CN107428847B - 具有低中和度的水溶性酯化纤维素醚 - Google Patents

具有低中和度的水溶性酯化纤维素醚 Download PDF

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Abstract

一种包含脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，所述酯化纤维素醚具有以下性质：i)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，ii)总酯取代度是0.10到0.70，以及iii)所述酯化纤维素醚在2C下在水中的溶解度是至少2.0重量％。

Description

具有低中和度的水溶性酯化纤维素醚
技术领域
本发明涉及新颖酯化纤维素醚和其用于生成胶囊壳或用于涂布剂型的用途。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途以及其制备方法在所属领域中一般是已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度归因于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基(succinyl group)或琥珀酰基(succinoyl group))而为pH依赖性的。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity,James W.用于医药剂型的水性聚合涂层(AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms),New York:M.Dekker,1989,第105-113页中。此公开在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1NaCl中不可溶。
涂布有酯化纤维素醚(如HPMCAS)的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。
国际专利申请WO 2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO 2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物以及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液体可在摄食之后扩散到胶囊中。
因此，仍迫切需要提供适用于涂布剂型或适用于制备呈现肠溶特性的聚合胶囊壳(尤其硬胶囊壳)的新颖酯化纤维素醚。尤其需要提供用于剂型或聚合胶囊壳的涂层，所述涂层可由酯化纤维素醚的水溶液生成，但不需要存在pH调节剂。
出人意料地，已发现可溶于水中但在胃的酸性环境下对溶解具有抵抗性的新颖酯化纤维素醚。
发明内容
本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团，R是二价烃基，其中
i)基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，
ii)总酯取代度是0.10到0.70，以及
iii)所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。
本发明的另一方面是一种水性组合物，其包含溶解于水性稀释剂中的上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种液体组合物，其包含上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。
本发明的又另一方面是一种用于涂布剂型的方法，其包含使上文所提及的组合物与剂型接触的步骤。
本发明的又另一方面是一种用于制造胶囊壳的方法，其包含使上文所提及的组合物与浸渍销接触的步骤。
本发明的又另一方面是一种经涂布的剂型，其中涂层包含至少一种上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种聚合胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种胶囊，其包含上文所提及的胶囊壳并且进一步包含药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。
本发明的又另一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散液。
附图说明
图1是实例7-实例11的酯化纤维素醚在水中的溶液的照片展示。
图2是实例23的酯化纤维素醚在水中的溶液的照片展示，同时溶液处于在40℃下胶凝的方法中。
图3是实例18的酯化纤维素醚在水中的溶液，在溶液已在40℃下胶凝之后的照片展示。
图4A、5A以及6A是在分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳的照片展示。
图4B、5B以及6B是在胶囊壳已从浸渍销移出之后，形成于分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳碎片的照片展示。
图4C、5C以及6C是胶囊壳在0.1N HCl中未溶解碎片的照片展示。胶囊壳碎片是分别在图4B、5B以及6B中展示的胶囊壳的小碎片。
图4D、5D以及6D是其中已置放有图4C、5C以及6C中所展示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的水性缓冲溶液中。
具体实施方式
出人意料地，已发现本发明的酯化纤维素醚在水中在2℃下具有至少2.0重量％的溶解度。在2℃或更低的温度下获得具有仅小部分的沉降物，或在优选实施例中甚至不含沉降物的透明或不透明溶液。当所制备溶液的温度升高到20℃时，无沉淀发生。此外，本发明的大部分酯化纤维素醚的水溶液在略微高温下胶凝。此使得本发明的酯化纤维素醚极其适用于各种应用，例如用于生成胶囊或用于涂布剂型。本发明的酯化纤维素醚的优势将在下文更详细地描述。
酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有通过β-1,4糖苷键结合的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丁基纤维素；以及酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素以及羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的酯化纤维素醚，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化试剂(例如甲基化试剂)和/或羟基烷基化试剂醚化。相对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，所述取代基包含单一羟基烷氧基或如上所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在这一定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步烷基化(例如甲基化)并不重要；针对测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化的和未烷基化的羟基烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚一般具有0.05到1.00、优选地0.08到0.70、更优选地0.15到0.60、最优选地0.15到0.40并且尤其0.20到0.40范围内的羟基烷氧基的摩尔取代度。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚一般具有1.0到2.5、优选地1.2到2.2、更优选地1.6到2.05并且最优选地1.7到2.05范围内的DS(烷氧基)。
最优选地，酯化纤维素醚是具有上文针对DS(烷氧基)所指示的范围内的DS(甲氧基)和上文针对MS(羟基烷氧基)所指示的范围内的MS(羟基丙氧基)的酯化羟丙基甲基纤维素。
本发明的酯化纤维素醚包含作为酯基的式-C(O)-R-COOH的基团，其中R是二价烃基，如-C(O)-CH2-CH2-COOH；和脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。酯化纤维素醚的特定实例是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素乙酸丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸丁二酸酯(HEHPCPrS)或甲基纤维素乙酸丁二酸酯(MCAS)。羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
本发明的酯化纤维素醚的基本特征是其总酯取代度，确切地说是i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOH的基团的取代度的总和。总酯取代度是至少0.10、优选地至少0.15、更优选地至少0.20并且最优选地至少0.25。总酯取代度不超过0.70、一般不超过0.67、优选地至多0.65、更优选地至多0.60并且最优选地至多0.55或至多0.50。在本发明的一个方面中，具有0.10到0.65并且尤其0.20到0.60的总酯取代度的酯化纤维素醚是优选的。已发现其在略微高温下胶凝，如下文进一步描述。在本发明的另一方面中，具有0.20到0.50并且尤其0.25到0.44的总酯取代度的酯化纤维素醚是优选的。已发现具有0.25到0.44的总酯取代度的酯化纤维素醚在水中形成2wt％浓度的透明溶液。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至少0.05、优选地至少0.10、更优选地至少0.15、最优选地至少0.20并且尤其至少0.25或至少0.30的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.69、优选地至多0.60、更优选地至多0.55、最优选地至多0.50并且尤其至多0.45或甚至仅至多0.40的脂肪族单价酰基的取代度。在本发明的一个实施例中，酯化纤维素醚具有0.25到0.69或0.25到0.65的脂肪族单价酰基的取代度。在本发明的另一实施例中，酯化纤维素醚具有0.10到0.38的脂肪族单价酰基的取代度。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至少0.01、优选地至少0.02、更优选地至少0.05并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH的基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.65、优选地至多0.60、更优选地至多0.55并且最优选地至多0.50或至多0.45的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。在本发明的一个方面中，酯化纤维素醚具有0.05到0.45的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。在本发明的另一实施例中，酯化纤维素醚具有0.02到0.14的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。
此外，i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOH的基团的取代度以及iii)烷氧基的取代度DS(烷氧基)的总和一般不超过2.60、优选地不超过2.55、更优选地不超过2.50并且最优选地不超过2.45。在本发明的一个方面中，i)脂肪族单价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOH的基团的取代度以及iii)DS(烷氧基)的总和不超过2.40。具有所述取代度总和的酯化纤维素醚一般在水中形成2wt％浓度的透明溶液。酯化纤维素醚的i)脂肪族单价酰基和ii)式-C(O)-R-COOH的基团以及iii)烷氧基的取代度总和一般是至少1.7、优选地至少1.9并且最优选地至少2.1。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯(HypromelloseAcetate Succinate),《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia andNational Formulary)》,NF 29,第1548-1550页”测定。报导值针对挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重(loss on drying)”中所描述测定)。所述方法可以类似方式用以测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量转化为个别取代基的DS值和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(甲氧基)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量％是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量％。甲氧基的含量基于甲氧基(即-OCH3)的质量报导。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)的质量报导；如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量基于-C(O)-R1的质量报导，其中R1是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量基于此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报导。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至多500,000道尔顿(Dalton)、优选地至多250,000道尔顿、更优选地至多200,000道尔顿、最优选地至多150,000道尔顿并且尤其至多100,000道尔顿的重量平均分子量Mw。一般来说其具有至少10,000道尔顿、优选地至少12,000道尔顿、更优选地至少15,000道尔顿、并且最优选地至少20,000道尔顿并且尤其至少30,000道尔顿的重量平均分子量Mw。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至少1.5、通常至少2.1并且通常至少2.9的多分散性Mw/Mn，即重量平均分子量Mw与数目平均分子量Mn的比率。此外，本发明的酯化纤维素醚一般具有至多4.1、优选地至多3.9并且最优选地至多3.7的多分散性。
Mw和Mn根据《医药和生物医学分析杂志》56(2011)743(Pharmaceutical andBiomedical Analysis 56(2011)743)使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调整到pH8.0。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
在本发明的酯化纤维素醚中，基团-C(O)-R-COOH的中和度不超过0.4、优选地不超过0.3、更优选地不超过0.2、最优选地不超过0.1、并且尤其不超过0.05或甚至不超过0.01。中和度可甚至基本上是零或仅略微高于零，例如至多10-3或甚至仅至多10-4。如本文所用的术语“中和度”定义去质子化羧酸基团相较于去质子化和质子化羧酸基团的总和的比率，即
中和度＝[-C(O)-R-COO-]/[-C(O)-R-COO-+-C(O)-R-COOH]。
本发明的酯化纤维素醚的另一个基本特性是其水溶性。出人意料地，本发明的酯化纤维素醚在2℃下在水中具有至少2.0重量％的溶解度，即，其在2℃下可以至少2.0重量％溶液、优选地至少3.0重量％溶液、更优选地至少5.0重量％溶液或甚至至少10.0重量溶液溶解于水中。一般来说本发明的酯化纤维素醚在2℃温度下可以至多20重量％溶液或在最优选实施例中甚至以至多30重量％溶液溶解于水中。如本文所用，术语“在2℃下在水中x重量％溶液”意思是在2℃下x g的酯化纤维素醚可溶于(100-x)g的水中。
当如在实例部分中描述测定水溶性时，本发明的酯化纤维素醚一般具有以下溶解度特性，在2℃下至少80wt.％、通常至少85wt.％、更通常至少90wt.％、并且在大多数情况下至少95wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。通常也在2℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚与95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份的酯化纤维素醚与80重量份的水的混合物中观测到此溶解度程度。
更一般来说，已出人意料地发现本发明的酯化纤维素醚(不管其基团-C(O)-R-COOH的低中和度)在小于10℃、更优选地小于8℃、甚至更优选地5℃或更低、并且最优选地至多3℃的温度下可溶于水性液体中，甚至当酯化纤维素醚与不会将酯化纤维素醚的中和度升高到大于0.4或上文所列的优选范围的水性液体掺合时，例如，当酯化纤维素醚仅与水(如去离子或蒸馏水)掺合时。在2℃下获得具有仅小部分的沉降物，或在优选实施例甚至不含沉降物的透明或不透明溶液。当所制备溶液的温度升高到20℃时，无沉淀发生。
此外，已发现本发明的具有0.10到0.65并且尤其0.20到0.65的总酯取代度的酯化纤维素醚的水溶液在略微高温下，通常30到55℃下胶凝。此使得其极其适用于各种应用，例如用于生成胶囊和用于涂布剂型。极其出人意料地，当由本发明提供的羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)溶解于水中时，其在略微高温下胶凝，不过生成HPMCAS的羟丙基甲基纤维素的水溶液不胶凝。本发明的一部分酯化纤维素醚，确切地说本发明的一部分HPMCAS材料在如上文所述的略微高温下甚至转变成坚固、弹性凝胶。胶凝是可逆的，即当冷却到室温(20℃)或更低时，取决于HPMCAS的浓度，凝胶转变成液体水溶液。
可溶解本发明的酯化纤维素醚的水性液体可另外包含少量有机液体稀释剂；然而，水性液体应一般包含至少80、优选地至少85、更优选地至少至少90、并且尤其至少95重量％的水，以水性液体的总重量计。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇(如甘油)，或优选地是单官能醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇)；醚(如四氢呋喃)；酮(如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮)；乙酸酯(如乙酸乙酯)；卤代烃(如二氯甲烷)；或腈(如乙腈)。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。水性液体可包含碱性化合物，但在酯化纤维素醚与水性液体的所得掺合物中的酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应不超过0.4、优选地不超过0.3或0.2或0.1、更优选地不超过0.05或0.01、并且最优选地不超过10-3或甚至不超过10-4。优选地水性液体不包含大量碱性化合物。更优选地，水性稀释剂不含碱性化合物。甚至更优选地，水性液体包含80％到100％、优选地85％到100％、更优选地90％到100％并且最优选地95％到100％的水，和0到20％、优选地0到15％、更优选地0到10％并且最优选地0到5％的有机液体稀释剂，以水性液体的总重量计。最优选地水性液体由水组成，例如去离子或蒸馏水。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至多200mPa·s、优选地至多100mPa·s、更优选地至多50mPa·s并且最优选地至多5.0mPa·s的粘度，在20℃下以酯化纤维素醚在0.43wt％水性NaOH中的2.0wt％溶液测量。一般来说粘度是至少1.2mPa·s、更通常至少1.8mPa·s、甚至更通常至少2.4mPa·s并且最通常至少2.8mPa·s，在20℃下以酯化纤维素醚在0.43wt％水性NaOH中的2.0wt％溶液测量。酯化纤维素醚的2.0重量％溶液如“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所描述制备，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德(Ubbelohde)粘度测量。
此外，本发明的酯化纤维素醚可溶于丙酮中并且具有合理低粘度。一般来说本发明的酯化纤维素醚具有至多500mPa·s、优选地至多200mPa·s、更优选地至多100mPa·s并且最优选地至多50mPa·s的粘度，在20℃下以酯化纤维素醚在丙酮中的10wt％溶液测量。本发明的酯化纤维素醚通常具有10mPa·s或更大的粘度，在20℃下以酯化纤维素醚在丙酮中的10wt％溶液测量。生成本发明的酯化纤维素醚的详情在实例中描述。生成方法的一些方面在下文描述。本发明的酯化纤维素醚可通过使纤维素醚(如上文进一步描述的烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素)酯化生成。纤维素醚优选地具有如上文进一步描述的DS(烷氧基)和/或MS(羟基烷氧基)。在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚一般具有1.2到200mPa·s、优选地1.8到100mPa·s、更优选地2.4到50mPa·s并且尤其2.8到5.0mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年核准)在20℃下以2重量％水溶液测量。此类粘度的纤维素醚可通过使较高粘度的纤维素醚进行部分解聚合方法获得。部分解聚合方法在所属领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。替代地，在生成纤维素醚期间例如通过氧或氧化剂的存在可实现部分解聚合。
纤维素醚与脂肪族单羧酸酐(如乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐)反应，并且与二羧酸酐(如丁二酸酐)反应。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.1/1到7/1、优选地0.3/1到3.5/1并且更优选地0.5/1到2.5/1。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选地是0.1/1到2.2/1、优选地0.2/1到1.2/1并且更优选地0.3/1到0.8。
所述方法中采用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可由用作起始物质的纤维素醚的重量，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸或丁酸)中进行。反应稀释剂可包含在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计一般应超过50％、优选地至少75％并且更优选至少90％。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般是至少0.7/1、优选地至少1.2/1并且更优选地至少1.5/1。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般是至多10/1，并且优选地至多9/1。也可使用较低比率，如至多7/1或甚至仅至多4/1，并且在最佳化条件下甚至仅至多2/1，其使利用所需反应稀释剂的量最佳化。
在已知酯化方法中，纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下反应。与已知方法相反，本发明的酯化纤维素醚在不存在酯化催化剂的情况下，并且尤其在不存在碱金属羧酸盐的情况下生成。
酯化的反应温度一般是60℃到110℃，优选地70℃到100℃。酯化反应通常在2到8小时内、更通常3到6小时内完成。在完成酯化反应之后，酯化纤维素醚可以已知方式从反应混合物沉淀，例如如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330、欧洲专利申请EP 0 219 426或国际专利申请WO2013/148154中所描述。沉淀的酯化纤维素醚随后用水性液体洗涤，优选地在70到100℃温度下。适合的水性液体在上文进一步描述。
本发明的另一方面是一种水性组合物，其包含一种或多种溶解于水性液体中的上述本发明的酯化纤维素醚。水性液体在上文进一步描述。本发明的酯化纤维素醚可通过将水性组合物冷却到-2℃到小于10℃、优选地0℃到小于8℃、更优选地0.5℃到小于5℃并且最优选地0.5℃到3℃的温度而引入水溶液中。水性组合物优选地包含至少5wt％、更优选地至少10wt％、并且优选地至多30wt％、更优选地至多20wt％的本发明的酯化纤维素醚，以水性组合物的总重量计。
包含一种或多种溶解于水性液体中的上述本发明的酯化纤维素醚的水性组合物尤其适用于制造胶囊，所述制造包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤。不需要酯化纤维素醚的部分中和，其可影响酯化纤维素醚的肠溶特性。此外，胶囊可甚至在约室温下制备，其导致节省能量。通常具有小于23℃、更通常小于15℃或在一些实施例中小于10℃的温度的水性组合物与浸渍销接触，所述浸渍销与水性组合物相比具有较高温度，并且其具有至少21℃、通常至少30℃、并且更通常至少50℃、并且一般至多95℃、优选地至多75℃的温度。胶囊具有肠溶特性。包含一种或多种溶解于水性液体中的上述酯化纤维素醚的水性组合物还适用于涂布剂型，如锭剂、颗粒、丸粒、囊片、口含锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型。
本发明的另一方面是一种液体组合物，其包含有机稀释剂和一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚。有机稀释剂可独自或与水混合存在于液体组合物中。优选的有机稀释剂在上文进一步描述。液体组合物优选地包含至少5wt％、更优选地至少10wt％、并且优选地至多30wt％、更优选地至多20wt％的本发明的酯化纤维素醚，以液体组合物的总重量计。
包含如上文所述的水性液体或有机稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物还适用作活性成分的赋形剂系统，并且尤其适用作用于制备活性成分的赋形剂系统的中间体，所述活性成分为如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因此，本发明的组合物优选地包含一种或多种活性成分，最优选地一种或多种药物。术语“药物”是常规的，其表示在投与动物、尤其人类时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物。在本发明的另一方面，本发明的组合物用于生成包含至少一种活性成分(如药物)、至少一种如上文所述的酯化纤维素醚以及任选地一种或多种佐剂的固体分散液。生成固体分散液的优选方法是通过喷雾干燥。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述在《佩里化学工程师手册(Perry's ChemicalEngineers'Handbook)》,第20-54页到第20-57页(第六版1984)中。替代地，本发明的固体分散液可通过如下步骤制备：i)掺合a)至少一种上文所定义的酯化纤维素醚、b)一种或多种活性成分以及c)一种或多种任选的添加剂，以及ii)使掺合物经受挤压。如本文所用，术语“挤压”包括称为射出模制、熔融浇铸和压缩模制的方法。用于挤压、优选地熔融挤压包含活性成分(如药物)的组合物的技术是已知的，并且由约尔格·布赖滕巴赫,熔融挤压：从方法到药物传递技术,《欧洲药剂学和生物药剂学杂志》,54(2002)107-117(Joerg Breitenbach,Melt extrusion:from process todrug delivery technology,European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 54(2002)107-117)描述或描述在欧洲专利申请EP 0 872 233中。本发明的固体分散液以酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计优选地包含a)20％到99.9％、更优选地30％到98％并且最优选地60％到95％的如上文所述的酯化纤维素醚a)，以及b)优选地0.1％到80％、更优选地2％到70％并且最优选地5％到40％的活性成分b)。以固体分散液的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量优选地是至少70％，更优选地至少80％并且最优选地至少90％。剩余量(如果存在的话)由一种或多种如下所述佐剂c)组成。一旦已形成在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散液，可使用数个处理操作，如干燥、粒化以及碾磨，以有助于分散液并入剂型中，剂型为如股线、丸粒、颗粒、丸、锭剂、囊片、微米粒子、胶囊或射出成型胶囊的填充物，或呈粉末、膜、糊状物、乳膏、悬浮液或浆液形式。
包含有机稀释剂和本发明的固体分散液的水性组合物、液体组合物可进一步包含任选的佐剂，如着色剂、颜料、遮光剂、调味剂和口味改进剂、抗氧化剂以及其任何组合。
现将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代根据羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548页-第1550页”测定。将酯取代的报导值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述测定)。
测定Mw和Mn
除非另外说明，否则Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志(Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis)》,56(2011)743测量。流动相是40体积份乙腈与60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物。将移动相调节到pH8.0。通过0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。测量Mw和Mn的精确细节在国际专利申请第WO 2014/137777号中公开，在“实例(Examples)”部分中标题“测定Mw、Mn以及Mz(Determination of Mw,Mn and Mz)”下。在本发明的所有实例中，回收率是至少96％。在比较实例中回收率是至少89％。
水溶性
定性测定：2wt.％的HPMCAS与水的混合物通过在剧烈搅拌下在0.5℃下混合2.0gHPMCAS(以其干重计)和98.0g水16小时来制备。随后使HPMCAS与水的混合物的温度升高到5℃。酯化纤维素醚的水溶性通过目视检查来测定。确定HPMCAS在2％下在5℃下是否为水溶性如下进行。“2％下水溶性-是”意思是根据上文程序获得不含沉降物的溶液。“2％下水溶性-否”意思是当根据上文的程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。“2％下水溶性-部分”意思是当根据上文的程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，仅小部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。
定量测定：2.5重量份的HPMCAS(以其干重计)添加到97.5重量份的2℃温度的去离子水，随后在2℃下搅拌6小时，并且在2℃下存储16h。将称量量的此混合物转移到称重的离心小瓶；混合物的转移重量记为M1，以g为单位。HPMCAS的转移重量[M2]计算为(以g为单位的混合物的转移重量/100g*2.5g)。混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60min。在离心之后，从液相移出等分试样并且转移到干燥的称重小瓶。转移的等分试样的重量记录为M3，以g为单位。等分试样在105℃下干燥12h。在干燥之后称量HPMCAS的剩余g数并且记录为M4，以g为单位。
下文表2中的术语“2.5％下的水溶性％”表示实际溶解于2.5重量份的HPMCAS与97.5重量份的去离子水的混合物中HPMCAS的百分比。其计算为(M4/M2)*(M1/M3)*100)，此对应于(液体等分试样中HPMCAS的g数/转移到离心小瓶的HPMCAS的g数)*(转移到离心小瓶的混合物的g数/离心之后液体等分试样的g数)。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS在0.43wt.％水性NaOH中的2.0重量％溶液如“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所描述制备。根据DIN51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德粘度测量。测量在20℃下进行。HPMCAS在0.43wt.％水性NaOH中的2.0重量％溶液针对那些已测量此性质的实例和比较实例在下文表2中列为“NaOH中的2.0％粘度”。
HPMCAS在丙酮中的10wt％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合10.0g HPMCAS(以其干重计)和90.0g丙酮来制备。混合物在辊式混合器上辊压约24小时。溶液使用可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机以2000rpm离心3分钟。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德粘度测量。测量在20℃下进行。
HPMCAS在水中的溶液的胶凝温度和凝胶强度
HPMCAS在水中的2％溶液通过以下生成，在室温下将3g经研磨、碾磨以及干燥的HPMCAS(HPMCAS的含水量在考虑之中)添加到147g的水(温度20-25℃)中，同时用具有3翼(翼＝2cm)桨叶搅拌棒的顶置式实验室搅拌器以750rpm搅拌。溶液随后冷却到约1.5℃。在达到1.5℃的温度之后，以500rpm搅拌溶液120min。每一溶液在特征化之前存储在冰箱中。
本发明的HPMCAS在水中的2wt％溶液的流变测量用具有杯和测锤夹具(CC-25)的Haake RS600(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))流变计进行。在2％恒定应变(变形)和2Hz恒定角频率下跨越5到85℃温度范围以每分钟1℃的速率加热样品。测量值采集速率选择为4个数据点/min。由流变测量获得的储存模数G'表示溶液的弹性特性，并且当储存模数G'高于损失模数G”时表示高温区域中的凝胶强度。
由振荡测量获得的储存模数G'的所获得数据首先取对数并且针对G'(最小)校正到0，和针对G'(最大)校正到100。针对这些储存模数数据的子集拟合线性回归曲线(5个数据点增量)。针对回归曲线的最陡斜率拟合切线。此切线与x轴的交点报导为胶凝温度。如何测定胶凝温度的详情在国际专利申请WO2015/009796中第18和19页，段落“测定包含甲基纤维素的水性组合物的胶凝温度(Determination of the gelation temperature ofaqueous compositions comprising methyl cellulose)”中以及WO2015/009796的图1中描述。
通过此流变测量还获得在55℃下根据储存模数G'的凝胶强度。
生成实例1-实例27的HPMCAS
丁二酸酐和乙酸酐在70℃下溶解于冰醋酸中。随后在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(HPMC，无水)。量列于下文表1中。HPMC的量以干质计算。无乙酸钠的量添加。
HPMC具有如下文表2中列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)和3.0mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年核准)在20℃下以在水中的2％溶液测量。HPMC的重量平均分子量是约20,000道尔顿。HPMC可以美多秀(Methocel)E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。
随后将反应混合物加热到至多下文表1中列出的反应温度。期间允许混合物反应的反应时间也在下文表1中列出。随后通过添加1-2L的21℃温度的水沉淀粗产物。随后通过过滤使沉淀的产物从混合物分离，并且用具有下文表1中列出的温度的水洗涤若干次。随后通过过滤分离产物并在55℃下干燥隔夜。
针对实例23将沉淀的反应物质分成两半。第一半用21℃温度的水洗涤(实例23)。第二半用95℃温度的水洗涤(实例23A)。
生成比较实例的HPMCAS
比较实例A-比较实例E如对于实例1-实例27所描述生成，但乙酸钠以下文表1中列出的量与其它反应物混合。比较实例A-比较实例E是出于比较目的，但未在现有技术中描述。
比较实例CE-11到CE-16以及比较实例CE-D和CE-E对应于国际专利申请第WO2014/137777号的实例11-实例16以及比较实例D和比较实例E。其生成详细地描述于国际专利申请WO 2014/137777第22和23页中。
比较实例CE-C对应于国际专利申请WO/2014/031422的比较实例C。其生成详细地描述于国际专利申请WO/2014/031422第25页中。
比较实例CE-H到CE-J
比较实例CE-H到CE-J对应于国际专利申请第WO 2014/137777号的比较实例H到比较实例J。如在WO 2014/137777第24页和国际专利申请WO 2011/159626第1和第2页中公开，HPMCAS目前可购自信越化学有限公司(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(日本东京)，通过商标名“AQOAT”已知。信越公司制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQOAT聚合物以在各种pH值下提供肠保护：AS-L、AS-M以及AS-H，其通常后面跟着标示“F”(用于表示精细)或“G”，如AS-LF或AS-LG。其销售规格在WO2011/159626的第2页表1中以及WO 2014/137777第24页中列出。根据信越的技术手册“信越AQOAT肠溶涂层试剂”04.9 05.2/500版，所有等级的AQOAT聚合物可溶于10％NaOH中但不溶于纯化水中。如在WO 2011/159626的第13页表2中公开的所有等级的AQOAT聚合物的分析样品的数据在下文中列出。
实例1-实例27、比较实例A-比较实例E、比较实例CE-11到CE-16和比较实例CE-C、CE-D、CE-E以及CE-H到CE-J的HPMCAS的性质在下文表2中列出。在表2中，缩写具有以下含义：
DSM＝DS(甲氧基)：甲氧基取代度；
MSHP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；
DSAc：乙酰基的取代度；
DSs：丁二酰基的取代度。
表1
*以干质计算
表2
n.m.：未测量 *极透明溶液 part.：部分
实例1-实例27的酯化纤维素醚分别在5℃温度下(用于水溶性的定性测定)或2℃温度下(用于水溶性的定量测定)以2wt％浓度溶解于水中。当制备的水中HPMCAS溶液的温度升高到20℃(室温)时，无沉淀出现。图1表示实例7-实例11的HPMCAS在水中的2wt％溶液在溶液温度升高到20℃之后的照片。
胶凝
具有0.10到0.65并且尤其0.20到0.65的总酯取代度的HPMCAS的水溶液在略微高温下、通常30到55℃下胶凝。图2是实例23的HPMCAS在水中的2wt％溶液的照片展示，同时溶液处于在40℃下胶凝的方法中。图3是实例18的HPMCAS在水中的5.45wt％溶液，在溶液已在40℃下胶凝之后的照片展示。含有胶凝HPMCAS的玻璃瓶可转向倒置而不导致胶凝HPMCAS流动。5.45wt％溶液在5℃下具有低黏度(233mPa·s，使用Haake RS 600流变计在杯和测锤几何结构(CC-25)中以10sec-1测量)，其使得方便处理。进行流变测量以测量胶凝温度和根据如下文进一步描述的实例1和实例3-实例27的HPMCAS在水中的2wt％溶液在55℃下的储存模数G'的凝胶强度。结果列于下文表3中。
表3
出于比较目的，市售HPMCAS用NH4HCO3中和，以将其pH调整到6.3。HPMCAS具有23.5％甲氧基(DS甲氧基＝1.93)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.8％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、10.5％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.26)以及2.9mPa·s的粘度，以HPMCAS在0.43wt.％水性NaOH中的2.0重量％溶液测量。制备HPMCAS在水中的2wt％和5wt％溶液。当制备HPMCAS在水中的100g 2wt％溶液时，0.19g的NH4HCO3用于中和；所得HPMCAS的中和度是96％。当制备HPMCAS在水中的100g 5wt％溶液时，0.43g的NH4HCO3用于中和；所得HPMCAS的中和度是87％。进行流变测量以测量胶凝温度和根据如进一步描述的在55℃下的储存模数G'的凝胶强度。无胶凝发生。
由实例15的水溶性HPMCAS制备胶囊
9.0wt％的实例15的水溶性HPMCAS的水溶液通过在2℃温度下将HPMCAS溶解于去离子水中来制备。以HPMCAS的重量计以33wt％的量添加柠檬酸三乙酯作为塑化剂。通过将温度分别为21℃、30℃以及55℃的金属销浸渍于温度为8℃的HPMCAS溶液中生成胶囊壳。然后将销从水性HPMCAS溶液取出并且在模塑销上形成膜。在这些温度中的每一个下在销上形成具有良好品质的胶囊壳。图4A、5A以及6A是在分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳的照片展示。在具有室温(21℃)的销上形成的胶囊壳在室温下干燥，在具有30℃温度的销上形成的胶囊壳在30℃下干燥，并且在具有55℃温度的销上形成的胶囊壳在55℃下干燥。图4B、5B以及6B是在胶囊壳已从浸渍销移出之后，形成于分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳碎片的照片展示。
为测试胶囊壳在胃的酸性环境下的溶解性，将胶囊壳打碎成碎片并且浸入0.1NHCl中。胶囊碎片在21℃温度下保持在HCl中12h。在这12小时期间胶囊碎片未溶解在0.1NHCl中。在这整个12小时期间可通过无保护的肉眼在0.1N HCl中看见胶囊碎片。图4C、5C以及6C是胶囊壳在0.1N HCl中未溶解碎片的照片展示。胶囊壳碎片是分别在图4B、5B以及6B中展示的胶囊壳的小碎片。
为测试胶囊壳在中性环境下的溶解性，从胶囊碎片倒出0.1N HCl并且将胶囊碎片放入pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液中(含有单磷酸二钠和柠檬酸)。在约60分钟之后胶囊壳的所有碎片完全溶解于pH 6.8的缓冲液中，留下透明溶液。图4D、5D以及6D是其中已置放有图4C、5C以及6C中所展示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的水性缓冲溶液中。
由实例23的水溶性HPMCAS制备胶囊
7.5wt％的实例23的水溶性HPMCAS的水溶液通过在2℃温度下将HPMCAS溶解于去离子水中来制备。以HPMCAS的重量计以20wt％的量添加柠檬酸三乙酯作为塑化剂。通过将80℃温度的金属销浸渍于10℃温度的HPMCAS溶液中生成胶囊壳。在销上形成的胶囊壳在80℃下干燥。制备的胶囊壳与由实例15的HPMCAS制备的胶囊具有相同外观，并且在0.1N HCl和pH 6.8的水性缓冲溶液中展示相同的溶解性特性。

Claims (15)

1.一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团，R是二价烃基，其中
i)所述基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，
ii)总酯取代度是0.10到0.70，以及
iii)所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。
2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其中所述总酯取代度是0.20到0.60。
3.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其具有0.25到0.69的脂肪族单价酰基的取代度或0.05到0.45的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOH的基团是-C(O)-CH2-CH2-COOH。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的酯化纤维素醚，其中至少85wt.％的所述酯化纤维素醚在2℃下可溶于2.5重量份的所述酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。
6.根据权利要求5所述的酯化纤维素醚，其中至少90wt.％的所述酯化纤维素醚在2℃下可溶于2.5重量份的所述酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。
7.一种水性组合物，其包含溶解于水性液体中的根据权利要求1至6中任一项所述的酯化纤维素醚。
8.根据权利要求7所述的水性组合物，以所述水性组合物的总重量计，所述水性组合物包含至少10重量％的溶解的酯化纤维素醚。
9.一种液体组合物，其包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的酯化纤维素醚和有机稀释剂。
10.一种用于涂布剂型的方法，其包含使根据权利要求7至9中任一项所述的组合物与所述剂型接触的步骤。
11.一种用于制造胶囊壳的方法，其包含使根据权利要求7至9中任一项所述的组合物与浸渍销接触的步骤。
12.一种经涂布的剂型，其中所述涂层包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的酯化纤维素醚。
13.一种聚合胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的酯化纤维素醚。
14.一种胶囊，其包含根据权利要求13所述的胶囊壳并且进一步包含药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。
15.一种固体分散液，其为至少一种活性成分在至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的酯化纤维素醚中的固体分散液。
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