CN103153343B - 具有提高的醋酸酯和琥珀酸酯取代的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 - Google Patents

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Abstract

公开了具有独特的羟丙氧基、甲氧基、乙酰基和琥珀酰基取代度的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物。当用于制造包含低溶解性活性剂和这样的聚合物的组合物时，该聚合物提供了活性剂的提高的水溶液浓度和/或改进的物理稳定性。

Description

具有提高的醋酸酯和琥珀酸酯取代的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月14日提交的美国临时专利申请号61/354,525的权益，该临时专利申请在此以其全文通过引用并入。
技术领域
公开了醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯聚合物、包含这些聚合物的组合物、制备这样的组合物的方法以及使用这样的组合物的方法的实施方式。
背景技术
药物组合物通常包含聚合物以获得特定的所期望的治疗效果，包括用作包衣剂、成膜剂、持续或受控释放用的速率控制聚合物、稳定剂、悬浮剂、片剂粘合剂和增粘剂。
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)最初被开发用作药物剂型用的肠溶聚合物，以及在照相底片上提供防光晕层。参见Onda等的美国专利号4,226,981。肠溶聚合物是在胃的酸性环境中保持完整的聚合物；用这样的聚合物包衣的剂型保护活性剂免于在酸性环境中失活或降解，和/或减少活性剂对胃的刺激。HPMCAS目前可以从Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(日本东京)商购，已知其商品名为“AQOAT”。Shin-Etsu公司制造三种等级的AQOAT，其具有取代基水平不同的组合，以在各种不同pH水平下提供肠溶保护。AS-LF和AS-LG级(“F”表示细且“G”表示颗粒状)在最高5.5的pH下提供肠溶保护。AS-MF和AS-MG级在最高6.0的pH下提供肠溶保护，而AS-HF和AS-HG级在最高6.8的pH下提供肠溶保护。Shin-Etsu公司为这三种等级的AQOAT聚合物给出了下列技术规格：
表1
尽管低溶解性活性剂和HPMCAS的药物剂型已被证明有效，但由Shin-Etsu公司制造的AQOAT聚合物仅为形成这样的剂型提供有限的性质选择。
所期望的是特别设计用于提高活性剂的溶解浓度以及活性剂在组合物中的稳定性的HPMCAS聚合物。此外，需要调整药物组合物中使用的聚合物的性质以用于大量应用，包括浓度提高和受控释放的应用。
发明概述
本文公开了具有组合的取代基水平的HPMCAS聚合物的实施方式，其在与低溶解性活性剂一起用于药物组合物中时，产生了提高的性能。在一个方面，提供了HPMCAS聚合物的实施方式，其中HPMCAS上的甲氧基取代度(DSM)、乙酰基取代度(DSAc)和琥珀一酰基取代度(DSs)被选择成使DSM≤1.45，并且乙酰基和琥珀一酰基的组合取代度(DSAc+DSs)≥1.25。在一个实施方式中，HPMCAS聚合物所具有的取代度使得DSM≤1.45，并且(DSAc+DSs)≥1.35。在另一个实施方式中，HPMCAS聚合物所具有的取代度使得DSM≤1.45，并且(DSAc+DSS)≥1.45。
提供了HPMCAS聚合物的实施方式，其中HPMCAS上的甲氧基取代度(DSM)、乙酰基取代度(DSAc)和琥珀一酰基取代度(DSs)被选择成使得DSM≤1.45、DSS≥0.20、DSAc≥0.5，并且(DSAc+DSS)≥1.25。
另一方面，药物组合物包含活性剂和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45并且乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSs)的组合取代度(DSAc+DSs)≥1.25。在一个实施方案中，乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSs)的组合取代度(DSAc+DSs)≥1.35。
在另一个实施方式中，药物组合物包含活性剂和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，该HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5，并且琥珀一酰基取代度(DSs)≥0.20。
在另一个实施方式中，HPMCAS所具有的取代度使得1.25≤(DSAc+DSs)≤1.9。在另一个实施方式中，HPMCAS所具有的取代度使得1.5≤(DSAc+DSs)≤1.7。而在另一个实施方式中，HPMCAS所具有的取代度使得DSAc≥0.5、DSS≥0.20和1.25≤(DSAc+DSs)≤1.9。
在另一个实施方式中，药物组合物包含活性剂和HPMCAS，该HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSs)的组合取代度(DSAc+DSS)≥1.25、DSAc≤1.2并且DSS≤0.9。
在另一个实施方式中，药物组合物包含活性剂和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45，乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSs)的组合取代度≥1.25，并且乙酰基与琥珀一酰基的比率为0.8至6.5。在另一个实施方式中，乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.0至6.0。而在另一个实施方式中，乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.2至5.6。在一个实施方式中，HPMCAS所具有的取代度使得1.0≤DSAc≤1.5，并且0.20≤DSS≤0.7。
在一个实施方式中，组合物采取活性剂与HPMCAS的固体无定形分散体的形式，其中分散体中至少90wt％的活性剂是非结晶的。
在一个实施方式中，方法包括通过如下方式来提高活性剂的效能：提供一种聚合物，其中该聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5并且琥珀一酰基取代度(DSs)≥0.20，以及将该聚合物与活性剂合并，以形成包含5-95wt％活性剂的固体无定形分散体，其中与没有该聚合物的活性剂的溶解性相比，该固体无定形分散体能够使该活性剂的水溶性活性剂提高至少1.25倍。
在另一个实施方式中，方法包括通过如下方式来提高活性剂的效能：提供一种聚合物，其中该聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5，并且琥珀一酰基取代度(DSs)≥0.20，以及将该聚合物与活性剂合并以产生药物组合物，其中与没有该聚合物的活性剂相比，该药物组合物能够使活性剂的水溶性提高至少1.25倍。
在另一个实施方式中，方法包括通过如下方式来提高活性剂的效能：提供一种聚合物，其中该聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5并且琥珀一酰基取代度(DSs)≥0.20，以及将该聚合物与活性剂合并，以形成活性剂与聚合物之比为0.05至20的药物组合物；以及将所述药物组合物口服给药于受试者，其中与给药不含该聚合物的活性剂相比，该药物组合物能够使活性剂在受试者血液中的浓度提高至少1.25倍。
在另一个实施方式中，方法包括通过如下方式来提高活性剂的效能：将聚合物给药于受试者，其中该聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5，并且琥珀一酰基取代度(DSs)≥0.20，以及与该聚合物同时或在给药该聚合物后的60分钟内将活性剂给药于受试者活性剂，其中与给药活性剂而不给药该聚合物相比，将该聚合物和活性剂给药到受试者，活性剂能够使活性剂在受试者血液中的浓度提高至少1.25倍。
所公开的实施方式提供一种或多种如下优点。HPMCAS聚合物具有一定的取代基的取代度的组合，其对于在使用环境中低溶解性的活性剂来说，提高了溶解的活性剂的浓度。当用于形成低溶解性活性剂、特别是疏水性活性剂的固体无定形分散体时，聚合物允许分散体中含有更高量的活性剂并在储存后仍保持均匀，同时在使用环境中提供浓度提高的溶解的活性剂。当与倾向于从过饱和水溶液中快速结晶的活性剂组合使用时，所公开的聚合物的某些实施方案在维持高活性剂浓度并从而提高活性剂的体内吸收方面特别有效。此外，与使用商业级HPMCAS制造的分散体相比，低溶解性活性剂与本发明的聚合物的分散体可以提供改进的物理稳定性。
从下面参考附图进行的详细描述，所公开的实施方式的上述和其他目的、特点和优点将变得更加明显。
附图简述
图1是HPMCAS聚合物的几个实施方式的琥珀酸酯取代度随乙酸酯取代度变化的图。
图2显示了HPMCAS聚合物的几个实施方式的13C NMR谱图。
图3是HPMCAS聚合物的几个实施方式的玻璃化转变温度随相对湿度百分数变化的图。
图4是柱状图，说明了HPMCAS聚合物的几个实施方式在pH 5.5下的浊度。
图5是柱状图，说明了HPMCAS聚合物的几个实施方式在pH 6.5下的浊度。
图6是柱状图，说明了HPMCAS聚合物的几个实施方式在pH 7.5下的浊度。
图7是苯妥英溶解在含有HPMCAS聚合物的实施方式的溶液中的浓度随时间变化的图。
图8是含有苯妥英和HPMCAS聚合物的实施方式的喷雾干燥的分散体溶解在pH 6.5的MFDS中的浓度随时间变化的图。
图9是含有伊曲康唑和HPMCAS聚合物的实施方式的喷雾干燥的分散体溶解在pH 6.5的MFDS中的浓度随时间变化的图。
详细描述
提供了具有取代水平的独特组合的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物，以及制造这样的聚合物的方法。还提供了包含该HPMCAS聚合物和活性剂的组合物，以及制备和使用这样的组合物的方法。
除非另有指明，否则在说明书或权利要求书中使用的表示成分数量、性质例如分子量、百分率等的所有数字，应该被理解为被术语“约”修饰。除非另有指明，否则在说明书或权利要求书中使用的非数值性质例如无定形、晶状、均匀等，应该被理解为被术语“基本上”修饰，该术语意味着很大程度或度。因此，除非另外隐含地或明确地指示，否则提出的数值参数和/或非数值性质都是近似的，其可能取决于探求的所期望的性质、在标准试验条件/方法下的检测范围、处理方法的限制和/或参数或性质的本性。当直接和明确区分实施方式与讨论的现有技术时，除非用单词“约”说明，否则实施方式的数字不是近似值。
I.术语和缩写
下面提供了术语和缩写的解释以更好地描述本公开，并在本公开的实践中指导本领域普通技术人员。当在本申请和权利要求书中使用时，单数形式(“a”、“an”)和“the”包括其复数形式，除非上下文明确表明不是如此。此外，术语“包括”或“具有”意味着“包含”。术语“或”表示所陈述的可选要素中的单个要素或两个或更多个要素的组合，除非上下文明确表明不是如此。
除非另有解释，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的意义。尽管与本文中所述相似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或试验中，但适合的方法和材料在下文中描述。材料、方法和实例仅仅是说明性的而不打算是限制性的。从下面的详细描述和权利要求书，本公开的其他特点是明显的。
当在本文中使用时，活性剂是药品、药剂、药物、治疗剂、营养品或可以给药于受试者的其他化合物。在一个实施方式中，活性剂是“小分子”，一般具有2000道尔顿或更低的分子量。
无定形是指非结晶的，不具有或基本上不具有分子晶格结构。液体是无定形的。某些固体或半固体例如玻璃、橡胶和某些聚合物，也是无定形的。无定形固体和半固体缺少确定的晶体结构以及缺少确定的熔点。
纤维素是天然存在的多糖，其直链上具有约70至多于10,000个β(1→4)连接的D-葡萄糖单元。纤维素具有通式(C6H10O5)n以及下列通用重复单元：
取代度(DS)是指聚合物链中每个重复单元的取代基或被取代基团的平均数目。例如，如果纤维素的每个糖重复部分平均存在两个乙酰基，则取代度DSAc为2。
分散体是其中粒子完全分布在不同成分中的体系。固体分散体是其中至少一种固体组分的粒子完全分散在另一种固体组分中的体系。分子分散体是其中至少一种组分在分子水平上均匀地或基本上均匀地分散在另一种组分中的体系。分子分散体也被称为固溶体。
赋形剂是在药物组合物中用作添加剂的生理惰性物质。当在本文中使用时，赋形剂可以掺入到药物组合物的粒子中，或者它可以与药物组合物的粒子物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或修改药物组合物的性质。
玻璃化转变温度Tg是无定形固体例如玻璃或聚合物在冷却后变脆或坚硬，或在加热后变软或柔顺的温度。Tg可以通过例如差示扫描量热术(DSC)来测定。DSC测量升高样品和参比样品的温度所需的热量差随温度的变化。在相变例如从无定形态向晶态转变期间，所需的热量发生变化。对于实质上没有晶体组分的固体来说，单一的玻璃化转变温度表明该固体是分子分散体。
分子量是分子中原子的原子量的总和。当在本文中用于聚合物时，术语分子量、平均分子量和表观分子量是指通过如下所述的尺寸排阻色谱(SEC)所测量的单个大分子的分子量的算术平均值。将聚合物样品以2mg/mL的浓度溶解在流动相中，该流动相由40∶60(v∶v)的乙腈∶流动相缓冲液(由溶解在水中的6mg/mL磷酸二氢钠和8.5mg/mL硝酸钠构成)构成，使用10M NaOH调整至pH 8。使用GMPWXL 300x 7.8mm柱(Tosoh Bioscience)，在约40℃下以0.5mL/min流动相进行操作，通过SEC对100μL样品进行试验。样品使用多角度激光散射(MALLS)检测器和差示折光率(RI)检测器来检测。通过这种方法测量的分子量是表观的，因为它对该分析中使用的溶剂体系来说是特定的。分子量分布通过重均分子量(Mw)和多分散性(PD)来表征，该多分散性是重均分子量与数均分子量的比值。
单糖是多糖的基本单元。单糖是具有基本化学式Cx(H2O)y的简单糖，其中x和y是整数。典型情况下，y＝x或y＝x-1。许多单糖是戊糖(x＝5)或己糖(x＝6)。单糖的实例包括阿拉伯糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖和木糖等。
术语粒子通常被理解为是指非常小或微小的材料团。对于晶体材料来说，粒子典型是指单个晶体。
可药用是指可以进入到受试者体内而对该受试者没有显著不利的毒理效应的物质。术语“可药用形式”是指任何可药用的衍生物或变化形式，例如立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂化物、水合物、同形体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式和前体药剂。
聚合物是通过化学反应、即聚合反应形成的重复结构单元(例如单体)的分子。
多糖是单糖通过糖苷键连接在一起的聚合物。常见实例包括半纤维素、纤维素、淀粉和葡聚糖。
粉末是包含彼此能够相对自由流动并能够被分散的固体粒子的组合物。
当至少一种固体组分在分子水平上分散于另一种固体组分中，产生均匀或基本上均匀的固体材料时，形成了固溶体。固溶体可以通过例如下述方法来形成：将两种固体组分完全或基本上完全溶解在液体溶剂中，然后移除所述液体溶剂以产生固溶体。固溶体也被称为分子分散体。
可溶的是指能够在溶剂中变得在分子或离子水平上分散于溶剂中以形成溶液。
溶液是由两种或更多种物质构成的均匀或基本上均匀的混合物。
悬浮液是粒子基本上均匀地分散在液体或气体介质中的非均相混合物。不搅拌时，随时间推移，该粒子倾向于从液体或气体介质中分离。
II.醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是取代的纤维素类聚合物。“取代的纤维素类聚合物”是指通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物反应形成的酯连接或醚连接的取代基而被修饰的纤维素聚合物。HPMCAS含有2-羟基丙氧基(-OCH2CH(CH3)OH，在后文中称为羟丙氧基)醚，其通过重复单元上存在的任何羟基上的取代连接到该糖的重复单元，或连接到另一个羟丙氧基上的羟基。HPMCAS还含有甲氧基(-OCH3)醚，其通过重复单元上存在的任何羟基上的取代连接到糖的重复单元。HPMCAS还含有乙酰基(-COCH3)酯，其通过重复单元上存在的任何羟基上的取代连接到该糖的重复单元。HPMCAS还含有琥珀一酰基(-COCH2CH2COOH)酯，其通过重复单元上存在的任何羟基上的取代连接到该糖的重复单元。
因此，当在本文和权利要求中使用时，“HPMCAS”是指包含2-羟丙氧基(-OCH2CH(CH3)OH)、甲氧基(-OCH3)、乙酰基(-COCH3)和琥珀一酰基(-COCH2CH2COOH)的纤维素类聚合物。其他取代基可以以少量包含在该聚合物上，前提是它们没有实质性影响该HPMCAS的性能和性质。
聚合物上任一取代基的量由其在聚合物上的取代度来表征。聚合物上取代基或基团的“取代度”是指其在纤维素链上的每个糖重复单元上被取代的平均数量。取代基可以通过取代糖重复单元上三个羟基中的任一个而直接连接于该糖重复单元，或者它们可以通过羟丙氧基取代基连接，该羟丙氧基取代基通过取代糖重复单元上三个羟基中的任一个而连接于该糖重复单元。例如，可以如下所示将乙酰基取代基连接于糖重复单元上的羟基或羟丙氧基取代基上的羟基：
DS表示糖重复单元上给定取代基的平均数量。因此，如果糖重复单元上平均1.3个羟基被甲氧基所取代，则DSM为1.3。作为另一个实例，如果糖重复单元上三个羟基中的两个被甲氧基所取代，则DSM为2.0。在另一个实例中，如果糖重复单元上三个羟基中的一个被羟丙氧基所取代，糖重复单元上剩余两个羟基中的一个被甲氧基取代，并且该羟丙氧基上的羟基被甲氧基取代，则DSHP为1.0，DSM为2.0。改变聚合物上各种取代基的取代度的适合方法以及形成药物组合物的方法，在下文中更详细描述。
从Shin-Etsu获得的现有技术的HPMCAS聚合物具有如下取代基水平的典型组合，其中给出的范围是针对从Shin-Etsu获得的许多不同批次的聚合物，如表中所示：
表2
本发明人发现，通过改变HPMCAS上取代基水平的组合，可以制备新等级的HPMCAS，在其中某些低溶解性的活性剂、特别是疏水的活性剂在分散体中具有甚至更高的溶解性。这产生了具有高负载量活性剂的物理上稳定的固体无定形分散体。使用这些新等级的HPMCAS进行的进一步工作显示，具有某些活性剂的溶解性提高的形式的分散体或混合物提供了浓度增高并改善了对结晶或沉淀的抑制。
具体来说，本发明人发现，HPMCAS聚合物的具有改进性能和/或用途的某些实施方式与商品级HPMCAS相比，具有更低的DSM、更高的DSAc和/或更高的乙酰基和琥珀一酰基的总取代度(即DSAC+DSS)。高DSAc是合乎期望的，因为它提供了更多疏水的基团，其导致了低溶解性活性剂在聚合物中的溶解性增加。同时，理想情况下琥珀一酰基取代度至少是足够值，以使聚合物在5至8的pH下可溶于或可分散于水中。
HPMCAS从羟丙基甲基纤维素(HPMC)合成。本公开的HPMCAS聚合物优选具有小于或等于1.45的甲氧基取代度。令人吃惊的是，已确定，具有这种甲氧基取代度的HPMCAS具有用于药物制剂的优越用途。不受任何特定理论的限制，据信，低的DSM是理想的，因为它为乙酰基和琥珀一酰基的取代提供了更多的可用位点。与DSM为1.9的HPMC(E级HPMC或“HPMC-E”)相比，DSM为1.4的HPMC(“HPMC-K”)的每个糖重复单元具有多出约0.5个可用于被醋酸酯和/或琥珀酸酯取代基取代的位点。降低DSM是一种结果上有效的变量，这在以前HPMCAS聚合物的制备及其在包含低溶解性活性剂的药物组合物中的用途中尚未被认识到。
在一个实施方式中，HPMCAS聚合物的DSM≤1.45且(DSAC+DSs)≥1.25。在另一个实施方式中，HPMCAS聚合物的DSM≤1.45且(DSAc+DSS)≥1.35。而在另一个实施方式中，HPMCAS聚合物的DSM≤1.45且(DSAc+DSS)≥1.45。
DSHP优选在0.10至0.35的范围内。DSHP也可以在0.15至0.30的范围内。令人吃惊的是，已确定，具有这种羟丙氧基取代度的HPMCAS具有用于药物制剂的优越用途。
所公开的HPMCAS聚合物的某些实施方案具有至少0.5的DSAc。在其他实施方案中，DSAc为0.8-1.5。在其他实施方案中，DSAc为1.0-1.5。令人吃惊的是，已确定，具有高DSAc的HPMCAS聚合物具有用于药物制剂的优越性能和用途。从E级HPMC制备的HPMCAS聚合物典型地具有0.4-0.7的DSAc。所公开的HPMCAS聚合物中增加的醋酸酯取代导致了低溶解性活性剂在该聚合物中的溶解性增加，从而拓宽了可以在包含HPMCAS的药物组合物中成功给药的潜在的活性剂的数量。以前由于在常规聚合物中的不良溶解性而被排除在考虑之外的潜在活性剂，当在药物组合物中与本公开的HPMCAS聚合物相结合时，可能具有足够的溶解性从而可能应用。
本公开的HPMCAS聚合物的某些实施方式具有至少0.20、例如0.20-0.7的DSS。在一个实施方式中，DSS为至少0.35，例如0.35-0.7。令人吃惊的是，已确定，具有这种琥珀一酰基取代度的HPMCAS聚合物具有用于药物制剂的改进的性能和用途。与常规的HPMCAS聚合物相比，提高的琥珀一酰基的取代能够使药物制剂维持更长时间的高药物浓度。
在特定实施方式中，HPMCAS上乙酰基和琥珀一酰基的组合取代度大于最低值。在一个实施方式中，(DSAc+DSs)≥1.25；在另一个实施方式中，1.25≤(DSAc+DSs)≤1.9；在另一个实施方式中，1.5≤(DSAC+DSs)≤1.7。从K级HPMC合成的HPMCAS聚合物中联合的DSAc+DSS取代约为在从E级HPMC合成的HPMCAS聚合物中所发现的两倍，后者具有0.8-0.9的联合(DSAC+DSs)取代。本发明人发现，具有这种乙酰基和琥珀一酰基的组合取代度的HPMCAS在药物制剂中提供了出人意料的优越结果。醋酸酯和琥珀酸酯基团的增加对聚合物性质具有协同效应。具体来说，高组合取代度提高了HPMCAS聚合物的两亲性质，并能使该聚合物在水性溶液中表现出提高的胶束行为。此外，增加的醋酸酯取代使低溶解性活性剂在SDD中的溶解性增加，而增加的琥珀酸酯取代提高了该聚合物在水性溶液中的溶解性。与从E级HPMC制备的HPMCAS聚合物相比，增加的乙酰基和琥珀一酰基两者的取代度为本公开的HPMCAS聚合物提供了用于制备药物组合物的优越性质和通用性。
在一个实施方式中，HPMCAS所具有的取代度使得1.0≤DSAc≤1.5，并且0.20≤DSS≤0.7。在另一个实施方式中，HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45，并且乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSS)的组合取代度(DSAc+DSS)≥1.25，DSAc≤1.2，并且DSS≤0.9。
在另一个实施方式中，HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45，乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSS)的组合取代度≥1.25，并且乙酰基与琥珀一酰基的比率为0.8至6.5。在另一个实施方式中，乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.0至6.0。而在另一个实施方式中，乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.2至5.6。
图1显示了HPMC-K和HPMC-E的边界，即基于可用于取代的位点数量的可能的最大联合DSAc+DSS。图1还显示了本公开的HPMCAS聚合物的三个实施方式(HPMCAS-K(1)、HPMCAS-K(2)、HPMCAS-K(3))和来自于Shin-Etsu的三种可商购HPMCAS聚合物(L、M、H)的DSS和DSAc。正如图所清楚地显示的，对于任何给定的DSAc来说，本公开的聚合物与从Shin-Etsu聚合物HPMC-E制备的相应聚合物相比，可以具有高得多的DSS。同样地，对于任何给定的DSS来说，本公开的聚合物具有高得多的DSAc。
本发明人发现，相对于本文中描述的对照组合物，使用满足这些标准的聚合物制造的活性剂的药物组合物提供了浓度增高或提高的物理稳定性或两者。
III.HPMCAS的合成
用于合成HPMCAS的方法在本技术领域中是公知的。参见例如Onda等的美国专利号4,226,981和Klemm等的ComprehensiveCellulose Chemistry(1998，参见164-197和207-249页)，其讲授内容在此通过引用并入。HPMCAS可以通过用醋酸酐和琥珀酸酐处理o-(羟丙基)-o-甲基纤维素(即HPMC)来合成，如美国公开专利申请号2008/0262107中所公开的，在此通过引用并入。HPMC的来源包括Dow(Midland，Michigan)、Shin-Etsu(Tokyo，Japan)、AshlandChemical(Columbus，Ohio)、Aqualon(Wilmington，Delaware)和Colorcon(West Point，Pennsylvania)。可以获得具有羟丙氧基和甲氧基取代基的各种不同取代度的各种HPMC起始原料。本领域技术人员将会认识到，HPMC起始原料的选择将对从其产生的聚合物的溶解性参数和其他性质具有影响。在优选实施方式中，HPMC具有小于或等于1.45的DSM、0.18至0.35的DSHP以及2.4至3.6cp的表观粘度。这样的聚合物的实例包括可以从Dow(Midland，Michigan)获得的LV级METHOCELK3 Premium(“HPMC-K”)。可选地，HPMC可以使用本技术领域公知的方法从纤维素合成。例如，可以将纤维素用氢氧化钠处理以产生溶胀的碱性纤维素，然后用氯代甲烷和氧化丙烯处理以产生HPMC。参见Klemm等的ComprehensiveCellulose Chemistry(1998)。HPMC起始原料优选具有范围从600至60,000道尔顿、优选3,000至50,000道尔顿、更优选6,000至30,000道尔顿的分子量。
聚合物上羟丙氧基、甲氧基、乙酰基和琥珀一酰基的取代度可以从聚合物上取代基的重量百分数确定，该重量百分数可以使用本技术领域公知的方法来测定。参见例如美国专利号4,226,981和《日本药物赋形剂》(Japanese Pharmaceutical Excipients)(1993，182-187页)，其公开内容通过引用并入。取代基的重量百分数是用于表征聚合物上取代基的量的工业上可接受的方法。然而，本发明人发现，纤维素骨架上取代基的取代度，为确定给定等级的聚合物在药物组合物中应用的有效性提供了更有意义的参数。具体来说，当聚合物的一种组分的取代度被改变时，其它组分的取代度保持不变。然而，当使用重量百分数时，一种组分的重量百分数的变化引起聚合物的所有组分的重量百分数变化，即使取代度未改变。这是因为重量百分数是基于包括所有取代基的纤维素重复单元的总重量。
通常，羟丙氧基的重量百分数根据连接于糖基的羟丙氧基(即-OCH2CH(CH3)OH)的质量来记录，甲氧基的重量百分数根据甲氧基(即-OCH3)的质量来记录，乙酰基的重量百分数根据乙酰基(即-COCH3)的质量来记录，琥珀一酰基的重量百分数根据琥珀一酰基(即-COCH2CH2COOH)的质量来记录。在本文中，当讨论取代基的重量百分数时使用这种惯例。
Rashan等(Journal of AOAC International，Vol.86，No.4，p.694-702，2003)提供了如下所述测定聚合物上羟丙氧基和甲氧基的重量百分数的程序。称量60-70mg聚合物样品装入小瓶中。向该同样的小瓶中加入70-130mg己二酸和2mL 57wt％氢碘酸水溶液。然后向小瓶中加入2mL间二甲苯，将小瓶盖紧并称重。然后将小瓶加热至150℃并定期振摇。在加热1小时后，使小瓶冷却至室温，并将小瓶再次称重以确保重量损失小于10mg。使两相分离，并使用移液管移出1.5mL顶部的间二甲苯层，并将其置于小玻璃瓶中(不扰乱底部水层)。接下来，准确量取1-mL移出的间二甲苯层到10-mL容量瓶中，使用甲醇稀释至10-mL并充分混合。将其标记为测试样。
如下所述制备标准溶液。将约2mL间二甲苯置于10-mL容量瓶中。然后向容量瓶加入约200μL碘代甲烷，并记录添加的碘代甲烷的重量。然后向容量瓶中加入约34μL 2-碘代丙烷，并记录添加的碘代丙烷的重量。然后将容量瓶的内含物用间二甲苯补充至10-mL，并将容量瓶充分混合。
接下来，向8mL小瓶中加入80-90mg己二酸。向该同样的小瓶中加入2mL氢碘酸(57wt％水溶液)并振摇小瓶。允许层分离，使用移液管移出1.5mL顶部的间二甲苯层并置于小玻璃瓶中。接下来，准确量取1-mL移出的间二甲苯层到10-mL容量瓶中，使用甲醇稀释至10-mL并充分混合。将其标记为标准品。
如下所述通过高效液相色谱(HPLC)分析测试样和标准品。流动相A为90/10v/v的水/甲醇，流动相B为15/85v/v的水/甲醇。将10-μL体积的测试样或标准品注入到HPLC中。HPLC装备有AQUASIL柱(5μm，C18150x 4.60mm)。流速为1.0mL/min，并具有下列梯度分布：在0.00min时70％流动相A、30％流动相B；在8.00min时40％A、60％B；在10.00min时15％A、85％B；在17min时15％A、85％B；以及在17.01min时70％A、30％B。在254nm波长处通过UV进行检测。
为了计算聚合物样品上羟丙氧基和甲氧基的量，根据使用标准品的结果从下述方程计算物质i的标准响应因子(RFi)：
其中A标准，i是对物质i获得的峰面积，DF标准，i是物质i的稀释倍数，V标准，i是用于制备标准品的间二甲苯的体积，W标准，i是用于制备标准品的物质i的重量，单位为mg，PFi是物质i的纯度因数。计算碘代甲烷和2-碘代丙烷两者的响应因子。
测试样中物质i的量从如下方程计算：
W i = A i * DF i * V i RF i
其中变量具有与上述相同的定义，除了值是测试溶液的值而不是标准品的值之外。以这种方式计算碘代甲烷和2-碘代丙烷两者的量。
然后通过下列方程计算聚合物中甲氧基(-OCH3)的量(wt％)：
其中W碘代甲烷由上述方程给出。
同样地，通过下述方程计算聚合物中羟丙氧基(-OCH2CH(CH3)OH)的量(wt％)：
其中W2-碘代丙烷由上述方程给出。
用于确定聚合物上羟丙氧基和甲氧基的重量百分数的另一种程序描述在《日本药物赋形剂》(Japanese Pharmaceutical Excipients)182-187页(1993)中。
HPMCAS中乙酰基和琥珀一酰基的重量百分率可以如下所述通过高效液相色谱(HPLC)程序来确定。首先，将12.4-mg聚合物样品置于玻璃小瓶中。向小瓶中加入4mL 1.0N NaOH，通过使用磁力搅拌器搅拌4小时来水解聚合物。然后加入4mL 1.2M H3PO4溶液，以将溶液的pH降低至低于3。将样品溶液小瓶颠倒几次以确保完全混合。然后在分析前将样品溶液通过0.22-μm的注射器式滤器过滤到HPLC小瓶中。
作为对照，制备了未水解的聚合物样品。首先称取102.4mg聚合物装入小瓶中。向小瓶中加入4mL pH 7.50(通过逐滴加入1.0N氢氧化钠溶液来调节pH)的20mM KH2PO4溶液，使用磁力搅拌器搅拌2小时来溶解聚合物。然后加入4mL 25mM H3PO4溶液，以将聚合物从溶液中沉淀出来。将小瓶颠倒几次以确保完全混合。然后在分析前将对照溶液通过0.22-μm注射器式滤器过滤到HPLC小瓶中。
样品溶液和对照溶液通过HPLC进行分析，使用了PhenomenexAQUA5μC18柱(无保护柱)，在215nm处进行样品检测，进样量为10μL。流动相为20mM pH 2.8的KH2PO4，流速为1.00mL/min，室温。制备一系列醋酸和琥珀酸的标准品用于校准。从HPLC分析确定样品溶液和对照溶液中的醋酸和琥珀酸浓度。
从水解的样品溶液中测量到的醋酸和琥珀酸以及在未水解的对照溶液中测量到的游离醋酸和琥珀酸计算HPMCAS中乙酰基和琥珀一酰基的含量。用于计算的公式如下：和
其中[醋酸]游离和[琥珀酸]游离分别是未水解的对照溶液中游离醋酸和游离琥珀酸的浓度；[聚合物]游离是未水解的对照溶液中最初添加的HPMCAS的浓度。所有浓度以mg/mL表示。
聚合物的乙酰基和琥珀一酰基含量通过下式来确定：
和
其中[醋酸]水解和[琥珀酸]水解分别是水解的样品溶液中醋酸和琥珀酸的浓度；[醋酸]游离和[琥珀酸]游离分别是未水解的对照样品中游离醋酸和琥珀酸的浓度；[聚合物]游离和[聚合物]水解分别是未水解的对照溶液和水解的样品溶液中最初添加的聚合物的浓度。所有浓度以mg/mL为单位表示。
上面的分析给出了聚合物上甲氧基、羟丙氧基、乙酰基和琥珀一酰基的重量百分数。使用下面的程序，利用该信息计算聚合物上每种取代基的取代度。
首先，通过如下方程确定作为骨架的聚合物(即聚合物的不是甲氧基、羟丙氧基、乙酰基或琥珀一酰基的部分)的重量百分数：
骨架(wt％)＝100-甲氧基(wt％)-羟丙氧基(wt％)-乙酰基(wt％)-琥珀一酰基(wt％)
接下来，从如下方程估算每100gm聚合物的骨架的摩尔数M骨 架：
该方程考虑到了下述事实，即甲氧基和羟丙氧基的重量百分数包括糖重复单元上的羟基的部分的氧，而乙酰基和琥珀一酰基的重量百分数则不包括所述氧。本领域技术人员将会认识到，该方程仅仅是近似法；为了确定每100gm聚合物的骨架的实际摩尔数需要进行迭代计算。然而，本发明人发现，总体来说，该近似法产生的计算取代度在聚合物上取代基的重量百分数测量值的误差范围之内，并极大减少了确定取代度所需的计算的数量。当在本文中使用时，取代度使用这种近似法来计算。
如下所述，然后通过用取代基的摩尔数(通过用取代基的重量百分数除以取代基的分子量来计算)除以骨架的摩尔数，来确定取代基的取代度(DSi)，其中i表示取代基：
和
IV.活性剂
含有HPMCAS的组合物适合与希望给药于需要活性剂的患者的生物活性化合物一起使用。该组合物可以含有一种或更多种活性剂。该组合物特别适合于低溶解性的活性剂。
在一个实施方式中，活性剂是小分子。在另一个实施方式中，活性剂是生物活性剂。而在另一个实施方式中，活性剂是小分子和生物活性剂的混合物。
优选情况下，活性剂是“低溶解性的活性剂”，意味着该活性剂在生理相关的pH(例如pH 1-8)下具有0.5mg/mL或更低的极小水溶性。本公开的聚合物的某些实施方式在活性剂的水溶性降低时发现了更大用途。因此，含有HPMCAS聚合物的组合物的某些公开的实施方式优选用于水溶性低于0.2mg/mL的低溶解性的活性剂，更优选用于水溶性低于0.1mg/mL的低溶解性活性剂，更优选用于水溶性低于0.05mg/mL的低溶解性活性剂，和甚至更优选用于水溶性低于0.01mg/mL的低溶解性活性剂。一般来说，可以说活性剂具有高于10mL、更优选高于100mL的剂量/水溶性比值，其中水溶性(mg/mL)是在任何生理适合的水溶液(例如pH值为1至8的水溶液)、包括USP模拟胃肠缓冲液中观察到的最小值，剂量以mg为单位。因此，剂量/水溶性比值可以通过用剂量(单位为mg)除以水溶性(单位为mg/mL)来计算。
为了从本公开的组合物获益，活性剂不需要是低溶解性的活性剂，尽管低溶解性的活性剂代表了与组合物的某些实施方式一起使用的优选类型。即使是终究在所期望的使用环境中显示出可观的水溶性的活性剂，也能从本公开的组合物的某些实施方式可能造成的提高的水溶液浓度和改进的生物可利用性中获益，如果该组合物降低了治疗效能所需的药剂量或在希望活性剂的有效性快速发起的情况下提高了活性剂吸收的速率的话。在这样的情形中，活性剂可能具有高达1至2mg/mL、或甚至高达20至40mg/mL的水溶性。
活性剂类型的实例包括但不限于抗高血压药剂、抗焦虑剂、抗血凝剂、抗惊厥剂、降血糖药剂、减充血剂、抗组胺药剂、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻断剂、消炎药、抗精神病药剂、认知增强剂、降胆固醇药剂、降甘油三酯药剂、抗动脉粥样硬化药剂、减肥药、自身免疫障紊乱剂、壮阳药、抗细菌和抗真菌剂、催眠剂、抗帕金森氏症药剂、抗阿兹海默氏病药剂、抗生素、抗抑郁剂、抗病毒剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂。
活性剂应该被理解为包括活性剂的任何可药用形式。“可药用形式”是指任何可药用的衍生物或变化形式，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂化物、水合物、同形体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式和前体药剂。
V.药物组合物
公开了包括低溶解性活性剂和HPMCAS聚合物的药物组合物的实施方式。相对于本公开的药物组合物中存在的活性剂的量，聚合物的量取决于活性剂以及聚合物上取代基水平的组合，并可以在0.01至100的活性剂-聚合物重量比的范围内广泛变化(例如1wt％活性剂比99wt％活性剂)。在大多数情形中，优选活性剂-聚合物比高于0.05(4.8wt％的活性剂)并低于20(95wt％的活性剂)。
在优选实施方式中，组合物具有高活性剂载量。“高活性剂载量”是指药物组合物包含至少40wt％的活性剂。优选情况下，药物组合物包含至少45wt％的活性剂、和更优选至少50wt％的活性剂。这种高活性剂载量对于将药物组合物的质量保持在低值是理想的。
活性剂和聚合物可以以任何适合的方式合并，包括通过掺混或混合(例如通过湿法或干法成粒)、将活性剂粒子用聚合物部分或完全包衣、将包含活性剂的片剂用聚合物包衣、共同给药(即分开地但在相同的总体时间段内给药两种组分)。在优选实施方式中，将活性剂与聚合物合并以形成如下所述的固体无定形分散体。
VI.固体无定形分散体
在一个实施方式中，组合物采取包含活性剂和HPMCAS的固体分散体的形式，其中分散体中至少90wt％的活性剂是非结晶的。
分散体中活性剂与HPMCAS的相对量可以在0.01wt％至99wt％的活性剂以及1wt％至99.99wt％的HPMCAS的范围内。在其他实施方式中，活性剂的量可以在0.1wt％至80wt％、或0.1至60wt％、或1至40wt％的范围内。HPMCAS的量可以在20wt％至99.9wt％、40wt％至99.9wt％或60wt％至99wt％的范围内。在另一个实施方式中，分散体具有如下组成：0.1至80wt％的活性剂、和20至99.9wt％的HPMCAS。而在另一个实施方式中，分散体具有如下组成：0.1至60wt％的活性剂、和40至99.9wt％的HPMCAS。在另一个实施方式中，分散体具有下列组成：1至40wt％的活性剂，和60至99wt％的HPMCAS。
在一个实施方式中，分散体中存在的至少90wt％的活性剂是无定形的。“无定形”是指当通过差示扫描量热术、粉末X-射线衍射(PXRD)、固态核磁共振(NMR)或任何其他已知定量测量法测定时，活性剂是非结晶的。
当HPMCAS是无定形时，分散体可以包含分散在HPMCAS相中的一个或多个富含活性剂的域，或者分散体可以包含分散在HPMCAS中的活性剂分子的固溶体，或者分散体可以包含两者之间的任何状态或状态的组合。在一个实施方式中，由于聚合物的无定形特点，分散体具有至少一个Tg。在另一个实施方式中，分散体中基本上所有的活性剂和HPMCAS采取固溶体的形式。因此，在一个实施方式中，组合物基本上由活性剂与HPMCAS的固溶体构成。
在另一个实施方式中，分散体包含两种或更多种活性剂。
而在另一个实施方式中，活性剂与聚合物的相对量被选择成使得分散体在50％相对湿度下具有至少50℃的玻璃化转变温度。在另一个实施方式中，当在低于5％的相对湿度下评估时，分散体具有至少50℃、或至少80℃、或甚至至少100℃的玻璃化转变温度。固体分散体具有单一的玻璃化转变温度，表明该固体分散体是均匀的固溶体。
本发明的固体分散体可以通过本技术领域已知的任何方法来形成，包括研磨、挤出、沉淀或在溶剂添加后进行溶剂移除。例如，可以通过加热、机械混合和挤出例如使用双螺杆挤出机对活性剂和HPMCAS进行处理。然后可以将产物研磨至所期望的粒径。在另一个实例中，将活性剂和HPMCAS溶解在两种材料都可溶的溶剂中。然后可以通过任何已知方法从所述溶液形成分散体，该方法包括在混溶的非溶剂中沉淀、在不混溶的非溶剂中乳化或通过形成液滴，然后通过蒸发移除溶剂。
在一个实施方式中，固体分散体通过喷雾干燥来形成。可以将活性剂、HPMCAS和任选的赋形剂溶解在溶剂中。因此，喷雾干燥的流体可以是悬浮液或均匀的溶液或溶解的和悬浮的材料的组合。在一个实施方式中，喷雾干燥的流体包含活性剂和HPMCAS一起溶解在溶剂中的均匀溶液。在另一个实施方式中，喷雾干燥的流体基本上由活性剂和HPMCAS溶解在溶剂中的溶液构成。在另一个实施方式中，喷雾干燥的流体包含活性剂粒子在溶解在溶剂中的HPMCAS溶液中的悬浮液。
溶剂可以是能够溶解活性剂和聚合物两者并具有低于约150℃的沸点的任何溶剂或溶剂的混合物。适合的溶剂包括水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷和溶剂的混合物。当喷雾干燥溶液包含与水混溶的有机溶剂例如丙酮或甲醇时，可以向溶液中添加水。然后将喷雾干燥溶液通过雾化器例如压力喷嘴或双流体喷嘴喷雾到喷雾干燥室中。液滴与加热的干燥气体例如无水氮气相接触。液滴快速干燥，形成包含活性剂和HPMCAS的固体无定形分散体的粒子。粒子离开喷雾干燥器并被收集在例如旋风分离器中。
在一个实施方式中，在高表面积基质存在下形成固体分散体。示例性的高表面积基质包括无机氧化物例如SiO2(煅制二氧化硅)、TiO2、ZnO2、ZnO、Al2O3、沸石和无机分子筛；水不溶性聚合物例如交联醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、交联醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮(也被称为交联聚维酮)、交联醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯聚乙烯吡咯烷酮共聚物、交联羧甲基纤维素、淀粉羟醋酸钠、交联聚苯乙烯二乙烯基苯，以及活性炭。在一个实施方式中，基质是锻制二氧化硅。在该实施方式中，固体分散体可以吸附在基质表面上、包衣在基质外部或其任何组合。
在另一个实施方式中，固体分散体可以形成为在适合基质上的包衣。例如，可以将固体分散体包衣在直径为50μm至5,000μm范围内的多微粒(multiparticulate)上。在另一个实例中，固体分散体可以包衣在片剂或胶囊上。而在另一个实施方式中，固体分散体可以形成掺入到片剂中的层。
VII.物理稳定性
包含低溶解性活性剂和本公开的HPMCAS聚合物的实施方式的固体无定形分散体一般具有提高的物理稳定性。当在本文中使用时，“物理稳定性”或“物理上稳定”是指(1)分散体中存在的无定形活性剂结晶的倾向性，或(2)当分散体基本上均匀时，活性剂分离成富含活性剂的域的倾向性，该富含活性剂的域中的活性剂是无定形或晶状的。因此，比另一种分散体物理上更稳定的分散体具有(1)分散体中活性剂结晶的较慢速率，或(2)形成富含活性剂的域的较慢速率。具体来说，在某些实施方式中，固体无定形分散体具有足够的稳定性，使得分散体中少于10wt％的活性剂在25℃和10％RH下3周的储存期间结晶。优选情况下，少于5wt％的活性剂在25℃和10％RH下3周的储存期间结晶。
在一个实施方式中，如本文所公开的，使用低溶解性活性剂和HPMCAS聚合物制造的固体无定形分散体，提供了相对于对照组合物的提高的物理稳定性。用于评价物理稳定性的对照组合物基本上由等当量的活性剂在等当量的HPMCAS中的固体无定形分散体构成，但是其中的HPMCAS是商品级HPMCAS(例如“L”级、“M”级或“H”级AQOAT)。具体来说，可以通过将测试组合物中药物的结晶速率与对照组合物中的速率进行比较，将测试组合物中药物的相分离速率与对照组合物中的速率进行比较，或将测试组合物中药物与药物/聚合物分散体的相分离速率与对照组合物中的速率进行比较，来评价物理稳定性，如美国公开专利申请号2008/0262107中所述，在此通过引用并入。
包括本公开的HPMCAS聚合物的组合物的物理稳定性的提高，允许形成具有较高活性剂载量(例如较高的活性剂：聚合物比率)、同时仍保持良好的物理稳定性的固体无定形分散体。
VIII.浓度增高
在另一个单独的实施方式中，含有HPMCAS聚合物的组合物是浓度增高的。术语“浓度增高的”是指聚合物以足够的量存在于组合物中，以便与不含该聚合物的对照组合物相比，提高或增加在水性使用环境中溶解的活性剂的浓度。当在本文中使用时，“使用环境”可以是动物、例如哺乳动物特别是人类的胃肠道、真皮下、鼻内、颊、气管内、眼、耳内、皮下空间、阴道、动脉和静脉血管、肺部通道或肌肉内组织的体内环境，或者是测试溶液例如磷酸缓冲盐(PBS)、不含酶的模拟肠道缓冲液(SIN)、禁食十二指肠模型(MFD)溶液或模拟进食状态的溶液的体外环境。浓度增高可以通过体外溶解试验或通过体内试验来确定。已确定，在体外溶解试验中，在这样的体外测试溶液中增高的活性剂浓度，为体内性能和生物可利用性提供了良好的指示物。适合的PBS溶液是包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mMKCl的水性溶液，用NaOH调节至pH 6.5。适合的SIN溶液是调节至pH 7.4的50mM KH2PO4。适合的MFD溶液是相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。模拟进食状态的适合溶液是相同的PBS溶液，其中另外存在29.2mM牛磺胆酸钠和5.6mM 1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。具体来说，组合物可以如下进行溶解测试：将组合物添加到体外测试溶液中并搅拌以促进溶解，或如美国公开专利申请号2008/0262107中所述的执行膜渗透试验，所述专利申请在此通过引用并入。
一方面，包含HPMCAS聚合物的组合物的实施方式，当给药于水性使用环境时，所提供的最大活性剂浓度(MAAC)至少为不包含聚合物的对照组合物所提供的MAAC的1.25倍。换句话说，如果对照组合物所提供的MAAC是100μg/mL，那么含有浓度增高的聚合物的组合物提供的MAAC为至少125μg/mL。更优选情况下，使用包含本公开的HPMCAS聚合物的组合物所获得的活性剂的MAAC，为对照组合物的至少2倍、甚至更优选至少3倍、和最优选至少5倍。令人吃惊的是，组合物可能获得水溶液浓度的极大增高。在某些情况下，由包含本公开的HPMCAS聚合物的组合物所提供的非常疏水的活性剂的MAAC，为对照组合物的至少10倍、至少50倍、至少200倍、至少500倍、至超过1000倍。
对照组合物通常是单独的未分散的活性剂(例如典型情况下，采取热力学上最稳定的晶体形式的单独的晶状活性剂，或者在活性剂的晶体形式未知的情形中，对照组合物可以是单独的无定形活性剂)或活性剂加上重量等同于测试组合物中聚合物的重量的惰性稀释剂。惰性是指稀释剂不是浓度增高性的。因此，对照组合物包含活性剂但不包含HPMCAS聚合物。
可选地，包括本公开的HPMCAS聚合物的组合物的某些实施方式在水性使用环境中所提供的浓度随时间变化的曲线下面积(AUC)，在导入到使用环境中的时间至270分钟之间的任何至少90分钟的时间段内，为对照组合物的至少1.25倍。更优选情况下，使用本公开的组合物的某些实施方式获得的在水性使用环境中的AUC，为对照组合物的至少2倍、更优选至少3倍、和最优选至少5倍。对于某些疏水性活性剂来说，组合物提供的AUC值可能为上述对照的至少10倍、至少25倍、至少100倍以及甚至超过250倍。
可选地，含有本公开的HPMCAS聚合物的组合物的某些实施方式中，当口服给药到人类或其他动物时，提供的血浆或血清中活性剂浓度的AUC，为当给药适合的对照组合物(即包含活性剂但不含HPMCAS聚合物的组合物)时观察到的AUC的至少1.25倍。优选情况下，血液AUC为对照组合物的至少2倍、优选至少3倍、优选至少4倍、优选至少6倍、优选至少10倍、和甚至更优选至少20倍。应该指出，这样的组合物也可以被说成是具有1.25倍至20倍于对照组合物的相对的生物可利用性。因此，本公开的组合物的某些实施方式在被评价时，满足体外或体内或两种性能标准。
可选地，含有本公开的HPMCAS聚合物的组合物的某些实施方式中，当口服给药到人类或其他动物时，在血浆或血清中提供的最高活性剂浓度(Cmax)，为给药适合的对照组合物时观察到的Cmax的至少1.25倍。优选情况下，血液Cmax为对照组合物的至少2倍、优选至少3倍、优选至少4倍、优选至少6倍、优选至少10倍、和甚至更优选至少20倍。
可选地，本公开的组合物当口服给药于人类或其他动物时，可能产生提高的生物可利用性或Cmax。组合物中活性剂的相对生物可利用性和Cmax，可以在动物或人类中使用进行这种测定的常规方法进行体内测试。体内测试例如交叉研究，可用于确定活性剂和聚合物的组合物与上述的对照组合物相比，是否提供了增高的相对生物可利用性或Cmax。在体内交叉研究中，将包含低溶解性活性剂和聚合物的测试组合物给药到测试对象组中的一半，并且在适合的清除期(例如一周)后，向同样的对象给药由与测试组合物等量的晶状活性剂构成(但是不存在聚合物)的对照组合物。该组的另一半对象被首先给药对照组合物，随后给药测试组合物。相对生物可利用性被计算为对测试组测定的血液(血清或血浆)中活性剂浓度随时间变化的曲线下的面积除以对照组合物提供的血液中的AUC。优选情况下，为每位对象确定该测试/对照比率，然后平均研究中所有对象的比率。可以通过将活性剂的血清或血浆浓度沿着纵坐标(y-轴)对沿着横坐标(x-轴)的时间作图，来进行AUC和Cmax的体内测定。为了便于给药，可以使用给药介质(vehicle)来给药药剂。给药介质优选为水，但是也可以含有用于悬浮测试或对照组合物的材料，只要这些材料不溶解组合物或不改变活性剂在体内的水溶性即可。AUC和Cmax的测定是公知的程序，并描述在例如Welling，“药物动力学过程和数学”(Pharmacokinetics Processes and Mathematics)，ACSMonograph 185(1986)中。
IX.赋形剂和剂型
为了将组合物配制成片剂、胶囊、悬浮液、悬浮用粉剂、霜剂、透皮贴片、储库型制剂(depot)等，在组合物中包含其他赋形剂可能是有用的。可以以本质上基本不改变活性剂的任何方式，向其他剂型成分添加活性剂和聚合物的组合物。当本公开的组合物采取固体无定形分散体的形式时，赋形剂可以与分散体物理混合和/或包含在分散体内。
在本公开的组合物的实施方式中可以使用常规的制剂赋形剂，包括本技术领域中公知的那些赋形剂(例如在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，2000中所描述的)。一般来说，赋形剂例如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、助流剂、调味剂等，可用于常规目的，并以对组合物的性质没有不利影响的典型量使用。这些赋形剂可以在活性剂/聚合物组合物形成后使用，以便将组合物配制成片剂、胶囊、栓剂、悬浮液、悬浮用粉剂、霜剂、透皮贴片、储库型制剂等。
本公开的组合物的实施方式可以通过广泛的各种途径递送，包括但不限于口、鼻、直肠、阴道、皮下、静脉内和肺部途径。一般来说，口服途径是优选的。
从下面的实施例，本公开的HPMCAS聚合物和包含所述聚合物的组合物的其他特点和实施方式将变得明显，提供这些实施例是出于说明而不是限制本公开实施方式的目标范围。
X.实施例
实施例1
HPMCAS聚合物的合成和表征
合成了聚合物1-3，并将其分别命名为HPMCAS-K(1)、HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(3)。名称K是指起始原料(羟丙基甲基纤维素)的等级，即METHOCELK3 Premium LV(DowChemical)。K级METHOCEL具有以重量计19-24％的甲氧基含量。与其相比，E级METHOCEL具有以重量计28-30％的甲氧基含量。名称1、2和3是指醋酸酯对琥珀酸酯取代的低、中和高比率。
1.HPMCAS-K(1)：将122g HPMC(Dow METHOCELK3Premium LV)与198.8g冰醋酸合并在装备有冷凝器和氮气吹扫的玻璃反应容器中，加热至91℃并以450rpm搅拌。接下来，在几分钟内缓慢加入97.9g醋酸酐。加入20.5g琥珀酸酐、39.5g醋酸钠和1.9g氯酸钠的干燥混合物，并使其在搅拌下反应1小时。加入20.6g琥珀酸酐和39.8g醋酸钠的第二批干燥混合物，并使其在搅拌下反应3.5小时。然后通过将反应混合物加入到水中将反应淬灭。通过过滤收集聚合物，用水洗涤几次。然后在使用前对聚合物进行干燥。
2.HPMCAS-K(2)：使用与上述相同的装置，将122g HPMC(Dow METHOCELK3 Premium LV)与165g冰醋酸合并，加热至91℃并以450rpm搅拌1.75小时。接下来，在几分钟内缓慢加入109.5g醋酸酐。加入15g琥珀酸酐、36.2g醋酸钠和1.8g氯酸钠的干燥混合物，并使其在搅拌下反应5分钟。加入36.2g醋酸钠和15g琥珀酸酐的第二批干燥混合物，并使其在搅拌下反应6小时。然后如上所述将反应淬灭并纯化。
3.HPMCAS-K(3)：将122.2g HPMC(Dow METHOCELK3Premium LV)与121g冰醋酸合并，加热至91℃并以50rpm搅拌。加入另外的醋酸以将固体含量降低至40wt％。接下来，加入142g醋酸酐，然后加入8g琥珀酸酐、38.5g醋酸钠和1.9g氯酸钠的干燥混合物，并使其在450rpm搅拌下反应45分钟。将搅拌降低至200rpm，并使反应继续进行另外15分钟。将搅拌增加至330rpm，加入38.5g醋酸钠和8g琥珀酸酐的第二批干燥混合物。将烧瓶向大气打开30分钟以蒸发过量醋酸。然后将烧瓶封闭，并使其在250rpm下搅拌回流6.5小时。然后如上所述将反应淬灭并纯化。
表征
按照上面部分III中所述确定每种聚合物中的醋酸酯和琥珀酸酯的取代度。通过尺寸排阻色谱测定表观分子量。结果显示在表3和图1中。为了进行比较，也显示了可商购的HPMCAS聚合物(来自于Shin-Etsu)的取代度和分子量。Shin-Etsu样品的分子量是历史范围。
表3
乙酰基和琥珀一酰基的取代可以发生在糖环中可用的C2、C3或C6上，或者在羟丙氧基(HP)的末端上。为了确定取代的区域选择性(regiochemistry)，进行了13C NMR测试，在每个可用位点处的取代度结果显示在表4中。图2显示了HPMCAS-K(1)、HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(3)的NMR谱图。
表4
聚合物的玻璃化转变温度与其物理稳定性相关。典型情况下，具有高Tg值的聚合物物理稳定性较高。在75％相对湿度(RH)和低于5％RH下测量了合成的聚合物的玻璃化转变温度。为了进行比较，测定了E级HPMCAS-MG的玻璃化转变温度。如表5中所示，合成的聚合物具有与HPMCAS-MG相近的玻璃化转变温度。图3是所评价的聚合物的玻璃化转变温度随相对湿度百分数的变化图。
表5
聚合物 ＜5％RH下的Tg(℃) 75％RH下的Tg(℃)
HPMCAS-K(1) 125 66
HPMCAS-K(2) 124 65
HPMCAS-K(3) 120 70
HPMCAS-MG 116 75
评价了本实施例的公开的聚合物的胶体性质，并与从具有低、中或高的醋酸酯/琥珀酸酯取代比率的E级HPMC合成的HPMCAS聚合物(HPMCAS-LG、-MG和-HG)的胶体性质进行了比较。对于每种聚合物来说，制备10mL在PBS缓冲液中的1.0wt％溶液，并调节至pH 5.5、6.5或7.5。将样品在37℃下搅拌3小时。使用稀氢氧化钠根据需要进行检测和调节pH。将样品在37℃、700rpm下继续搅拌21小时。通过将每种样品通过1.0μm玻璃滤器进行过滤，来移除不溶性聚合物。胶体和溶解的聚合物通过1.0μm玻璃滤器。在ZetaPALS仪器(Brookhaven Instruments)上使用动态光散射(DLS)进行浊度测量。使用pH 5.5下的HPMCAS-MG样品使光强度最大。通过带有BI-9000AT相关器的DLS BI-200SM粒径分析仪测定胶体直径。使用CONTIN软件分析来自于自相关函数的指数的总和，以从样品提取粒径分布。在pH 5.5下(表6，图4)，HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(1)显示出与E级HPMCAS-MG近似相同量的胶体物质。HPMCAS-K(3)具有最低的浊度值。在pH 6.5下(表7，图5)，所有3种K级HPMCAS聚合物与E级MG和LG聚合物相比表现出更大量的胶体物质。然而，E级HG聚合物在pH 6.5下是最浑浊的。在pH 7.5下(表8，图6)，所有3种K级HPMCAS聚合物形成粗略相同量的胶体物质，该量大于E级MG和LG聚合物。E级HG聚合物在pH 7.5下表现出最大浊度。
表6
表7
表8
实施例2
苯妥英沉淀抑制和体外浓度增高
测量了苯妥英在HPMCAS-K(3)和HPMCAS-K(1)中的溶解性质，并与苯妥英在E级HPMCAS-HG和HPMCAS-LG中的溶解进行比较。将苯妥英以18mg/mL的浓度溶解在甲醇中。将聚合物以1.5mg/mL的浓度溶解在PBS(20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节至pH 6.5)中。在37℃下，向PBS或含有溶解的聚合物的PBS溶液中加入溶解在甲醇中的苯妥英，使得当所有苯妥英溶解时，苯妥英的浓度将为500μg/mL。然后在0、5、10、20、40、90和1200分钟时通过HPLC测量聚合物/PBS溶液中苯妥英的溶解浓度。HPLC使用ZORBAXRX-C18柱(4.6x 75mm，3.5μm，Agilent Technologies)来进行，流动相为包含0.2％H3PO4的水，流速为1.0mL/min；每种溶液进样10μL。对于每种溶液来说，测定在添加苯妥英后前90分钟内测量时间点内的最高浓度(Cmax90)以及添加苯妥英后1200分钟时的浓度(C1200)，以及0-90分钟的曲线下面积(AUC90)。正如表9和图7中所示，与HPMCAS-LG和单独的PBS相比，HPMCAS-K(3)更好地抑制了苯妥英沉淀。HPMCAS-K(3)和HPMCAS-LG具有相似的琥珀酸酯取代度(分别为0.25和0.40(参见表7))，但是醋酸酯取代度差异大(分别为1.41和0.47)。因此，数据表明，增加的醋酸酯取代提高了对苯妥英沉淀的抑制。
表9
如部分VIII中所述，制备了在HPMCAS-K(3)、HPMCAS-K(1)、HPMCAS-HG和HPMCAS-LG中包含25wt％的苯妥英的喷雾干燥的分散体(SDD)。如上面部分X中所描述，在37℃下通过微量离心机溶解在MFDS中，对SDD和本体中的苯妥英的两份平行样进行了评价，以确定使用SDD是否观察到浓度增高。通过HPLC测量溶解的浓度。如表10和图8中所示，苯妥英：HPMCAS-K(3)SDD与苯妥英：HPMCAS-LG SDD或本体苯妥英相比，表现出更好的溶解和维持性。结果表明，相对于琥珀酸酯取代，增加的醋酸酯取代增强了苯妥英的溶解。
表10
实施例3
伊曲康唑沉淀抑制和体外浓度增高
测量了伊曲康唑在HPMCAS-K(3)和HPMCAS-K(1)中的溶解性质，并与伊曲康唑在E级HPMCAS-HG和HPMCAS-LG(AQOAT-HG和AQOAT-LG，Shin Etsu)中的溶解进行比较。将伊曲康唑以18mg/mL的浓度溶解在二甲亚砜(DMSO)中。将聚合物以1.5mg/mL的浓度溶解在PBS(20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节至pH 6.5)中。在37℃下，向PBS或PBS和溶解的聚合物的溶液加入溶解在DMSO中的伊曲康唑，使得当所有伊曲康唑溶解时，伊曲康唑的浓度将为500μg/mL。然后在0、5、10、20、40、90和1200分钟时通过HPLC测量溶液中伊曲康唑的溶解浓度。HPLC使用ZORBAXRX-C18柱(4.6x 75mm，3.5μm，Agilent Technologies)来执行，流动相包含40％的10mM醋酸铵/60％乙腈，流速为1.0mL/min；每种溶液进样10μL。对于每种溶液来说，测定在添加伊曲康唑后前90分钟内测量时间点中的最高浓度(Cmax90)以及添加伊曲康唑后1200分钟时的浓度(C1200)，以及0-90分钟的曲线下面积(AUC90)。正如表11中所示，基于AUC90，HPMCAS-K(3)抑制伊曲康唑沉淀比其他聚合物或单独的PBS好得多。HPMCAS-K(1)表现出与HPMCAS-HG和HPMCAS-LG类似的沉淀抑制。与HPMCAS-K(1)(0.85)、HPMCAS-HG(0.65)和HPMCAS-LG(0.47)相比，HPMCAS-K(3)具有大得多的醋酸酯取代度(1.41)，表明增加的醋酸酯取代提高了对伊曲康唑沉淀的抑制。
表11
如部分VIII中所述，制备了在HPMCAS-K(1)和HPMCAS-HG中包含25wt％伊曲康唑的喷雾干燥的分散体(SDD)。如部分X中所示，在37℃下通过微量离心机溶解在MFDS中，对SDD和本体中的伊曲康唑进行了评价，以确定使用SDD是否观察到浓度增高。如上所述通过HPLC测量溶解的浓度。如表12和图9中所示，伊曲康唑：HPMCAS-K(1)SDD与伊曲康唑：HPMCAS-HG SDD、伊曲康唑：HPMCAS-K(3)SDD或本体伊曲康唑相比，表现出好得多的溶解。
表12
在一个实施方式中，组合物包含活性剂，以及甲氧基取代度(DSM)≤1.45并且乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSS)的组合取代度(DSAc+DSS)≥1.25的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在其他实施方式中，任一种或多种上述相关组合物可以包含(DSAC+DSS)≥1.35。在其他实施方式中，任一种或多种上述相关组合物可以包含1.25≤(DSAc+DSS)≤1.9。在其他实施方式中，任一种或多种上述相关组合物可以包含1.5≤(DSAc+DSS)≤1.7。在其他实施方式中，任一种或多种上述相关组合物可以包含DSAc≥0.5、DSS≥0.20以及1.25≤(DSAc+DSS)≤1.9。
在其他实施方式中，任一种或多种本公开的组合物可以具有0.8至6.5的乙酰基对琥珀一酰基的比率。在其他实施方式中，任一种或多种本公开的组合物可以具有1.0至6.0的乙酰基对琥珀一酰基的比率。在其他实施方式中，任一种或多种本公开的组合物可以具有1.2至5.6的乙酰基对琥珀一酰基的比率。
在其他实施方式中，任一种或多种本公开的组合物可以包含1.0≤DSAc≤1.5，并且0.20≤DSS≤0.7。
在另一个实施方式中，组合物包含活性剂，以及甲氧基取代度(DSM)≤1.45、乙酰基取代度(DSAc)≥0.5并且琥珀一酰基取代度(DSS)≥0.20的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个实施方式中，组合物包含活性剂，以及甲氧基取代度(DSM)≤1.45，乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSS)组合取代度(DSAc+DSS)≥1.25，乙酰基取代度(DSAc)≤1.2并且琥珀一酰基取代度(DSS)≤0.9的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在其他实施方式中，任一种或多种本公开的组合物可以采取固体无定形分散体的形式，其中所述分散体中至少90wt％的所述活性剂是非结晶的。
考虑到所公开的发明的原理可能应用于许多可能的实施方式，因此应该认识到，示例性实施方式仅仅是本发明的优选实例，而不应被当作对本发明范围的限制。相反，本发明的范围由下面的权利要求书定义。因此，我们将进入这些权利要求的范围和精神之内的一切作为我们的发明的权利要求。

Claims (8)

1.一种组合物，其包含：
活性剂；以及
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其甲氧基取代度(DSM)≤1.45，并且乙酰基(DSAc)和琥珀一酰基(DSs)的组合取代度(DSAc+DSs)≥1.25。
2.权利要求1的组合物，其中1.25≤(DSAc+DSs)≤1.9。
3.权利要求1的组合物，其中1.5≤(DSAc+DSs)≤1.7。
4.权利要求1的组合物，其中：
DSAc≥0.5，
DSs≥0.20，并且
1.25≤(DSAc+DSs)≤1.9。
5.权利要求1的组合物，其中乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.0至6.0之间。
6.权利要求1的组合物，其中乙酰基与琥珀一酰基的比率为1.2至5.6之间。
7.权利要求6的组合物，其中：
1.0≤DSAc≤1.5，并且
0.20≤DSS≤0.7。
8.权利要求1至7任一项的组合物，其中所述组合物采取固体无定形分散体的形式，其中所述分散体中至少90wt％的所述活性剂是非结晶的。
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