JP6133969B2 - 特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル - Google Patents

特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル Download PDF

Info

Publication number
JP6133969B2
JP6133969B2 JP2015505699A JP2015505699A JP6133969B2 JP 6133969 B2 JP6133969 B2 JP 6133969B2 JP 2015505699 A JP2015505699 A JP 2015505699A JP 2015505699 A JP2015505699 A JP 2015505699A JP 6133969 B2 JP6133969 B2 JP 6133969B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cellulose ether
methyl
group
esterified cellulose
hydroxypropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2015505699A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015521209A5 (ja
JP2015521209A (ja
Inventor
ロバート・エル・シュミット
ロバート・エル・ザムラー
マインオルフ・ブラックハーゲン
オリヴァー・ペーターマン
ローラント・アデン
ニコラス・エス・グラスマン
スティーブン・ジェイ・ギラード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Global Technologies LLC
Original Assignee
Dow Global Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47146713&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6133969(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Global Technologies LLC filed Critical Dow Global Technologies LLC
Publication of JP2015521209A publication Critical patent/JP2015521209A/ja
Publication of JP2015521209A5 publication Critical patent/JP2015521209A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6133969B2 publication Critical patent/JP6133969B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/193—Mixed ethers, i.e. ethers with two or more different etherifying groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、エステル化セルロースエーテル、それを調製するプロセス、有機希釈剤及びエステル化セルロースエーテルを含む液体組成物、剤形をコーティングするプロセス、並びに液体組成物及びエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散物を使用してカプセル剤を製造するプロセスに関する。
セルロースエーテルのエステル、その使用、及びそれを調製するプロセスは、当該技術分野で一般に知られている。セルロースエーテル−エステルを製造する一プロセスが米国特許第３，４３５，０２７号に記載されている。
米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶性挙動を示し、可塑剤を添加せずとも十分な柔軟性を有するとされる腸溶性カプセル剤を開示している。
多数の現在公知の薬物は、水溶性が低く、その結果、剤形の調製には複雑な技術が必要である。公知の一方法は、かかる薬物を薬学的に許容される水溶性ポリマーと一緒に、任意で水と混合された、有機溶媒に溶解させること、及びその溶液を噴霧乾燥させることを含む。薬学的に許容される水溶性ポリマーは、薬物の結晶化度を低下させ、それによって薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限にすること、並びに薬物分子の周囲に親水性状態を確立し、それによって薬物自体の溶解性を改善し、その生物学的利用能、すなわち、摂取後の個体によるその体内吸収を増加させることを目的とする。
国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０は、置換レベルの特定の組合せの酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）ポリマー及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを開示している。ＨＰＭＣＡポリマーは、アセチル基置換度（ＤＯＳＡｃ）が少なくとも０．１５である。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、スクシノイル基置換度（ＤＯＳＳ）が少なくとも０．０２、ＤＯＳＡｃが少なくとも０．６５、ＤＯＳＡｃとＤＯＳＳの合計が少なくとも０．８５である。ＷＯ２００５／１１５３３０は、これらのＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーが、疎水性薬物の固体アモルファス分散物を形成するのに有用であることを開示しており、これらのＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーを、過飽和水溶液から急速に結晶化し易い薬物と併用すると、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーが、高薬物濃度を維持し、それによって薬物の体内吸収を促進するのに特に有効であることを示唆している。ＷＯ２００５／１１５３３０は、酢酸置換が多いと、噴霧乾燥溶液中の活性薬剤の溶解性が増加し、コハク酸置換が多いと、水溶液中のポリマーの溶解性が増加することを開示している。
国際特許出願ＷＯ２０１１／１５９６２６は、活性成分、並びにメトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５及びアセチル基（ＤＳＡｃ）とスクシノイル基（ＤＳＳ）の複合置換度（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≧１．２５のＨＰＭＣ−ＡＳを開示している。
しかし、薬物の多様性を考慮すると、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡなどのエステル化セルロースエーテルの限られた多様性ではすべての要求を満たすことができないことは自明である。したがって、本発明の一目的は、難水溶性薬物の賦形剤として有用であるポリマーの多様性を増す、新しいグレードのＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡなどの新しいエステル化セルロースエーテルを見いだすことである。本発明の好ましい一目的は、酢酸置換を増加させるのとは異なる様式で噴霧乾燥溶液中の活性薬剤の溶解性を増加させる、新しいグレードのＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡなどの新しいエステル化セルロースエーテルを見いだすことである。例えば、酢酸／コハク酸置換比率の高いＨＰＭＣＡＳを使用すると、ＨＰＭＣＡＳが水溶液中に可溶であるｐＨが増加し、人体の腸の上部などのある種の生物システムにおける薬物の生物学的利用能を高めるその有用性が低下する。一般に、酢酸／コハク酸置換比率の高いＨＰＭＣＡＳの溶解は、人体の腸の下部でのみ起こり、腸における吸収時間、したがって生物学的利用能が低下する。
本発明の一態様は、（ｉ）脂肪族一価アシル基、又は（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基（ここで、Ｒは二価脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、Ａは水素又は陽イオンである）、又は（ｉｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組合せを含む、エステル化セルロースエーテルであって、エステル化セルロースエーテルが、１〜４個の結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意で、メチルとは異なるアルキル基を置換基として有し、
前記エステル化セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から１．００であり、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である。
本発明の別の一態様は、上記エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、該プロセスは、セルロースエーテルを（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、又は（ｉｉ）ジカルボン酸無水物、又は（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物の組合せと反応させるステップを含み、
セルロースエーテルは、１〜４個の結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意で、メチルとは異なるアルキル基を置換基として有し、
セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から１．００であり、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である。
本発明の更に別の一態様は、有機希釈剤と、上記少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルとを含む、液体組成物である。
本発明の更に別の一態様は、水性希釈剤と、上記少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルとを含む、液体組成物である。本発明の更に別の一態様は、上記液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするプロセスである。
本発明の更に別の一態様は、上記液体組成物を浸漬ピン（ｄｉｐｐｉｎｇ ｐｉｎ）と接触させるステップを含む、カプセル剤の製造プロセスである。
本発明の更に別の一態様は、上記少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散物である。
本発明のエステル化セルロースエーテル及び比較のための公知の類似エステル化セルロースエーテルのコロイド直径である。
本発明のエステル化セルロースエーテル、及びエステル化セルロースエーテルを製造するための出発材料として使用されるセルロースエーテルは、１〜４個の結合で連結され、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意で、メチルとは異なるアルキル基を置換基として有する、無水グルコース単位を有する。ヒドロキシアルキル基は、同じでも互いに異なっていてもよい。好ましくは、セルロースエーテルは、１又は２種類のヒドロキシアルキル基、より好ましくはヒドロキシプロピル及び／又はヒドロキシエチルなどの１種類以上のヒドロキシＣ１−３アルキル基を含む。有用である任意に選択できるアルキル基は、例えば、エチル又はプロピルであり、エチルが好ましい。好ましい３成分セルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース又はヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどのヒドロキシＣ１−３アルキルメチルセルロースである。
下記本発明のエステル化セルロースエーテル、及びエステル化セルロースエーテルを製造するための出発材料として使用されるセルロースエーテルの本質的特徴は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］として表される、無水グルコース単位上のメチル基のその独特の分布である。本明細書では、記号「＊」は、乗算演算子を表す。［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］を求める方法を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の実施例においてより詳細に述べる。実施例に開示した方法に基づいて、当業者は、別のセルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルの［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］を求める方法を知ることになる。
本発明のエステル化セルロースエーテルにおいては、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は０．３６以下、好ましくは０．３３以下である。本発明のより好ましい実施形態においては、エステル化セルロースエーテルの［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、０．３１以下、好ましくは０．３０以下、より好ましくは０．２７以下、最も好ましくは０．２５以下、特に０．２３以下、又は０．２１以下、更には０．１９以下である。
出発材料として使用されるセルロースエーテルにおいては、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、一般に０．３１以下、好ましくは０．３０以下、より好ましくは０．２７以下、最も好ましくは０．２５以下、特に０．２３以下、又は０．２１以下、更には０．１９以下である。
本発明のエステル化セルロースエーテル、及び出発材料として使用されるセルロースエーテルにおいては、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、典型的には０．０７以上、より典型的には０．１０以上、最も典型的には０．１３以上である。
比ｓ２３／ｓ２６においては、ｓ２３は、無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である。ｓ２３を求める場合、「無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率」という用語は、６位がメチルで置換されていないことを意味する。例えば、それらは非置換ヒドロキシル基とすることができ、又はそれらはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基若しくはアルキル化ヒドロキシアルキル基若しくはアシル基で置換することができる。ｓ２６を求める場合、「無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率」という用語は、３位がメチルで置換されていないことを意味する。例えば、それらは非置換ヒドロキシル基とすることができ、又はそれらはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基若しくはアルキル化ヒドロキシアルキル基若しくはアシル基で置換することができる。
本明細書では「メチル、ヒドロキシアルキル、アルキル又はアシル基で置換されたヒドロキシル基」という用語は、ヒドロキシル基上の水素原子がメチル、ヒドロキシアルキル、アルキル又はアシル基で置換されていることを意味する。
Ｒ１がＨ、アルキル又はアシルである下記式Ｉは、無水グルコース単位（ＡＧＵ）中のヒドロキシル基の付番を示す。式Ｉは、説明のために使用されるにすぎず、本発明のエステル化セルロースエーテルを表すものではない。ヒドロキシアルキル基置換は式Ｉでは示されていない。
Figure 0006133969
本発明のエステル化セルロースエーテル、及び出発材料として使用されるセルロースエーテルは、好ましくは、ＤＳ（メチル）が１．０から２．５、より好ましくは１．１から２．４、最も好ましくは１．２から２．２、特に１．６から２．０５である。セルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルのメチル置換度ＤＳ（メチル）は、無水グルコース１単位当たりのメチル基で置換されたＯＨ基の平均数である。ＤＳ（メチル）を求める場合、「メチル基で置換されたＯＨ基」という用語は、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したメチル化ＯＨ基だけでなく、ヒドロキシアルキル化後に形成されたメチル化ＯＨ基も含む。
本発明のエステル化セルロースエーテル、及び出発材料として使用されるセルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から１．００、好ましくは０．０８から０．９０、より好ましくは０．１２から０．７０、最も好ましくは０．１５から０．６０、特に０．２０から０．５０である。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）によって記述される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、無水グルコース単位１モル当たりのエーテル結合によって結合したヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間、複数の置換が側鎖をもたらし得る。
ＭＳ（ヒドロキシアルキル）とＤＳ（メチル）の合計は、好ましくは少なくとも１．５、より好ましくは少なくとも１．９、かつ好ましくは２．７以下、より好ましくは２．５以下である。
エステル化ＨＰＭＣを製造するための出発材料として使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の測定を、米国薬局方（ＵＳＰ３５）に従って実施する。エステル化ＨＰＭＣのメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＵＳＰ３５，３４６７〜３４６９ページ「ヒプロメロース」の記述と同様に測定する。続いて、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％として得られた値を、メチル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換する。変換では塩の残量を考慮する。これらの方法に基づいて、当業者は、別のセルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルのＭＳ（ヒドロキシアルキル）及びＤＳ（メチル）を求める方法を知ることになる。
上記セルロースエーテルを製造する方法は、実施例に詳述されている。セルロースエーテルを製造するプロセスの幾つかの態様を、より一般的な用語で以下に記述する。
上記セルロースエーテルは、
ｉ．セルロースパルプを第１の量のアルカリ化剤で処理すること、及び
ｉｉ．少なくとも１種類のメチル化剤をセルロースパルプへ添加すること、
続いて反応混合物を７０℃以上の反応温度に加熱することを含む第１の段階、及びその後
ｉｉｉ．アルカリ化剤０．０５５モル当量未満／無水グルコース単位モル／分の量で、任意で各個々の追加の段階で、追加の量のアルカリ化剤を反応混合物に添加すること、
ｉｖ．追加の量の少なくとも１種類のメチル化剤を反応混合物に添加すること
を含む少なくとも１つの追加の段階
を含む多段階エーテル化プロセスによって得ることができる。ここで、第１の段階におけるアルカリ化剤の添加の前、後又は同時に、少なくとも１種類のヒドロキシアルキル化剤、及び任意でメチル化剤とは異なる少なくとも１種類のアルキル化剤をセルロースパルプに、又はセルロースパルプのエーテル化の進行につれて、部分的に反応したセルロースパルプに添加する。
セルロースエーテルを調製するセルロース原料は、典型的には、ワタ又は木から得られるセルロースパルプ、好ましくは木材パルプである。それは、典型的には、粉体又はチップの形で供給される。
上記プロセスにおいては、セルロースパルプを、又はセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進行するにつれて、部分的に反応したセルロースパルプを、２段階以上、好ましくは２又は３段階で、１個以上の反応器中で、アルカリ化剤を用いてアルカリ化する。アルカリ化剤は、水溶液として使用される、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、苛性ソーダ、石灰などの任意の強塩基、又は１種類を超えるかかる強塩基の混合物とすることができる。通常、アルカリ金属水酸化物の水溶液が使用され、好ましくはアルカリ金属水酸化物含有量は、アルカリ金属水酸化物水溶液の総重量に基づいて３０から７０パーセント、より好ましくは３５から６０パーセント、最も好ましくは４８から５２パーセントである。
一実施形態においては、ジメチルエーテルなどの有機溶媒を反応器に希釈剤及び冷却剤として添加する。同様に、反応器の上部空間を、任意で、（窒素などの）不活性ガスでパージして、セルロースエーテル生成物の酸素触媒解重合を制御する。
プロセスの第１の段階においては、セルロースパルプを第１の量のアルカリ化剤、典型的にはセルロース中の無水グルコース単位１モル当たり１．２から３．５モル当量のアルカリ化剤で処理する。処理は、浴又は撹拌槽への浸漬、噴霧などの当該技術分野で公知の任意の手段によって実施することができる。パルプ中のアルカリ化剤の均一な膨潤及び分散は、混合及び撹拌によって実施することができる。第１の段階においては、セルロースパルプへのアルカリ化剤水溶液の添加速度は重要でない。それは、幾つかに分割して、例えば２から４分割して、又は連続的に、添加することができる。通常１５から６０分間続く第１の段階のアルカリ化中、温度を典型的には４５℃以下に維持する。
さらに、プロセスの第１の段階で、第１の量のアルカリ化剤の前、後又は同時に、好ましくはアルカリ化剤の添加後に、塩化メチル、硫酸ジメチルなどのメチル化剤をセルロースパルプに添加する。メチル化剤は、単一の段階で、セルロースに、又はセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進行するにつれて、部分的に反応したセルロースパルプに添加することができるが、好ましくは、２段階以上、より好ましくは２又は３段階、最も好ましくは２段階で添加される。
メチル化剤を単一の段階で添加する場合、一般に、無水グルコース単位１モル当たり３．５から６．０モルの量のメチル化剤を添加するが、いずれにしても、反応混合物を加熱する前に、第１の段階で添加するアルカリ化剤に比べて、少なくとも等モル量で添加する。メチル化剤を単一の段階で添加する場合、好ましくは、メチル化剤０．２５から１．０モル当量／無水グルコース単位モル／分の量で添加する。第１の段階で使用するメチル化剤は、任意の従来の懸濁化剤と前もって混合することができる。この場合、懸濁化剤と少なくとも１種類のメチル化剤の総重量に基づいて２０から５０％、より好ましくは３０から５０％の懸濁化剤を含む混合物を好ましくは使用する。
セルロースを第１の量のアルカリ化剤で処理し、好ましくは４５℃以下の温度でも実施される、メチル化剤及び第１の段階の考え得る更なる成分の添加を行った後、反応混合物を、典型的には３０から８０分以内に、少なくとも７０℃、好ましくは７０〜９０℃、より好ましくは７０〜８０℃の反応温度に加熱する。通常、次いで、反応をこの反応温度で１０から３０分間進める。
続いて、プロセスは、追加の量のアルカリ化剤の添加、及び任意で各個々の追加の段階で、反応混合物への追加の量のメチル化剤の添加を含む、少なくとも１つの追加の段階を含む。少なくとも１つの追加の段階において水溶液として添加される追加のアルカリ化剤の総量は、典型的には、無水グルコース単位１モル当たりアルカリ化剤１．０から２．９モル当量の範囲である。好ましくは、第１の段階で添加されるアルカリ化剤の量と少なくとも１つの追加の段階で添加されるアルカリ化剤の総量のモル当量比は、０．６：１から３．５：１である。少なくとも１つの追加の段階においてはアルカリ化剤を反応混合物に徐々に、すなわちアルカリ化剤０．０５５モル当量未満、好ましくは０．０５０モル当量未満、より好ましくは０．０４５モル当量未満／無水グルコース単位モル／分の量で添加することが重要である。第２の段階のアルカリ化剤は、一般に、５０から８０℃、好ましくは６５から８０℃の温度で添加される。
典型的には、メチル化剤は、無水グルコース単位１モル当たり２から６モルの範囲の総量で使用される。メチル化剤を第１の段階だけでなく、少なくとも１つの追加の後続段階、好ましくは１つの追加の段階で添加する場合、典型的には、第１の段階においては無水グルコース単位１モル当たり２．０から４．０モル量のメチル化剤を添加し、少なくとも１つの追加の段階においては無水グルコース単位１モル当たり１．５から３．４モルの総量のメチル化剤を添加する。いずれにしても、反応混合物中に存在するアルカリ化剤に比べて少なくとも等モル量でメチル化剤を添加する。したがって、もしあれば、第２の段階のメチル化剤は、セルロースが、又はセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進行するにつれて、部分的に反応したセルロースパルプが、アルカリ化剤に比べて少なくとも等モル当量のメチル化剤と連続的に接触するように、アルカリ化剤を添加する第２及び任意で第３の段階の前又は段階中に反応混合物に添加される。
メチル化剤を２段階で添加する場合、第１の段階のメチル化剤は、好ましくは、メチル化剤０．２５から０．５モル当量／無水グルコース単位モル／分の量で添加される。単一の段階又は第１の段階のメチル化剤は、懸濁化剤と前もって混合することができる。この場合、懸濁化剤とメチル化剤の混合物は、好ましくは、メチル化剤と懸濁化剤の総重量に基づいて２０から５０重量パーセント、より好ましくは３０から５０重量パーセントの懸濁化剤を含む。
メチル化剤を２段階で添加する場合、メチル化剤の第２の段階は、一般に、反応混合物を温度約７０〜９０℃に１０から３０分間加熱した後に反応混合物に添加される。第２の段階のメチル化剤は、好ましくは、メチル化剤０．２５から０．５モル当量／無水グルコース単位モル／分の量で添加される。メチル化剤を２段階で添加する場合、第１の段階のメチル化剤と第２の段階のメチル化剤のモル比は、一般に０．６８：１から１．３３：１である。少なくとも１つの追加の段階の各々におけるメチル化剤は、その中で使用される場合、セルロースがアルカリ化剤に比べて少なくとも等モル当量の少なくとも１種類のメチル化剤と連続的に接触するように、その段階の追加の量のアルカリ化剤の添加の前又は添加中に反応混合物に添加されるべきである。
メチル化剤とアルカリ化剤の各々が２段階で添加される上記手順の代替として、第２の段階のメチル化剤を、第２の段階のアルカリ化剤の一部が添加された後に反応混合物に添加し、続いてアルカリ化剤を添加することができる。すなわち、メチル化剤を第２の段階で添加し、続いて第３の段階のアルカリ化剤を添加する。プロセスのこの実施形態においては、第２及び第３の段階で添加される無水グルコース１モル当たりのアルカリ化剤の総量は、一般に、無水グルコース単位１モル当たり１．０から２．９モルであり、好ましくはその４０から６０パーセントを第２の段階で添加し、６０から４０パーセントを第３の段階で添加する。好ましくは、第３の段階で使用されるアルカリ化剤を徐々に、すなわち、アルカリ化剤０．０５５モル当量未満、典型的には０．０４５モル当量未満／無水グルコース単位モル／分の量で添加する。第３の段階のメチル化剤及びアルカリ化剤は、一般に、５０から８０℃、好ましくは６５から８０℃の温度で添加される。
エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドなどの１種類以上、好ましくは１又は２種類のヒドロキシアルキル化剤も、第１の段階で添加されるアルカリ化剤の前、後又は同時に、セルロースパルプに、又はセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進行するにつれて、部分的に反応したセルロースパルプに添加される。単一のヒドロキシアルキル化剤又は１種類を超える、好ましくは１種類のみのヒドロキシアルキル化剤を利用することができる。ヒドロキシアルキル化剤は、一般に、無水グルコース単位１モル当たりヒドロキシアルキル化剤０．２から２．０モルの量で添加される。ヒドロキシアルキル化剤は、有利には、反応混合物を反応温度に加熱する前に、すなわち温度２０から７０℃、好ましくは４０から６０℃で添加される。
メチル化剤とは異なる追加のアルキル化剤を、第１の段階で添加されるアルカリ化剤の前、後又は同時にセルロースパルプに添加することもできる。非限定的例としては、塩化エチル、臭化エチル若しくはヨウ化エチル、硫酸ジエチル及び／又は塩化プロピルが挙げられる。追加のアルキル化剤は、一般に、無水グルコース単位１モル当たりアルキル化剤０．５から６モルの量で添加される。アルキル化剤は、有利には、反応混合物を反応温度に加熱する前に、すなわち温度２０から７０℃、好ましくは４０から６０℃で添加される。
上記多段階エーテル化の実施後、得られたセルロースエーテルを、典型的には、更に精製、乾燥及び／又は粉砕する。通常、セルロースエーテルを洗浄して、塩及び他の反応副生物を除去する。エーテル化反応の副生物として形成された塩が可溶である任意の溶媒を使用することができるが、通常は水を利用する。
セルロースエーテルは、任意で、部分的解重合プロセスに供される。部分的解重合プロセスは、当該技術分野で周知であり、例えば、欧州特許出願ＥＰ１，１４１，０２９、ＥＰ２１０，９１７、ＥＰ１，４２３，４３３及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、例えば酸素又は酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの製造中に実施することができる。かかる部分的解重合プロセスにおいては、２重量％水溶液として２０℃でＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）に従って測定して、粘度２．４から２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４から１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５から５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは３から３０ｍＰａ・ｓのセルロースエーテルを得ることができる。
上記セルロースエーテルは、（ｉ）脂肪族一価アシル基、又は（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基（ここで、Ｒは二価脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、Ａは水素又は陽イオンである）、又は（ｉｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組合せを用いてエステル化することができる遊離ヒドロキシル基を有する。陽イオンは、好ましくは、アンモニウム塩、又はナトリウム、カリウム塩などのアルカリ金属塩、より好ましくはナトリウム塩である。最も好ましくは、Ａは水素である。
脂肪族一価アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びｎ−ブチリル、ｉ−ブチリルなどのブチリルからなる群から選択される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、次式の基である。
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ。
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基においては、カルボニル基及びカルボキシ基は、好ましくは、オルト位に位置する。好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）などのＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸ、ここでＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセタート）であり、又はＸはＢ（ブチラート）であり、又はＸはＰｒ（プロピオナート）であり、ＹはＳ（スクシナート）であり、ＹはＰ（フタラート）であり、又はＹはＭ（マレアート）である、又は
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）。
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、０．４３ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液として２０℃で「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，１５４８〜１５５０ページ」に従って測定して、粘度が２．４から２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４から１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５から５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは３から３０ｍＰａ・ｓである。
本発明のエステル化セルロースエーテルは、更に上で示したようなＤＳ（メチル）及びＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの一価アシル基の置換度が、０から２．０、好ましくは０．０５から１．７５、より好ましくは０．１０から１．５０、最も好ましくは０．１５から１．２５、特に０．２０から１．００、更には０．２０から０．６５である。
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度が、０から２．０、好ましくは０から１．６、より好ましくは０．０５から１．３０、最も好ましくは０．０５から１．００、特に０．１０から０．７０、更には０．１０から０．６０である。
ｉ）一価アシル基の置換度とｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度の合計は、０より大きい。それは、一般に０．０５から２、好ましくは０．１から１．９、より好ましくは０．２から１．７、最も好ましくは０．３から１．５５、特に０．４から１．４又は０．４から１．１５、更には０．４から１．００である。
アセチル基の置換度／スクシノイル基の置換度（ＤＯＳＡｃ／ＤＯＳＳ）の比などの一価アシル基の置換度／式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度の比は、一般に６．０／１．０以下、好ましくは３．０／１．０以下、より好ましくは２．７／１．０以下、最も好ましくは２．２／１．０以下である。この比は、典型的には、０．６／１．０以上である。
酢酸及びコハク酸エステル基の含有量を「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，１５４８〜１５５０ページ」に従って測定する。（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフの「乾燥ロス（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ）」の項に記載のように測定される）揮発性物質に対して報告値を補正する。この方法を同様に使用して、プロピオニル、ブチリル、フタリル及び他のエステル基の含有量を測定することができる。
エステル化セルロースエーテルのエーテル基含有量を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，３４６７〜３４６９ページ「ヒプロメロース」の記述と同様に測定する。
上記解析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量を、下記式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換する。これらの式を同様に使用して、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを求めることができる。
Figure 0006133969
慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含めて、セルロース繰り返し単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づいて報告される。ここで、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価の脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、スクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量などのこの基の質量に基づく。
驚くべきことに、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３６又は０．３３又は０．３１又は０．３０又は０．２７又は０．２５又は０．２３又は０．２１以下、更には０．１９以下である（低いｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が極めて好ましい）上記本発明のエステル化セルロースエーテルは、水溶液中で凝集する傾向が高く、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が上記値より高い、具体的には０．３６を超える公知の類似のエステル化セルロースエーテルよりも水溶液中で大きいコロイドを形成することが見いだされた。理論に拘泥するものではないが、出願人らは、エステル化セルロースエーテルが水溶液中で凝集し、コロイドを形成する能力は、水溶液中の薬物の溶解性に影響を及ぼし、薬物によっては、溶解性を改善し、その生物学的利用能、すなわち、摂取後の個体によるその体内吸収を増加させると考える。パラメータ［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］の影響を図１に示す。図１は、本発明のエステル化セルロースエーテル、及び比較のための公知の類似エステル化セルロースエーテルのコロイド直径を示したものである。
上記エステル化セルロースエーテルは、上記セルロースエーテルを（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、又は（ｉｉ）ジカルボン酸無水物、又は（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物の組合せと反応させるステップを含むプロセスで調製される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、単独で使用することができ、又は好ましいジカルボン酸無水物は、単独で使用することができ、又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、好ましいジカルボン酸無水物と併用することができる。
セルロースエーテルのエステル化は、例えば米国特許第３，４３５，０２７号及び同４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、又は欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６に記載のように公知の様式で実施することができる。
エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスの第１の実施形態によれば、セルロースエーテルのエステル化は、反応媒体として酢酸、プロピオン酸、酪酸などの（ｃ）脂肪族カルボン酸中で実施される。反応媒体は、ジクロロメタン、ジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの室温で液体であり、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒又は希釈剤を含み得るが、脂肪族カルボン酸の量は、一般に、反応媒体の総重量に基づいて５０パーセントを超え、好ましくは少なくとも７５パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセントとすべきである。最も好ましくは、反応媒体は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、一般に、反応媒体としてセルロースエーテル１００重量部当たり１００から２，０００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で実施される。エステル化反応は、一般に、（ｄ）エステル化触媒の存在下で、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシラートの存在下で、実施される。アルカリ金属カルボキシラートの量は、好ましくは、セルロースエーテル１００重量部当たりアルカリ金属カルボキシラート２０から２００重量部である。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物をセルロースエーテルのエステル化に使用する場合、この２種類の無水物を同時に又は別々に順次反応器に導入することができる。反応器に導入される各無水物の量は、最終生成物中で得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１から１０倍である。混合物は、一般に、６０℃から１１０℃、好ましくは７０から１００℃で、反応を完結させるのに十分な期間、すなわち、典型的には２から２５時間、より典型的には２から８時間加熱される。
プロセスの第２の実施形態によれば、セルロースエーテルのエステル化は、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、ピリジン、アルファ−ピコリンなどの塩基触媒の存在下で実施される。有機溶媒の量は、好ましくは、セルロースエーテル１００重量部当たり５０から１，０００重量部である。塩基触媒の量は、一般に、反応する酸無水物（単数又は複数）と少なくとも等量である。セルロースエーテルをエステル化するのに使用される脂肪族モノカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸無水物の量は、最終生成物中で得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１から１０倍である。混合物は、一般に、４０℃から１２０℃で、反応を完結させるのに十分な期間、すなわち、典型的には２から１２０時間加熱される。
出発材料としてのセルロースエーテルは、必ずしも反応媒体に可溶ではなく、反応媒体中に分散されるにすぎない、又は反応媒体によって膨潤するにすぎないこともある。エステル化反応は、かかる分散又は膨潤したセルロースエーテルでも起こることができ、エステル化反応が進行するにつれて、反応下のセルロースエーテルは、一般に、反応媒体に溶解し、最後に均一な溶液になる。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、又は欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６に記載のように、反応生成混合物を多量の水と接触させることによって沈殿させることができる。次いで、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水で完全に洗浄して、不純物を除去し、乾燥させて、粉状又は顆粒状のエステル化を得ることができる。
本発明の別の一態様は、有機希釈剤と、上記少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルと、任意で活性成分及び／又はアジュバントとを含む、液体組成物である。本明細書では「液体」という用語は、２５℃及び大気圧における液体を意味する。本明細書では「有機希釈剤」という用語は、有機溶媒、又は２種類以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機希釈剤は、酸素、窒素、塩素のようなハロゲンなどの１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機希釈剤は、アルコール、最も好ましくはグリセロールなどの多官能アルコール、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなどの単官能アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどの酢酸エステル、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機希釈剤は、１から６、最も好ましくは１から４個の炭素原子を有する。本発明の液体組成物は、さらに水を含むことができるが、液体組成物は、有機希釈剤と水の総重量に基づいて、５０重量パーセントを超える、より好ましくは少なくとも６５重量パーセント、最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機希釈剤、及び５０重量パーセント未満、より好ましくは３５重量パーセント以下、最も好ましくは２５重量パーセント以下の水を含むべきである。任意で少量の水と混合される、好ましい有機希釈剤の具体例は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、メタノール８０から９５重量パーセントと水２０から５重量パーセントのブレンド、テトラヒドロフラン８０から９５重量パーセントと水２０から５重量パーセントのブレンド、アセトン５５から８５重量パーセントと水４５から１５重量パーセントのブレンド、アセトン１５から８５重量パーセントとメタノール８５から１５重量パーセントのブレンド、メチルエチルケトン１５から８５重量パーセントとメタノール８５から１５重量パーセントのブレンド、アセトニトリル３０から５０重量パーセントとメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノールなどのＣ１−４モノアルコール７０から５０重量パーセントのブレンド、メタノール３０から５０重量パーセントとテトラヒドロフラン若しくは酢酸エチル７０から５０重量パーセントのブレンド、又はエタノール７０から９０重量パーセントとテトラヒドロフラン若しくは酢酸エチル１０から３０重量パーセントのブレンドである。
別の一実施形態においては、本発明の組成物は、液体希釈剤として、水単体、又は上述したように少量の有機液体希釈剤と混合された水を含む。この実施形態においては、本発明の組成物は、有機液体希釈剤と水の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも５０重量パーセント、より好ましくは少なくとも６５重量パーセント、最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの水、好ましくは５０重量パーセント以下、より好ましくは３５重量パーセント以下、最も好ましくは２５重量パーセント以下の有機液体希釈剤を含む。本発明のこの実施形態は、本発明のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物からコーティング又はカプセル剤を供給するのに特に有用である。水溶液を調製するときには、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の少なくとも一部はその塩の形であることが好ましい。
本発明の別の一態様は、上記少なくとも１種類の本発明のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散物である。本明細書では「固体分散物」とは、薬物の少なくとも一部がエステル化セルロースエーテル中に分散していることを意味する。好ましくは、固体分散物は、活性成分の少なくとも主要部、より好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、最も好ましくは１００％が非晶形であり、エステル化セルロースエーテル中に分散している固体アモルファス分散物である。本明細書では「アモルファス」という用語は、活性成分が、長距離の３次元並進秩序を持たないことを意味する。
本発明の液体組成物及び本発明の固体分散物に含まれるエステル化セルロースエーテルは、水溶液における難水溶性薬物などの難水溶性活性成分の濃度を過飽和レベルで維持することができる。水溶液において上記エステル化セルロースエーテルの非存在下よりもかなり高い濃度の難水溶性活性成分を維持することができる。水溶液中の難水溶性活性成分の過飽和度は、所与の活性成分の物理的安定性、溶解速度などの種々の因子に依存する。Ｄｗａｙｎｅ Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９，２００８は、構造的に多様な範囲の物理化学的性質を用いてＴｍ／Ｔｇ比とｌｏｇ Ｐの物性マップ上で化合物を分類した。
ｌｏｇ Ｐ値は、化合物の親油性の標準的尺度である。Ｌｏｇ Ｐは、二相が互いに平衡にあるときの（１）オクタノール相中の薬物濃度と（２）水相中の薬物濃度の比の常用対数として定義され、広く認められた疎水性の尺度である。Ｌｏｇ Ｐは、実験的に測定することができ、又は当該技術分野で公知の方法により計算することができる。Ｌｏｇ Ｐの計算値を使用するときには、任意の一般に認められたＬｏｇ Ｐ計算方法によって計算された最高値を使用する。算出されたＬｏｇ Ｐ値は、計算方法によってＣｌｏｇ Ｐ、Ａｌｏｇ Ｐ、Ｍｌｏｇ Ｐなどと呼ばれる。Ｌｏｇ Ｐは、Ｃｒｉｐｐｅｎ細分化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）方法（２７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２１（１９８７））、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎ細分化方法（２９ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１６３（１９８９））、Ｂｒｏｔｏ細分化方法（１９ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．７１（１９８４））などの細分化方法を用いて推定することもできる。
Figure 0006133969
ｌｏｇ Ｐ値の高い化合物は、極めて疎水性であり、水溶性が極めて低く（その融点が約１００℃を超えるときには１μｇ／ｍＬ未満であることが多い）、水に入れたときに濡れにくい傾向にある。
Ｔｍは化合物の大気圧における融解温度であり、Ｔｇはガラス転移温度である。Ｄｗａｙｎｅ Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎ等は、このＴｍ／Ｔｇ比とｌｏｇ Ｐの物性マップ上のその位置に基づいて化合物を４つのグループに分割した（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，２００８の１０１８ページの図１４）。第１のグループ、グループ１は、Ｔｍ／Ｔｇ比が比較的低く（＜１．２５Ｋ／Ｋ）、ｌｏｇ Ｐ値が低から中程度（約６未満）の化合物からなり、グループ２の化合物は、Ｔｍ／Ｔｇ比がやや高く（１．２５〜１．４）、ｌｏｇ Ｐ値が低から中程度（約６未満）である。グループ３の化合物は、Ｔｍ／Ｔｇ値が一層高く（１．４を超える）、ｌｏｇ Ｐ値が低から中程度（約６未満）である。最後に、グループ４化合物は、ｌｏｇ Ｐ値が高い（少なくとも約６）。
驚くべきことに、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３６又は０．３３又は０．３１又は０．３０又は０．２７又は０．２５又は０．２３又は０．２１以下、更には０．１９以下である（低いｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が極めて好ましい）上記本発明のエステル化セルロースエーテルの一部は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が上記値より高い、具体的には０．３６を超える公知の類似のエステル化セルロースエーテルよりも、水溶液においてある種の活性成分を過飽和レベルで維持する能力が高いことが見いだされた。
例えば、薬物グリセオフルビンは、８．５４ｍｇ／ｌの極めて低い水溶性を有し、Ｔｍ／Ｔｇ比とｌｏｇ Ｐのマップ上でグループ２に属し（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，２００８の１０１８ページの図１４）、公知の類似のエステル化セルロースエーテルの存在下よりも本発明のエステル化セルロースエーテルの一部の存在下の方が濃度が高い。
したがって、本発明の好ましい一態様は、少なくとも１種類の上記本発明のエステル化セルロースエーテルと、さらにＴｍ／Ｔｇ比が１．０を超え１．８以下、好ましくは１．１を超え１．６以下、より好ましくは１．１５から１．５、最も好ましくは１．２５から１．４０である少なくとも１種類の活性成分とを含む、本発明の液体組成物又は固体分散物である。融解温度Ｔｍ及びガラス転移温度Ｔｇは各々ケルビン単位である。活性成分は、好ましくは、ｌｏｇ Ｐが１を超え１１以下、好ましくは２を超え１０以下、最も好ましくは２．５から８である。
活性成分は、本発明の恩恵を受けるために、低溶解性活性成分である必要はないが、低溶解性活性成分は、本発明と一緒に使用される好ましいクラスである。所望の使用環境においてかなりの水溶解度を示す活性成分は、水溶解度が最高１から２ｍｇ／ｍＬ、更には２０から４０ｍｇ／ｍＬもの高さとすることができる。有用である低溶解性薬物は、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、１７〜２２ページに列挙されている。
本発明の液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．２から４０重量パーセント、より好ましくは０．５から３０重量パーセント、最も好ましくは３から２５重量パーセント、特に５から２０パーセントの上記少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルと、４０から９９．８重量パーセント、より好ましくは５４．９から９９．４重量パーセント、最も好ましくは６５から９６．５重量パーセント、特に７０から９４パーセントの有機又は水性希釈剤と、０から４０パーセント、好ましくは０．１から４０パーセント、最も好ましくは０．５から２５パーセント、特に１から１５パーセントの活性成分とを含む。
本発明の一態様においては、少なくとも１種類の上記エステル化セルロースエーテルと、１種類以上の活性成分と、任意で１種類以上のアジュバントとを含む本発明の液体組成物は、液体の形で、例えば懸濁液、噴霧組成物又はシロップの形で使用することができる。液体組成物は、例えば、経口、眼球、局所、直腸又は経鼻の適用に有用である。上述したように任意で少量の水と混合された、エタノール、グリセロールなどの液体希釈剤は、一般に、薬学的に許容されるべきである。
本発明の別の一態様においては、本発明のエステル化セルロースエーテルは、少なくとも１種類の上記エステル化セルロースエーテル及び任意で１種類以上のアジュバント中の、更に上で記述した薬物などの少なくとも１種類の活性成分の固体分散物の製造に使用される。固体分散物は、上記液体組成物から液体希釈剤を除去することによって製造することができる。液体組成物から液体希釈剤を除去する一方法は、液体組成物をフィルム若しくはカプセルに成型すること、又は活性成分を含み得る固体担体上に液体組成物を塗布することによる。固体分散物を製造する好ましい方法は、噴霧乾燥による。「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を小滴に分解し（微粒化）、液滴から溶媒を蒸発させる強い駆動力が存在する噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を急速に除去することを含むプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０〜５４から２０〜５７ページ（第６版１９８４）に概説されている。噴霧乾燥プロセス及び装置のより詳細については、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，”５０ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版１９８５）によって概説されている。有用である噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、３４ページ７行〜３５ページ２５行に記載されている。本発明の固体分散物は、エステル化セルロースエーテルａ）と活性成分ｂ）の総重量に基づいて、好ましくは２０から９９．９パーセント、より好ましくは３０から９８パーセント、最も好ましくは５０から９５パーセントの上記本発明のエステル化セルロースエーテルａ）と、好ましくは０．１から８０パーセント、より好ましくは２から７０パーセント、最も好ましくは５から５０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）と活性成分ｂ）の混合量は、固体分散物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散物が形成されると、幾つかの処理操作を使用して、剤形への分散物の取り込みを容易にすることができる。これらの処理操作としては、乾燥、顆粒化及び粉砕が挙げられる。任意に選択できるアジュバントを固体分散物に封入することは、錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、カプレット剤、微粒子剤、カプセル剤充填物などの剤形に、又はペースト剤、クリーム剤、懸濁液剤若しくはスラリー剤に組成物を配合するために有用である。
本発明の別の一態様においては、本発明の液体組成物は、被覆組成物を形成するために、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、坐剤、膣坐剤、移植可能な剤形などの剤形をコーティングするのに使用することができる。本発明の液体組成物が薬物などの活性成分を含む場合、薬物積層（ｄｒｕｇ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を実現することができる。すなわち、剤形及びコーティングは、異なる最終用途のための、及び／又は異なる放出動力学を有する、異なる活性成分を含むことができる。
本発明の更に別の一態様においては、本発明の液体組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいてカプセル剤の製造に使用することができる。
本発明の液体組成物及び固体分散物は、さらに、着色剤、顔料、乳白剤、香味及び食味改善剤、抗酸化剤、その任意の組合せなどの任意に選択できる添加剤を含むことができる。１種類以上の任意に選択できるアジュバントの有用な量及びタイプは、当該技術分野で一般に知られており、本発明の液体組成物又は固体分散物の意図された最終用途に依存する。
以下の実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。別段の記載がない限り、割合はすべて重量単位である。
アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度を、０．４３ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液中の２．０重量パーセントＨＰＭＣＡＳ溶液として２０℃で「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，１５４８〜１５５０ページ」に従って測定する。ＨＰＭＣＡＳを製造するための出発材料として使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度を、２重量％水溶液として２０℃でＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）に従って測定する。
ＨＰＭＣＡＳを製造するための出発材料として使用されるＨＰＭＣ中のメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の測定を、米国薬局方（ＵＳＰ３５）に従って実施する。ＨＰＭＣＡＳのメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，３４６７〜３４６９ページ「ヒプロメロース」の記述と同様に測定する。続いて、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％として得られた値を、メチル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換する。変換では塩の残量を考慮する。
ＨＰＭＣＡＳのスクシノイル％及びアセチル％の測定を「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ３０，１８２４〜１８２６ページ」に従って実施する。（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフの「乾燥ロス」の項に記載のように測定される）揮発性物質に対して報告値を補正する。
ＨＰＭＣのｓ２３／ｓ２６の測定
エルロースエーテル（ｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｔｈｅｒｓ）中のエーテル置換基の測定は、一般に知られており、例えば、Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ及びＯｌｌｅ ＳｔｅｎｂｅｒｇによってＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載されている。
具体的には、ｓ２３／ｓ２６の測定を以下のように実施する。
セルロースエーテル１０〜１２ｍｇを分析等級の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍモレキュラシーブビーズ貯蔵）４．０ｍＬに約９０℃で撹拌下溶解させ、次いで室温に再度冷却する。溶液を完全に可溶化させるために室温で終夜撹拌する。セルロースエーテルの可溶化を含めた反応全体を４ｍＬねじ口バイアル中で乾燥窒素雰囲気を使用して実施する。可溶化後、溶解セルロースエーテルを２２ｍＬねじ口バイアルに移す。無水グルコース単位のヒドロキシル基１個当たり３０倍モル過剰の試薬（新たにすりつぶした）粉末水酸化ナトリウム（分析等級、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及び（銀で安定化された、合成用）ヨウ化エチル（Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ、Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、溶液を窒素下で暗所で３日間周囲温度で激しく撹拌する。第１の試薬添加に比べて３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルを添加して完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を繰り返し、室温で更に２日間撹拌する。任意で、反応の過程において良好な混合を確実にするために、反応混合物をＤＭＳＯ１．５ｍＬ以下で希釈することができる。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを反応混合物に注ぎ、次いで、得られた溶液をジクロロメタン４ｍＬで３回抽出する。混合抽出物を水２ｍＬで３回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）を用いて脱水する。ろ過後、溶媒を穏やかな窒素気流中で除去し、試料を更なる試料調製まで４℃で貯蔵する。
完全エチル化試料約５ｍｇの加水分解を２ｍＬねじ口バイアル中で窒素下で９０％ギ酸水溶液１ｍＬを用いて撹拌下１００℃で１時間実施する。酸を窒素気流中３５〜４０℃で除去し、２Ｍトリフルオロ酢酸水溶液１ｍＬを用いて加水分解を３時間１２０℃で不活性窒素雰囲気中で撹拌下繰り返す。完了後、窒素気流中で周囲温度で共蒸留用トルエン約１ｍＬを使用して酸を除去して脱水する。
加水分解残留物を（新たに調製した）２Ｎアンモニア水溶液中の０．５Ｍ重水素化ほう素ナトリウム０．５ｍＬを用いて室温で撹拌下３時間還元する。濃酢酸約２００μＬを滴下して過剰の試薬を破壊する。生成した溶液を窒素気流中約３５〜４０℃で蒸発乾固させ、続いて１５分間室温で減圧乾燥させる。粘ちゅう性残留物をメタノール中の１５％酢酸０．５ｍＬに溶解させ、室温で蒸発乾固させる。これを５回実施し、純粋なメタノールを用いて４回繰り返す。最終蒸発後、試料を終夜室温で減圧乾燥させる。
還元残留物を無水酢酸６００μＬ及びピリジン１５０μＬを用いて３時間９０℃でアセチル化する。冷却後、試料バイアルにトルエンを満たし、窒素気流中室温で蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン４ｍＬに溶解させ、水２ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン２ｍＬで抽出する。抽出を３回繰り返す。混合抽出物を水４ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水する。続いて、脱水したジクロロメタン抽出物をＧＣ分析に供する。ＧＣシステムの感度に応じて、抽出物の更なる希釈が必要になり得る。
気液（ＧＬＣ）クロマトグラフィー分析を、１．５バールヘリウムキャリアガスを用いて操作されたＪ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ５、３０ｍ、０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍ相層厚さを備えたガスクロマトグラフのＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０Ａ及び５８９０Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩタイプを用いて実施する。６０℃で１分間一定に保持し、２０℃／ｍｉｎの速度で２００℃に加熱し、さらに４℃／ｍｉｎの速度で２５０℃に加熱し、さらに２０℃／ｍｉｎの速度で３１０℃に加熱し、その温度でさらに１０分間一定に保持する温度プロファイルをガスクロマトグラフにプログラムする。注入器温度を２８０℃に設定し、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）温度を３００℃に設定する。試料１μＬをスプリットレスモードでバルブ時間０．５分間で注入する。データを取得し、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ａｔｌａｓワークステーションで処理する。
ＦＩＤ検出ＧＬＣによって測定したピーク面積から定量モノマー組成データを得る。モノマーのモル応答を、有効炭素数（ＥＣＮ）概念に沿って計算するが、下表に記載のように修正する。有効炭素数（ＥＣＮ）概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）によって記述され、Ｓｗｅｅｔ等（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）によって部分アルキル化アルジトールアセタートの定量分析に適用された。
ＥＣＮの計算に使用されるＥＣＮ増分：
［表］
Figure 0006133969
モノマーの異なるモル応答を補正するために、２，３，６−Ｍｅモノマーと比較した応答として定義されたモル応答係数ＭＲＦモノマーをピーク面積に掛ける。２，３，６−Ｍｅモノマーはｓ２３／ｓ２６の測定において分析するすべての試料中に存在するので、２，３，６−Ｍｅモノマーを基準として選択する。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
以下の式に従って、補正ピーク面積を全補正ピーク面積で割って、モノマーのモル分率を計算する。
ｓ２３＝［（２３−Ｍｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ］、及び
ｓ２６＝［（２６−Ｍｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］
ここで、ｓ２３は、以下の条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である。
ａ）無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位が置換されていない（＝２３−Ｍｅ）、
ｂ）無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位がメチル化ヒドロキシアルキルで（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）、又は２ヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖で（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）置換されている、及び
ｃ）無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位がヒドロキシアルキルで（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）、又は２ヒドロキシアルキル基を含む側鎖で（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）置換されている。
ｓ２６は、以下の条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である。
ａ）無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位が置換されていない（＝２６−Ｍｅ）、
ｂ）無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位がメチル化ヒドロキシアルキルで（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）、又は２ヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖で（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）置換されている、及び
ｃ）無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位がヒドロキシアルキルで（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）、又は２ヒドロキシアルキル基を含む側鎖で（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）置換されている。
ＨＡＭＣにおける置換基の測定結果を下表１及び２に示す。ＨＰＭＣの場合、ヒドロキシアルキル（ＨＡ）はヒドロキシプロピル（ＨＰ）であり、メチル化ヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）はメチル化ヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。
ＨＰＭＣＡＳのｓ２３／ｓ２６の測定
第１のステップにおいては、ＨＰＭＣＡＳを脱アシルに供し、特にアセチル及びスクシノイル基を定量的に除去する。エステル化セルロースエーテルの脱アシルは、当該技術分野で一般に知られている。
本明細書で使用する手順においては、エステル化セルロースエーテル１０〜１２ｍｇを分析等級の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍモレキュラシーブビーズ貯蔵）４．０ｍＬに約９０℃で撹拌下約２時間溶解させ、次いで室温に再度冷却する。エステル化セルロースエーテルの可溶化を含めた手順全体を４ｍＬねじ口バイアル中で乾燥窒素雰囲気を使用して実施する。可溶化後、溶解エステル化セルロースエーテルを２２ｍＬねじ口バイアルに移す。（新たにすりつぶした）粉末水酸化ナトリウム（分析等級、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）２００ｍｇを添加し、混合物を窒素下で４５分間撹拌する。次いで、水５００μＬを混合物に添加し、混合物を１時間６０℃で撹拌する。さらに、水２．５ｍＬを添加し、混合物を終夜６０℃で撹拌する。溶液の形の混合物を周囲温度に冷却した後、それを透析チューブ（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ、分子量カットオフ３，５００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒａｎｃｈｏ Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，ＣＡ ９０２２０，ＵＳＡ）に移して、浄化する。２日間透析中に水を一定間隔で交換した。透析チューブの内容物を凍結乾燥して固体ＨＰＭＣを得た。ＨＰＭＣを上述したように分析する。
実施例１
１Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の調製
微粉砕木材セルロースパルプをジャケット付き撹拌反応器に入れた。反応器を真空にし、窒素パージして酸素を除去し、次いで再度真空にした。反応を２段階で実施した。第１の段階においては、５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モル当たり水酸化ナトリウム２．０モルの量でセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースの混合物を約２０分間４０℃で撹拌後、無水グルコース単位１モル当たりジメチルエーテル１．５モル、塩化メチル２．５モル及びプロピレンオキシド０．４４モルを反応器に添加した。次いで、反応器の内容物を６０分で８０℃に加熱した。８０℃に達した後、第１の段階の反応を５分間進行させた。
次いで、反応物を２０分以内に５０℃に冷却した。無水グルコース単位１モル当たり塩化メチル２．５モル当量の量の塩化メチルを添加して、反応の第２の段階を開始した。塩化メチルの添加時間は１０分間であった。次いで、無水グルコース単位１モル当たり水酸化ナトリウム２．０モルの量で５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液を４５分間添加した。添加速度は、水酸化ナトリウム０．０４４モル／無水グルコース単位モル／分であった。第２の段階の添加終了後、反応器の内容物を８０℃に３０分以内に加熱し、次いで８０℃の温度で１２０分間維持する。
反応後、反応器を通気させ、約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、熱水を含む槽に移した。次いで、粗製ＨＰＭＣをギ酸で中和し、熱水で洗浄して塩化物を除き（ＡｇＮＯ３凝集試験で評価）、室温に冷却し、気流乾燥機中で５５℃で乾燥させた。次いで、材料を０．５ｍｍスクリーンを用いたＡｌｐｉｎｅ ＵＰＺミルによって粉砕した。
所望の粘度が得られるまで、粉体１ｋｇ当たり３．０ｇ以下のガス状塩化水素で粉体試料を８５℃以下の温度で加熱することによって公知の様式で、得られた粉体を部分的に解重合させた。部分解重合したヒドロキシプロピルメチルセルロースを炭酸水素ナトリウムで中和した。生成した低粘度ＨＰＭＣのＤＳ（メチル）は２．００、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）は０．１８、ｓ２３／ｓ２６は０．３２、粘度は２重量％水溶液として２０℃で測定して４．７ｍＰａ・ｓ、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシプロピル）］は０．２８であった。
１Ｂ）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の調製
氷酢酸６８０．０ｇ、無水酢酸２４３．８ｇ、上記１Ａ）で生成した低粘度ＨＰＭＣ１９０．７ｇ（乾燥含有量９８．３％）、無水コハク酸５２．５ｇ及び酢酸ナトリウム（無水）１８７．５ｇを、サーモスタット及びＭＩＧ（商標）撹拌機（二枚羽根軸流回転翼、ＥＫＡＴＯ社、Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えたジャケット付き反応器に導入した。混合物を８５℃に４０分間加熱し、反応混合物を撹拌しながらこの温度で３時間保持してエステル化した。続いて、温度２２℃の蒸留水を沈殿したＨＰＭＣＡＳに添加した。上清液を除去した。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機を用いて撹拌しながら固体材料を水に再懸濁させた。懸濁液をろ過した。微粒子を水で洗浄した。ＨＰＭＣＡＳを５０〜５５℃で終夜乾燥させ、続いて粉砕した。
実施例２
ＨＰＭＣを実施例１Ａに記載のように製造した。ただし、８０℃で５分間進行した第１の段階の反応終了後、反応物を５０℃に２０分以内に冷却した。無水グルコース単位１モル当たり塩化メチル２．５モル当量の量の塩化メチルを添加して、反応の第２の段階を開始した。塩化メチルの添加時間は１０分間であった。次いで、無水グルコース単位１モル当たり水酸化ナトリウム２．０モルの量で５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液を９０分間添加した。添加速度は、水酸化ナトリウム０．０２２モル／無水グルコース単位モル／分であった。
生成したＨＰＭＣを実施例１Ａに記載のように部分的に解重合させた。低粘度ＨＰＭＣのＤＳ（メチル）は１．９７、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）は０．１７、ｓ２３／ｓ２６は０．２９、粘度は２重量％水溶液として２０℃で測定して４．９ｍＰａ・ｓ、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシプロピル）］は０．２６であった。
氷酢酸７００．０ｇ、無水酢酸２４３．８ｇ、低粘度ＨＰＭＣ１９０．９ｇ（乾燥含有量９８．２％）、無水コハク酸５２．５ｇ及び酢酸ナトリウム（無水）１８７．５ｇを使用して、ＨＰＭＣＡＳを実施例１Ｂと同様に製造する。
実施例３
微粉砕木材セルロースパルプをジャケット付き撹拌反応器に入れた。反応器を真空にし、窒素パージして酸素を除去し、次いで再度真空にした。反応を２段階で実施した。第１の段階においては、５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モル当たり水酸化ナトリウム２．０モルの量でセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースの混合物を約２０分間４０℃で撹拌後、無水グルコース単位１モル当たりジメチルエーテル１．５モル、塩化メチル２．５モル及びプロピレンオキシド０．８モルを反応器に添加した。次いで、反応器の内容物を６０分で８０℃に加熱した。８０℃に達した後、第１の段階の反応を３０分間進行させた。
無水グルコース単位１モル当たり塩化メチル２．８モル当量の量の塩化メチルを添加して、反応の第２の段階を開始した。塩化メチルの添加時間は１０分間であった。次いで、無水グルコース単位１モル当たり水酸化ナトリウム２．３モルの量で５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液を９０分間添加した。添加速度は、水酸化ナトリウム０．０２６モル／無水グルコース単位モル／分であった。第２の段階の添加終了後、反応器の内容物を次いで温度８０℃で１２０分間保持した。
反応後、反応器を通気させ、約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１Ａに記載のように更に処理し、次いで部分的に解重合させた。生成した低粘度ＨＰＭＣのＤＳ（メチル）は１．８３、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）は０．２８、ｓ２３／ｓ２６は０．２２、粘度は２重量％水溶液として２０℃で測定して４．９ｍＰａ・ｓ、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシプロピル）］は０．１６であった。
氷酢酸１４３．３ｇ、無水酢酸６５．０ｇ、低粘度ＨＰＭＣ５２．０３ｇ（乾燥含有量９６．１％）、無水コハク酸１４．０ｇ及び酢酸ナトリウム（無水）５０．０ｇを使用して、ＨＰＭＣＡＳを実施例１と同様に製造した。３．５時間反応後、水を添加し、混合物を室温に冷却した。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機を用いて撹拌しながら固体生成物を水に再懸濁させた。懸濁液をろ過し、水に２回再懸濁させ、ろ過して、生成物を洗浄した。ＨＰＭＣＡＳを５０〜５５℃で終夜乾燥させ、続いて粉砕した。
比較例Ａ
メトキシル含有量３０．１％、ヒドロキシプロポキシル含有量９．９％、及び２ｗｔ％水溶液として２０℃で測定して粘度約４０００ｍＰａ・ｓの市販ＨＰＭＣを、実施例１Ａに記載のように部分的に解重合させた。低粘度ＨＰＭＣは、粘度が２重量％水溶液として２０℃で測定して４．５ｍＰａ・ｓ、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３９であった。
氷酢酸５００．０ｇ、無水酢酸２４３．８ｇ、低粘度ＨＰＭＣ１９２．３ｇ（乾燥含有量９７．５３％）、無水コハク酸５２．５ｇ及び酢酸ナトリウム（無水）１８７．５ｇを、サーモスタット及びＭＩＧ（商標）撹拌機（二枚羽根軸流回転翼、ＥＫＡＴＯ社、Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた３Ｌジャケット付き反応器に導入した。混合物を８５℃に４０分間加熱し、反応混合物を撹拌しながらこの温度で３時間保持してエステル化した。続いて、温度２２℃の蒸留水を沈殿したＨＰＭＣＡＳに添加した。上清液を除去した。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機を用いて撹拌しながら固体材料を水に再懸濁させた。懸濁液をろ過した。微粒子を水で洗浄した。ＨＰＭＣＡＳを５０〜５５℃で終夜乾燥させ、続いて粉砕した。
比較例Ｂ及びＣ
比較例Ｂ及びＣは、信越化学からＡｑｏａｔ Ｌグレード及びＭグレードとして市販されている２グレードのＨＰＭＣＡＳであった。比較例Ｂは、Ｌグレードであり、酢酸／コハク酸置換比が実施例１〜３よりも低かった。比較例Ｃは、Ｍグレードであり、酢酸／コハク酸置換比が実施例１〜３よりもわずかに高かった。
ＨＰＭＣＡＳのコロイド特性
実施例１〜３及び比較例Ａ〜ＣのＨＰＭＣＡＳのコロイド特性を評価した。ＨＰＭＣＡＳ試料をｐＨ６．５リン酸緩衝溶液（８２ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム、４７ｍＭ一塩基性リン酸カリウム）に１６時間室温で撹拌して１ｗｔ％で溶解させた。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏにより３７℃で分析する前に試料をシリンジフィルター（２．７μｍ孔径ＧＦＤ ｗ／ ＧＭＦ、Ｗｈａｔｍａｎ）によってろ過した。フィルターを通過したコロイドのサイズを測定し、図１に示す。単峰性及び多峰性分布が認められた。多峰性分布の場合には、主ピークは、全ＨＰＭＣＡＳ数分布の９９．４〜９９．０％であった。主ピークのろ液のコロイド種の平均直径のみ下表２に示す。実施例３のＨＰＭＣＡＳは、図１によれば最大コロイドを有するようには見えないが、ろ過試験によれば、実施例３のＨＰＭＣＡＳは最大コロイドを形成した。それは、他のＨＰＭＣＡＳ試料よりもろ過がはるかに困難であり、フィルターが完全に詰まる前に、シリンジフィルターを通過させることができた液体ははるかに少ない。フィルター上に残った大きいコロイドは図１に示されていない。実施例３をろ過しないと、コロイドが大きすぎて、動的光散乱によって正確なサイズを測定することができなかった。
難溶性薬物の水溶解度に対するＨＰＭＣＡＳの影響
水溶液中の薬物濃度を過飽和レベルで維持する実施例１から３及び比較例ＡからＣのＨＰＭＣＡＳの能力を、難水溶性薬物グリセオフルビン及びフェニトインを用いて試験した。
グリセオフルビンは、水溶解度８．５４ｍｇ／ｌ、ｌｏｇＰ２．２、Ｔｍ２２０℃、Ｔｇ８５℃、したがってＴｍ／Ｔｇ＝４９３Ｋ／３５８Ｋ＝１．３９である。［Ｆｅｎｇ，Ｔａｏ ｅｔ．ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．８，２００８，３２０７−３２２１ページ及びＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ ２００９，１４２２ページ］。グリセオフルビンはＴｍ／Ｔｇ比とｌｏｇ Ｐのマップ上でグループ２に属する（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６の１０１８ページの図１４）。
フェニトインは、水溶解度３２ｍｇ／ｌ、ｌｏｇＰ２．４７、Ｔｍ２９５℃、Ｔｇ７１℃、したがってＴｍ／Ｔｇ＝５６８Ｋ／３４４Ｋ＝１．６５である［Ｆｒｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９及びＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ ２００９，１４２２ページ］。フェニトインはＴｍ／Ｔｇ比とｌｏｇ Ｐのマップ上でグループ３に属する（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６の１０１８ページの図１４）。
３７℃のリン酸緩衝食塩水（８２ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム、４７ｍＭ一塩基性リン酸カリウム、０．５ｗｔ％疑似腸液粉体、ｐＨ６．５）中の下表１に示したＨＰＭＣＡＳ溶液（９５０μｌ、３．１６ｍｇ／Ｌ）を、３７℃に加熱したアルミニウム９６（８ｘ１２）ウェルブロック中に配列された指定１ｍＬバイアルに、Ｔｅｃａｎ １５０液体処理装置を用いてロボット制御で送達した。３７℃の有機薬液を、下表１に示したＨＰＭＣＡＳを含むリン酸緩衝食塩水溶液に分注した。有機薬液は、ａ）２０ｇ／Ｌグリセオフルビンのジメチルホルムアミド溶液、５０μＬ、最終最大薬物濃度１０００ｍｇ／Ｌ、又はｂ）２０ｇ／Ｌフェニトインのジメチルホルムアミド溶液、５０μＬ、最終最大薬物濃度１０００ｍｇ／Ｌであった。ロボットは、バイアルごとに約３０秒間セット配列中の液体を吸引し、分配して、混合した。１８０分後、バイアルを約３２００ｘｇ（ｇ＝地球の重力）で１分間遠心分離した。一定分量（３０μｌ）を９６ウェルプレート中のメタノール（１５０μｌ）に移し、密封し、短時間静かに撹拌して混合し、次いで薬物濃度をＨＰＬＣによって分析した。
対照試験においては、エステル化セルロースエーテルを含まないリン酸緩衝食塩水溶液を用いて実験を繰り返した。
下表２には、遠心分離から１８０分後に沈殿せず、リン酸緩衝食塩水溶液中に溶解したままのグリセオフルビン及びフェニトインの濃度が示されている。
下表１の結果によれば、本発明の液体組成物及び固体分散物に含まれるエステル化セルロースエーテルは、水溶液中の難水溶性薬物の濃度を過飽和レベルで維持することができる。水溶液においてエステル化セルロースエーテルの存在しない対照試験よりもかなり高い薬物濃度を維持することができる。さらに、下表２の結果によれば、本発明のエステル化セルロースエーテルは、水溶液中で凝集する傾向が高く、個々のエステル置換基のタイプ及び程度と類似した公知又は本発明の範囲外のエステル化セルロースエーテルよりも水溶液中で大きいコロイドを形成する。理論に拘泥するものではないが、出願人らは、エステル化セルロースエーテルが水溶液中で凝集し、コロイドを形成する能力は、水溶液中の薬物の溶解性に影響を及ぼし、薬物によっては、溶解性を改善し、その生物学的利用能、すなわち、摂取後の個体によるその体内吸収を増加させると考える。
さらに、実施例３のＨＰＭＣＡＳは、水溶液において比較例Ｃより高い薬物グリセオフルビン濃度を維持することができるが、実施例３のＨＰＭＣＡＳは、比較例ＣのＨＰＭＣＡＳと極めて類似したＤＯＳＡｃ、ＤＯＳＳ及びアセチル／スクシノイル置換比を有する。実施例３のアセチル／スクシノイル置換の中間の比は、溶解ｐＨが６．８である信越化学製Ａｑｏａｔ Ｈグレードなどの高いアセチル／スクシノイル置換のＨＰＭＣＡＳよりも低いｐＨにおいて水性媒体における溶解性をもたらす（信越製品情報に言及しているＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００５ページ，２００８）。例えば、実施例３のＨＰＭＣＡＳは、人体の腸上部において可溶である。
Figure 0006133969
Figure 0006133969
 本開示は以下も包含する。
［１］ （ｉ）脂肪族一価アシル基、又は（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基（ここで、Ｒは二価脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、Ａは水素又は陽イオンである）、又は（ｉｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組合せを含む、エステル化セルロースエーテルであって、前記エステル化セルロースエーテルが、１〜４個の結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意で、メチルとは異なるアルキル基を置換基として有し、
前記エステル化セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から１．００であり、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である、
エステル化セルロースエーテル。
［２］ （ｉ）脂肪族一価アシル基、又は（ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（ここで、Ｒは二価脂肪族又は芳香族炭化水素基である）、又は（ｉｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組合せを含む、上記態様１に記載のエステル化セルロースエーテル。
［３］ 前記脂肪族一価アシル基（ｉ）がアセチル、プロピオニル又はブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（ｉｉ）が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ 6 Ｈ 4 −ＣＯＯＨである、上記態様２に記載のエステル化セルロースエーテル。
［４］ エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、上記態様１から３のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［５］ エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３７以下である、上記態様４に記載のエステル化セルロースエーテル。
［６］ ＤＳ（メチル）が１．２から２．２である、上記態様１から５のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［７］ 酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記態様１から６のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［８］ 上記態様１から７のいずれかに記載の前記エステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、
セルロースエーテルを（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、又は（ｉｉ）ジカルボン酸無水物、又は（ｉｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物の組合せ、と反応させるステップを含み、前記セルロースエーテルが、１〜４個の結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意で、メチルとは異なるアルキル基を置換基として有し、
前記セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から１．００であり、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である、
プロセス。
［９］ 有機希釈剤と、上記態様１から７のいずれかに記載の少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
［１０］ 水性希釈剤と、上記態様１から７のいずれかに記載の少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
［１１］ 少なくとも１種類の活性成分と、任意で１種類以上のアジュバントとをさらに含む、上記態様９又は１０に記載の液体組成物。
［１２］ 上記態様９から１１のいずれかに記載の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするプロセス。
［１３］ 上記態様９から１１のいずれかに記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセル剤の製造プロセス。
［１４］ 上記態様１から７のいずれかに記載の少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散物。
［１５］ 前記固体分散物が、錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、カプレット剤、微粒子剤、カプセル剤充填物中に、又はペースト剤、クリーム剤、懸濁液剤若しくはスラリー剤中に配合された、上記態様１４に記載の固体分散物。

Claims (7)

  1. （ｉ）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるエステル化セルロースエーテルであって、前記エステル化セルロースエーテルが、１−４結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基及びヒドロキシプロピル基を有し、
    前記エステル化セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）が０．０５から１．００であり、
    無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
    ［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシプロピル）］が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
    ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
    ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である、
    エステル化セルロースエーテル。
  2. 請求項１に記載の、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるエステル化セルロースエーテルを調製するプロセスであって、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、無水酢酸と無水コハク酸との組合せと反応させるステップを含み、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、１−４結合で連結された無水グルコース単位を有し、メチル基及びヒドロキシプロピル基を有し、
    前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）が０．０５から１．００であり、
    無水グルコース単位のヒドロキシル基は、
    ［ｓ２３／ｓ２６−０．２＊ＭＳ（ヒドロキシプロピル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
    ここで、ｓ２３は、前記無水グルコース単位の２及び３位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
    ｓ２６は、前記無水グルコース単位の２及び６位の２個のヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である、
    プロセス。
  3. 有機又は水性希釈剤と、請求項１に記載の少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
  4. 請求項３に記載の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするプロセス。
  5. 請求項３に記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセル剤の製造プロセス。
  6. 請求項１に記載の少なくとも１種類のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散物。
  7. 前記固体分散物が、錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、カプレット剤、微粒子剤、カプセル剤充填物中に、又はペースト剤、クリーム剤、懸濁液剤若しくはスラリー剤中に配合された、請求項６に記載の固体分散物。
JP2015505699A 2012-04-11 2012-10-24 特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル Expired - Fee Related JP6133969B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261622754P 2012-04-11 2012-04-11
US61/622,754 2012-04-11
PCT/US2012/061586 WO2013154607A1 (en) 2012-04-11 2012-10-24 Esterified cellulose ethers having a specific substituent distribution

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015521209A JP2015521209A (ja) 2015-07-27
JP2015521209A5 JP2015521209A5 (ja) 2015-09-03
JP6133969B2 true JP6133969B2 (ja) 2017-05-24

Family

ID=47146713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015505699A Expired - Fee Related JP6133969B2 (ja) 2012-04-11 2012-10-24 特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9320799B2 (ja)
EP (1) EP2836205B1 (ja)
JP (1) JP6133969B2 (ja)
KR (1) KR20140146181A (ja)
CN (1) CN104427979B (ja)
WO (1) WO2013154607A1 (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492550B2 (en) 2013-03-01 2016-11-15 Hercules Llc Pharmaceutical compositions with enhanced performance and improved processability
JP6267239B2 (ja) 2013-03-07 2018-01-24 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 極めて低粘度の新規エステル化セルロースエーテル
JP6334574B2 (ja) * 2013-03-07 2018-05-30 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル
WO2014186185A1 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Dow Global Technologies Llc Cellulose ethers esterified with dicarboxylic acids
KR102286952B1 (ko) * 2013-12-31 2021-08-09 롯데정밀화학 주식회사 입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hpmcas) 입자의 제조방법 및 hpmcas 분말
KR102362913B1 (ko) * 2014-02-20 2022-02-17 뉴트리션 ＆ 바이오사이언시즈 유에스에이 1, 엘엘씨 높은 분자량 및 균질성의 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르
CN106413693B (zh) * 2014-05-20 2018-08-24 陶氏环球技术有限责任公司 包含部分中和的酯化纤维素醚的分散体
CN106661130B (zh) * 2014-08-27 2020-07-24 陶氏环球技术有限责任公司 不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚
JP6203702B2 (ja) * 2014-11-18 2017-09-27 信越化学工業株式会社 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法
MX2017011095A (es) 2015-03-16 2017-11-10 Dow Global Technologies Llc Eteres de celulosa esterificados solubles en agua que tienen grado bajo de neutralizacion.
KR20170128350A (ko) * 2015-03-16 2017-11-22 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액
US20180030158A1 (en) * 2015-03-16 2018-02-01 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an esterified cellulose ether in the presence of an aliphatic carboxylic acid
WO2016148976A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Dow Global Technologies Llc Gelling esterified cellulose ethers
KR20170128371A (ko) * 2015-03-16 2017-11-22 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르
KR20180008524A (ko) * 2015-05-15 2018-01-24 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 초고분자량 및 저점도의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법
KR102696151B1 (ko) * 2015-06-05 2024-08-16 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 셀룰로오스 에테르 분말
WO2016196152A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Dow Global Technologies Llc Cellulose ether powders
US20180273646A1 (en) * 2015-09-24 2018-09-27 Dow Global Technologies Llc. Process for preparing an ester of a cellulose ether in the presence of acetic acid and a reaction catalyst
JP6795587B2 (ja) * 2015-10-02 2020-12-02 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物
US9884922B2 (en) 2016-03-11 2018-02-06 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate, method for producing the same and composition containing the same
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
JP2020511572A (ja) * 2017-03-17 2020-04-16 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法
EP3668901B1 (en) * 2017-08-16 2021-05-05 Nutrition & Biosciences USA 1, LLC Method for controlled preparation of low molecular weight cellulose ether
EP3897728A1 (en) * 2018-12-18 2021-10-27 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. A sustained release composition comprising a hydroxyalkyl methylcellulose
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP7128782B2 (ja) * 2019-08-09 2022-08-31 信越化学工業株式会社 エアゾール食品用組成物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの製造方法
CN112704671B (zh) * 2020-12-28 2022-04-19 普洛药业股份有限公司 一种阿莫西林克拉维酸钾胶囊及其制备方法
WO2023023424A1 (en) 2021-08-19 2023-02-23 Phenom Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of sars cov-2
CN118055952A (zh) * 2021-08-26 2024-05-17 营养与生物科学美国1有限责任公司 新颖的羟烷基甲基纤维素及其用途
CN114805787B (zh) * 2022-02-24 2023-09-12 南京林业大学 一种纤维素基聚醚多元醇脂肪酸酯增塑剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435027A (en) 1965-12-13 1969-03-25 Hercules Inc Cellulose ether-esters and process
US4226981A (en) 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
DE2917104A1 (de) 1979-04-27 1980-11-06 Hoechst Ag Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung
US4365060A (en) 1979-04-28 1982-12-21 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Enterosoluble capsules
JPS6225101A (ja) 1985-07-24 1987-02-03 Shin Etsu Chem Co Ltd 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法
JPS6281402A (ja) 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
JP2916238B2 (ja) * 1990-10-16 1999-07-05 旭化成工業株式会社 アルキルセルロースの製造方法
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
JP3002916B2 (ja) * 1991-10-29 2000-01-24 ダイセル化学工業株式会社 セルロース混合エーテルの製造法
JP2872951B2 (ja) * 1995-11-07 1999-03-24 第一工業製薬株式会社 カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
JP3996653B2 (ja) * 1996-01-26 2007-10-24 信越化学工業株式会社 置換度分布が制御されたヒドロキシプロピルセルロース
US6261218B1 (en) 1998-12-01 2001-07-17 The Dow Chemical Company Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers
DE10141680B4 (de) 2001-08-25 2004-02-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung niederviskoser Celluloseether durch sauer-oxidativen Abbau von gemahlenen und getrockneten Celluloseethern
CA2568007A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JP2011074113A (ja) * 2009-09-29 2011-04-14 Toray Ind Inc セルロース混合エステルおよびその製造方法
KR101807338B1 (ko) 2010-06-14 2018-01-10 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 아세테이트 및 석신에이트 치환이 향상된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석신에이트
WO2015047762A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 Dow Global Technologies Llc Composition for application to a mucosa comprising a cellulose ether

Also Published As

Publication number Publication date
CN104427979A (zh) 2015-03-18
EP2836205A1 (en) 2015-02-18
CN104427979B (zh) 2018-02-16
WO2013154607A1 (en) 2013-10-17
US20150065547A1 (en) 2015-03-05
KR20140146181A (ko) 2014-12-24
EP2836205B1 (en) 2016-10-19
US9320799B2 (en) 2016-04-26
JP2015521209A (ja) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6133969B2 (ja) 特定の置換基分布を有するエステル化セルロースエーテル
CN105899542B (zh) 新颖低粘度酯化纤维素醚
JP6321689B2 (ja) 新規の低粘度及び高分子量のエステル化セルロースエーテル
JP6334574B2 (ja) 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル
CN105025887B (zh) 新颖极低粘度酯化纤维素醚
JP6185559B2 (ja) 有機希釈剤およびセルロースエーテルを含む組成物
JP6224712B2 (ja) 高分子量および均一性の新規エステル化セルロースエーテル
JP6294323B2 (ja) 脂肪族カルボン酸の存在下でセルロースエーテルのエステルを調製する方法
JP6254593B2 (ja) カルボン酸アルカリ金属塩の存在下でセルロースエーテルのエステルを調製する方法
JP6224711B2 (ja) 部分架橋結合型エステル化セルロースエーテル
JP6420520B2 (ja) 新規の高分子量及び高均一性のエステル化セルロースエーテル
CN104602673B (zh) 包含高度取代的羟基烷基甲基纤维素的固体分散体
KR20180008524A (ko) 초고분자량 및 저점도의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150511

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151023

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170321

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170420

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6133969

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees