JP6203702B2 - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法に関する。
薬物と高分子の混合溶液を溶媒に溶解させた後に、溶媒を除去、析出させることで固体分散体を製造する製剤手法が現在注目を集めている。
例えば、水難溶性薬物と高分子をスプレードライさせた固体分散体は、薬物が非晶質（アモルファス）の状態で高分子担体中に分子分散し、薬物の溶解性が見かけ上顕著に上昇して生物学的利用能が改善される。
例えば、水難溶性薬物と高分子をスプレードライさせた固体分散体は、薬物が非晶質（アモルファス）の状態で高分子担体中に分子分散し、薬物の溶解性が見かけ上顕著に上昇して生物学的利用能が改善される。
これら固体分散体に使用される高分子の一例として、セルロース骨格にメトキシ基（−ＯＣＨ３）とヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、アセチル基（−ＣＯＣＨ３）とスクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）の２つの置換基を導入してエステル構造として、計４種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」ともいう。）がある。
ここで、第１６改正日本薬局方に収載されているＨＰＭＣＡＳの各置換基含有量は、以下の通りに規定されている（非特許文献１）。
ここで、第１６改正日本薬局方に収載されているＨＰＭＣＡＳの各置換基含有量は、以下の通りに規定されている（非特許文献１）。
ＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体としては、例えば、難溶性薬剤とＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ；モル置換度０．１６〜０．３５）を含むスプレードライ固体分散体が知られている（特許文献１）。
また、水難溶性薬物のポサコナゾールとＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＭＦ及びＡＳ−ＭＧ；モル置換度０．１５〜０．３４）をスプレードライ法により製剤化する方法や（特許文献２）、水難溶性薬物のイトラコナゾールとＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＨＧ；モル置換度０．１５〜０．３４）を乾燥噴霧法により製剤化する方法が提案されている（特許文献３）。
更に、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２５、スクシニル基のモル置換度が０．０２以上で、かつアセチル基のモル置換度が０．６５以上及びアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が０．８５以上であるＨＰＭＣＡＳを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法が提案されている（特許文献４）。この他、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２１以下、メトキシル基のモル置換度が１．４５以下で、かつアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が１．２５以上であるＨＰＭＣＡＳを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法も提案されている（特許文献５）。
また、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２６以下、重量平均分子量Ｍｗが８００００〜３５００００Ｄａ、１．５質量％アセトン溶液の濁度が４１ＮＴＵ以下及び２質量％アルカリ（０．４３質量％）水溶液の粘度が４．０ｍＰａ・ｓ以下であるＨＰＭＣＡＳが提案されている（特許文献６）。
また、水難溶性薬物のポサコナゾールとＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＭＦ及びＡＳ−ＭＧ；モル置換度０．１５〜０．３４）をスプレードライ法により製剤化する方法や（特許文献２）、水難溶性薬物のイトラコナゾールとＨＰＭＣＡＳ（市販品のＡＳ−ＨＧ；モル置換度０．１５〜０．３４）を乾燥噴霧法により製剤化する方法が提案されている（特許文献３）。
更に、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２５、スクシニル基のモル置換度が０．０２以上で、かつアセチル基のモル置換度が０．６５以上及びアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が０．８５以上であるＨＰＭＣＡＳを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法が提案されている（特許文献４）。この他、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２１以下、メトキシル基のモル置換度が１．４５以下で、かつアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が１．２５以上であるＨＰＭＣＡＳを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法も提案されている（特許文献５）。
また、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．２６以下、重量平均分子量Ｍｗが８００００〜３５００００Ｄａ、１．５質量％アセトン溶液の濁度が４１ＮＴＵ以下及び２質量％アルカリ（０．４３質量％）水溶液の粘度が４．０ｍＰａ・ｓ以下であるＨＰＭＣＡＳが提案されている（特許文献６）。
第１６改正日本薬局方第一追補医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」
固体分散体の製造に用いる溶媒は、薬剤及び高分子の両者を溶解させることができる任意の溶媒を用いる。しかし、特許文献１〜５に記載のＨＰＭＣＡＳは溶媒への溶解性が低く、液組成物中に未溶解及び半溶解な物質が存在する。一般に、コーティング及びスプレードライする前に、薬剤及びＨＰＭＣＡＳの両者を溶解させた液組成物中の未溶解物をフィルターで除去するが、未溶解物の量が多いとフィルターの目詰まりが発生する。また、フィルターを用いない場合においても、スプレードライ時に用いるノズル内で閉塞を起こす可能性がある。特許文献６では、１．５質量％アセトン溶液の濁度が低すぎると（１０ＮＴＵ以下）、ＨＰＭＣＡＳは分子量Ｍｗが低下し、長期の使用に適さないとしてされている。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、高い透光度を持ち、未溶解物の発生を顕著に押さえたスプレードライ用溶液を得ることが出来る。また、このスプレードライ用溶液を用いて固体分散体を製造することにより、未溶解物による目詰まり及び溶出性能を改善することが出来る。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、高い透光度を持ち、未溶解物の発生を顕著に押さえたスプレードライ用溶液を得ることが出来る。また、このスプレードライ用溶液を用いて固体分散体を製造することにより、未溶解物による目詰まり及び溶出性能を改善することが出来る。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＨＰＭＣＡＳの４種類の置換基のうち、ヒドロキシプロポキシ基を特定範囲にすることにより、溶媒への溶解性の向上により高い透光度を有するＨＰＭＣＡＳが得られることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の一つの態様では、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、溶媒及び薬物を少なくとも含むスプレードライ用溶液を提供する。また、本発明の別の態様では、このスプレードライ用溶液から前記溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法を提供する。
本発明の一つの態様では、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、溶媒及び薬物を少なくとも含むスプレードライ用溶液を提供する。また、本発明の別の態様では、このスプレードライ用溶液から前記溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法を提供する。
本発明によれば、溶媒に溶解させた際に従来に比べ向上した溶解性により高い透光度を示し、未溶解物をフィルターで除去する際の目詰まりを改善する。
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明のＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、０．４０以上、好ましくは０．４０〜１．５０、より好ましくは０．４０〜１．０、更に好ましくは０．４０〜０．９０である。ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０未満の場合、溶媒に溶解させた際に未溶解及び半溶解の物質が存在し、フィルターの目詰まり、ノズルの閉塞が発生する可能性がある。
ヒドロキシプロポキシ基をはじめとするＨＰＭＣＡＳの置換基含量は、第１６改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。
本発明のＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、０．４０以上、好ましくは０．４０〜１．５０、より好ましくは０．４０〜１．０、更に好ましくは０．４０〜０．９０である。ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０未満の場合、溶媒に溶解させた際に未溶解及び半溶解の物質が存在し、フィルターの目詰まり、ノズルの閉塞が発生する可能性がある。
ヒドロキシプロポキシ基をはじめとするＨＰＭＣＡＳの置換基含量は、第１６改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。
ＨＰＭＣＡＳの溶媒への溶解性は、一般的に固体分散体の製造に用いられる溶媒であるアセトンに１０質量％で溶解させた際の透光度が、好ましくは５０％以上であり、より好ましくは６０％以上、更に好ましくは７０％以上、特に好ましくは８０％以上である。
ＨＰＭＣＡＳのアセトン溶液の透光度の測定方法は、２０℃にてアセトン９０ｇにＨＰＭＣＡＳ１０ｇを添加後、撹拌羽を用いておよそ４００ｒｐｍの速度で３時間撹拌して１０質量％濃度のアセトン溶液を調製した。溶液は透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定した。対照として蒸留水を用い、蒸留水の透光度が１００％となるように調整した。
ＨＰＭＣＡＳのアセトン溶液の透光度の測定方法は、２０℃にてアセトン９０ｇにＨＰＭＣＡＳ１０ｇを添加後、撹拌羽を用いておよそ４００ｒｐｍの速度で３時間撹拌して１０質量％濃度のアセトン溶液を調製した。溶液は透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定した。対照として蒸留水を用い、蒸留水の透光度が１００％となるように調整した。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基以外の他の置換基であるメトキシ基のモル置換度は特に限定されないが、好ましくは０．７０〜２．９０、より好ましくは１．００〜２．４０、更に好ましくは１．４〜１．９である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．９６である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．９６である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０である。
２０℃における、ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の粘度は、好ましくは１．１〜２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３．６ｍＰａ・ｓである。粘度が１．１ｍＰａ・ｓ未満の場合、スプレー時にミストが細かくなり回収できなくなる可能性がある。一方、粘度が２０ｍＰａ・ｓを超える場合は、液組成物の粘度が増加することでスプレードライ時の生産性が著しく減少する。粘度の測定方法は、第１６改正日本薬局方のＨＰＭＣＡＳの一般試験法に記載の方法により測定することができる。
ＨＰＭＣＡＳは、例えば、特開昭５４−６１２８２号公報に記載の方法を用いて製造できる。原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）を氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させ、その析出物を水洗後、乾燥する。このとき、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣを使用すれば、生成するＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度も０．４０以上となる。
薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではなく、１種類を用いても２種類以上の混合物を用いてもよい。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロプラノロール、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
特に、本発明のＨＰＭＣＡＳを水難溶性の薬物の固体分散体の担体として用いることにより、水難溶性薬物の溶解性を改善することができる。ここで、水難溶性薬物とは、第１６改正日本薬局方に記載された水に「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」とされる薬物をいう。「溶けにくい」とは、固形の医薬品１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、水を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満で３０分以内に溶ける度合いをいう。「極めて溶けにくい」とは、同様に１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満で溶ける度合いをいう。「ほとんど溶けない」とは、同様に３０分以内に溶けるために１００００ｍＬ以上要するものをいう。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
水難溶性薬物の具体例としては、例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミトコナゾール等のアゾール系化合物、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、フェロジピン、エフォニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等のプロピオン酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン等のインドール酢酸系化合物のほかに、グリセオフルビン、フェニトイン、カルバマゼピン、ジピリダモール等が挙げられる。
ＨＰＭＣＡＳと薬物の質量比率は特に限定されないが、非晶化状態の保存安定性の観点から、好ましくは１：０．０１から１：１００、より好ましくは１：０．１から１：１０、更に好ましくは１：０．２から１：５である。
ＨＰＭＣＡＳと薬物の質量比率は特に限定されないが、非晶化状態の保存安定性の観点から、好ましくは１：０．０１から１：１００、より好ましくは１：０．１から１：１０、更に好ましくは１：０．２から１：５である。
更に、本発明の固体分散体用溶液組成物は、薬物及びＨＰＭＣＡＳの両者を溶解させることが出来る任意の溶媒である。好適な溶媒としては、例えば、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが挙げられ、一種又は二種以上の混合物を用いても良い。固体分散体用溶液組成物が水混和性の溶媒を含む場合、水を固体分散体溶液組成物に添加できる。
溶液組成物は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合して、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の経口固形製剤や経口フィルム剤として用いることができる。
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
得られた経口固形製剤は、メチルセルロース、ヒプロメロース等の水溶性コーティング剤によりフィルムコーティングや、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルやヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸アクリル酸エステルコポリマー等の腸溶性コーティング剤によりコーティングされてもよい。
次に、固体分散体の製造方法について記載する。
具体的には、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であり、好ましくは１０質量％アセトン溶液の透光度が５０％以上であるＨＰＭＣＡＳ、溶媒及び少なくとも一つの薬物を含むスプレードライ用溶液から、必要に応じて溶媒を除去又は析出させることにより製造する。用いるスプレードライ用溶液の態様は、薬物とＨＰＭＣＡＳがより均一に溶解した均一溶液が好ましい。溶媒を除去する方法としては、蒸発乾固法、スプレードライ法などが挙げられる。本発明では、大量生産可能であること、粒径や嵩密度などの粉体物性を制御しやすいことからスプレードライ法を採用する。
具体的には、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であり、好ましくは１０質量％アセトン溶液の透光度が５０％以上であるＨＰＭＣＡＳ、溶媒及び少なくとも一つの薬物を含むスプレードライ用溶液から、必要に応じて溶媒を除去又は析出させることにより製造する。用いるスプレードライ用溶液の態様は、薬物とＨＰＭＣＡＳがより均一に溶解した均一溶液が好ましい。溶媒を除去する方法としては、蒸発乾固法、スプレードライ法などが挙げられる。本発明では、大量生産可能であること、粒径や嵩密度などの粉体物性を制御しやすいことからスプレードライ法を採用する。
スプレードライとは難溶性薬物を含む溶液混合物を小さな液滴に分解（噴霧）し、液滴から蒸発により溶媒を急速に除去する方法を広く指す。溶媒を除去するための駆動力は一般的に液滴を乾燥する温度にて、溶液の分圧を溶媒の蒸気圧にくらべて低くすることで得られる。好ましい態様としては、液滴の高温乾燥ガスとの混合する、溶媒除去装置内での圧力を不完全真空に維持するなどの方法が挙げられる。
薬物とＨＰＭＣＡＳを溶媒と共に含んだスプレードライ用溶液は、多様なノズル機構の下でスプレードライすることができる。たとえば、種々のタイプのノズルを使用することができる。好ましい様態としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、ロータリーアトマイザーなどが挙げられる。
スプレードライ用溶液は広範囲の流量、温度において送ることができる。また、スプレー時に加圧する場合、広範囲の圧力においてスプレーすることが可能である。一般に、液滴の比表面積の増加に伴って、溶媒蒸発の速度が増加する。そのため、ノズルを出るときの液滴は好ましくは５００μm未満、より好ましくは４００μｍ未満、更に好ましくは５〜２００μｍであり、そのような噴霧を可能にする流量、温度、圧力が好ましい。スプレー後の溶液は急速に凝固する。
スプレー後のスプレードライ用溶液は、急速に凝固し固体分散体となる。凝固した固体分散体は一般にスプレードライ室内に約５〜６０秒間とどまり、その間に溶媒が固体粉末から除去される。スプレードライの際の温度としては入口温度が約２０℃〜１５０℃、出口温度が約０℃〜８５℃が好ましい。
固体分散体中の残存溶媒分は少ない方がよい。これは非晶質固体分散体内の薬物分子の運動性が抑制され、安定性が増すためである。残留溶媒分のさらなる除去が必要である場合には２次乾燥を行うことが出来る。好適な２次乾燥方法としては、トレイ乾燥、流動層乾燥、ベルト乾燥、マイクロ波乾燥などが挙げられる。
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜ＨＰＭＣＡＳ−１の合成＞
５０Ｌニーダーに氷酢酸１２ｋｇ秤込み、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度０．８６、メトキシ基のモル置換度１．５９のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）６ｋｇを加えて溶解した。更に、無水酢酸４．０ｋｇ及び無水コハク酸２．２ｋｇ、酢酸ナトリウム４．８ｋｇを加えて、８５℃で５時間反応を行った。これに精製水６．７ｋｇを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してＨＰＭＣＡＳを粒状に沈殿させ、濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを採取した。この粗ＨＰＭＣＡＳを精製水にて洗浄し、乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、最終水分１．２質量％のＨＰＭＣＡＳ−１を得た。
得られたＨＰＭＣＡＳ−１の各置換基含有量を第１６改正日本薬局方第一追補記載の方法により測定したところ、ヒドロキシプロポキシ基２０．６質量％（モル置換度：０．８６）、メトキシ基１５．８質量％（モル置換度：１．５９）、アセチル基６．８質量％（モル置換度：０．４９）、スクシニル基１８．７質量％（モル置換度：０．５８）であった。
＜ＨＰＭＣＡＳ−１の合成＞
５０Ｌニーダーに氷酢酸１２ｋｇ秤込み、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度０．８６、メトキシ基のモル置換度１．５９のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）６ｋｇを加えて溶解した。更に、無水酢酸４．０ｋｇ及び無水コハク酸２．２ｋｇ、酢酸ナトリウム４．８ｋｇを加えて、８５℃で５時間反応を行った。これに精製水６．７ｋｇを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してＨＰＭＣＡＳを粒状に沈殿させ、濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを採取した。この粗ＨＰＭＣＡＳを精製水にて洗浄し、乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、最終水分１．２質量％のＨＰＭＣＡＳ−１を得た。
得られたＨＰＭＣＡＳ−１の各置換基含有量を第１６改正日本薬局方第一追補記載の方法により測定したところ、ヒドロキシプロポキシ基２０．６質量％（モル置換度：０．８６）、メトキシ基１５．８質量％（モル置換度：１．５９）、アセチル基６．８質量％（モル置換度：０．４９）、スクシニル基１８．７質量％（モル置換度：０．５８）であった。
＜ＨＰＭＣＡＳ−２〜９の合成＞
同様な方法で置換基の含有量が異なる原料ＨＰＭＣを用いて、無水酢酸と無水コハク酸の添加量を適宜変更して、表２に示す各種ＨＰＭＣＡＳ−２〜９を得た。
同様な方法で置換基の含有量が異なる原料ＨＰＭＣを用いて、無水酢酸と無水コハク酸の添加量を適宜変更して、表２に示す各種ＨＰＭＣＡＳ−２〜９を得た。
＜ＨＰＭＣＡＳの透光度の測定＞
ＨＰＭＣＡＳ−１〜９の透光度を測定した。２０℃にてアセトン９０ｇにＨＰＭＣＡＳ１０ｇを添加後、撹拌羽を用いておよそ４００ｒｐｍの速度で３時間撹拌して１０質量％濃度のアセトン溶液を調製した。溶液は透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定した。対照として蒸留水を用い、蒸留水の透光度が１００％となるように調整した。
ＨＰＭＣＡＳ−１〜９の透光度を測定した。２０℃にてアセトン９０ｇにＨＰＭＣＡＳ１０ｇを添加後、撹拌羽を用いておよそ４００ｒｐｍの速度で３時間撹拌して１０質量％濃度のアセトン溶液を調製した。溶液は透光度計（光電比色計ＰＣ−５０形：コタキ社製）を用いて、フィルター７２０ｎｍ、２０ｍｍセルにより測定した。対照として蒸留水を用い、蒸留水の透光度が１００％となるように調整した。
ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上のＨＰＭＣＡＳ−１からＨＰＭＣＡＳ−７は、８９．２％以上の高い透光度を有していた。一方で、ヒドロキシプロポキシ基０．４未満のＨＰＭＣＡＳ−８及びＨＰＭＣＡＳ−９は、透光度が６．１％以下と低く、見た目に濁っていることが確認された。これはヒドロキシプロポキシ基が増加することにより溶媒への溶解性が顕著に高まったためであると考えられる。
＜実施例１〜７及び比較例１〜２＞
水難溶性薬物であるケトコナゾール１ｇとＨＰＭＣＡＳ１ｇをジクロロメタンエタノール（質量比）＝１：１の溶液に溶解し、固体分散体用液組成物を調製した。固体分散体用溶液組成物はスプレードライ装置(日本ビュッヒ（Ｂuｃｈ）社製Ｂ−２９０)を使用して、給気温度１２０℃、排気温度７５℃、送液速度３ｇ／ｍｉｎ、 内部圧力３ＭＰａ（３０ｂａｒ）で、スプレードライした。乾燥固形物を回収し、第１６改正日本薬局方に記載の溶出試験を行った。
本粉末１８０ｍｇ（ケトコナゾール９０ｍｇ相当量）から溶出されるケトコナゾールの溶出率（質量％）を、第１６改正日本薬局方崩壊試験用の第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ及び日本薬局方溶出試験機（富山産業社製ＮＴＲ−６１００Ａ型）を用いてパドル回転数１００ｒｐｍにて測定した。ケトコナゾールの定量は、ＵＶ（波長２２５ｎｍ、光路長１０ｍｍ）の吸光度を求め、予め既知の濃度で作成した吸光度換算直線からケトコナゾールの溶出量を求めた。その結果を表４に示す。
水難溶性薬物であるケトコナゾール１ｇとＨＰＭＣＡＳ１ｇをジクロロメタンエタノール（質量比）＝１：１の溶液に溶解し、固体分散体用液組成物を調製した。固体分散体用溶液組成物はスプレードライ装置(日本ビュッヒ（Ｂuｃｈ）社製Ｂ−２９０)を使用して、給気温度１２０℃、排気温度７５℃、送液速度３ｇ／ｍｉｎ、 内部圧力３ＭＰａ（３０ｂａｒ）で、スプレードライした。乾燥固形物を回収し、第１６改正日本薬局方に記載の溶出試験を行った。
本粉末１８０ｍｇ（ケトコナゾール９０ｍｇ相当量）から溶出されるケトコナゾールの溶出率（質量％）を、第１６改正日本薬局方崩壊試験用の第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ及び日本薬局方溶出試験機（富山産業社製ＮＴＲ−６１００Ａ型）を用いてパドル回転数１００ｒｐｍにて測定した。ケトコナゾールの定量は、ＵＶ（波長２２５ｎｍ、光路長１０ｍｍ）の吸光度を求め、予め既知の濃度で作成した吸光度換算直線からケトコナゾールの溶出量を求めた。その結果を表４に示す。
ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４以上のＨＰＭＡＳを用いた実施例１〜７はヒドロキシプロポキシ基が０．４未満の比較例１及び２に比べて試験開始６０分後においても５３．３質量％以上の高い溶出率を維持していた。この溶出率の初期の溶出率の改善、溶出の長時間における持続は、ヒドロキシプロポキシ基の増大により再結晶化を抑止する能力が高まっただけでなく、ヒドロキシプロポキシ基の増大により、スプレードライ用溶液中でのＨＰＭＣＡＳの溶媒への溶解性が高まり、溶媒中で均一に薬剤と混和し、均一な固体分散体が形成されたためであると考えられる。
また、粉末のＸ線回折像を測定したところ、Ｘ線回折像でケトコナゾールの結晶ピークが認められず、ケトコナゾール溶出率が著しく高かった。このことから、スプレードライによる組成物はケトコナゾールが非晶質状態でＨＰＭＣＡＳ中に分散している固体分散体を形成していることがわかる。
また、粉末のＸ線回折像を測定したところ、Ｘ線回折像でケトコナゾールの結晶ピークが認められず、ケトコナゾール溶出率が著しく高かった。このことから、スプレードライによる組成物はケトコナゾールが非晶質状態でＨＰＭＣＡＳ中に分散している固体分散体を形成していることがわかる。
Claims (5)
- ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、溶媒及び薬物を少なくとも含むスプレードライ用溶液。
- 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの１０質量％アセトン溶液の透光度が５０％以上である請求項１に記載のスプレードライ用溶液。
- 前記薬物が、水難溶性薬物である請求項１又は請求項２に記載のスプレードライ用溶液。
- 前記溶媒が、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の混合物である請求項１〜３のいずれか１項に記載のスプレードライ用溶液。
- 請求項１〜４のいずれかに記載のスプレードライ用溶液から前記溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法。
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