KR102490265B1 - 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 제조 방법 - Google Patents

Abstract

용매에 용해시켰을 때에 용액의 점도가 제어된 HPMCAS 및 그의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 10질량부를, 염화메틸렌과 메탄올의 질량비 1:1의 혼합 용매 100질량부에 용해시킨 용액의 20℃에 있어서의 점도가 135mPa·s 이하인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 제공한다. 또한, 히프로멜로오스의 빙초산 용액에, 아세트산나트륨 존재 하에서, 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 첨가하여 반응액을 얻는 에스테르화 공정이며, 상기 무수 숙신산이 2회 이상에 걸쳐 첨가되는 에스테르화 공정과, 상기 반응액과 물을 혼합하여 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 석출시키는 석출 공정을 적어도 포함하는 이 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 제조 방법을 제공한다.

Description

히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 제조 방법{HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

장용성 중합체로서, 셀룰로오스 골격에 메틸기(-CH₃)와 히드록시프로필기(-C₃H₆OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 이외에도, 아세틸기(-COCH₃)와 숙시닐기(-COC₂H₄COOH)의 2개의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로 하여, 합계 4종류의 치환기를 도입한 고분자인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르가 널리 알려져 있다.

장용성 중합체인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르(이하, 「HPMCAS」라고도 한다)는, 수난용성 약물의 용출 개선을 행하는 고체 분산체 및 장용성 코팅으로서 널리 사용되고 있다.

장용성 코팅 제제는, 산에 대하여 불안정한 약물을 투여하는 경우나, 위 점막의 보호 등을 목적으로 하여 널리 사용되는 중요한 제제의 하나이다. 종래, 장용성 코팅 제제를 제조하기 위해서는, 장용성 중합체를 유기 용매에 용해하고, 이것을 스프레이하여, 장용성 필름을 약물 표면에 형성하는 방법이 일반적이었다. 그러나, 유기 용매를 사용한 경우의 환경 보전이나 안전성을 고려하여, 장용성 중합체를 미분쇄하여 수분산액으로서 사용하는, 소위 수계 장용성 코팅법이 개발되고 있다(일본 특허 공개 평7-109219호 공보). 예를 들어, 장용성 중합체인 HPMCAS를 그의 분자 중의 카르복실기의 약 80몰％ 이상을 중화하는데 필요한 양의 암모니아와 HPMCAS를 혼합하여 이루어지는 수계 장용성 코팅액을 사용한 암모니아 중화 코팅법이 개시되었다(일본 특허 공개 평8-245423호 공보).

일반적으로, 장용성 코팅 제제를 제조하기 위해서는, 장용성 중합체를 용매에 용해하고, 이것을 스프레이하여, 장용성 필름을 약물 표면에 형성하는데, 용액의 점도가 높아지면 스프레이했을 때에 단립이 되기 쉬워, 코팅 피막의 균일성이 부족하여, 목적의 내산성을 얻지 못한다. 또한, 용액의 점도를 낮추기 위하여 유기 용제를 많이 사용하는 것은, 환경 보전이나 안전성을 고려하면 바람직하지 않다.

이와 같이, 종래의 HPMCAS에 대하여, 안정된 제제를 제공하기 위하여, 용매에 용해시킨 용액 점도의 적정화, 제어성 향상이 요구되고 있다.

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 용매에 용해시켰을 때의 용액의 점도가 제어된 HPMCAS 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

본 발명자들은, 상기한 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, HPMCAS를 제조하는 반응 공정에 있어서, 무수 숙신산의 첨가 방법에 주목하여, 무수 숙신산을 2회 이상에 걸쳐 첨가함으로써, 용매에 용해시킨 용액 점도를 제어할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.

본 발명의 하나의 형태에서는, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 10질량부를, 염화메틸렌과 메탄올의 질량비 1:1의 혼합 용매 100질량부에 용해시킨 용액의 20℃에 있어서의 점도가 135mPa·s 이하인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르가 제공된다.

본 발명의 다른 형태에서는, 이 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 용매를 적어도 포함하는 코팅용 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 형태에서는, 이 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르, 약물 및 용매를 적어도 포함하는 고체 분산체용 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 형태에서는, 히프로멜로오스의 빙초산 용액에, 아세트산나트륨 존재 하에서, 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 첨가하여 반응액을 얻는 에스테르화 공정이며, 상기 무수 숙신산이 2회 이상에 걸쳐 첨가되는 에스테르화 공정과, 상기 반응액과 물을 혼합하여 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 석출시키는 석출 공정을 적어도 포함하는 이 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 제조 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면, HPMCAS를 용매에 용해시킨 경우의 용액 점도를 저감시킬 수 있다. 이에 의해, 코팅용 조성물 또는 고체 분산체용 조성물의 점도를 저감시킬 수 있어, 고농도의 용액을 제조할 수 있다. 또한, 용매를 적게 할 수 있는 점에서, 약물에 스프레이하여 코팅 피막을 형성하는 공정 시간의 단축이 가능해진다.

이하, HPMCAS에 대하여 설명한다.

HPMCAS의 메틸기의 치환도(DS)는, 바람직하게는 0.73 내지 2.83, 보다 바람직하게는 1.25 내지 2.37, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)는, 바람직하게는 0.10 내지 1.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.95, 아세틸기의 치환도(DS)는, 바람직하게는 0.09 내지 2.30, 보다 바람직하게는 0.18 내지 1.07, 숙시닐기의 치환도(DS)는, 바람직하게는 0.07 내지 1.78, 보다 바람직하게는 0.08 내지 0.62이다. 또한, 메틸기의 치환도 및 히드록시프로필기의 치환 몰수는, 예를 들어 제17 개정 일본 약전의 히프로멜로오스에 관한 분석 방법에 의해, 아세틸기 및 숙시닐기의 치환도는, 예를 들어 제17 개정 일본 약전의 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르에 관한 분석 방법에 의해 얻어진 값으로부터 환산할 수 있다.

이와 같이, HPMCAS의 메틸기의 치환도, 히드록시프로필기의 치환 몰수, 아세틸기의 치환도 및 숙시닐기의 치환도는, 종래의 HPMCAS의 범위와 동일하다. 그러나, 본 발명에 따르면, 각 치환기가 결합한 부위의 환경이 종래의 HPMCAS와 달리, HPMCAS를 용매에 용해시킨 경우의 용액 점도를 저감시킬 수 있다.

HPMCAS 10질량부를, 염화메틸렌과 메탄올의 질량비 1:1의 혼합 용매 100질량부에 용해시킨 용액의 20℃에 있어서의 점도는 135mPa·s 이하, 바람직하게는 128mPa·s 이하, 보다 바람직하게는 110mPa·s 이하, 더욱 바람직하게는 100mPa·s 이하이다. 점도가 135mPa·s를 초과하면, 약물에 스프레이했을 때에 단립이 되기 쉬워, 코팅 피막의 균일성이 부족하여, 내산성을 얻지 못한다. 또한, 점도가 높으면 코팅할 때에 펌프로 송액이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 혼합 용매에 용해시킨 경우의 점도의 하한은, 낮으면 낮을수록 좋은데, 50mPa·s가 바람직하다. 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합 용매 중의 HPMCAS의 점도의 측정은, 제17 개정 일본 약전에 기재된 점도의 측정 방법에 의해 측정할 수 있다.

또한, 염화메틸렌과 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨 경우의 HPMCAS의 용액 점도는, 아세톤, 또는 암모니아 수용액을 용매로 하는 HPMCAS의 점도와 상관 관계가 있기 때문에, 코팅용 조성물이나 고체 분산체용 조성물에 있어서의 용매인 아세톤, 또는 암모니아 수용액에 용해시킨 경우의 HPMCAS의 용액 점도의 지표가 될 수 있다.

이어서, HPMCAS의 제조 방법에 대하여 설명한다.

원료가 되는 히프로멜로오스(별칭 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하, 「HPMC」라고도 한다)는, 공지의 방법, 예를 들어 시트상, 칩상 또는 분말상의 펄프에 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물의 용액을 접촉시켜 알칼리셀룰로오스로 한 후에, 염화메틸, 산화프로필렌 등의 에테르화제를 첨가하여 반응함으로써 얻어진다.

사용되는 알칼리 금속 수산화물 용액은, 알칼리셀룰로오스가 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, 경제적 관점에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액이 바람직하다. 또한, 그의 농도는, 알칼리셀룰로오스의 조성을 안정시키고, 셀룰로오스에테르의 투명성을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 23 내지 60질량％, 보다 바람직하게는 35 내지 55질량％이다.

알칼리셀룰로오스의 제조 후는, 통상의 방법으로 염화메틸, 산화프로필렌 등의 에테르화제를 첨가하여 에테르화 반응시켜 HPMC를 얻는다.

얻어진 HPMC의 메틸기의 치환도(DS)는, 바람직하게는 0.73 내지 2.83, 보다 바람직하게는 1.25 내지 2.37이다. 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)는, 바람직하게는 0.10 내지 1.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.95이다. 메틸기의 치환도 및 히드록시프로필기의 치환 몰수는, 예를 들어 제17 개정 일본 약전의 히프로멜로오스에 관한 분석 방법에 의해 얻어진 값으로부터 환산할 수 있다.

또한, 20℃에 있어서의 HPMC 2질량％의 수용액의 점도는, 제17 개정 일본 약전의 모세관 점도계법에 준하여 측정되는데, 바람직하게는 2.2 내지 7.2mPa·s, 보다 바람직하게는 3.0 내지 3.5mPa·s이다.

이와 같이 하여 얻어진 HPMC의 빙초산 용액에, 촉매인 아세트산나트륨 존재 하에서, 에스테르화제인 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 첨가하여 반응액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응액과 물을 혼합하여 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 석출시키는 석출 공정을 적어도 포함하는 제조 방법으로부터 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 얻을 수 있다. 석출 공정에서 석출된 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르는, 필요에 따라 세정 공정 및 건조 공정을 거쳐, HPMCAS 분말을 제조할 수 있다.

HPMC의 빙초산 용액에 있어서, 빙초산의 함유량은, 에스테르화의 반응 속도의 관점에서, 당해 HPMC의 질량에 대한 질량비로, 바람직하게는 1.0 내지 3.0배, 보다 바람직하게는 1.2 내지 2.5배, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.0배, 특히 바람직하게는 1.5 내지 1.8배로 하면 된다.

에스테르화 공정에서는, 상기 HPMC의 빙초산 용액에, 아세트산나트륨 존재 하에서, 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 첨가하여 반응액을 얻는다. 무수 아세트산의 첨가 방법은 특별히 제한되지 않고, 무수 아세트산을 일괄 또는 분할하여 첨가할 수 있다. 한편, 무수 숙신산의 첨가 시기는, 무수 아세트산의 첨가 시기에 의존하지 않지만, 바람직하게는 무수 아세트산의 첨가 후이며, 무수 숙신산은 2회 이상에 걸쳐 첨가된다. 또한, 무수 숙신산의 첨가 횟수의 세는 방법은, 앞의 첨가 종료 시부터 다음의 첨가 개시 시까지의 간격을 4분 이상 둔 경우에는 앞의 회와는 다른 회로 한다.

무수 숙신산의 전량 첨가 시간은, 첨가 개시부터 바람직하게는 60분 이내, 보다 바람직하게는 30분 이내, 더욱 바람직하게는 15분 이내이다. 무수 숙신산의 첨가 횟수는, 얻어진 HPMCAS를 용매에 용해시킨 경우의 용액 점도의 관점에서, 바람직하게는 2 내지 14회, 보다 바람직하게는 2 내지 12회이다. 또한, 각 회에 있어서의 무수 숙신산의 첨가는, 바람직하게는 연속적(적하를 포함한다)이다. 구체적으로는, 무수 숙신산을 첨가할 때의(예를 들어 각 회에 있어서의) 무수 숙신산의 평균 첨가 속도가, 얻어진 HPMCAS를 용매에 용해시켰을 때의 점도의 관점에서, 바람직하게는 0.0020 내지 0.2000㏖/min, 보다 바람직하게는 0.010 내지 0.1000㏖/min, 더욱 바람직하게는 0.020 내지 0.0500㏖/min이다. 무수 숙신산은, 히프로멜로오스와 반응함으로써, 숙시닐기가 되고, 히프로멜로오스의 측쇄가 된 숙시닐기 가 또한 히프로멜로오스와 반응함으로써 분자가 가교한다. 무수 숙신산의 평균 첨가 속도를 특정한 범위로 함으로써, HPMCAS를 용매에 용해시킨 용액 점도가 제어된 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 제조할 수 있다.

무수 아세트산의 첨가량은, 얻어진 HPMCAS의 치환도 및 수율의 관점에서, 원료 HPMC의 1몰에 대하여, 바람직하게는 0.2 내지 1.5몰, 보다 바람직하게는 0.4 내지 1.3몰, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.3몰이다. 또한, 무수 숙신산의 첨가량은, 얻어진 HPMCAS의 치환도 및 수율의 관점에서, 원료 HPMC의 1몰에 대하여, 바람직하게는 0.1 내지 1.0몰, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.8몰, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.5몰이다.

에스테르화 공정의 촉매인 아세트산나트륨은, 치환도 및 수율의 관점에서, 원료 HPMC의 1몰에 대하여, 바람직하게는 0.8 내지 1.5몰, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰 사용한다.

에스테르화 반응에 있어서는, 고점성의 유체로 균일한 혼합물을 형성하여 혼련을 행하는 데 적합한 쌍축 교반기를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 니더, 인터널 믹서 등의 명칭으로 시판되고 있는 장치를 사용할 수 있다.

에스테르화 공정의 반응 온도는, 반응 속도 또는 점도의 적합화의 관점에서, 바람직하게는 60 내지 100℃, 보다 바람직하게는 80℃ 내지 90℃이다. 또한, 에스테르화 공정의 반응 시간은, 바람직하게는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 6시간이다.

에스테르화 반응 후, 미반응의 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 처리하는 목적 및 반응액의 점도를 제어할 목적으로, 필요에 따라 반응액에 물을 첨가할 수 있다. 물의 첨가량은, 원료 HPMC의 질량에 대하여 질량비로, 바람직하게는 0.8 내지 1.5배, 보다 바람직하게는 1.0배 내지 1.3배이다.

석출 공정에서는, 얻어진 반응액과 물을 혼합하여 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 얻는다. 혼합하는 물의 양은, 석출 정도 및 처리 시간의 관점에서 반응액의 질량에 대하여 질량비로, 바람직하게는 3.3 내지 8.5배, 보다 바람직하게는 3.8 내지 6.5배이다. 또한, 상술한 바와 같이 에스테르화 반응 후에 물을 첨가한 경우에는, 석출 공정에 있어서 혼합하는 물의 양은, 반응액의 질량에 대하여 질량비로, 바람직하게는 2.5 내지 7.0배, 보다 바람직하게는 3.0 내지 5.0배이다.

석출 공정에서 혼합하는 물의 온도는, 바람직하게는 5 내지 40℃이다.

석출 공정에서의 물과 혼합하기 직전의 반응액의 온도는, 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 10 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 20℃이다. 물과의 접촉 직전의 반응액의 온도를 상기 범위로 하기 위하여, 반응 용기의 재킷에 의한 냉각을 행해도 된다.

석출된 HPMCAS는 필요에 따라 세정하고 건조할 수 있다. 상기 세정 공정 및 건조 공정에서는, 유리 아세트산, 유리 숙신산을 제거하기 위하여, 물로 충분히 세정하고, 바람직하게는 60 내지 100℃, 보다 바람직하게는 70 내지 80℃이고, 바람직하게는 1 내지 5시간, 보다 바람직하게는 2 내지 3시간 건조를 행한다. 이에 의해 고순도의 HPMCAS를 얻을 수 있다.

다음에 코팅용 조성물에 대하여 설명한다.

코팅용 조성물은, 상기 HPMCAS 및 용매를 적어도 포함한다. 용매는, 바람직하게는 물과, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 알코올과의 혼합 용매, 또는 암모니아 수용액이다. 물과 알코올의 혼합 용매는, 바람직하게는 물과 알코올의 비율이 2:8 내지 4:6(질량비)인 혼합 용매이다. 암모니아 수용액은, 바람직하게는 0.01 내지 1.0질량％의 암모니아 수용액이다.

코팅용 조성물 중에 있어서의 HPMCAS의 농도는, 용액 점도나 생산성의 관점에서, 바람직하게는 5 내지 20질량％, 보다 바람직하게는 7 내지 15질량％이다.

코팅용 조성물의 제조 방법은, 바람직하게는 물과 알코올의 혼합 용매 및 암모니아 수용액으로부터 선택되는 용매에 HPMCAS를 용해하는 공정을 적어도 포함한다.

용매로서 암모니아 수용액을 사용하는 경우에는, 예를 들어 상온의 물에 HPMCAS를 분산시킨 후, HPMCAS 중의 카르복실기를 중화하는데 필요한 양의 암모니아수(예를 들어 암모니아 농도: 5 내지 30질량％)를 첨가하여 교반 용해한다. 이때의 암모니아의 첨가량은, HPMCAS의 용해성 및 코팅용 조성물이 피복된 고형 제제의 내산성의 관점에서, 바람직하게는 카르복실기와 거의 등몰량, 보다 바람직하게는 등몰량의 80％ 이상, 더욱 바람직하게는 95 내지 105％의 양을 첨가한다. 또한, HPMCAS는 물에 녹지 않으므로, 코팅 조성물로 하기 위해서는, 알칼리를 첨가하여 중화시켜 물에 용해시킬 필요가 있다. 이때에, HPMCAS 중의 카르복실기에 대하여 당량의 알칼리를 첨가하면, 중화하여 용해할 테지만, 당량을 넣어도 완전히 녹지 않는 경우에는 105％ 첨가할 수 있다.

코팅용 조성물은, 필요에 따라 활택제, 다른 코팅 기제, 가소제, 계면 활성제, 착색제, 안료, 감미료, 소포제 등을 배합해도 된다.

활택제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달 실리카, 스테아르산 등을 들 수 있다. 특히 탈크가 코팅 시의 입자끼리의 점착을 방지하는 데 바람직하다. 활택제를 첨가하는 경우의 활택제의 함유량은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, HPMCAS 100질량부에 대하여 바람직하게는 200질량부 이하, 더욱 바람직하게는 100질량부 이하이다.

다른 코팅 기제로서는, 장용성 기제인 HPMCAS 이외의 코팅 기제이며, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 비닐 유도체, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스에테르류, 메타크릴산 공중합체 LD, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸 공중합체 분산액 등의 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 다른 코팅 기제를 첨가하는 경우의 다른 코팅 기제의 함유량은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, HPMCAS 100질량부에 대하여, 바람직하게는 100질량부 이하, 더욱 바람직하게는 50질량부 이하이다.

가소제로서는, 시트르산트리에틸, 및 아세틸화시트르산트리에틸 등의 시트르산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리아세틴 및 모노아세틸글리세린 등의 글리세린 지방산 에스테르류, 디부틸프탈레이트 등을 들 수 있다. 가소제를 첨가하는 경우의 가소제의 함유량은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, HPMCAS 100질량부에 대하여, 바람직하게는 100질량부 이하, 더욱 바람직하게는 50질량부 이하이다.

계면 활성제로서는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 경화유, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜(PEP101), 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등을 들 수 있다. 계면 활성제를 첨가하는 경우의 계면 활성제의 함유량은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, HPMCAS 100질량부에 대하여, 바람직하게는 30질량부 이하, 보다 바람직하게는 10질량부 이하이다.

착색제로서는, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호 등을 들 수 있다. 착색제를 첨가하는 경우의 착색제의 함유량은, 통상 이 분야에서 상용되는 양이 바람직하다.

안료로서는, 루틸형 산화티타늄, 아나타아제형 산화티타늄, 연백, 염기성 황산납, 염기성 규산납, 아연화, 황화아연, 삼산화안티몬 등을 들 수 있다. 안료를 첨가하는 경우의 안료 함유량은, 통상 이 분야에서 상용되는 양이 바람직하다.

감미료로서는, 예를 들어 아스파탐, 감차, 과당, 크실리톨, 글리시리진산 또는 그의 염, 사카린, 수크랄로스, 스테비아 추출물, 백당, D-소르비톨, 포도당, 말티톨, D-만니톨 등을 들 수 있다. 감미료를 첨가하는 경우의 감미료의 함유량은, 통상 이 분야에서 상용되는 양이 바람직하다.

소포제로서는, 글리세린 지방산 에스테르, 디메틸폴리실록산, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물, 함수 이산화규소, 이산화규소 등을 들 수 있다. 소포제를 첨가하는 경우의 소포제의 함유량은, 통상 이 분야에서 상용되는 양이 바람직하다.

다음에 고체 분산체용 조성물에 대하여 설명한다.

고체 분산체용 조성물은, 상기 HPMCAS, 약물 및 용매를 적어도 포함한다.

고체 분산체용 조성물의 용매는, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트의 알킬아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 특히 용해성의 관점에서 아세톤이 바람직하다.

고체 분산체용 조성물의 약물로서는, 물에 대한 용해도가 매우 낮아, 통상 경구 투여에서는 흡수성이 나쁜 난용성 약물을 들 수 있다. 예를 들어, 일본 약전 제17 개정에 정해져 있는 「거의 녹지 않는다」 또는 「매우 녹기 어렵다」로 되어 있는 약물을 의미한다. 용해성은, 제17 개정 일본 약전의 통칙에 기재한 바와 같이, 약물이 고형인 경우에는 분말로 한 후, 용매 중에 넣고, 20±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 30분 이내에 녹는 정도를 의미한다. 여기서, 「거의 녹지 않는다」란, 약물 1g 또는 1ml를 녹이는 데 필요한 용매량(여기서는 물)이 10,000ml 이상, 「매우 녹기 어렵다」란, 약물 1g 또는 1ml를 녹이는 데 필요한 용매량이 1,000ml 이상, 10,000ml 미만인 성상을 의미한다.

난용성 약물로서는, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 미코나졸 등의 아졸계 화합물, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 펠로디핀, 에포니디핀 등의 디히드로피리딘계 화합물, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 등의 프로피온산계 화합물, 인도메타신, 아세메타신 등의 인돌아세트산계 화합물 외에도, 그리세오풀빈, 페니토인, 카르바마제핀, 디피리다몰 등을 들 수 있다.

고체 분산체용 조성물의 제조 방법은, HPMCAS, 약물 및 용매, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 또는 응집 방지제 등의 그 밖의 성분을 통상 이 분야에서 상용되는 양을 포함하는 용액을 제조하고, 이 용액으로부터 용매를 제거시킴으로써 얻어진다. 고체 분산체용 조성물의 형태는, 현탁액 또는 균일 용액 또는 용해 및 현탁한 물질의 조합으로 할 수 있지만, HPMCAS와 약물이 보다 균일하게 용해된 균일 용액이 바람직하다.

부형제로서는, 당류(포도당, 과당, 맥아당, 유당, 이성화 유당, 환원 유당, 자당, D-만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 팔라티노오스, 트레할로오스, 소르비톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 소맥 전분, 쌀 전분 등), 무수 규산, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈(별명: 폴리비닐피롤리돈), 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 부분 α화 전분, α화 전분, 알긴산나트륨, 풀루란, 아라비아고무말, 젤라틴 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필스타치, 옥수수 전분 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 상기 코팅용 조성물의 첨가제로서 예시된 활택제를 들 수 있다.

용매를 제거하는 방법으로서는, 증류 건고법, 스프레이 드라이법 등을 들 수 있다. 스프레이 드라이법은, 수난용성 약물을 포함하는 용액 혼합물을 작은 액적으로 분해(분무)하여, 액적으로부터의 용매를 증발에 의해 급속하게 제거하는 방법을 넓게 가리킨다. 바람직한 형태로서는, 액적을 고온 건조 가스와 혼합하거나, 또는 용매 제거 장치 내에서의 압력을 불완전 진공으로 유지하는 등의 방법을 들 수 있다.

<실시예>

이하에, 합성예 및 실시예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 합성예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

쌍축 교반기를 갖는 5L 니더형 반응기에, 빙초산 1376g, 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도가 3.38mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(DS; 1.89, MS; 0.24) 860g을 용해시켰다. 계속해서, 아세트산나트륨 415.7g을 용해한 후, 85℃에서 5시간, 에스테르화제인 무수 아세트산, 무수 숙신산을 반응시켰다. 에스테르화제의 첨가 방법은, 무수 아세트산을 전량 487.3g 첨가 후, 무수 숙신산 14.51g을 5분의 간격으로, 12회로 나누어 첨가했다. 또한, 1회당 무수 숙신산의 첨가 시간은 1분간이고, 무수 숙신산의 평균 첨가 속도는 0.034㏖/min이었다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 또한 반응액의 4배 질량의 25℃의 물을 반응액에 서서히 가하여, 반응 생성물인 HPMCAS를 석출시켰다.

그리고, 석출물을 충분히 수세하여 건조한 후, 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체에 통과시켜, 메틸기의 치환도(DS)가 1.894, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)가 0.251, 아세틸기의 치환도(DS)가 0.611, 숙시닐기의 치환도(DS)가 0.288인 HPMCAS를 얻었다. 얻어진 HPMCAS에 대하여, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합 용매, 아세톤, 암모니아 수용액의 각 용매에 있어서의 점도를, 이하의 방법에 의해 제조한 측정용 용액을 사용하고, 제17 개정 일본 약전에 기재된 점도의 측정 방법에 따라 B형 점도계를 사용하여 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

(a) 용매로서 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합 용매를 사용한 점도 측정용 용액의 제조 염화메틸렌 45.0g과 메탄올 45.0g을 8온스 병에 측정하고, 교반 블레이드를 사용하여 200rpm의 속도로 5분간 교반했다. 거기에, HPMCAS 10g을 첨가하고, 또한 동일한 속도로 60분간 교반한 후에 교반 블레이드를 정지하고, 얻어진 용액을 측정용 용액으로 했다.

(b) 용매로서 아세톤을 사용한 점도 측정용 용액의 제조

아세톤 198.0g을 8온스 병에 측정하고, 교반 블레이드를 사용하여 200rpm의 속도로 5분간 교반했다. 거기에, HPMCAS 22g을 첨가하고, 또한 동일한 속도로 60분간 교반한 후에 교반 블레이드를 정지하고, 얻어진 용액을 측정용 용액으로 했다.

(c) 용매로서 암모니아 수용액을 사용한 점도 측정용 용액의 제조

HPMCAS 26.6g을 정제수 238g에 첨가하고, 300rpm의 속도로 5분간 교반하여 분산시켰다. 거기에, HPMCAS 중의 카르복실기를 중화하는데 필요한 10질량％ 암모니아 수용액 3.16g을 첨가하고, 또한 동일한 속도로 120분간 교반한 후에 교반 블레이드를 정지하고, 얻어진 용액을 측정용 용액으로 했다.

실시예 2

에스테르화제의 첨가 방법이, 무수 아세트산을 전량 487.3g 첨가 후, 무수 숙신산 58.07g을 30분의 간격으로, 3회로 나누어 첨가하고, 1회당 무수 숙신산의 첨가 시간은 5분간으로 한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 반응 생성물(HPMCAS)을 석출시켰다. 무수 숙신산의 평균 첨가 속도는 0.027㏖/min이었다. 그 후, 석출물을 충분히 수세하여 건조한 후, 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체에 통과시켜, 메틸기의 치환도(DS)가 1.845, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)가 0.215, 아세틸기의 치환도(DS) 0.588, 숙시닐기의 치환도(DS) 0.285의 HPMCAS를 얻었다. 얻어진 HPMCAS의 각 용매에 있어서의 점도는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예 3

에스테르화제의 첨가 방법은, 무수 아세트산을 전량 487.3g 첨가 후, 무수 숙신산 87.11g을 60분의 간격으로, 2회로 나누어 첨가하고, 1회당 무수 숙신산의 첨가 시간은 10분간으로 한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 반응 생성물(HPMCAS)을 석출시켰다. 무수 숙신산의 평균 첨가 속도는 0.021㏖/min이었다. 그 후, 석출물을 충분히 수세하여 건조한 후, 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체에 통과시켜, 메틸기의 치환도(DS)가 1.859, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)가 0.229, 아세틸기의 치환도(DS) 0.596, 숙시닐기의 치환도(DS) 0.293의 HPMCAS를 얻었다. 얻어진 HPMCAS의 각 용매에 있어서의 점도는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

비교예 1

에스테르화제의 첨가 방법이, 무수 아세트산을 전량 487.3g 첨가 후, 무수 숙신산 전량 174.21g을 1회 첨가한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 반응 생성물(HPMCAS)을 석출시켰다. 무수 숙신산의 평균 첨가 속도는 0.410㏖/min이었다. 그 후, 석출물을 충분히 수세하여 건조한 후, 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체에 통과시켜, 메틸기의 치환도(DS)가 1.848, 히드록시프로필기의 치환 몰수(MS)가 0.221, 아세틸기의 치환도(DS) 0.541, 숙시닐기의 치환도(DS) 0.359의 HPMCAS 분말을 얻었다. 얻어진 HPMCAS의 각 용매에 있어서의 점도는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1의 결과로부터 명백한 바와 같이, 무수 숙신산의 첨가 방법을 바꿈으로써, 각각의 용매에 있어서, 점도를 저감시킬 수 있다.

실시예 4

에탄올/정제수=8:2(질량비) 733g에 실시예 1에 있어서 제조한 HPMCAS 100g을 프로펠러형 교반기로, 60분간 교반 용해하여, 코팅용 조성물 중의 HPMCAS의 농도가 12질량％인 코팅용 조성물을 제조했다. 코팅용 조성물의 25℃에 있어서의 점도를 측정한바, 150mPa·s였다. 또한, 이 코팅용 조성물은 튜브 펌프(EYELA사제 SMP-21S)로 송액 가능하였다.

리보플라빈(도쿄 다나베 세야쿠사제) 2질량부, 유당(프로인트 산교사제, 다이락토오스 S) 90질량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로필기 치환도 11질량％, MS; 0.26) 8질량부, 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 혼합하고, 로터리 타정기(기쿠스이 세이사쿠쇼제 Virgo)로, 직경 8㎜, 타정압 1t, 타정 예압 0.3t, 회전수 20rpm, 1정당 질량이 200㎎이 되도록 타정하여, 소정(素錠)을 제작했다.

제조된 코팅용 조성물을 사용하여 하기 조건에서, 소정 100질량부에 대하여 고형분 질량으로 7질량부까지 코팅을 행했다. 코팅 시간은 38분간이었다.

장치: 통기식 팬 코터(내경 33㎝)

투입량: 1㎏

흡기 온도: 60℃

배기 온도: 35℃

흡기 에어량: 1㎥/분

팬 회전수: 24rpm

스프레이 속도: 15g/분

스프레이 에어압: 150㎪

얻어진 코팅 정제 20정에 대하여, 제17 개정 일본 약전에 기재된 붕괴 시험용 제1액(pH1.2) 900mL를 사용하여 동 약전에 기초하여 붕괴 시험을 행했다. 결과, 피막의 찢어짐, 정제의 팽창 등의 정제 결손은 보이지 않았다.

계속해서, 제17 개정 일본 약전에 기재된 붕괴 시험용 제2액(pH6.8) 900mL를 사용하여 동 약전에 기초하여 붕괴 시험을 행했다. 그 결과, 빠르게 용출되었음을 확인했다.

비교예 2

에탄올/정제수=8:2(질량비) 733g에 비교예 1에 있어서 제조한 HPMCAS 100g을 프로펠러형 교반기로, 60분간 교반 용해하여, 코팅용 조성물 중의 HPMCAS의 농도가 12질량％인 코팅용 조성물을 제조했다. 코팅용 조성물의 25℃에 있어서의 점도를 측정한바, 7200mPa·s였다. 점도가 너무 높기 때문에, 이 코팅용 조성물을 튜브 펌프(EYELA사제 SMP-21S)로 송액할 수 없었다.

비교예 3

비교예 2에 있어서, 코팅액 점도가 너무 높아 송액할 수 없었기 때문에, 실시예 4와 동일 정도의 점도로 하기 위하여, 코팅용 조성물 중의 HPMCAS의 농도를 낮춰 코팅을 실시하기로 했다.

에탄올/정제수=8:2(질량비)의 혼합 용매 2400g에 비교예 1에서 제조한 HPMCAS 100g을 프로펠러형 교반기로, 60분간 교반 용해하여, 코팅용 조성물 중의 HPMCAS의 농도가 4질량％인 코팅용 조성물을 제조했다. 코팅용 조성물의 25℃에 있어서의 점도를 측정한바, 120mPa·s이며, 튜브 펌프(EYELA사제 SMP-21S)로 송액 가능하였다.

실시예 4에서 제작한 소정에, 상술에서 제조된 코팅용 조성물을 사용하여 하기 조건에서, 소정 100질량부에 대하여 고형분 질량으로 7질량부까지 코팅을 행했다. 코팅 시간은 117분간이었다.

장치: 통기식 팬 코터(내경 33㎝)

투입량: 1㎏

흡기 온도: 60℃

배기 온도: 35℃

흡기 에어량: 1㎥/분

팬 회전수: 24rpm

스프레이 속도: 15g/분

스프레이 에어압: 150㎪

실시예 4 및 비교예 2 내지 3의 결과로부터 명백한 바와 같이, 실시예 1의 HPMCAS는, 비교예 1의 HPMCAS와 비교하여 코팅용 조성물로 한 경우의 점도가 낮기 때문에, 고농도에 의한 코팅이 가능하고, 코팅 시간을 단축할 수 있었다.

Claims (7)

1. 히프로멜로오스의 빙초산 용액에, 아세트산나트륨 존재 하에서, 무수 아세트산 및 무수 숙신산을 첨가하여 반응액을 얻는 에스테르화 공정이며, 상기 무수 숙신산이 2회 이상에 걸쳐 첨가되는 에스테르화 공정과,
   상기 반응액과 물을 혼합하여 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르를 석출시키는 석출 공정을 적어도 포함하는 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 제조 방법이며,
   제조된 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 10질량부를, 염화메틸렌과 메탄올의 질량비 1:1의 혼합 용매 100질량부에 용해시킨 용액의 20℃에 있어서의 점도가 50mPa·s 이상 135mPa·s 이하인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 무수 숙신산을 첨가할 때의 상기 무수 숙신산의 평균 첨가 속도가 0.0020 내지 0.2000㏖/min인, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 제조 방법.
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