JP2000500140A - 酢酸フタル酸セルロース内臓被覆組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、被膜形成物として低粘度酢酸フタル酸セルロースポリマーを利用する内臓被覆組成物を提供する。この酢酸フタル酸セルロースは、約0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント粘度及び30〜40％のフタリル価を有し、そして従来の酢酸フタル酸セルロースポリマーより少ない溶媒でもって固形の経口医薬品に適用することができる。又、本発明は低粘度酢酸フタル酸セルロースポリマーを調製するための方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 酢酸フタル酸セルロース内臓被覆組成物 発明の分野 本発明は、経口医薬品としての内臓被覆組成物に関する。更に詳しくは、本発 明は内臓被覆組成物に有用なポリマーに関する。 発明の背景 胃の低pH環境中で活性成分の放出を妨げるが、小腸の上部のより高いpH環境に おいて急速な放出を可能にする材料で薬剤製品の錠剤を被覆することは、しばし ば望ましいことである。そのような被覆は、一般に内臓被覆と呼ばれる。それら は、胃の中での加水分解、又は劣化分解から配合物中の活性成分をまもり、嘔気 又は他の好ましくない薬理上の効果を引き起こす成分の胃中での放出を妨げるの に有用である。より高いpHにおける急速な溶解は、全ての有効成分が腸の上部で 放出されることを保証している。ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースフタレ ートと酢酸フタル酸セルロースは内臓被覆において使用される二つの主要なポリ マーである。 米国特許第3,391,135 号では、低分子量のセルロース誘導体を調製するための 方法を記載しており、そのような誘導体の２重量％が、20℃において10cps 未満 の溶液粘度を示すことが述べられている。この文献では、酢酸セルロース、セル ロースブチレート及びセルロースフタレートを教示している。本発明者らは、こ の参考資料で述べられているのと同等の低溶液粘度の酢酸フタル酸セルロースが 受領されないほど不十分な内臓被覆剤を生ずることを見出した。 米国特許第5,356,634 号は、15〜25％のフタリル価、約0.3 〜1. 0 dL／ｇのインヘレント粘度、並びに約15,000〜75,000の分子量を有する酢酸フ タル酸セルロースポリマー、及び15〜27％のトリメリチル価を有する酢酸セルロ ーストリメリテートポリマーを含む組成物を記載している。この文献に記載され ている酢酸フタル酸セルロースポリマーは、小腸の塩基性条件下で持続放出性を 持たせるために、膨潤してスポンジ状、非溶解性のマトリックスを形成すること で、完全に溶解しないように設計されている；この特徴は、被覆を小腸の塩基性 の条件下で充分に溶解させ、薬剤投与量の全てを完全に、そして直ちに放出させ ることが望ましい真の内臓被覆処理において、かかるポリマーが適当でないこと を示唆している。 米国特許第4,960,814 号は、酢酸フタル酸セルロースのようなポリマーをベー スとした水分散性のポリマー組成物を記載している。かかる組成物は、フタル酸 エステル類の加水分解に対する不安定性のため、一般に問題がある。 米国特許第3,629,237 号は、低粘度のセルロースエーテル類の酸フタル酸塩を 調製するため、ハロゲンのオキシ酸のアルカリ金属塩の使用を記載している。こ の文献は、セルロースエーテル類のインヘレント粘度低下を教示しているが、本 発明者らは塩素酸ナトリウムのようなハロゲン酸アルカリ金属塩が、多くのセル ロースエステル類とエーテル類のインヘレント粘度を減少させることには効果的 ではないが、酢酸フタル酸セルロースについてはインヘレント粘度をほぼ2.7 倍 まで減少させる効果があることを見出している（以下の表VIを参照）。 Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第３版５巻、118 〜14 3 頁(1979)，John Wiley and Sons，New York，N.Y.; Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，3巻、158 〜181 頁（1985）John Wiley and Sons， New York，N.Y.;及びUllm an's Encyclopedia of Industrial Chemistry，第５版（改訂）、Ａ５巻、438 〜447 頁（1986）VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，Germany，はセルロース エステルの技術について一般的、且つ基本的な情報を提供している。 酢酸フタル酸セルロースが内臓被覆のためのポリマーとして選択され、広く使 用されているが、有機溶媒中に溶解された酢酸フタル酸セルロースの使用は、幾 ばくかの懸念が持たれている。増大する環境、健康、及び安全に対す懸念が多く の製造業者に有機溶媒を利用する業務を再評価するよう強いている。 発明の要約 本発明は、フェノール／テトラクロロエタン（重量比で60／40）の混合液中、 25℃、0.5 ｇ／100 mLの濃度で測定した0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント粘度及 び30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロースからなる内臓被覆組成 物を提供する。本発明の組成物は、従来の酢酸フタル酸セルロース組成物よりも 約33％までの少ない溶媒の使用で医薬品に適用され、同時に、約27％までの少な い時間での適用が可能である。 本発明の酢酸フタル酸セルロース配合物の使用は、現在の工業溶剤ベースのシ ステムに比べて、より少ない溶剤回収とより高い固体適用の利点を与える一方、 製造業者もまた既存の設備を使い続けることができる。 本発明はまた、低粘度の酢酸フタル酸セルロースの調製方法を提供する。酢酸 フタル酸セルロースは、酢酸セルロースを無水フタル酸と反応させることによっ て商業的に調製され、そして主に内臓被覆用途に使用される。通常フタル酸含量 は、30〜36重量％の範囲になければならない。本発明者らは、最終製品の溶液粘 度は、酢酸フ タル酸セルロース製品中のフタリル基の置換度と、出発酢酸セルロース原料のイ ンヘレント粘度の関数であることを見出した。製品の最終使用が、従って、内臓 被覆用としての使用における許容されるフタル酸の置換度を決定している。それ 故、現在の商業プロセスから得られる製品のインヘレント粘度は、酢酸セルロー ス出発物質のフタリル置換度及びインヘレント粘度によって決定される。 本発明の１つの目的は、酢酸フタル酸セルロースのインヘレント粘度の低下を 可能にし、それによってフタリル置換度とは独立に、又は酢酸セルロース出発物 質の粘度とは独立に、製品の粘度範囲を規定する工程を提供することである。こ の粘度の低下は、ハロゲン酸のアルカリ金属塩でより高い粘度の酢酸フタル酸セ ルロースの溶液を処理することによって達成される。 発明の詳細な説明 本発明は、 （ａ）0.5 ｇ／100 mLの濃度において、フェノール／テトラクロロエタン（重 量比で60／40）の混合液中、25℃で測定した約0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント 粘度を有し、かつ30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロース；及び （ｂ）有機溶媒 を含んでなる内臓被覆組成物を提供する。 本発明の好ましい態様において、酢酸フタル酸セルロースは、30〜35％の範囲 のフタリル価を有する。 好ましいインヘレント粘度は、0.3 〜0.48dL／ｇであり；0.35〜0.45dL／ｇが 、最も好ましい。 本発明のさらに好ましい態様において、内臓組成物は、他のセルロースエステ ル類を除外して、上記の酢酸フタル酸セルロースを内 臓被覆組成物中の被覆形成剤として利用するものである。 本発明の実施に有用な有機溶媒の例としては、ケトン類、エーテル類、エステ ル類及び塩素化炭化水素類が含まれる。そのような溶媒の例としては、アセトン 、２−ブタノン、２−ペンタノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロベンゼン、シクロロベンゼンな どが含まれる。 本発明の内臓被覆組成物は、顔料、着色剤、安定剤、酸化防止剤、ワックスな どのような、少なくとも１つの被覆添加剤を、組成物の全重量基準で、最大約25 重量％、好ましくは約10〜25重量％含むことができる。 一般に用いられている被覆添加剤には、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル 、フタル酸ジオクチル、モノグリセリド又はトリアセチンのような可塑剤；水溶 性ポリマー；アニーリング剤；医薬用粘土；着色剤；TWEEN 80のような追加の界 面活性剤；増粘剤などのようなものを含む。 被覆用ポリマーが、酸性或いは塩基性の官能基を示す場合、基質の表面上にお ける被覆形成の工程での癒着効果を高めるため、組成物が一体性を維持している 間に、少量の塩基か酸をアニーリング剤として、それぞれの被覆ポリマーを部分 的に中和するため、被覆濃厚液を適当に加えることは特に好ましいことである。 塩基の好ましい量は、酸官能基の約５％〜約50％当量であり、そして、酸の好ま しい量は、塩基性の官能基の約５％〜約50％当量である。典型的な塩基はNH₄OH 、NaOH及びKOH のような水酸化物であり；典型的な酸は、酢酸及び塩酸である。 従って、本発明の更に好ましい態様として、 （ａ）フェノール／テトラクロロエタン（重量比で60／40）の混 合液中、25℃、0.5 ｇ／100 mLの濃度で測定して、約0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘ レント粘度を有し、そして30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロー ス； （ｂ）有機溶媒；並びに （ｃ）可塑剤；アニーリング剤、薬用粘土；界面活性剤；及び増粘剤からなる 群から選ばれた１種又はそれ以上の添加剤 から本質的になる内臓被覆組成物が提供される。 典型的な活性成分としては、副腎皮質ステロイド抑制剤、鎮痛薬（アスピリン 、アセトアミノフェン、イブプロフェン、コデイン、モルヒネ、アヘン誘導体及 び他のアルカイド性麻酔剤を含む）、食欲減退剤（アンフェタミン及び非アンフ ェタミン調剤を含む）、抗アルコール調剤、抗関節炎剤（抗痛風調剤を含む）、 抗感染性薬剤（即ち、エリスロマイシン、セファレキシン、セファクロール、ア ンピシリン、アモキサシリンなど）、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、虫下し剤、 α−及びβ−遮断薬を含むアドレナリン遮断薬剤などを含むが、しかし、当該技 術分野で用いられている典型的な医薬品に限定されるものではない。 本発明の組成物は、公知の方法で、活性成分を、好ましくは錠剤形のものを被 覆するため使用されることができる。内臓用ポリマーを適用するための典型的な 被覆法は、流動層及び側面にガス抜きを設けた盤層塗装(pan coating)方式であ る。これらのプロセスにおいて、内臓用ポリマー及びおそらくは可塑剤やフィラ ーのような他の物質を含む被覆配合物は、活性成分の上へ噴霧ノズルを通して適 用する。通常、錠剤又はビーズ形の活性成分は、被覆を適用している間、凝集を 妨止し、かつポリマー皮膜を乾燥させるために、加熱されたガスで流動させるか 、又は加熱されたガスで回転しているパンによって撹拌される。両プロセスとも 、活性成分の表面に均一に 塗布された皮膜を形成するようになる。活性成分の放出は、被膜厚、被覆剤中の 添加剤、そして活性成分の溶解度によって調節される。 即ち、本発明のさらなる態様として、本発明の組成物で被覆された活性成分又 は薬剤が、顆粒又は錠剤形で提供される。 本発明の更なる態様として、そのような処理に際して、本発明の内臓被覆組成 物で被覆された錠剤又は顆粒状の活性成分を含んでなる生物学的に有効な量の組 成物を当該動物に投与することからなる、動物を治療する方法が提供される。 動物を治療する方法において、固体の投与成形品は、好ましくは経口で投与さ れる。好ましい治療をするためには、固体の投与成形品は、一般に当該技術で使 用されている量である有効量の薬剤を含有する。この量は、薬剤の性質と所望の 治療方法によって大きく異なる。用語「治療」は、病気の予防、抑制、又は治療 のような薬剤投与のための任意所望の目的；動物の健康の維持又は改善、飼育動 物の体重増加又は飼料転化率の増加、などを指す。 内臓被覆剤に使用される酢酸フタル酸セルロースの現在の市販品種は、約0.68 dL／ｇのインヘレント粘度を有する。表Ｉは、インヘレント粘度／分子量の関係 をいくつかの酢酸フタル酸セルロースの試料について示している。 ^* Mol.重量は、ポリスチレン等価法を用いるゲル浸透クロマトグラフィーによっ て測定した 1.重量平均分子量 2.数平均分子量 表IIは、0.22〜0.68dL／ｇの範囲のI.V.での酢酸フタル酸セルロース溶液の溶 液と使用条件を示している。この表中の最後の欄は、この被覆剤の目視の評価を 示している。 全ての溶液は、27.5±１cps の溶液粘度に調製された。これは、典型的な市販 の配合と考えられる対照溶液（I.V.＝0.68dL／ｇ）に対する比較である。 錠剤の組成と物理的性質を表IIIに示す。これらの錠剤は、市販錠剤製品の代 表例であると判断される。 被覆適用パラメーターを、表IVに示す。 表Ｖはより低いI.V．（0.41dL／ｇ）のＣ−Ａ−Ｐの使用によって可能になっ た節減量を、如何にして計算したかを示す。 これらの結果は、0.41dL／ｇI.V.の酢酸フタル酸セルロースの使用が、32.5％ （993-680/15）の溶媒使用量の減少と26.7％（15-11/15）の噴霧時間の減少を可 能にし、内臓被覆性の実験室試験によって示されたように、匹敵する効用の錠剤 を与えることが期待されることを示している。 本発明者らはまた、低粘度の酢酸フタル酸セルロースの調製のための容易なプ ロセスを見出した。そのプロセスは、酢酸フタル酸セルロースの調製の間に、反 応濃厚液に、又は代わりに酢酸フタル酸セルロースそれ自身の溶液に、ハロゲン オキシ酸のアルカリ金属塩を添加することからなる。 即ち、本発明は、ハロゲン酸のアルカリ金属塩で酢酸フタル酸セルロースの溶 液を処理することからなる、酢酸フタル酸セルロースのインヘレント粘度を減少 させるプロセスを提供する。 本発明の更なる態様として、温度約60℃〜約100 ℃、約0.2 〜0.6 dL／ｇのイ ンヘレント粘度を有する酢酸フタル酸セルロースを与えるのに十分な時間で、有 機酸中に酢酸フタル酸セルロースを溶解することからなり、約0.2 dL／ｇ〜約0. 6 dL／ｇのインヘレント粘度を有する酢酸フタル酸セルロースを調製するプロセ スが提供される。 上述のように、低粘度の酢酸フタル酸セルロースはまた、酢酸フタル酸セルロ ースを形成する反応中に、ハロゲン酸のアルカリ金属塩を用いて製造することが できる。従って、本発明のさらなる態様として、無水フタル酸及びハロゲン酸の アルカリ金属塩で酢酸セルロースの溶液を処理することからなる、約0.2 dL／ｇ 〜約0.6 dL／ｇのインヘレント粘度を持つ酢酸フタル酸セルロースを調製するプ ロセスが提供される。 塩素酸ナトリウムが、原価と入手の容易性の故に、その塩として 選ばれるが、塩素酸カリウム、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウムなどの他のも のも用いることができる。このアルカリ金属塩は、反応混合物に反応中の任意の 時点又はフタル酸化反応が完結したあとで加えることもできる。代わりに、酢酸 フタル酸セルロースはまた、このインヘレント粘度低下を遂行しないでも、公知 の手法を用いて調製、単離され、粘度低下プロセスのために再溶解することによ っても可能である。塩の添加量は、所望の粘度低下量にも依存するが、全溶液重 量の４％未満が好ましい。４％超の塩の添加は、酢酸中又は反応混合物中への塩 の溶解度が限定されているため相対的に効果がない。粘度低下は、好ましくは、 温度60〜100 ℃、更に好ましくは70〜90℃で、１〜８時間、しかし、更に好まし くは２〜５時間で達成される。反応時間は、さらに長くすることもできるが、本 発明者らは、反応時間を増すことで最終製品の品質に関していかなる直接的利益 も見出していない。粘度低下の程度は、反応温度の上昇、反応時間の増大、アル カリ金属塩濃度の増加により増加することがわかった。 本発明は、単一の酢酸セルロース出発原料から製品粘度について広い範囲の製 造を可能にする。例えば、典型的な市販の酢酸フタル酸セルロース製品は0.68dL ／ｇのインヘレント粘度を有する。本発明の方法を使用することによって、現在 の市販製品と同じフタル酸含量と0.42dL／ｇの減少したインヘレント粘度（実験 の部参照）を有する製品が、同じセルロースエステルの出発原料から調製するこ とができる。 本発明の方法を利用することによって調製された、より低いインヘレント粘度 の製品の１つの利点は、内臓被覆がより高い固形分濃度で処理可能であるという ことである。内臓被覆工程におけるより高固形分の使用は、被覆処理費用を低減 し、環境への有機物の放出 を減少させ、そして潜在的に酢酸フタル酸セルロースの市場を拡大させる。 本発明で使用される種類のアルカリ金属塩が、酢酸フタル酸セルロースの粘度 を減少させたと言うことは驚くべきことである。米国特許第3,629,237 号で教示 されているような塩を用いることにより、ある種のセルロースエーテル類の粘度 を減少させることができるが、この粘度低下は、多くのセルロースエステル類に ついても、また全てのセルロースエステル類についても観察されてはいない。例 えば、その粘度低下法は、酢酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキ サヒドロフタル酸セルロース、及びメチルセルロース、エチルセルロース並びに ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースエーテル類については 機能しないことを本発明者らは論証している（以下表VIを参照）。 インヘレント粘度の異なった酢酸フタル酸セルロース（低粘度）試料が、表Ｉ に列挙されている。粉体は重量で１：１のアセトン／エタノール混合液中に溶解 し、そして、フタル酸ジエチル(DEP)で可塑化した。DEP 濃度は、各々の場合、 乾燥ポリマー重量の25％に等しかった。酢酸フタル酸セルロース（0.68dL／ｇ） の対照溶液は、残りの試料について参照粘度を決定するため、始めに調製した。 各々の試料は、厳密に対照溶液と同じ方法で調製した。粘度は、回転速度100 に 調整した＃２スピンドルを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて測定し た。溶液は、STREA-1 ベンチトップ空気サスペンション式実験室塗工機（表III ）を用いて、ジクロフェナックナトリウム錠剤（表II）に塗布した。吹付けた溶 液の量と直接比例している吹付時間を除いて、全ての溶液を、類似のパラメータ ーを用いて吹付けた。塗布された錠剤は、錠剤塗膜が完全に乾燥するように、実 験室フードの付いた開放性のパンに置いた。錠剤は毎日 、欠陥について検査した。３日目に0.22，0.34及び0.37のI.V.の酢酸フタル酸セ ルロースを使用している配合物で、非常に細い割れが観察された。８個の配合物 からの錠剤全てについて顕微鏡で検査したが、いかなる追加の欠陥も観察されな かった。割れ目の大きさはI.V.が増大するに従って減少した。錠剤の内臓特性が 改良USP 崩壊試験法を用いて塗布後の24時間検査された。錠剤は、最初にpH1.2 の模擬胃液(SGF)内に置き、１時間そのままにした。次いで錠剤を取出し、被覆 破損について調べ、次いでpH6.8 の模擬腸内液中に置き、そこで崩壊までの時間 を監視した。 ポリマーのインヘレント粘度は、25℃で較正されたウベローデ(Ubbelohde)粘 度計を用いて、温度25℃及び0.5 ｇ／100 mLの濃度でフェノール／テトラクロロ エタン60／40（重量／重量）中で測定した。 いくつかのセルロースエステル類及びエーテル類のインヘレント粘度低下に関 して塩素酸ナトリウムの効果を調べるため、以下の一般的な方法を使用した： メカニカルスターラー、温度計、凝縮器を装備し、窒素ガスでシールされた三 口の丸底フラスコ中に酢酸300 ｇ、及びセルロースエステル又はセルロースエー テル100 ｇを装入した。それらの物質は、セルロース成分が溶解するまで、75〜 80℃に熱せられた。次いで、塩素酸ナトリウム５ｇを加え、反応混合物を、75〜 80℃で７時間撹拌した。酢酸300 ｇで反応物を稀釈することによって、生成物を 単離した。次いで、稀釈された反応混合物を、５〜50℃において激しく撹拌した １リットルの水中に加えた。この反応混合物を水に入れたとき、セルロースエス テル又はエーテルが沈殿した。水で可溶なそれらのセルロースエーテル類に対し ては、生成物を沈殿させるためにイソプロピルアルコールを使用した。次いで、 セルロースエ ステルの水スラリー又はセルロースエーテルのアルコールスラリーを濾過し、水 又はイソプロピルアルコールで洗浄した。生成物は、60〜65℃で24時間、強制空 気循環式乾燥炉で乾燥した。以下に記載の表は、75〜80℃において塩素酸ナトリ ウム−酢酸溶液中に浸漬した前後におけるインヘレント粘度を示す。 * Eastman Chemical Company（Kingsport，TN）から入手 ** Dow Chemical Company（Midland，MI）から入手 以下の実施例は、本発明のパイロットプラント規模での実際を述べたものであ る。典型的な市販酢酸フタル酸セルロースの調製−実施例１ この実施例は、粘度−低下法を利用したものではない。５ガロンのシグマブレ ードミキサーに3583ｇの酢酸、32.0％のアセチル基含有率と232 cpの粘度（25℃ における10％ピリジン溶液中）を有する3344ｇの酢酸セルロース、145 ｇの酢酸 ナトリウム、そして酢酸セ ルロースの中の水分を加えて、全体の含水量を209 ｇにするのに十分な水を加え た。次いで、このバッチを、73℃で４時間撹拌し、酢酸セルロースを溶解した。 次いで、3780ｇの無水フタル酸及び1308ｇの酢酸ナトリウムをミキサーに加えた 。バッチ温度を83℃に調整した後に、無水酢酸1308ｇをミキサーに加え、次いで 、バッチを82℃で４時間反応させた。生成物は、水中で沈殿析出によって単離し 、そして、流動床ドライヤーで２％未満の含水量になるまで乾燥した。生成物の インヘレント粘度は0.68dL／ｇで、結合フタリル含量は34.9％であった。実施例２ 塩素酸ナトリウム189 ｇ（1.4％の濃度に相当）を、無水酢酸添加の直後にミ キサーに加えた以外は実施例１と同様にして生成物を調製した。生成物のインヘ レント粘度は0.53dL／ｇであり、結合フタリル含量は35.4％であった。実施例３ 塩素酸ナトリウム63ｇ(0.5％の濃度に相当)を無水酢酸添加の直後に加えたこ とを除いて、実施例１と同様にして生成物を調製した。生成物のインヘレント粘 度は0.59dL／ｇであり、結合フタリル含量は34.3％であった。 表II中の実施例は、前記実施例１と同様の方法で調製したものであり、本発明 における酢酸フタル酸セルロースのより低い溶液粘度について例証するものであ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アダムス，マイケル ウェイン アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27604，ラレイ，ウェンズリー コート 5304

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）フェノール／テトラクロロエタンの混合液（重量比で60／40）中、 25℃、0.5 ｇ／100 mLの濃度で測定して、0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント粘度 を有し、且つ30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロース；及び （ｂ）有機溶媒 を含んでなる、内臓被覆組成物。 ２．インヘレント粘度が、約0.30〜0.48dL／ｇである請求項１に記載の組成物 。 ３．（ａ）フェノール／テトラクロロエタンの混合液（重量比で60／40）中、 25℃、0.5 ｇ／100 mLの濃度で測定して、約0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント粘 度を有し、且つ30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロースからなる 結合剤成分； （ｂ）有機溶媒；並びに （ｃ）可塑剤、アニーリング剤、薬用粘土；界面活性剤；及び増粘剤からなる 群から選ばれた一種又はそれ以上の添加剤； を本質的に含んでなる内臓被覆組成物。 ４．インヘレント粘度が、約0.30〜0.48dL／ｇである請求項３に記載の組成物 。 ５．内臓被覆組成物で被覆された活性成分、又は顆粒もしくは錠剤状の薬剤で あって、 0.5 ｇ／100 mLの濃度において、フェノール／テトラクロロエタンの（重量比 で60／40の）混合液中、25℃で測定して、約0.2 〜0.6 dL／ｇのインヘレント粘 度を有し、且つ30〜40％のフタリル価を有する酢酸フタル酸セルロースを含んで なる内臓被覆組成物。 ６．当該溶液が、任意的に有機酸を含む酢酸フタル酸セルロース の溶液をハロゲン酸のアルカリ金属塩で処理することを含む、酢酸フタル酸セル ロースのインヘレント粘度を低下させる方法。 ７．ハロゲン酸のアルカリ金属塩が、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭 素酸ナトリウム及び臭素酸カリウムからなる群から選ばれる請求項６に記載の方 法。 ８．約0.2 〜約0.6 dL／ｇのインヘレント粘度を有する酢酸フタル酸セルロー スを与えるのに十分な時間、約60℃〜約100 ℃の温度で有機酸中に酢酸フタル酸 セルロースを溶解することを含む、約0.2 dL／ｇ〜約0.6 dL／ｇのインヘレント 粘度を有する酢酸フタル酸セルロースを調製するための方法。 ９．無水フタル酸及びハロゲン酸のアルカリ金属塩でもって酢酸セルロースの 溶液を処理することを含む、約0.2 〜約0.6 dL／ｇのインヘレント粘度を有する 酢酸フタル酸セルロースを調製するための方法。