JP2017531728A - セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法 - Google Patents

セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法 Download PDF

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Abstract

セルロースエーテルを無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤と反応させるステップを含む、セルロースエーテルアセテートサクシネートの生成方法であって、セルロースエーテルは２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤とのセルロースエーテルの反応は１つの反応装置内で同時または順次実施される生成方法。【選択図】なし

Description

本発明は、セルロースエーテルアセテートサクシネートを調製するための方法に関する。
ヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロースエーテルアセテートサクシネート、それらの使用、及びそれらを調製するための方法は、概して当該技術分野において既知である。種々の既知のヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの医薬品投薬形態のための腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境において耐溶解性のものである。そのようなポリマーでコーティングされる投薬形態は、酸性環境における不活化若しくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。
米国特許第４，２２６，９８１号は、エステル化触媒としてアルカリカルボン酸塩及び反応媒体として酢酸の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することによって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの、セルロースエーテルの混合エステルを調製するための方法を開示する。
米国特許第５，７７６，５０１号は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びカルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、またはメタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーなどの腸溶性コーティングの主剤として様々なセルロースポリマー、ビニルポリマー、またはアクリルポリマーを列記する。より具体的には、米国特許第５，７７６，５０１号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエートを生成するためにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性セルロースエーテルの使用を教示する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエートは、腸溶性医薬品のコーティング主剤として使用される。水溶性セルロースエーテルは、２重量％水溶液として決定される、３〜１０ｃｐ（＝ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する。粘度が３ｃｐ未満の場合、固体腸溶性医薬品のために最終的に得られるコーティング膜は強度が不十分である一方で、１０ｃｐを超える場合、置換反応を行うために溶媒中にセルロースエーテルが溶解されるときに観察される粘度が極めて高くなり、さらなる処理のための均一混合及び取扱いは非常に困難である。
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号及び同第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の調製を開示する。２．４〜３．６ｃｐの見掛け粘度を有するＨＰＭＣが、出発物質として推奨される。あるいは、６００〜６０，０００ダルトン、好ましくは３０００〜５０，０００ダルトン、より好ましくは６，０００〜３０，０００ダルトンのＨＰＭＣ出発物質が推奨される。Ｋｅａｒｙ［Ｋｅａｒｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ４５（２００１）２９３−３０３、表７及び８］によると、約８５〜１００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＰＭＣは、２重量％水溶液として決定される、約５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。生成されたＨＰＭＣＡＳは、溶解した活性剤の濃度を高めること、例えば難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティを高めることに有用である。
残念ながら、エステル化のための出発物質として２．４〜１０ｃｐ（＝ｍＰａ・ｓ）の範囲内で粘度を有するセルロースエーテルの使用は、従来技術で推奨されるように、無水酢酸及び無水コハク酸でのエステル化プロセスより前に、かなりの程度までのセルロースエーテルの解重合を必要とする。セルロースエーテルを解重合する方法は、例えば欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、同第ＥＰ２１０，９１７号、及び同第ＥＰ１，４２３，４３３号、ならびに米国特許第４，３１６，９８２号に記載される。
ＨＣｌなどの酸でのセルロースエーテルの既知の部分的解重合に続く、エステル化ステップ前の中和は、高コストの多重ステップ生成方法となる。
したがって、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化される前にかなりの程度までセルロースエーテルが解重合される必要のない、セルロースエーテルアセテートサクシネートを調製するための方法を提供することが望ましくあるだろう。
本発明は、セルロースエーテルを無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤と反応させるステップを含む、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法に関し、セルロースエーテルは２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤とのセルロースエーテルの反応は１つの反応装置内で同時または順次実施される。
本発明の方法で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、２０℃で２重量％水溶液として決定される、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、概して少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも３００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは少なくとも１０００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、及び特に少なくとも２０００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する。セルロースエーテルは、概して２０℃で２重量％水溶液として決定される、最大で１００，０００ｍＰａ・ｓ、典型的には最大で３０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１５，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で７，０００ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大で５，０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する。粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ ３５、「ヒプロメロース」４２３〜４２４ページ及び３４６７〜３４６９ページ）に記載されるように、２０℃で２重量％水溶液として決定される。ＵＳＰ ３５に記載されるように、最大で６００ｍＰａ・ｓの粘度はウベローデ粘度測定によって決定され、６００ｍＰａ・ｓを超える粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定される。２重量％ＨＰＭＣ溶液の調製、ならびにウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件についての説明は、ＵＳＰ ３５に記載される。
本明細書で使用する場合、用語「初期粘度」は、解重合剤によるセルロース主鎖の部分的解重合前のセルロースエーテルの粘度を意味する。このような高粘度のセルロースエーテルが、無水コハク酸、及び無水酢酸との反応の出発物質として使用される場合、以下に記載されるように、希釈剤に対するセルロースエーテルの典型的な比でセルロースエーテルが希釈剤と混ぜ合わされた場合、ゲル状またはドウ状の不均一反応マスが生じる。特に本発明の一実施形態では、２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する出発物質としてセルロースエーテルが使用され、反応マスを撹拌することによって均一反応混合物を得ることはできない。セルロースエーテルのような出発物質の大きな塊が、希釈液中に溶解も適切に分散もされずに形成される。上記に記載されるように、反応マスの物理的特性にもかかわらず、大量の未反応または不十分な反応セルロースエーテルを残さずに無水酢酸及び無水コハク酸での効果的なエステル化、ならびに解重合剤での効果的な部分的解重合がされたことは驚くべきことである。
米国特許第３，６２９，２３７号は、有機酸ならびに無水酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムなどの触媒の存在下で、ならびに塩素酸カリウム、臭素酸カリウム、及び塩素酸ナトリウムなどのハロゲンのオキシ酸のアルカリ金属塩の存在下で、無水フタル酸をセルロースエーテルと反応させること、そのことが低粘度のセルロースエーテルのフタル酸生成を促進することを開示する。２重量％水溶液として決定される、１５〜１００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、無水フタル酸との反応のための出発物質として使用される。
驚くべきことに、典型的には塩素酸カリウムなどの酸化剤である解重合剤の使用は、セルロースエーテルフタレートを生成するための方法においてよりも、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法においてずっと効果的であることが発見された。有意なさらなる分子量の減少は、同量の酸または解重合剤で、類似のセルロースエーテルフタレートの生成においてよりも、セルロースエーテルアセテートサクシネートの生成において実現される。さらに、それは驚くべきことに、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するために本発明の方法で発見され、米国特許第３，６２９，２３７号に開示されるよりもかなり高い初期粘度のセルロースエーテルを使用することさえ可能である。
解重合剤は、本発明のエステル化方法で使用される。本発明の好ましい態様では、解重合剤は酸化剤、典型的にはオゾン、過酸化物、ハロゲン塩、ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸塩、過ハロゲン酸塩、及び過ホウ酸塩、ならびに過酸化水素などの酸素と異なる酸化剤から選択される。好ましい解重合剤は、アルカリ金属亜塩素酸塩、塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、アルカリ金属過酸化物、及び過酸化水素である。ナトリウム及びカリウムが好ましいアルカリ金属である。
本発明の別の態様では、解重合剤はハロゲン化水素などの無機酸、好ましくは塩化水素；硫酸、硝酸、リン酸、または過硫酸である。無機酸を解重合剤として使用する場合、所望の程度の解重合が実現された後、典型的には水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどの中和剤が反応混合物に添加される。
解重合剤の量は、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり、概して少なくとも０．００５モル、好ましくは少なくとも０．０１モル、より好ましくは少なくとも０．０２モル、及び最も好ましくは少なくとも０．０３モルである。解重合剤の量は、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり、概して最大で１モル、好ましくは最大で０．７０モル、より好ましくは最大で０．４０モル、及び最も好ましくは最大で０．３０モルである。
１つ以上の種類の解重合剤が使用され得るが、それらの総量は、好ましくは上記に記載される解重合剤とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比内になるように選択されることが好ましい。
本発明の方法で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有し、本発明の文脈において、無水グルコース単位と呼ばれる。本発明の方法で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の方法で利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のセルロース主鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部がアルコキシル基若しくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の組合せによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にはヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、セルロースエーテルに存在する。好ましくは単一種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的にはメトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
上記に定義されるセルロースエーテルの例示は、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換であるＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合するヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同一の炭素原子位置に対する、複数の続いて起こるヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖は、全体としてセルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
したがって、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ヒドロキシアルコキシル基をヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位と称するものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、いずれも上記に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化されるかどうかは重要ではなく、両方のアルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、概して少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、及び最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は、概して１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、及び最も好ましくは０．５０以下である。
無水グルコース単位当たりの、メトキシル基などのアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上記のＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと、本発明内で解釈される。本発明の方法で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、好ましくは少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、及び特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．４以下、さらにより好ましくは２．２以下、及び最も２．０５以下である。アルコキシル基の置換度及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換度は、ヨウ化水素でのセルロースエーテルのツァイゼル開裂、それに続く定量ガスクロマトグラフィー分析によって決定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明の方法で利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上記に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上記に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
セルロースエーテルは、好ましくはセルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための出発物質として乾燥状態で使用される。「乾燥状態」は、欧州薬局方６ ２００８、ヒプロメロース、２８１９ページに定義されるように、湿潤セルロースエーテルの重量を基準にして、セルロースエーテルが５パーセント以下の水分含量を有することを意味する。典型的には、湿潤セルロースエーテルの重量に基づく水分含量は、３パーセント以下である。セルロースエーテル、好ましくは上記のヒドロキシプロピルメチルセルロースが、以下に記載されるようにセルロースエーテルアセテートサクシネート、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を生成するために出発物質として使用される。セルロースエーテルは無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤と、１つの反応容器内で同時または順次に反応する。バッチ反応器または反応容器などの、好適な反応装置は当技術分野において既知である。撹拌装置または捏和機を装備した反応器が好ましい。
好ましい解重合剤及び解重合剤とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間の好ましいモル比は、さらに上記に記載される通りである。補助エステル基を保持するセルロースエーテルが解重合剤と反応する前に、酢酸及び無水コハク酸とのセルロースエーテルのエステル化は部分的または完全に完了し得る。あるいは、セルロースエーテルはまず解重合剤と反応し、次に酢酸及び無水コハク酸と反応し得る。セルロースエーテルが無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤の順番で反応したとしても、反応は同じ反応装置内で起こる。中間体の単離ステップまたは精製ステップは必要なく、典型的には実施されない。好ましくは、酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤とのセルロースエーテルの反応が同時に行われる。より好ましくは、セルロースエーテル、酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤を含む反応混合物が調製され、その後、エステル化反応を実施するために反応混合物を加熱する。既知の反応容器などの反応装置内に、２つの無水物を同時にまたは個別に１つずつ導入してよい。
反応装置内に導入する各無水物の量は、通常エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である、最終生成物中に得られる所望のエステル化度によって決定される。無水酢酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、より好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１／１以上、及び特に１．５／１以上である。無水酢酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して１７／１以下、好ましくは１０／１以下、より好ましくは８／１以下、最も好ましくは６／１以下、及び特に４／１以下である。無水コハク酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、好ましくは０．０１／１以上、より好ましくは０．０４／１以上、及び最も好ましくは０．２／１以上である。無水コハク酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、好ましくは２．５／１以下、より好ましくは１．５／１以下、及び最も好ましくは１／１以下である。
本発明の方法で利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換される無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。
セルロースエーテルのエステル化は、典型的には希釈剤で、好ましくは酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応媒体として脂肪族カルボン酸で実施される。反応希釈剤は、室温で液体であり、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、若しくはテトラヒドロフランのような芳香族若しくは脂肪族溶媒；またはジクロロメタン若しくはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含み得るが、脂肪族カルボン酸の量は、反応媒体の総重量に基づき、概して５０パーセント超、好ましくは少なくとも７５パーセント、及びより好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応媒体が脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、概してセルロースエーテルの１００重量部当たり、脂肪族カルボン酸などの反応媒体の少なくとも２００重量部、好ましくは少なくとも３００重量部、より好ましくは少なくとも４００重量部、及び最も好ましくは少なくとも６００重量部の存在下で実施される。エステル化反応は、概してセルロースエーテルの１００重量部当たり、脂肪族カルボン酸などの反応媒体の最大で２０００重量部、好ましくは最大で１５００重量部、より好ましくは最大で１０００重量部、及び最も好ましくは最大で６００重量部の存在下で実施される。
エステル化反応は、概してエステル化触媒の存在下で、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下で実施される。アルカリ金属カルボキシレートの量は、概してセルロースエーテルの１００重量部当たり、アルカリ金属カルボキシレート２０〜２００重量部である。モル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、好ましくは［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、より好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［３．０／１．０］である。
反応混合物は、概して６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で、反応を完了するために十分な時間、すなわち典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間加熱する。
少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、概して少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも３００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは少なくとも１０００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、及び特に少なくとも２０００ｍＰａ・ｓまたはさらに少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する、２０℃で２重量％水溶液として測定される、本発明の方法で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、非常に高い増粘効果を有する。上記に定められるように、粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ ３５、「ヒプロメロース」４２３〜４２４ページ及び３４６７〜３４６９ページ）に記載されるように、２０℃で２重量％水溶液として決定される。
セルロースエーテルが５００ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有し、上記に開示される通りの重量比で、上記に記載される通りの他の反応物質で脂肪族カルボン酸と組み合わされる場合、ゲル状またはドウ状の不均一反応マスが生じる。反応マスを撹拌することによって、均一反応混合物を得ることはできない。セルロースエーテルのような出発物質の大きな塊が、脂肪族カルボン酸中に溶解も適切に分散もされずに形成される。驚くべきことに、不均一反応混合物は、生成されるエステル化セルロースエーテルの性質に影響を及ぼさず、エステル化反応は良好に進行する。エステル化及び部分的解重合が進行する一方で、反応混合物の粘度は減少し撹拌性は改善するが、均一混合物は概して長時間後にのみ、典型的には１〜３時間後に実現され得る。
米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０ ２１９ ４２６号に記載されるなどの、エステル化反応の完了後、反応生成物は既知のプロセス、例えば大量の水と接触させることで反応混合物から沈殿し得る。本発明の好ましい実施形態では、第ＷＯ２０１３／１４８１５４号として公開される国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように、反応生成物は反応混合物から沈殿し、エステル化セルロースエーテルを粉末の形態で生成する。
本発明の方法に従って生成されるセルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、及び最も好ましくは少なくとも０．２０のアセチル基の置換度を有する。アセチル基の置換度は、概して最大で１．７５、好ましくは最大で１．５０、より好ましくは最大で１．２５、及び最も好ましくは最大で１．００である。セルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０のサクシノイル基の置換度を有する。サクシノイル基の置換度は、概して最大で１．６、好ましくは最大で１．３０、より好ましくは最大で１．００、最も好ましくは最大で０．７０、及び特に最大で０．６０である。ｉ）アセチル基の置換度、及びｉｉ）サクシノイル基の置換度の合計は、概して少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．２０、より好ましくは少なくとも０．３０、及び最も好ましくは少なくとも０．４０である。この合計は、概して最大で１．９、好ましくは最大で１．５５、より好ましくは最大で１．１５、及び特に最大で１．００である。
アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページに従って決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
セルロースエーテルアセテートサクシネート中のエーテル基の含有量は、「ヒプロメロース」、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ ３５、３４６７〜３４６９ページに関して記載されるものと同じ方法で決定される。
上記の解析によって得られるエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
変換によって、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）など、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。アセチル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３の質量に基づき報告される。サクシノイル基の含有量は、この基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの質量に基づき報告される。
本発明の方法に従って生成されるセルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して１０，０００ダルトン以上、好ましくは２０，０００ダルトン以上、より好ましくは３０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは８０，０００ダルトン以上の重量平均分子量Ｍｗを有する。セルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で４５０，０００ダルトン、より好ましくは最大で３５０，０００ダルトン、さらにより好ましくは最大で２５０，０００ダルトン、及び特に最大で２００，０００ダルトン、または最大で１２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。セルロースエーテルアセテートサクシネートの重量平均分子量Ｍｗは、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量平均分子量よりも、典型的には少なくとも２５パーセント低く、より典型的には少なくとも４０パーセント低く、Ｍｗの低下は解重合剤での処理によって引き起こされる。
セルロースエーテルアセテートサクシネートは、典型的には少なくとも１．３、及びより典型的には少なくとも１．５の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。さらに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、典型的には最大で３．５、好ましくは最大で３．０、より好ましくは最大で２．８、及び最も好ましくは最大で２．６の多分散性を有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎの決定に基づき計算される。
セルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して５０００ダルトン以上、好ましくは１０，０００ダルトン以上、より好ましくは２０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは２５，０００ダルトン以上の数平均分子量Ｍｎを有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して最大で１５０，０００ダルトン、好ましくは最大で１１０，０００ダルトン、より好ましくは最大で９０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大で５０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
Ｍｗ及びＭｎは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する、６０容量部の水性緩衝液を混合させることによって生成される混合物を移動相として使用する、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される。移動相は、ｐＨ８．０に調節される。サイズ排除クロマトグラフィーを表すＳＥＣ−ＭＡＬＬＳは、質量感受性多角度光散乱検出器と一体になっている。手順は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３〜７４８に記載される。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載される。
セルロースエーテルアセテートサクシネートは、概して２０℃で０．４３重量％水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは最大で３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で１０ｍＰａ・ｓ、及び特に最大で５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。概して、２０℃で０．４３重量％水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される粘度は、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、及びより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページ」に記載されるように調製され、その後に、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定が続く。
本発明のいくつかの実施形態がここで、以下の実施例に記載される。
特に断りがない限り、全ての部及び百分率は、重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
米国薬局方（ＵＳＰ ３５、「ヒプロメロース」４２３〜４２４ページ及び３４６７〜３４６９ページ）に記載されるように、セルロースエーテルの粘度は、２０℃で２重量％水溶液として決定された。米国薬局方に記載されるように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定によって決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定された。２重量％ＨＰＭＣ溶液を調製すること、ならびにウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件についての説明は、米国薬局方（ＵＳＰ ３５「ヒプロメロース」４２３〜４２４ページ及び３４６７〜３４６９ページ、ならびにその中に参照されるＡＳＴＭ Ｄ−４４５及びＩＳＯ ３１０５において）に開示される。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％水性ＮａＯＨ中のＨＰＭＣＡＳの２．０重量％溶液を、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページ」に記載される通りに調製し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基及びエステル基の含有量
エーテル基の含有量を、「ヒプロメロース」に関して、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ ３５、３４６７〜３４６９ページに記載されるもの同じ方法で決定した。
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）によるエステル置換及びサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）によるエステル置換を、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページ」に従って決定した。エステル置換に関する報告された値を、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。
ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎの決定
特に指定のない限り、Ｍｗ及びＭｎを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定した。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する、６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調節した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
より具体的には、利用される化学物質及び溶媒は、以下の通りである。
ポリエチレンオキシド標準物質（ＰＥＯＸ ２０ Ｋ及びＰＥＯＸ ３０ Ｋと省略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％ ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０ Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０ Ｋの基準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量された量のポリマーをバイアル中に添加し、測定された体積の移動相でそれを溶解することによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で室温で溶解させた。
標準化溶液（ＰＥＯＸ ２０ｋ、単回調製、Ｎ）及び基準溶液（ＰＥＯＸ３０ Ｋ、二重調製、Ｓ１及びＳ２）を、細孔径０．０２μｍ及び直径２５ｍｍのシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ａｎａｔｏｐ ２５、カタログ番号６８０９−２００２）（Ｗｈａｔｍａｎ）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単回調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ｍｍ ＶＷＲ カタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
クロマトグラフ条件及び実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載されるように実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）からのＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ Ｈｅｌｅｏｓ ＩＩ １８角度レーザ光散乱検出器及びＯＰＴＩＬＡＢ ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）から）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製された、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する、６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で、きれいな２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上記で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
移動相を１０ＭのＮａＯＨでｐＨ８．０に調節し、０．２ｍナイロン膜フィルタを通して濾過した。流速は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。
ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、Ｗｙａｔｔ ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集及び処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、基準溶液１及び２のそれぞれを表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２ｘ）及び（５ｘ）は、同一溶液の注入数を示す。
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順及び頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ２０ Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対する全ての角度光散乱検出器を標準化するために採用した。
この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延が決定されるのを可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適切な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。
利用されるドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
ＨＰＭＣ Ｅ３ ＬＶは、以下の表２に列挙されるように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに上記に記載されるウベローデ法に従って２０℃で２重量％水溶液として測定される、３．２ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣ Ｅ３ ＬＶの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣ Ｅ３ ＬＶは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている、低粘度ＨＰＭＣである。それは、より高い分子量ＨＰＭＣの部分的解重合によって生成される。
ＨＰＭＣ Ｅ４Ｍは、以下の表２に列挙されるように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびにローター番号４を６０ｒｐｍで使用する、上記に記載されるブルックフィールド法に従って２０℃で２％水溶液として測定される、３７２９ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣ Ｅ４Ｍの重量平均分子量は、３０５３３０ダルトン（３０５ｋＤａ）であった。ＨＰＭＣ Ｅ４Ｍは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍ セルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている、高粘度ＨＰＭＣである。
２９．６％メトキシル基及び９．６％ヒドロキシプロポキシル基を含有するＨＰＭＣ Ｅ１００ ＬＶは、上記に記載されるウベローデ法に従って２０℃で２％水溶液として測定される、１．９５のメトキシル置換（ＤＳＭ）及び０．２６のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに８７ｍＰａ・ｓの粘度に対応するＨＰＭＣ Ｅ１００ ＬＶの数平均分子量は、７４，０００ダルトンであったＨＰＭＣ Ｅ１００ ＬＶの重量平均分子量は、約１２０，０００ダルトンであった。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＨＰＭＣ Ｅ１００ ＬＶは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍプレミアムセルロースエーテルの部分的解重合によって得られた。
実施例１〜８のＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、ＨＰＭＣ Ｅ４Ｍ、無水酢酸、無水コハク酸、酢酸ナトリウム（無水）、及び塩素酸カリウムを、３Ｌ容量の反応容器中に、以下の表１に列挙される量で導入した。氷酢酸はＨＰＭＣ粉末によって速やかに吸収された。反応容器中のマスは固体の外観を有した。反応容器中のマスは、エステル化を達成するために８５℃で３．５時間加熱した。加熱時間中、マスは大きな塊を形成し、撹拌し得なかった。８５℃でマスを撹拌し得たが、均一混合物は実現し得なかった。エステル化及び部分的解重合が進行する一方で、反応混合物の撹拌能力は改善したが、均一混合物は依然として長時間実現し得なかった。反応が１時間進行した後、反応マスは依然として不均一な塊を示した。比較例Ａにおける反応中と同様に、３．５時間後、反応の完了後に均一な反応溶液が形成された。次に、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させるために、１．８Ｌの冷水を撹拌下で、反応混合物に添加した。沈殿生成物を反応器から除去し、５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用する、高せん断混合を適用することによって２０Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって分離し、５５℃で一晩乾燥させた。
実施例３において、反応マスの撹拌能力が酢酸の増加量によって改善されるかどうか評価するために、酢酸の量を増加した。しかし、有意な改善は発見できなかった。
比較例ＡのＨＰＭＣＡＳの生成
高粘度ＨＰＭＣ Ｅ４Ｍの代わりに低粘度ＨＰＭＣ Ｅ３ ＬＶを使用したこと、及び塩素酸カリウムがない状態で反応を行ったことを除き、実施例１〜８の手順を繰り返した。以下の表１に列挙されるように、氷酢酸、ＨＰＭＣ Ｅ３ ＬＶ、無水酢酸、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム（無水）から成る反応混合物は、開始から十分に撹拌可能であった。
生成ＨＰＭＣＡＳの特性は、以下の表２に列挙される。実施例１〜８の全ＨＰＭＣＡＳ生成物は、白色から黄白色の粉末であった。実施例１〜８に従って生成されたＨＰＭＣＡＳと比較例Ａとの比較は、出発物質として使用されるのが、比較例Ａのように低粘度セルロースエーテルであろうと、実施例１〜８のように高粘度セルロースエーテルであろうと、同量のエステル化剤を使用して実質的に同程度のエステル化が実現された、という驚くべき事実を示す。また、比較例Ａのように実施例１〜４において、実質的に同じまたはさらにより低い多分散性Ｍｗ／Ｍｎが実現される。比較例ＡのＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎは、実施例１〜４のＭｗ及びＭｎの範囲内である。０．４３重量％水性ＮａＯＨ中の２．０重量％溶液として決定される、比較例ＡのＨＰＭＣＡＳの粘度は、実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳの粘度よりもさらにわずかに高い。実施例１〜４における実質的に同じまたはさらにより低い多分散性は、比較例Ａにおいてよりも実施例１〜４においてポリマー鎖の長さの分布が類似、またはさらにより均一であることを意味する。上記でより詳細に説明されるように、均一反応混合物は、実施例１〜８において撹拌によって実現し得なかったことを考慮すれば、これは非常に驚くべきことである。本発明は、既知の、ＨＣｌなどの酸でのセルロースエーテルの部分的解重合、その後に続くエステル化ステップ前の中和を回避する。したがって、従来技術の高コストの多重ステップ生成方法は簡略化され、反応ステップ数が減少される。よって生成コストが著しく減少される一方で、同質のセルロースエーテルアセテートサクシネートが実現される。さらに、本発明の方法に利用される解重合剤の量を制御する及び変更することは、生成セルロースエーテルアセテートサクシネートの数平均分子量Ｍｎ及び重量平均分子量Ｍｗを制御する及び変更するための簡潔な手段である。
実施例９及び１０のＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、無水酢酸、無水コハク酸、ＨＰＭＣ Ｅ１００ ＬＶ、酢酸ナトリウム（無水）、及び塩素酸カリウムを、以下の表３に列挙される量で、１Ｌ容量の反応容器中に導入した。米国特許第４，２２６，９８１号の手順において塩素酸カリウムが使用されていないことを除き、実施例９及び１０における反応物質の重量比は、米国特許第４，２２６，９８１号（表１）の実施例１〜５における重量比に対応する。
氷酢酸はＨＰＭＣ粉末によって速やかに吸収された。反応混合物は固体の外観を有し、十分に攪拌し得ず、均一反応混合物は実現しなかった。エステル化を達成するために、混合物を８０℃で５時間加熱した。エステル化及び部分的解重合が進む一方で、反応混合物の粘度は減少し、反応混合物は十分に撹拌し得、均一混合物を提供した。８００ｍＬの水を添加し室温まで冷却することによって、５時間後にＨＰＭＣＡＳが反応混合物から沈殿した。沈殿生成物を反応器から除去し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用する高せん断混合を適用することによって１．９Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって分離し、６０℃で一晩乾燥させた。
比較例Ｂ及びＣのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の生成
氷酢酸、無水フタル酸、酢酸ナトリウム（無水）、及び塩素酸カリウムを、以下の表３に列挙される量で、１Ｌ容量の反応容器中に導入した。比較例Ｂにおける反応物質の重量比は、米国特許第３，６２９，２３７号の実施例２〜３（表３）における重量比に対応する。
比較例Ｂと実施例９との間の比較、及び比較例Ｃと実施例１０との間の比較は、塩素酸カリウムなどの解重合剤の使用が、セルロースエーテルフタレートを生成するための方法においてよりも、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法においてずっと効果的であることを示す。同量の塩素酸カリウム量で、ヒドロキシプロピルメチルフタレートの生成においてよりも、ＨＰＭＣＡＳの生成において、より著しい分子量の減少及び粘度の減少が実現された。実施例９及び１０においてよりも比較例Ｂ及びＣにおいて、フタリルの含有量は、はるかに高い数平均分子量Ｍｎ及び重量平均分子量Ｍｗを引き起こさない。
後者の方法では１つのエステル化剤のみが使用されるので、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の生成は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の生成と直接には比較できない。しかし、できる限り公平な比較を可能にするために、実施例９及び１０におけるＨＰＭＣ、酢酸、無水酢酸、及び無水フタル酸との間の重量比は、従来技術（米国特許第４，２２６，９８１号（表１）の実施例１〜５）で推奨されるように選択され、解重合のために適切な塩素酸カリウムとＨＰＭＣとの間の重量比は、米国特許第３，６２９，２３７号に開示される通りに選択された。

Claims (15)

  1. セルロースエーテルを無水酢酸、無水コハク酸、及び解重合剤と反応させるステップを含む、セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための方法であって、前記セルロースエーテルは２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、無水酢酸、無水コハク酸、及び前記解重合剤との前記セルロースエーテルの前記反応は１つの反応装置内で同時または順次実施される、方法。
  2. 前記セルロースエーテルが２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記セルロースエーテルが２０℃で２重量％水溶液として測定される、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記セルロースエーテル、無水酢酸、無水コハク酸、及び前記解重合剤を含む反応混合物が調製され、続いて前記反応混合物がエステル化反応を実施するために加熱される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記解重合剤が酸素と異なる酸化剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記解重合剤は、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、アルカリ金属過酸化物、及び過酸化水素からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記解重合剤が塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記セルロースエーテルがアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生成する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記セルロースエーテルアセテートサクシネートの重量平均分子量が、前記セルロースエーテルアセテートサクシネートを生成するための出発物質として使用される前記セルロースエーテルの重量平均分子量よりも少なくとも２５パーセント低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. モル比［無水コハク酸／前記セルロースエーテルの無水グルコース単位］が０．２／１〜１．０／１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記解重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．００５〜１モルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記エステル化反応が脂肪族カルボン酸の存在下で実施される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記エステル化反応がアルカリ金属カルボン酸塩の存在下で実施される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記セルロースエーテルが２０℃で２重量％水溶液として測定される、１０００ｍＰａ・ｓ〜７，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、前記解重合剤の量が前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０２〜０．３０モルであり、前記解重合剤が酸素と異なる酸化剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX355025B (es) * 2014-10-31 2018-04-02 Dow Global Technologies Llc Proceso eficiente para preparar ester de eter de celulosa.
BR112017008389A2 (pt) * 2014-10-31 2018-02-20 Dow Global Technologies Llc processo para preparar um éster de um éter de celulose
WO2017223017A2 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Dow Global Technologies Llc Esterified cellulose ethers comprising phthalyl groups
US10888525B2 (en) * 2016-11-02 2021-01-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate and method for producing the same
MX2019010712A (es) * 2017-03-17 2019-10-21 Dow Global Technologies Llc Proceso para recuperar un eter de celulosa esterificado a partir de una mezcla de producto de reaccion.
KR102063801B1 (ko) 2018-11-01 2020-01-08 전남대학교 산학협력단 디부틸석시네이트의 제조방법
JP7399060B2 (ja) * 2020-10-01 2023-12-15 信越化学工業株式会社 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの製造方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629237A (en) * 1968-09-12 1971-12-21 Shinetsu Chemical Co Compositions useful as enteric coatings and method for preparing acid phthalates of cellulose ethers for them
JPS5139755A (en) * 1974-07-31 1976-04-02 Akzo Nv Seruroosu hemiseruroosuoyobi riguninno sankaseiseibutsuyorinarukongobutsushitsu
JP2000500140A (ja) * 1995-11-06 2000-01-11 イーストマン ケミカル カンパニー 酢酸フタル酸セルロース内臓被覆組成物
JP2002531594A (ja) * 1998-12-01 2002-09-24 ザ ダウ ケミカル カンパニー セルロースエーテルの製造方法および製造装置
JP2003508597A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 クラリアント・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング 低粘度の熱水凝集性セルロースエーテル、解重合によるその製造方法並びにその用途
JP2005502740A (ja) * 2001-08-25 2005-01-27 エス・エー・ティローゼ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシャフト 粉砕及び乾燥したセルロースエーテルを酸−酸化分解することによって低粘度セルロースエーテルを製造する方法
JP2011503294A (ja) * 2007-11-09 2011-01-27 ユニオン カーバイド ケミカルズ アンド プラスティックス テクノロジー エルエルシー 極低粘度セルロースエーテルの製造方法および製品
WO2014052213A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Dow Global Technologies Llc Process for producing cellulose derivatives of high bulk density, good flowability and/or dispersibility in cold water as well as low solution color
CN104558208A (zh) * 2013-10-31 2015-04-29 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
WO2016069343A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Dow Global Technologies Llc Efficient process for preparing an ester of a cellulose ether
WO2016069340A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an ester of a cellulose ether

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2912430A (en) * 1954-12-07 1959-11-10 Henkel & Compagnie G M B H Method of preparing esters of cellulose ether carboxylic acids
US3497496A (en) * 1967-12-21 1970-02-24 Eastman Kodak Co Process for reducing the viscosity of cellulose ethers
US4226981A (en) 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
DE2917104A1 (de) 1979-04-27 1980-11-06 Hoechst Ag Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung
JPS6225101A (ja) 1985-07-24 1987-02-03 Shin Etsu Chem Co Ltd 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法
JPS6281402A (ja) 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
JP3149122B2 (ja) 1994-11-07 2001-03-26 信越化学工業株式会社 固形腸溶製剤のコーティング用基剤
US8207232B2 (en) * 2004-05-28 2012-06-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
ITFI20080016A1 (it) * 2008-02-05 2009-08-06 Valpharma Sa Formulazioni farmaceutiche orali contenenti gliclazide.
WO2011159626A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Bend Research, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution
KR102041766B1 (ko) 2012-03-27 2019-11-07 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 셀룰로스 에테르의 에스테르의 제조방법
WO2014031448A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an ester of a cellulose ether in the presence of an alkali metal carboxylate
EP2964203B1 (en) * 2013-03-07 2019-04-03 Dow Global Technologies LLC Novel esterified cellulose ethers of very high molecular weight
EP3049446B1 (en) * 2013-09-23 2017-05-03 Dow Global Technologies LLC A process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629237A (en) * 1968-09-12 1971-12-21 Shinetsu Chemical Co Compositions useful as enteric coatings and method for preparing acid phthalates of cellulose ethers for them
JPS5139755A (en) * 1974-07-31 1976-04-02 Akzo Nv Seruroosu hemiseruroosuoyobi riguninno sankaseiseibutsuyorinarukongobutsushitsu
JP2000500140A (ja) * 1995-11-06 2000-01-11 イーストマン ケミカル カンパニー 酢酸フタル酸セルロース内臓被覆組成物
JP2002531594A (ja) * 1998-12-01 2002-09-24 ザ ダウ ケミカル カンパニー セルロースエーテルの製造方法および製造装置
JP2003508597A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 クラリアント・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング 低粘度の熱水凝集性セルロースエーテル、解重合によるその製造方法並びにその用途
JP2005502740A (ja) * 2001-08-25 2005-01-27 エス・エー・ティローゼ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシャフト 粉砕及び乾燥したセルロースエーテルを酸−酸化分解することによって低粘度セルロースエーテルを製造する方法
JP2011503294A (ja) * 2007-11-09 2011-01-27 ユニオン カーバイド ケミカルズ アンド プラスティックス テクノロジー エルエルシー 極低粘度セルロースエーテルの製造方法および製品
WO2014052213A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Dow Global Technologies Llc Process for producing cellulose derivatives of high bulk density, good flowability and/or dispersibility in cold water as well as low solution color
CN104558208A (zh) * 2013-10-31 2015-04-29 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
WO2016069343A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Dow Global Technologies Llc Efficient process for preparing an ester of a cellulose ether
WO2016069340A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an ester of a cellulose ether

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