KR20170061713A - 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법 - Google Patents

셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법 Download PDF

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Abstract

셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생산하는 방법으로서, 상기 방법은 셀룰로오스 에테르를 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와 반응시키는 단계를 포함하되, 상기 셀룰로오스 에테르는 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 50 mPaㆍs의 초기 점도를 가지며, 그리고 상기 셀룰로오스 에테르와 상기 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와의 반응은 하나의 반응 장치에서 동시에 또는 순차적으로 수행된다.

Description

셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법{PROCESS FOR PRODUCING A CELLULOSE ETHER ACETATE SUCCINATE}
본 발명은 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트, 예컨대 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 그것의 용도 및 그것의 제조 방법은 당해 기술에서 일반적으로 공지되어 있다. 다양한 공지된 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트는 약제학적 제형을 위한 장용 폴리머(장용성 폴리머), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)로서 유용하다. 장용 폴리머는 위의 산성 환경에서의 용해에 대해 저항성인 것이다. 이러한 폴리머로 코팅된 제형은 약물을 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 예방한다.
미국 특허 번호 4,226,981는 에스테르화 촉매로서 알칼리 카복실레이트 및 반응 매질로서 아세트산의 존재에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 석신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화함으로써 셀룰로오스 에테르의 혼합된 에스테르, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)를 제조하는 방법을 개시한다.
미국 특허 번호 5,776,501은 장용 코팅물, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 카복시메틸에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 아세테이트 프탈레이트, 또는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 코폴리머에 대한 기준으로서 다양한 셀룰로오스 폴리머, 비닐 폴리머 또는 아크릴 폴리머를 열거한다. 더 구체적으로, 미국 특허 번호 5,776,501는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트를 생성하기 위해 수용성 셀룰로오스 에테르, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)의 용법을 교시한다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트는 장내 약제학적 제제에 대한 코팅 기재로서 사용된다. 수용성 셀룰로오스 에테르는 2중량 % 수용액으로서 결정시 3 내지 10 cp(= mPaㆍs)의 점도를 갖는다. 점도가 3 cp 미만이면, 고형 장내 약제학적 제제에 대한 마지막으로 수득된 코팅 필름은 강도가 불충분하고, 한편 10 cp를 초과하면, 셀룰로오스 에테르가 치환 반응을 수행하기 위해 용매에서 용해될 때 관측된 점도는 극도로 높게 되고 추가 처리를 위한 균질환 혼합 및 취급은 아주 어렵다.
국제 특허 출원 WO 2005/115330 및 WO 2011/159626는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)의 제제를 개시한다. 2.4 내지 3.6 cp의 겉보기 점도를 갖는 HPMC 는 개시 물질로서 권고된다. 대안적으로, 600 내지 60,000 달톤, 바람직하게는 3000 내지 50,000 달톤, 더 바람직하게는 6,000 내지 30,000 달톤의 HPMC 개시 물질이 권고된다. Keary [Keary, C.M.; Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303에 따르면, 약 85-100 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 표 7 및 8] HPMC는 2중량 % 수용액으로서 결정시 약 50 mPaㆍs 의 점도를 갖는다. 생산된 HPMCAS는 용해된 활성제의 농도를 향상시키는데, 예를 들면 저조한 수용성 약물의 생체이용률을 향상시키는데 유용하다.
불행하게도, 선행기술에서 권고된 바와 같이 에스테르화의 개시 물질로서 2.4 내지 10 cp(= mPaㆍs) 범위의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르의 사용은 아세트산 무수물 및 석신산 무수물에 의한 해중합 공정 전에 큰 정도로 셀룰로오스 에테르의 해중합을 필요로 한다. 셀룰로오스 에테르를 해중합하는 방법은, 예를 들면, 유럽 특허 출원 EP 1,141,029; EP 210,917; 및 EP 1,423,433; 및 미국 특허 번호 4,316,982에 기재되어 있다.
산, 예컨대 HCl에 의한 셀룰로오스 에테르의 공지된 부분 해중합, 그 다음 중화, 그 다음 에스테르화 단계로 비용-집중적인 다단계 생산 공정이 야기된다.
따라서, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이 바람직하고, 상기 셀룰로오스 에테르는, 석신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화되기 전에 큰 정도로 해중합될 필요는 없다.
본 발명은 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생산하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 셀룰로오스 에테르를 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와 반응시키는 단계를 포함하되, 상기 셀룰로오스 에테르는, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시, 적어도 50 mPaㆍs의 초기 점도를 가지며, 그리고 상기 셀룰로오스 에테르와 상기 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와의 반응은 하나의 반응 장치에서 동시에 또는 순차적으로 수행된다.
본 발명의 방법에서 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르는, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 결정시, 적어도 50 mPaㆍs, 일반적으로 적어도 80 mPaㆍs, 바람직하게는 적어도 150 mPaㆍs, 더 바람직하게는 적어도 300 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 500 mPaㆍs, 가장 바람직하게는 적어도 1000 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 1500 mPaㆍs, 및 특히 적어도 2000 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 3000 mPaㆍs의 초기 점도를 갖는다. 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 결정시, 최대 100,000 mPaㆍs, 전형적으로 최대 30,000 mPaㆍs, 바람직하게는 최대 15,000 mPaㆍs, 더 바람직하게는 최대 7,000 mPaㆍs, 및 가장 바람직하게는 최대 5,000 mPaㆍs 의 초기 점도를 갖는다. 점도는 하기에서 기재된 바와 같이 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 결정된다: 미국 Pharmacopia (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423 - 424 및 3467 - 3469). USP 35에서 기재된 바와 같이, 최대 600 mPaㆍs의 점도는 우벨로데 점도 측정에 의해 결정되고 600 mPaㆍs 초과의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 결정된다. 2 wt.% HPMC 용액의 제조에 대한 설명 및 우벨로데 및 브룩필드 둘 모두의 점도 측정 조건은 USP 35에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "초기 점도"는 해중합제에 의한 셀룰로오스 골격의 부분 해중합 전의 셀룰로오스 에테르의 점도를 의미한다. 그와 같은 고점도의 셀룰로오스 에테르가 석신산 무수물 및 아세트산 무수물과의 반응을 위한 개시 물질로서 사용될 때, 겔-유사 또는 반죽-유사 불균질한 반응물은, 셀룰로오스 에테르가 아래에서 기재된 바와 같이 셀룰로오스 에테르 대 희석제의 전형적인 비로 희석제와 조합될 때 생긴다. 특히 본 발명의 일 구현예에서, 셀룰로오스 에테르가 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 500 mPaㆍs 는 의 초기 점도를 갖는 개시 물질로서 사용되는 경우, 균질한 반응 혼합물은 반응물을 교반함으로써 수득될 수 없다. 희석제에서 용해되지도 적절하게 분산되지도 않는 큰 덩어리의 개시 물질 예컨대 셀룰로오스 에테르는 형성된다. 아세트산 무수물 및 석신산 무수물에 의한 유효한 에스테르화 및 해중합제에 의한 유효한 부분 해중합이, 상기에서 기재된 바와 같은 반응물의 물리적 특성에도 불구하고 다량의 비-반응된 또는 불충분히 반응된 셀룰로오스 에테르를 남기지 않으면서 달성될 수 있다는 것은 아주 놀랍다.
미국 특허 번호 3,629,237은 유기 산 및 촉매, 예컨대 무수 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨의 존재에서, 그리고, 할로겐의 산소산의 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 클로레이트, 칼륨 브로메이트, 및 나트륨 클로레이트의 존재에서 프탈산 무수물을 셀룰로오스 에테르와 반응시키는 것을 개시하는데, 이것은 셀룰로오스 에테르의 낮은-점도 산 프탈레이트의 생산을 용이하게 한다. 2 중량 % 수용액으로서 결정시, 15 내지 100 cps의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)는, 프탈산 무수물과의 반응용 개시 물질로서 사용된다.
놀랍게도, 해중합제, 전형적으로 산화제 예컨대 칼륨 클로레이트의 사용이 셀룰로오스 에테르 프탈레이트를 생산하는 방법에서 보다 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생산하는 방법에서 훨씬 더 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 유의미하게 더 많은 분자량 감소는 비교할만한 양의 산 또는 해중합제에서 비교할만한 셀룰로오스 에테르 프탈레이트의 생산에서 보다 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산에서 달성된다. 또한, 놀랍게도, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생산하는 본 발명의 방법에서 심지어 미국 특허 번호 3,629,237에서 개시된 것보다 상당히 더 높은 초기 점도의 셀룰로오스 에테르를 사용할 수 있다는 것이 밝혔다.
해중합제는 본 발명의 에스테르화 방법에서 사용된다. 본 발명의 바람직한 측면에서 해중합제는 산화제, 전형적으로 산소와 상이한 산화제, 예컨대 오존, 퍼옥사이드, 할라이트, 할레이트, 퍼할레이트, 하이포할라이트 및 퍼보레이트, 및 과산화수소로부터 선택된다. 바람직한 해중합제는 알칼리 금속 아염소산염, 알칼리 금속 클로레이트, 예컨대 칼륨 클로레이트 또는 나트륨 클로레이트, 알칼리 금속 퍼클로레이트, 알칼리 금속 퍼아이오데이트, 알칼리 금속 하이포브로마이트, 알칼리 금속 차아염소산염, 알칼리 금속 하이포아이오다이트, 알칼리 금속 퍼옥사이드, 및 과산화수소이다. 나트륨 및 칼륨은 바람직한 알칼리 금속이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 해중합제는 무기 산, 예컨대 수소 할라이드, 바람직하게는 염화수소; 황산, 질산, 인산, 또는 과황산이다. 무기 산을 해중합제로서 사용할 때, 중화제, 예컨대 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 또는 탄산나트륨는 전형적으로, 원하는 해중합도가 달성된 후 반응 혼합물에 부가된다.
해중합제의 양은 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 몰 당 일반적으로 적어도 0.005 몰, 바람직하게는 적어도 0.01 몰, 더 바람직하게는 적어도 0.02 몰, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.03 몰이다. 해중합제의 양은 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 몰 당 일반적으로 최대 1 몰, 바람직하게는 최대 0.70 몰, 더 바람직하게는 최대 0.40 몰, 및 가장 바람직하게는 최대 0.30 몰이다.
1종 이상의 유형의 해중합제가 사용될 수 있지만, 그것의 총량은 바람직하게는 해중합제와 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 상기에 기재된 몰비 이내가 되도록 선택된다.
본 발명의 공정에서 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 맥락에서 무수글루코오스 단위로 표시되는 β-1,4 글로코사이드로 결합된 D-글루코피라노오스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 본 발명의 공정에서 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이는, 본 발명의 공정에서 이용된 셀룰로오스 에테르에서, 무수글루코오스 단위의 셀룰로오스 골격의 하이드록실기의 적어도 일부가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 또는 알콕실 및 하이드로시알콕실기의 조합으로 치환되는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로필기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로필기가 바람직하다. 전형적으로 1 또는 2종의 하이드록시알콕실기는 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로필이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다.
상기-정의된 셀룰로오스 에테르의 예는 알킬셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2종 이상의 하이드록시알킬 기를 갖는 것들, 예컨대 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실기에 의한 무수글루코오스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로 표현된다. MS(하이드록시알콕실)은 셀룰로오스 에테르에서의 무수글루코오스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 과정에서 셀룰로오스 골격에 결합되는 하이드록시알콕실기의 하이드록실기는 알킬화제, 예를 들면, 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에스테르화될 수 있음을 이해하여야 한다. 무수클루코스 단위의 동일한 탄소 원자와 관련된 후속되는 다중 하이드록시알킬화 에스테르화된 반응은 측쇄를 생성하고, 여기서 복수의 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로 공유결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕시기"는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기로 지칭되는 MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서 해석되어야 하고, 이는 단일 하이드록시알콕실기 또는 상기 개략된 측쇄를 포함하고, 여기서 2개 이상의 하이드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가로 알킬화되거나 되지 않는지 여부는 중요하지 않고; 알킬화되고 그리고 비알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 모두는 MS(하이드록시알콕실)의 결정을 위해 포함된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.08, 더 바람직하게는 적어도 0.12, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.15의, 하이드록시알콕실 기의 몰 치환도를 갖는다. 몰 치환도는 일반적으로 1.00 이하, 바람직하게는 0.90 이하, 더 바람직하게는 0.70 이하, 및 가장 바람직하게는 0.50 이하이다.
무수글루코오스 단위당 알콕실기 예컨대 메톡실기로 치환된 하이드록실기의 평균수는 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)로 표시된다. DS의 상기 주어진 정의에서, 용어 "알콕실기로 치환된 하이드록실기"는 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 하이드록실기뿐 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기를 포함하는 것으로 본 발명의 내에서 해석되어야 한다. 본 발명의 방법에서 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 적어도 1.0, 더 바람직하게는 적어도 1.1, 더욱더 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.4, 및 특히 적어도 1.6의 DS(알콕실) 을 갖는다. DS(알콕실)는 바람직하게는 2.5 이하, 더 바람직하게는 2.4 이하, 더욱더 바람직하게는 2.2 이하, 및 가장 2.05 이하이다.
알콕실 기의 치환도 및 하이드록시알콕실 기의 몰 치환도는 수소 아이오다이드에 의한 셀룰로오스 에테르의 자이젤(Zeisel) 절단 및 후속의 정량적 가스 크로마토그래피 분석에 의해 결정될 수 있다 (G. Bartelmus 및 R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190). 가장 바람직하게는 본 발명의 방법에서 이용된 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
셀룰로오스 에테르는 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생성하기 위해 개시 물질로서 건조된 상태로 사용된다. "건조된 상태"는, 셀룰로오스 에테르가 하기에서 기재된 바와 같이 습성 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 5 퍼센트 이하의 수분 함량을 갖는다는 것을 의미한다: 유럽 Pharmacopia Ph Eur 6 2008, 하이프로멜로스, 페이지 2819. 전형적으로 수분 함량은 습성 셀룰로오스 에테르. 셀룰로오스 에테르 의 중량을 기준으로 3 퍼센트 이하이고, 바람직하게는 상기-언급된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 아래에서 기재된 바와 같이 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)를 생성하기 위해 개시 물질로서 사용된다. 셀룰로오스 에테르는 하나의 반응 장치에서 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와 동시에 또는 순차적으로 반응된다. 적합한 반응 장치, 예컨대 배치 반응기 또는 반응 용기는 당해 기술에 공지되어 있다. 바람직한 것은, 교반하는 장치 또는 혼련기가 구비된 반응기이다.
바람직한 해중합제 및 해중합제 및 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 바람직한 몰비는 상기에서 추가로 기재된 바와 같다. 아세트산 및 석신산 무수물에 의한 셀룰로오스 에테르의 에스테르화는 부분적으로 또는 완전히 완료된 후, 추가의 에스테르 기를 보유하는 셀룰로오스 에테르가 해중합제 반응될 수 있다. 대안적으로, 셀룰로오스 에테르는 먼저 해중합제와 반응되고 그 다음 아세트산 및 석신산 무수물과 반응될 수 있다. 셀룰로오스 에테르가 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와 순차적으로 반응될지라도, 반응은 동일한 반응 장치에서 일어난다. 중간체 단리 단계 또는 정제 단계는 필요하지 않고, 전형적으로 수행되지도 않는다. 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르와 아세트산, 석신산 무수물 및 해중합제와의 반응은 동시에 수행된다. 더 바람직하게는 셀룰로오스 에테르, 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제를 포함하는 반응 혼합물이 제조되고 상기 반응 혼합물은 그 뒤에 가열되어 에스테르화 반응이 수행된다. 2종의 무수물은 동시에 또는 분리하여 교대로 반응 장치, 예컨대 공지된 반응 용기에 도입될 수 있다.
반응 장치에 도입될 각 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득될 원하는 에스테르화도에 따라 결정되고, 보통 에스테르화에 의한 안하이드로글루코오스 단위의 원하는 몰 치환도의 화학양론적 양의 1 내지 10 배이다. 아세트산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 0.1 / 1 이상, 바람직하게는 0.3 / 1 이상, 더 바람직하게는 0.5 / 1 이상, 가장 바람직하게는 1 / 1 이상, 및 특히 1.5 / 1 이상이다. 아세트산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 17 / 1 이하, 바람직하게는 10 / 1 이하, 더 바람직하게는 8 / 1 이하, 가장 바람직하게는 6 / 1 이하, 및 특히 4 / 1 이하이다. 석신산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 몰비는 바람직하게는 0.01 / 1 이상, 더 바람직하게는 0.04 / 1 이상, 및 가장 바람직하게는 0.2 / 1 이상이다. 석신산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위 사이의 몰비는 바람직하게는 2.5 / 1 이하, 더 바람직하게는 1.5 / 1 이하, 및 가장 바람직하게는 1 / 1 이하이다.
본 발명의 방법에서 이용된 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위의 몰수는 치환된 안하이드로글루코오스 단위의 평균 분자량을 DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 계산하여 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량으로부터 결정될 수 있다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르화는 전형적으로 희석제에서, 바람직하게는 반응 매질로서 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산에서 수행된다. 반응 매질은 실온에서 액체인 소량의 다른 용매 또는 희석제를 포함할 수 있고, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 방향족 또는 지방족 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란; 또는 할로겐화된 C1-C3 유도체, 예컨대 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 반응하지 않지만, 지방족 카복실산의 양은, 반응 매질의 총 중량을 기준으로 일반적으로 50 퍼센트 초과, 바람직하게는 적어도 75 퍼센트, 및 더 바람직하게는 적어도 90 퍼센트이어야 한다. 가장 바람직하게는 반응 매질은 지방족 카복실산으로 구성된다. 에스테르화 반응은 100 중량부의 셀룰로오스 에테르 당 일반적으로 적어도 200 부, 바람직하게는 적어도 300 부, 더 바람직하게는 적어도 400 부, 및 가장 바람직하게는 적어도 600 중량부의 반응 매질, 예컨대 지방족 카복실산의 존재에서 수행된다. 에스테르화 반응은 100 중량부의 셀룰로오스 에테르 당 일반적으로 최대 2000 부, 바람직하게는 최대 1500 부, 더 바람직하게는 최대 1000 부 및 가장 바람직하게는 최대 600 중량부의 반응 매질, 예컨대 지방족 카복실산의 존재에서 수행된다.
에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재에서 수행된다. 알칼리 금속 카복실레이트의 양은 100 중량부의 셀룰로오스 에테르 당 일반적으로 20 내지 200 중량부의 알칼리 금속 카복실레이트이다. 몰비[알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위]는 바람직하게는 [0.4 / 1.0] 내지 [3.8 / 1.0], 더 바람직하게는 [1.5 / 1.0] 내지 [3.5/ 1.0], 및 가장 바람직하게는 [1.9 / 1.0] 내지 [3.0/ 1.0]이다.
반응 혼합물은 일반적으로 60 내지 110 , 바람직하게는 70 내지 100 에서, 반응을 완료하는데 충분한 일정한 기간 동안, 즉, 전형적으로 2 내지 25 시간, 더욱 전형적으로 2 내지 8 시간 동안 가열된다.
20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 50 mPaㆍs, 일반적으로 적어도 80 mPaㆍs, 바람직하게는 적어도 150 mPaㆍs, 더 바람직하게는 적어도 300 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 500 mPaㆍs, 가장 바람직하게는 적어도 1000 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 1500 mPaㆍs, 및 특히 적어도 2000 mPaㆍs 또는 심지어 적어도 3000 mPaㆍs의 초기 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 방법에서 개시 물질로서 사용되고, 매우 높은 증점 효과를 갖는다. 상기에서 언급된 바와 같이, 점도는 미국 Pharmacopia (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423 - 424 및 3467 - 3469)에서 기재된 바와 같이 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 결정된다.
셀룰로오스 에테르가 500 mPaㆍs 이상의 점도를 가지며 상기에서 개시된 중량 비로 지방족 카복실산와 그리고 상기에서 기재된 바와 같은 다른 반응물과 조합될 때, 겔-유사 또는 반죽-유사 불균질한 반응물 결과. 균질한 반응 혼합물은 반응물을 교반함으로써 수득될 수 있다. 큰 덩어리의 개시 물질 예컨대 셀룰로오스 에테르가 형성되는데, 이것은 지방족 카복실산에서 용해되지도 적절하게 분산되지도 않는다. 놀랍게도, 불균질한 반응 혼합물은 생산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 품질에 영향을 주지 않고 에스테르화 반응은 잘 진행된다. 에스테르화 및 부분 해중합이 진행되는 동안, 반응 혼합물의 점도는 감소되고, 그것의 교반성는 개선되지만, 균질한 혼합물은 일반적으로 확장된 기간 후에, 전형적으로 1 내지 3 시간 후에만 달성될 수 있다.
에스테르화 반응의 완료 후, 반응 생성물은 예컨대 미국 특허 번호 4,226,981, 국제 특허 출원 WO 2005/115330 또는 유럽 특허 출원 EP 0 219 426에서 기재된 바와 같이 예를 들면 큰 용적의 물과 접촉시켜서 공지된 방식으로 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 생성물의 반응은 분말 형태의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 생성하기 위해 국제 특허 출원 PCT/US13/030394, 공개 WO2013/148154에서 기재된 바와 같이 반응 혼합물로부터 침전된다.
본 발명의 방법에 따라 생산된 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10, 더 바람직하게는 적어도 0.15, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.20의 아세틸 기의 치환도를 갖는다. 아세틸 기의 치환도는 일반적으로 최대 1.75, 바람직하게는 최대 1.50, 더 바람직하게는 최대 1.25, 및 가장 바람직하게는 최대 1.00이다. 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10의 석시노일 기의 치환도를 갖는다. 석시노일 기의 치환도는 일반적으로 최대 1.6, 바람직하게는 최대 1.30, 더 바람직하게는 최대 1.00, 가장 바람직하게는 최대 0.70, 및 특히 최대 0.60이다. i) 아세틸 기의 치환도와 ii) 석시노일 기의 치환도의 합은 일반적으로 적어도 0.10, 바람직하게는 적어도 0.20, 더 바람직하게는 적어도 0.30, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.40이다. 이러한 합은 일반적으로 최대 1.9, 바람직하게는 최대 1.55, 더 바람직하게는 최대 1.15, 및 특히 최대 1.00이다.
아세테이트 및 숙시네이트 에스테르기의 함량은 문헌 ["하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 결정된다. 기록된 값은 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서의 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 수정된다. 본 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르 기의 함량을 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서의 에테르기의 함량은 문헌 ["하이프로멜로스", 미국 Pharmacopia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
상기 분석에 의해 얻어진 에테르 및 에스테르 기의 함량은 하기 식에 따라 개개의 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
관습적으로, 중량%는 모든 치환체를 포함하는 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량에 기초한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량에 기초하여 기록된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량에 기초하여 기록된다. 아세틸 기의 함량은- C(O)-CH3 의 질량을 기준으로 보고된다. 석시노일 기의 함량은 이러한 기, 즉, - C(O) - CH2 - CH2 - COOH의 질량을 기준으로 보고된다.
본 발명의 방법에 따라 생산된 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 10,000 달톤 이상, 바람직하게는 20,000 달톤 이상, 더 바람직하게는 30,000 달톤 이상, 및 가장 바람직하게는 80,000 달톤 이상의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다. 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 최대 500,000 달톤, 바람직하게는 최대 450,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 350,000 달톤, 더욱더 바람직하게는 최대 250,000 달톤, 및 특히 최대 200,000 달톤 또는 최대 120,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw 을 갖는다. 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 중량 평균 분자량 Mw는 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생성하기 위해 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량 평균 분자량보다 전형적으로 적어도 25 퍼센트 더 낮고, 더욱 전형적으로 적어도 40 퍼센트 더 낮고, Mw의 감소는 해중합제에 의한 처리에 의해 야기된다.
셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 전형적으로 적어도 1.3, 및 더욱 전형적으로 적어도 1.5의 다분산도 Mw/Mn를 갖는다. 또한, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 전형적으로 최대 3.5, 바람직하게는 최대 3.0, 더 바람직하게는 최대 2.8, 및 가장 바람직하게는 최대 2.6의 다분산도를 갖는다. 다분산도 Mw/Mn는 중량 평균 분자량 Mw 및 수 평균 분자량 Mn의 결정을 기준으로 계산된다
셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 5000 이상, 바람직하게는 10,000 달톤 이상, 더 바람직하게는 20,000 달톤 이상, 가장 바람직하게는 25,000 달톤 이상의 수평균 분자량 Mn을 가진다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 최대 150,000 달톤, 바람직하게는 최대 110,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 90,000 달톤, 가장 바람직하게는 최대 50,000 달톤의 수평균 분자량 Mn을 가진다.
Mw 및 Mn은 체적 기준 40부의 아세토니트릴 및 체적 기준 60부의 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 버퍼를 혼합하여 제조되는 혼합물을 이동상으로서 사용하는 SEC-MALLS로 측정된다. 이동상은 8.0의 pH로 조정된다. 크기 배제 크로마토그래피에 대한 SEC-MALLS 표준은 질량 민감형 멀티 앵글 레이저 광산란 검출기(질량 감수성 Multi 각 레이저 광 산란 검출기)와 결합된다. 그 과정은 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재되어 있다. Mw 및 Mn의 측정은 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트는 일반적으로 20에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정되는, 최대 200 mPaㆍs, 바람직하게는 최대 100 mPaㆍs, 더 바람직하게는 최대 50 mPaㆍs, 보다 더 바람직하게는 최대 30 mPaㆍs, 가장 바람직하게는 최대 10 mPaㆍs, 특히 최대 5 mPaㆍs의 점도를 가진다. 일반적으로, 점도는 20에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정되는, 적어도 1.2 mPaㆍs, 전형적으로 적어도 1.8 mPaㆍs, 더 전형적으로 적어도 2.4 mPaㆍs이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액은 문헌 ["하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 바와 같이 제조되고, DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따른 우베로데 점도 측정이 후속된다. 본 발명의 일부 구현예는 이제 하기 실시예에서 상세히 기재될 것이다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량에 의한 것이다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) 샘플의 점도
셀룰로오스 에테르의 점도는 하기에서 기재된 바와 같이 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 결정되었다: 미국 Pharmacopia (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423 - 424 및 3467 - 3469). 미국 Pharmacopia에서 기재된 바와 같이, 600 mPaㆍs 미만의 점도는 우벨로데 점도 측정에 의해 결정되었고 600 mPaㆍs 이상의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 결정되었다. 2 wt.% HPMC 용액의 제조에 대한 설명 및 우벨로데 및 브룩필드 점도 측정 조건은 하기에서 개시된다: 미국 Pharmacopia (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423 - 424 및 3467 - 3469 및 ASTM D-445 및 ISO 3105, 본 명세서에서 언급됨).
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 점도
0.43 중량% 수성 NaOH에서의 HPMCAS의 2.0 중량% 용액은 문헌["하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 바와 같이 제조되었고, DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 20에서의 우베로데 점도 측정이 후속되었다.
HPMCAS의 에테르 및 에스테르 기의 함량
HPMCAS 중의 에테르기의 함량은 문헌 ["하이프로멜로스", 미국 Pharmacopia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정되었다.
아세틸기(-CO-CH3)로의 에스테르 치환 및 숙시노일기(-CO-CH2-CH2-COOH)로의 에스테르 치환은 문헌 [하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 결정되었다. 에스테르 치환에 대한 기록된 값은 휘발물질 (HPMCAS 논문에서의 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 수정되었다.
HPMCAS의 M w 및 M n 의 결정
달리 언급되지 않는 한, Mw 및 Mn은 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2011) 743]에 따라 측정되었다. 이동상은 체적 기준 40부의 아세토니트릴 및 체적 기준 60부의 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 버퍼의 혼합물이었다. 이동상은 8.0의 pH로 조정하였다. 셀룰로오스 에테르 에스테르의 용액을 0.45 ㎛ 기공 크기의 주사기 필터를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
보다 상세하게는, 이용되는 화합물질 및 용매는 하기와 같았다:
산화폴리에틸렌 표준 물질(PEOX 20 K 및 PEOX 30 K로 약칭됨)을 Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA, 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로부터 구입하였다.
아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9 %, CHROMASOL 플러스), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨(반도체 등급 99.99 %, 미량 금속 베이스), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV 플러스) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨(99,995 %, 미량 금속 베이스) 카탈로그 번호 229938을 Sigma-Aldrich, 스위스로부터 구입하였다.
인산이수소나트륨(≥ 99.999 % TraceSelect) 카탈로그 번호 71492를 FLUKA, 스위스로부터 구입하였다.
5 mg/mL에서의 PEOX20 K의 정규화 용액, 2 mg/mL에서의 PEOX30 K의 표준 용액, 및 2 mg/mL에서의 HPMCAS의 샘플 용액을 칭량된 양의 폴리머를 바이알에 부가하고, 이를 측정된 체적의 이동상으로 용해시킴으로써 제조하였다. 모든 용액을 PTFE-코팅 자성 교반바를 사용하여 교반하면서 24시간 동안 실온에서 밀봉된 바이알에 용해시켰다.
정규화 용액(PEOX 20k, 단일 제조, N) 및 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제제, S1 및 S2)을 0.02 ㎛ 기공 크기 및 25 mm 직경의 주사기 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002), Whatman를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
시험 샘플 용액(HPMCAS, 2회 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준(HPMCAS, 단일 제조, LS)를 0.45 ㎛ 기공 크기의 주사기 필터(나일론, 예를 들면 Acrodisc 13 mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
크로마토그래피 조건 및 실시 순서를 문헌 [Chen, R. 등; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743- 748]에 기재된 바와 같이 실시하였다. SEC-MALLS 장비 셋업은 Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA로부터의 HP1100 HPLC 시스템; DAWN Heleos II 18 각 레이저 광산란 검출기 및 OPTILAB 렉스 굴절률 검출기(둘 모두는 WWyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA로부터의 것임)을 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼 (TSK-GEL® GMPWXL, 300 × 7.8 mm)을 Tosoh Bioscience로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN 둘 모두를 35에서 작동시켰다. 분석용 SEC 컬럼을 실온(24±5)에서 작동시켰다. 이동상은 체적 기준 40 부의 아세토니트릴 및 하기와 같이 제조된 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 체적 기준 60 부의 수성 버퍼의 혼합물이었다:
수성 버퍼: 7.20 g의 인산이수소나트륨 및 10.2 g의 질산나트륨을 용해될 때까지의 교반하면서 투명 2L 유리병에서의 1.2 L 정제수에 부가하였다.
이동상: 800 mL의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2 L의 수성 버퍼에 부가하였고, 양호한 혼합이 달성되고 온도가 주위 온도로 평형화될 때까지 교반하였다.
이동상을 10M NaOH로 8.0으로 pH 조정하였고, 0.2 m 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과시켰다. 유량은 인라인 탈기시 0.5 mL/min이었다. 주입 체적은 100 μL이었고, 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대한 0.120 mL/g의 dn/dc 값(굴절률 증분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(버전 5.3.4.20)에 의해 처리되었다. 검출기 번호 1-4, 17, 및 18)의 광산란 신호는 분자량 계산에 사용되지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 실시 순서는 하기에 기재되어 있다: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서 B는 이동상의 블랭크 주입을 나타내고, N1은 정규화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 샘플 용액의 주입의 횟수를 나타낸다.
OPTILAB 및 DAWN 모두를 제조자의 권고 절차 및 빈도에 따라 주기적으로 보정하였다. 5 mg/mL 산화폴리에틸렌 표준 (PEOX20 K)의 100 μL 주입을 이용하여 각각의 실시 순서에 대해 90° 검출기에 관한 앵글 광산란 검출기 모두를 정규화하였다.
이러한 단분산된 폴리머 표준의 사용은 또한 OPTILAB 및 DAWN 사이의 체적 지연(volume delay)을 결정할 수 있게 하고, 이는 광산란 신호의 굴절률 신호에의 적절한 결합을 가능하게 한다. 이는 각각의 데이터 슬라이스(data slice)를 위해 중량-평균 분자량 (Mw)의 계산을 필요로 한다.
이용된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)
HPMC E3 LV는 아래의 표 2에서 열거된 표메톡실 치환 (DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 상기에서 기재된 우벨로데 방법에 따라 20 에서 물 중 2 wt.-% 용액으로서 측정된 3.2 mPaㆍs의 점도를 가졌다. HPMC E3 LV의 중량 평균 분자량은 약 20,000 달톤이었다. HPMC E3 LV는 메토셀 E3 LV Premium 셀룰로오스 에테르로서 The Dow Chemical Company로부터 상업적으로 이용가능한 저점도 HPMC였다. 고분자량 HPMC의 부분 해중합에 의해 생산된다.
HPMC E4M은 아래의 표 2에서 열거된 메톡실 치환 (DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 60 rpm에서 회전자 No. 4를 사용하는 상기에서 기재된 브룩필드 방법에 따라 20 에서 물 중 2 % 용액으로서 측정된 3729 mPaㆍs의 점도를 가졌다. HPMC E4M의 중량 평균 분자량은 305330 달톤 (305 kDa)였다. HPMC E4M는 메토셀 E4M 셀룰로오스 에테르로서 The Dow Chemical Company로부터 상업적으로 이용가능한 고점도 HPMC였다.
HPMC E100 LV는 29.6 % 메톡실 기 및 9.6 % 하이드록시프로폭실 기를 함유했고, 이것은 상기에 기재된 우벨로데 방법에 따라 20 에서 물 중 2 % 용액으로서 측정시 1.95의 메톡실 치환 (DSM) 및 0.26의 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP), 및 87 mPaㆍs의 점도에 해당한다. HPMC E100 LV의 수 평균 분자량은 74,000 달톤이었다. HPMC E100 LV의 중량 평균 분자량은 약 120,000 달톤이었다. 메토셀 HPMC E100 LV는 메토셀 E4M Premium 셀룰로오스 에테르의 부분 해중합에 의해 수득되었다.
실시예 1 내지 8의 HPMCAS의 생산
빙초산, HPMC E4M, 아세트산 무수물, 석신산 무수물, 아세트산나트륨 (무수) 및 칼륨 클로레이트는 3L 용적의 반응 용기에 아래의 표 1에서 열거된 양으로 도입되었다. 빙초산은 HPMC 분말에 의해 쉽게 흡수되었다. 반응 용기 중 질량은 고체 외관을 가졌다. 반응 용기 중 질량은 85 에서 3.5 시간 동안 가열되어 에스테르화되었다. 가열 기간 동안에 질량은 큰 덩어리를 형성했고 교반될 수 없었다. 85 에서 질량은 교반될 수 있지만, 균질한 혼합물을 얻을 수 없다. 에스테르화 및 부분 해중합이 진행되는 동안에, 반응 혼합물의 교반 능력이 개선되었지만, 균질한 혼합물은 확장된 기간 동안 달성되지 못했다. 반응이 1시간 동안 진행된 후, 반응물은 여전히 불균질한 덩어리였다. 반응 완료 3.5 시간 후, 균질한 반응 용액은 비교 실시예 A에서 반응 동안 형성되었다. 그 다음 1.8 L의 냉수가 교반 하에서 반응 혼합물에 부가되어 HPMCAS이 침전되었다. 침전된 생성물은 rom 반응기로부터 제거되고 5200 rpm에서 작동하는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용하여 20 L의 물로 세정되었다. 생성물은 여과로 단리되고 55 에서 밤새 건조되었다.
실시예 3에서 아세트산의 양은, 반응물의 교반성이 증가된 양의 아세트산에 의해 개선되는 지를 평가하기 위해 증가되었다. 그러나, 유의미한 개선은 검출되지 않았다.
비교 실시예 A의 HPMCAS의 생산
실시예 1 내지 8의 절차는 반복되지만, 단, 저점도 HPMC E3 LV는 고점도 HPMC E4M 대산에 사용되었고, 반응은 칼륨 클로레이트의 부재에서 수행되었다. 아래의 표 1에서 열거된 바와 같이 빙초산, HPMC E3 LV, 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨 (무수)로 구성된 반응 혼합물은 개시로부터 잘 교반되었다.
생산된 HPMCAS의 특성은 아래의 표 2에서 열거된다. 실시예 1 내지 8의 모든 HPMCAS 생성물은 백색 내지 황백색 분말이었다. 실시예 1 내지 8 및 비교 실시예에 따라 생산된 HPMCAS의 비교는, 본질적으로 동일한 에스테르화도가 저점도 셀룰로오스 에테르가 비교 실시예에서와 같은 개시 물질 또는 실시예 1 내지 8에서와 같은 고점도 셀룰로오스 에테르로서 사용되는 것과는 무관하게 동일한 양의 에스테르화 제제를 사용하여 달성되었다는 놀라운 사실을 설명한다. 또한, 본질적으로 동일 또는 심지어 더 낮은 다분산도, Mw/Mn는 비교 실시예 A에서 처럼 실시예 1 내지 4에서 달성되었다. 비교 실시예의 HPMCAS의 Mw 및 Mn는 실시예 1 내지 4에 대한 Mw 및 Mn의 범위 내이다. 0.43 wt. % 수성 NaOH 중 2.0 wt.-% 용액으로서 결정시, 비교 실시예의 HPMCAS의 점도는 실시예 1 내지 4의 HPMCAS의 점도보다 약간 더 높다. 실시예 1 내지 4의 본질적으로 동일 또는 심지어 더 낮은 다분산도는, 비교 실시예 A에서보다 실시예 1 내지 4 에서 폴리머 사슬의 길이의 비교할만한 또는 심지어 더 균질한 분포를 의미한다. 이것은, 균질한 반응 혼합물이 상기에서 더 상세히 설명된 바와 같이 교반에 의해 실시예 1 내지 8에서 달성될 수 없다는 것을 고려하면 아주 놀라운 것이다. 본 발명은 산, 예컨대 HCl에 의한 셀룰로오스 에테르의 공지된 부분 해중합, 그 다음 에스테르화 단계 전의 중화를 피한다. 따라서 선행기술의 비용-집중적인 다단계 생산 공정은 간소화되고 반응 단계의 수는 감소된다. 따라서 생산 비용은, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 동일한 품질을 달성하면서 유의미하게 감소된다. 또한, 본 발명의 방법에서 이용된 해중합제의 양을 조절 및 변화는 생산된 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 수 평균 분자량 Mn 및 중량 평균 분자량 Mw 를 조절 및 변화시키기 위한 간단한 수단이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 9 및 10 의 HPMCAS의 생산
빙초산, 아세트산 무수물, 석신산 무수물, HPMC E100 LV, 아세트산나트륨 (무수) 및 칼륨 클로레이트는 1L 용적의 반응 용기에 아래의 표3에서 열거된 양으로 도입되었다. 실시예 9 및 10 중 반응물의 중량 비는 미국 특허 번호 4,226,981의 실시예 1-5 (표 1)의 것에 해당하고, 단, 칼륨 클로레이트는 미국 특허 번호 4,226,981의 절차로 사용되지 않았다.
빙초산은 HPMC 분말에 의해 쉽게 흡수되었다. 반응 혼합물은 고체 외관을 가졌고 균질한 반응 혼합물을 얻도록 충분히 교반되지 않았다. 혼합물은 80 에서 5시간 동안 가열되어 에스테르화되었다. 에스테르화 및 부분 해중합이 진행되는 동안에, 반응 혼합물의 점도는 감소되었고, 반응 혼합물은 충분히 교반되어 균질한 혼합물을 제공할 수 있었다. 5 시간 후, HPMCAS는 800 mL의 물의 부가 및 실온으로의 냉각에 의해 반응 혼합물로부터 침전되었다. 침전된 생성물은 반응기로부터 제거되었고, Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용하여 1.9 L의 물로 세정되었다. 생성물은 여과로 단리되고 60 에서 밤새 건조되었다.
비교 실시예 B 및 C의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP)의 생산
빙초산, 프탈산 무수물, 아세트산나트륨 (무수) 및 칼륨 클로레이트는 1L 용적의 반응 용기에 표 3에서 열거된 양으로 도입되었다. 비교 실시예 B에서 반응물의 중량 비는 미국 특허 번호 3,629,237의 실시예 2-3 (표 3)의 것에 해당한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
비교 실시예 B와 실시예 9 사이의 비교 및 비교 실시예 C와 실시예 10 사이의 비교는, 해중합제, 예컨대 칼륨 클로레이트의 사용이 셀룰로오스 에테르 프탈레이트를 생산하는 방법에서보다 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생산하는 방법에서 훨씬 더 효과적이라는 것을 설명한다. 유의미하게 더 많은 분자량 감소 및 점도 감소는 비교할만한 양의 칼륨 클로레이트에서 하이드록시프로필 메틸 프탈레이트의 생산에보다 HPMCAS의 생산에서 달성된다. 프탈릴 함량은 실시예 9 및 10에서보다 비교 실시예 B 및 C에서 훨씬 높은 수 평균 분자량 Mn 및 중량 평균 분자량 Mw을 유발하지 않는다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)의 생산이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP)의 생산과 직접적으로 비교할 수 없는 것은, 후자의 방법에서 단 하나의 에스테르화 제제가 사용되기 때문이다. 그러나, 가능한 한 공정한 비교를 허용하기 위해, 실시예 9 및 10에서 HPMC, 아세트산, 아세트산 무수물 및 프탈산 무수물 사이의 중량 비는 선행기술 (미국 특허 번호 4,226,981의 실시예 1-5 (표 1))에서 권고된 바와 같이 선택되었고 해중합관 관련된 칼륨 클로레이트 및 HPMC 사이의 중량 비는 미국 특허 번호 3,629,237에서 개시된 바와 같이 정확하게 선택되었다.

Claims (15)

  1. 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법으로서, 셀룰로오스 에테르를 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와 반응시키는 단계를 포함하되, 상기 셀룰로오스 에테르는 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 50 mPaㆍs의 초기 점도를 가지며, 그리고 상기 셀룰로오스 에테르와 상기 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제와의 반응은 하나의 반응 장치에서 동시에 또는 순차적으로 수행되는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 500 mPaㆍs의 점도를 갖는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 적어도 1000 mPaㆍs의 점도를 갖는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르, 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 해중합제를 포함하는 반응 혼합물이 제조되고 상기 반응 혼합물은 그 뒤에 가열되어 에스테르화 반응이 수행되는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해중합제는 산소와는 상이한 산화제인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해중합제는 알칼리 금속 아염소산염, 알칼리 금속 클로레이트, 알칼리 금속 퍼클로레이트, 알칼리 금속 퍼아이오데이트, 알칼리 금속 하이포브로마이트, 알칼리 금속 차아염소산염, 알칼리 금속 하이포아이오다이트, 알칼리 금속 퍼옥사이드, 및 과산화수소로 구성된 군으로부터 선택되는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 해중합제는 칼륨 클로레이트 또는 나트륨 클로레이트인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스 또는 하이드록시알킬알킬셀룰로오스인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 석신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화되어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 생성하는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 중량 평균 분자량은 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트를 생성하기 위해 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량 평균 분자량보다 적어도 25 퍼센트 더 낮은, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몰비 [석신산 무수물 / 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위]는 0.2 / 1 내지 1.0 / 1인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해중합제의 양은 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위의 몰 당 0.005 내지 1 몰인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화 반응은 지방족 카복실산의 존재에서 수행되는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화 반응은 알칼리 금속 카복실레이트의 존재에서 수행되는, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는, 20 에서 물 중 2 중량-% 용액으로서 측정시 1000 mPaㆍs 내지 7,000 mPaㆍs의 점도를 가지며, 상기 해중합제의 양은 셀룰로오스 에테르의 안하이드로글루코오스 단위의 몰 당 0.02 내지 0.30 몰이고, 그리고 상기 해중합제는 산소와는 상이한 산화제인, 셀룰로오스 에테르 아세테이트 석시네이트의 생산 방법.
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