JP2016510827A - 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル - Google Patents

Abstract

（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを含む、エステル化セルロースエーテルであって、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンであり、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で５０ｍＰａ・ｓの粘度、および少なくとも２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有するか、または２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で１００ｍＰａ・ｓの粘度、および少なくとも３１０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、エステル化セルロースエーテルは、薬物を含む固体分散体を調製するのに有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、新規のエステル化セルロースエーテル、そのようなエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体、ならびにそのようなエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物、コーティング投薬形態、およびカプセルに関する。

セルロースエーテルのエステル、それらの使用、およびそれらを調製するためのプロセスは、概して当該技術分野において既知である。セルロースエーテル−エステルを導入する既知の方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号および同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルの脂肪族モノカルボン酸無水物、もしくはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせとの反応を含む。

種々の既知のエステル化セルロースエーテルは、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースサクシネート、またはヒドロキシプロピルセルロースサクシネートなど、医薬品投薬形態のための腸溶性ポリマーとして有用である。そのようなポリマーでコーティングされる投薬形態は、酸性環境における不活化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶性作用を有すると言われている腸溶性カプセルを開示する。

米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号は、２重量％水溶液として測定される、３〜２０ｃｐの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースからのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの生成を開示する。

国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０号および同第ＷＯ ２０１１／１５９６２６号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の調製を開示する。２．４〜３．６ｃｐの見掛け粘度を有するＨＰＭＣが、出発物質として推奨される。あるいは、６００〜６０，０００ダルトン、好ましくは３０００〜５０，０００ダルトン、より好ましくは６，０００〜３０，０００ダルトンのＨＰＭＣ出発物質が推奨される。Ｋｅａｒｙ［Ｋｅａｒｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ４５（２００１）２９３−３０３、表７および８］によると、約８５〜１００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＰＭＣは、２重量％水溶液として決定される、約５０ｍＰａ×ｓの粘度を有する。

米国特許第５，７７６，５０１号は、２重量％水溶液として決定される、３〜１０ｃｐ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する、水溶性セルロースエーテルの使用を教示する。粘度が３ｃｐ未満である場合、固体腸溶性医薬品のための最終的に得られるコーティングフィルムは、強度が不十分であり、一方で、１０ｃｐを超えると、置換反応を実施するために溶媒中に溶解されるときに観察される粘度は、極めて高くなる。

欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ２１９ ４２６号は、２０℃の２重量％水溶液として測定される、少なくとも５ｃｐの粘度を有するセルロースエーテルから生成される、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを調製するための方法を開示する。６ｃｐの粘度のＨＰＭＣから生成されるＨＰＭＣＡＳは、人工胃液で分解される３ｃｐの粘度のＨＰＭＣから生成されるＨＰＭＣＡＳよりも、高い分子量および人工胃液に対する良好な耐性を有した。

第ＥＰ−Ａ−０ ２１９ ４２６号に開示される高分子量エステル化セルロースエーテルは、胃液に対する良好な耐性に関して非常に望ましいが、それらは、７〜１０重量％の濃度など、有機溶媒中において高濃度で溶解されるとき、高粘度を示し、それは、それらのコーティングプロセスにおける効率性を低下させる。コーティングプロセスにおいて、有機溶媒中の高濃度のエステル化セルロースエーテルは、後に除去されなければならない溶媒の量を最小限に抑えるために望ましい。一方で、溶液の粘度は、コーティングされるタブレットなどの投薬形態上の溶液の噴霧を促進するために、低くなるべきである。

さらに、多数の現在既知の薬物が、低い水溶性を有し、そのため投薬形態を調製するために、複雑な技術が要求される。１つの既知の方法は、任意に水とブレンドされる有機溶媒中で、かつ溶液を噴霧乾燥させるために、エステル化セルロースエーテルなどの薬学的に許容される水溶性ポリマーと一緒にそのような薬物を溶解することを含む。エステル化セルロースエーテルは、薬物の結晶化度を低下させ、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限に抑え、かつ薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、それによりそのバイオアベイラビリティ、すなわち摂取後の個人による生体内吸収を高めるために、薬物自体の可溶性を改善することを目的としている。また、噴霧乾燥プロセスにおいて、有機溶媒中の高濃度のエステル化セルロースエーテルは、除去されなければならない溶媒の量を最小限に抑えるために望ましい。しかしながら、エステル化セルロースエーテルを含む有機溶液の粘度が高いとき、溶液は、噴霧乾燥されるのが困難であり、噴霧乾燥デバイスを詰まらせる傾向がある。

したがって、高分子量を有するが、それでもなお噴霧乾燥およびコーティングプロセスで効率的に使用され得る、新しいエステル化セルロースエーテルを発見することが非常に望ましい。

本発明の一態様は、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを含む、エステル化セルロースエーテルであり、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンであり、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で５０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、少なくとも２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。

本発明のさらに別の態様は、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを含む、エステル化セルロースエーテルであり、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンであり、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で１００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、少なくとも３１０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。

本発明のさらに別の態様は、液体希釈剤および少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテルを含む、組成物である。

本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１つの活性成分の固体分散体である。

本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテルでコーティングされる、投薬形態である。

本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセル殻である。

エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部である、本発明のエステル化セルロースエーテルが、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシルおよびヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にはヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、および／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的にはメトキシル、エトキシル、および／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記に定義されたエステル化セルロースエーテルの実例となるものは、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、およびプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。

無水グルコース単位のヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤および／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同一の炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いと共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。

したがって、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ヒドロキシアルコキシル基をヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位と称するものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、いずれも上記に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化されるかどうかは重要ではなく、両方のアルキル化および非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、および具体的には０．２１〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。

無水グルコース単位当たりの、メトキシル基などのアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上記のＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと、本発明内で解釈される。本発明に従ったエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、さらにより好ましくは１．２〜２．２、最も好ましくは１．６〜２．０５、および具体的には１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。

最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上記に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上記に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有する、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンである。カチオンは、好ましくは、ＮＨ_４ ^＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。

脂肪族一価アシル基は、好ましくは、ｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなど、アセチル、プロピオニル、およびブチリルからなる群から選択される。

式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡである。

式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基およびカルボン酸基が、好ましくはオルト位で配列される。

好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであって、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、Ｘは、Ａ（アセテート）であるか、またはＸは、Ｂ（ブチラート）であるか、またはＸは、Ｐｒ（プロピオネート）であり、Ｙは、Ｓ（サクシネート）であるか、またはＹは、Ｐ（フタレート）であるか、またはＹは、Ｍ（マレアート）であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、ＨＰＭＣＸＹ、または
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース プロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；およびメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。

エステル化セルロースエーテルは、概して、０〜１．７５、好ましくは０．０５〜１．５０、より好ましくは０．１０〜１．２５、および最も好ましくは０．２０〜１．００の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。

エステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、より好ましくは０．０５〜１．００、および最も好ましくは０．１０〜０．７０、または０．１０〜０．６０ほどの、サクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。

ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度およびｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度の合計は、概して、０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、より好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．１０、および具体的には０．４０〜１．００である。

アセテートおよびサクシネートエステル基の含有量は、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」、米国薬局方および国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページに従って決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、および他のエステル基の含有量を決定するために、類似した方法で使用されてもよい。

エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「ヒプロメロース」、米国薬局方および国民医薬品集、ＵＳＰ ３５、３４６７〜３４６９ページに関して記載されるものと同じ方法で決定される。

上記の解析によって得られるエーテルおよびエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳおよびＭＳ値に変換される。式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳおよびＭＳを決定するために、類似した方法で使用されてもよい。

変換によって、重量％は、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ）など、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキルｅｎｅ−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１の質量に基づき報告され、Ｒ_１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）など、一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）の質量など、この基の質量に基づき報告される。

本発明の一態様では、エステル化セルロースエーテルは、少なくとも２２０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも２３０，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２５０，０００ダルトン、および最も好ましくは少なくとも３００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗ、ならびに２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で５０ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で４５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で４０ｍＰａ・ｓ、および本発明のいくつかの実施形態では最大でわずか３５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の本実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、典型的には、最大で３５０，０００ダルトン、より典型的には最大で３２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。本発明の本実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、典型的には、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、２０ｍＰａ・ｓｓ以上、本発明のいくつかの実施形態では、２５ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。

本発明の別の態様では、エステル化セルロースエーテルは、少なくとも３１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも３２０，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも３３０，０００ダルトン、および最も好ましくは少なくとも３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗ、ならびに２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で８５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で７０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の本実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、典型的には、最大で５００，０００ダルトン、より典型的には最大で４５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。本発明の本実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、典型的には、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、４０ｍＰａ・ｓ以上、より典型的には５０ｍＰａ・ｓ以上、および最も典型的には６０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。

Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、およびＭ_ｚは、移動相として４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４および０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する、６０容量部の水性緩衝液との混合物を使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、８．０のｐＨに調節される。Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、およびＭ_ｚの測定は、実施例においてより詳細に記載される。

両方の実施形態において、本発明の方法は、アセトン中の上記のかなり低い粘度と組み合わせて、上記の非常に高い重量平均分子量を有する、エステル化セルロースエーテルを生成することがわかっている。これは、一方で、欧州特許第ＥＰ−Ａ−０ ２１９ ４２６号に記載されるように、高分子量が望ましいが、もう一方で、アセトン中の１０重量％溶液として測定される、エステル化セルロースエーテルのかなり低い粘度もまた、液体組成物の過度に高い粘度なしで、かなり高い濃度のエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物の調製を可能にするために必要であるため、非常に有利である。当業者は、高い重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルが、アセトン中の１０重量％溶液として測定される、高い粘度を有すること、および逆もまた同様であることを予想する。アセトン中の上記のかなり低い粘度と組み合わせて、上記の非常に高い重量平均分子量を有するエステル化セルロースエーテルを提供することが、長年にわたる必要性を満たした。

エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量、およびアセトン中の１０重量％溶液として測定される、それらの粘度は、セルロースエーテルのエステル化における種々の反応パラメータによって決まる。

１つの重要な反応パラメータは、エステル化セルロースエーテルを調製するための出発物質として使用される、２０℃の水中の２．０重量％溶液として測定される、セルロースエーテルの粘度である。本発明のエステル化セルロースエーテルを生成するために、概して、２０℃（＋／−０．１℃）の水中の２．０重量％溶液として測定される、２．３〜５．０ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４〜５．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．４〜４．０ｍＰａ・ｓ、および最も好ましくは２．４〜３．８ｍＰａ・ｓの粘度を有する、セルロースエーテルが使用される。水中のセルロースエーテルの２．０重量％溶液は、米国薬局方（ＵＳＰ ３５、「ヒプロメロース」、３４６７〜３４６９ページ）に従って調製され、その後に、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定が続く。出発物質として使用されるかなり低い粘度のセルロースエーテルは、均一反応混合物が得られるエステル化セルロースエーテルを生成するために使用される、反応混合物の良好な混和性を可能にする。好ましくは、上記にさらに記載されるようなエーテル基の種類およびエーテル基の置換度（複数可）を有する、セルロースエーテルが使用される。

セルロースエーテルは、（ｉ）ジカルボン酸無水物、または（ｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物の組み合わせと反応させられる。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、酢酸無水物、酪酸無水物、およびプロピオン酸無水物からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、コハク酸無水物、マレイン酸無水物、およびフタル酸無水物からなる群から選択される。ジカルボン酸無水物および脂肪族モノカルボン酸無水物が組み合わせて使用される場合、２つの無水物は、同時に、または順に別々に、反応容器中に導入されてもよい。セルロースエーテルのエステル化は、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、または酪酸など、反応希釈剤として脂肪族カルボン酸で実施される。反応希釈剤は、室温で液体であり、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフランなどの芳香族もしくは脂肪族溶媒；またはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_３誘導体など、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量に基づき、好ましくは５０％超、より好ましくは少なくとも７５％、およびさらにより好ましくは少なくとも９０％である。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸からなる。したがって、エステル化プロセスは、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の使用に関連して以下に記載されるが、プロセスはそれに限定されない。

以下の実施例は、本発明のエステル化セルロースエーテルの調製方法を記載する。これらのエステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスのいくつかの態様は、以下により一般的な言葉で記載される。

驚くべきことに、本発明の全ての態様において、エステル化セルロースエーテルが上記の超高分子量を有するときでさえ、脂肪族カルボン酸のジカルボン酸無水物に対するモル比が、アセトン中の上記のかなり低い粘度のエステル化セルロースエーテルを達成するための重要な反応パラメータであることがわかっている。本発明の全ての態様のエステル化セルロースエーテルを生成するために、（ａ）脂肪族カルボン酸対（ｂ）ジカルボン酸無水物の利用されるモル比、（ａ）／（ｂ）は、最大で１２／１、典型的には７．０／１〜１２．０／１である。この比は、典型的に従来技術において開示される比（ａ）／（ｂ）よりも低い。

適切なモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］もまた、本発明のエステル化セルロースエーテルを生成するための重要なパラメータである。［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の利用されるモル比は、典型的には、６．５／１〜７．７／１である。

本発明のプロセスで利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換された無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。

エステル化反応は、概して、エステル化触媒の存在下で、好ましくは、ナトリウムアセテートまたはカリウムアセテートなど、カルボン酸アルカリ金属の存在下で実施される。エステル化プロセスで使用されるモル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量に影響を及ぼす。他の反応パラメータが定義された範囲内で一定に保たれる場合、モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が高くなればなるほど、概して、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量が高くなる。本発明のエステル化セルロースエーテルを生成するために、モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、典型的には、１．２〜２．９である。

反応容器に導入される各無水物の量は、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である、最終生成物中で得られる所望のエステル化度によって決定される。モル比［ジカルボン酸の無水物／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、概して、０．５／１〜１．１／１である。上記の通り、（ａ）脂肪族カルボン酸対（ｂ）ジカルボン酸無水物の利用されるモル比、（ａ）／（ｂ）は、１２／１よりも高くなるべきではなく、典型的には７．０／１〜１２．０／１である。

モノカルボン酸の無水物が使用される場合、モル比［脂肪族モノカルボン酸の無水物／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、概して、１．２／１〜２．４／１である。モノカルボン酸の無水物が使用される場合、［脂肪族モノカルボン酸の無水物／ジカルボン酸の無水物］のモル比は、典型的には、最大で３／１、より典型的には１．９／１〜２．９／１である。

反応混合物は、反応を完了するのに十分な期間、すなわち、典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間にわたって、概して、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。反応混合物は、均一反応混合物を提供するために十分に混合されるべきである。エステル化反応の完了後、反応生成物は、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願ＥＰ ０ ２１９ ４２６号に記載されるように、例えば、反応混合物を大量の水と接触させることによって、既知の方法で反応混合物から沈殿し得る。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物は、２０１２年３月２７日出願の米国仮出願第６１／６１６２０７号、または国際公開第ＷＯ２０１３／１４８１５４号として公開された、その対応する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように、反応混合物から沈殿する。

本発明の別の態様は、液体希釈剤、および上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、組成物である。本明細書で使用される場合、用語「液体希釈剤」は、２５℃および大気圧で液体である希釈剤を意味する。希釈剤は、水、もしくは有機液体希釈剤、または水および有機液体希釈剤の混合物であってもよい。好ましくは、液体希釈剤の量は、噴霧乾燥などの所望の使用のために、またはコーティング目的で、組成物に十分な流動性およびプロセス可能性を提供するのに十分である。

本明細書で使用される場合、用語「有機液体希釈剤」は、１つの有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素などのハロゲンなど、１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、グリセロールなどの多官能アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン；エチルアセテートなどのアセテート；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリルなどのニトリルである。

一実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、有機希釈剤を単独で、または少量の水と混合して含む。本実施形態では、本発明の組成物は、有機液体希釈剤および水の総重量に基づき、好ましくは５０を超える、より好ましくは少なくとも６５、および最も好ましくは少なくとも７５重量％の有機液体希釈剤、および好ましくは５０未満、より好ましくは最大で３５、および最も好ましくは最大で２５重量％の水を含む。本発明の本実施形態は、本発明が不十分な水溶性の活性成分を含む場合、特に有用である。

別の実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、水を単独で、または上記のような少量の有機液体希釈剤と混合して含む。本実施形態では、本発明の組成物は、有機液体希釈剤および水の総重量に基づき、好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６５、および最も好ましくは少なくとも７５重量％の水、および好ましくは最大で５０、より好ましくは最大で３５、および最も好ましくは最大で２５重量％の有機液体希釈剤を含む。本発明の本実施形態は、本発明のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物から、コーティングまたはカプセルを提供するのに特に有用である。水溶液を調製するとき、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の少なくとも一部分がそれらの塩形態であることが好ましい。

液体希釈剤、および上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、活性成分に対する賦形剤系として有用であり、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブおよびミネラルサプリメントおよび薬などの生物活性成分に対する賦形剤系を調製するための中間体として特に有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１つ以上の活性成分、最も好ましくは１つ以上の薬物を含む。用語「薬物」は従来のものであり、動物、特にヒトに投与されたとき、有益な予防的および／または治療的特性を有する、化合物を示す。好ましくは、薬物は、「低可溶性薬物」であり、薬物が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理学的に関連したｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）の水溶性を有することを意味する。本発明は、薬物の水溶性が減少するにつれて、より大きな有用性を見出す。したがって、本発明の組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０１ｍｇ／ｍＬ未満でさえある水溶性を有する低可溶性薬物に対して好ましく、水溶性（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ疑似胃腸緩衝液を含む、任意の生理学的に関連した水溶液（例えば、１〜８の間のｐＨ値を有するもの）中で観察される最小値である。活性成分は、本発明から利益を得るために、低可溶性活性成分である必要はないが、低可溶性活性成分は、本発明で使用するための好ましい種類を示す。所望の使用環境においてかなりの水溶性を示す活性成分は、最大で１〜２ｍｇ／ｍＬの、または２０〜４０ｍｇ／ｍＬほど高い水溶性さえ有し得る。有用な低可溶性薬物は、国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０号、１７〜２２ページに列挙される。

本発明の液体組成物は、組成物の総重量に基づき、好ましくは１〜４０％、より好ましくは３〜３０％、さらにより好ましくは４〜２５％、および最も好ましくは５〜２０％の上記の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、４０〜９９％、より好ましくは５０〜９６．９％、さらにより好ましくは６５〜９５．５％、および最も好ましくは６５〜９４％の上記に更に記載される液体希釈剤、ならびに０〜４０％、より好ましくは０．１〜４０％、さらにより好ましくは０．５〜２５％、および最も好ましくは１〜１５％の活性成分を含む。２０℃のアセトン中の１０重量％溶液として測定される、本発明のエステル化セルロースエーテルのかなり低い粘度は、同等の重量平均分子量の既知のエステル化セルロースエーテルよりも高い濃度のエステル化セルロースエーテルの取り込み、すなわち、エステル化セルロースエーテル対液体希釈剤のより高い比を可能にするが、それでもなおかなり低い粘度の液体組成物を提供する。これは、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を生成するために、２つの方法で利用され得る：１．エステル化セルロースエーテル／活性成分の比は、既知のより希薄な組成物と同じに保たれる。この場合、エステル化セルロースエーテルのより高い濃度は、液体組成物中の活性成分のより高い濃度ももたらし、したがって、固体分散体の生成において活性成分の増加した処理量ももたらす一方で、活性成分の同じ安定性を維持する。２．あるいは、液体組成物中のエステル化セルロースエーテルの濃度のみが増加するが、活性成分の濃度は増加しない。これは、エステル化セルロースエーテル／活性成分のより高い比をもたらし、それは、活性成分の処理量の増加なしで、液体希釈剤の除去後にエステル化セルロースエーテルのマトリクス中の活性成分の改善された安定化をもたらす。これは、固体投薬形態中の活性成分の非晶質状態の強化された安定化を実現するために、活性成分の含有量を減少させる必要なく、液体剤形中のエステル化セルロースエーテルのより高い含有量で、製剤者が操作することができることを意味する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、液体組成物中の活性成分の高い充填量を可能にするが、それでもなお、固体分散体の調製においてかなり高い処理量を実現する。国際公開第ＷＯ２００４／０１４３４２号、１３ページ、最終段落で提案されるような、より高い活性成分処理量を実現するための、非晶質の代わりに半規則性の分散体の生成は、必要ではない。

本発明の一態様では、上記の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、１つ以上の活性成分、および任意に１つ以上のアジュバントを含む組成物は、液体形態、例えば、懸濁液、スラリー、噴霧可能な組成物、またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は、例えば、経口、眼、局所、直腸、または鼻腔適用に有用である。液体希釈剤は、概して、任意に上記の水と混合した、エタノールまたはグリセロールなど、薬学的に許容されるべきである。アセトンまたは別の有機溶媒中のエステル化セルロースエーテルの低粘度は、注入されるか、または送り込まれるその能力など、液体組成物の取り扱いを有意に改善する。

本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、上記にさらに記載される薬物など、少なくとも１つの活性成分、上記の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、および任意に１つ以上のアジュバントを含む、固体分散体を生成するために使用される。固体分散体は、組成物から液体希釈剤を除去することによって生成される。アセトンまたは別の有機溶媒中のエステル化セルロースエーテルの低粘度は、高濃度のエステル化セルロースエーテル、したがって、高濃度の薬物の組成物への取り込みを可能にするが、それでもなお、液体組成物のかなり低い粘度を維持する。これは、液体組成物がコーティング目的で使用されるとき、またはエステル化セルロースエーテルを含む組成物が、例えば、活性成分およびエステル化セルロースエーテルを含む固体分散体を調製するために、噴霧乾燥に供されるとき、高い処理量を実現するために非常に有利である。さらに、上記のようなエステル化セルロースエーテル対活性成分の高い比を使用した液体剤形は、噴霧乾燥で製剤化され得る。エステル化セルロースエーテル対活性成分の高い比は、可溶性が不十分な活性成分の過飽和を維持するのに、かつそのバイオアベイラビリティを増加させるために、望ましい。

液体組成物から液体希釈剤を除去する一方法は、液体組成物をフィルムもしくはカプセルに流し込むことによるか、または次いで活性成分を含んでもよい固体担体上に液体組成物を適用することによる。コーティング目的での本発明の液体組成物の使用は、本発明の好ましい態様である。

固体分散体を生成する好ましい方法は、噴霧乾燥による。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さい液滴に分離し（噴霧化）、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置中で、混合物から溶媒を迅速に除去することを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、概して、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７ページ（１９８４年第６版）に記載される。噴霧乾燥プロセスおよび装置に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４年）、およびＭａｓｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９８５年第４版）によって検討される。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０、３４ページ、７行目〜３５ページ、２５行目に記載される。あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記に定義された少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤をブレンドすること、およびｉｉ）ブレンドを押出に供することによって調製されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「押出」は、射出成形、溶融鋳造、および圧縮成形として既知のプロ背セスを含む。薬物などの活性成分を含む組成物を押出する、好ましくは溶融押出するための技術は、既知であり、Ｊｏｅｒｇ Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｏ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ５４（２００２）１０７〜１１７、または欧州特許出願第ＥＰ ０ ８７２ ２３３号に記載される。本発明の固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）の総重量に基づき、好ましくは２０〜９９．９％、より好ましくは３０〜９８％、および最も好ましくは６０〜９５％の上記のエステル化セルロースエーテルａ）、および好ましくは０．１〜８０％、より好ましくは２〜７０％、および最も好ましくは５〜４０％の活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）の組み合わされた量は、固体分散体の総重量に基づき、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％である。残りの量は、ある場合は、以下に記載されるアジュバントｃ）のうちの１つ以上からなる。固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）のうちの１つ以上、活性成分ｂ）のうちの１つ以上、および任意にアジュバントｃ）のうちの１つ以上を含むことができるが、それらの総量は、概して上記の範囲内である。

いったん少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体が形成されると、投薬形態への分散体の取り込みを促進するために、いくつかの処理動作が使用され得る。これらの処理動作は、乾燥、造粒、および製粉を含む。固体分散体中の任意のアジュバントの包含は、投薬形態に組成物を製剤化するために有用であり得る。本発明の固体分散体は、ストランド、ペレット、顆粒、ピル、タブレット、カプレット、微粒子、カプセル充填物、もしくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、またはスラリーの形態など、種々の形態であってもよい。

投薬形態中の活性成分の量は、投薬形態の総重量に基づき、概して少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも３％、最も好ましくは少なくとも５％、および概して最大で７０％、好ましくは最大で５０％、より好ましくは最大で３０％、最も好ましくは最大で２５％である。

本発明の別の態様では、液体希釈剤、および上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、コーティング組成物を形成するために、タブレット、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または埋め込み型投薬形態など、投薬形態をコーティングするために使用されてもよい。本発明の組成物が薬物などの活性成分を含む場合、薬物層化が達成され得、換言すれば、投薬形態およびコーティングは、異なる最終用途のための、および／または異なる放出動態を有する、異なる活性成分を含んでもよい。

本発明のさらに別の態様では、液体希釈剤、および上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいて、カプセルの製造のために使用されてもよい。

本発明の液体組成物および固体分散体は、着色剤、色素、乳白剤、香味料および呈味改良剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなど、任意の添加剤をさらに含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。１つ以上の任意のアジュバントの有用な量および種類は、概して、当該技術分野において既知であり、本発明の液体組成物および固体分散体の目的とする最終用途によって決まる。

本発明のいくつかの実施形態がここで、以下の実施例に記載される。

特に断りがない限り、全ての部および百分率は、重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
ＨＰＭＣ試料の粘度を、２０℃±０．１℃の水中の２．０重量％溶液として測定した。水中の２．０重量％ＨＰＭＣ溶液を、米国薬局方（ＵＳＰ ３５、「ヒプロメロース」、３４６７〜３４６９ページ）に従って調製し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定を行った。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％水性ＮａＯＨ中のＨＰＭＣＡＳの２．０重量％溶液を、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方および国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページ」に記載される通りに調製し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。

アセトン中のエステル化セルロースエーテル１０重量％溶液を、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方および国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８〜１５５０ページ」に従って、ＨＰＭＣＡＳの乾燥減量を最初に決定することによって調製した。続いて、その乾燥重量に基づき、１０．００ｇのＨＰＭＣＡＳを、室温で激しい撹拌下で１００ｇのアセトンと混合した。混合物を約２４時間にわたってローラーミキサー上で回転させた。溶液を、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されているＭｅｇａｆｕｇｅ １．０遠心分離機を使用して、３分間２０００ｒｐｍで遠心分離し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。

ＨＰＭＣＡＳのエーテルおよびエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量を、「ヒプロメロース」に関して、米国薬局方および国民医薬品集、ＵＳＰ ３５、３４６７〜３４６９ページに記載されるもの同じ方法で決定した。

アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ_３）によるエステル置換およびサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）によるエステル置換を、「ヒプロメロースアセテートサクシネート、米国薬局方および国民医薬品集、ＮＦ ２９、１５４８−１５５０ページ」に従って決定した。エステル置換に関する報告された値を、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。

ＨＰＭＣＡＳのＭ_ｗ、Ｍ_ｎ、およびＭ_ｚの決定
特に指定のない限り、Ｍｗ、Ｍｎ、およびＭｚを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定した。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する、６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調節した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

より具体的には、利用される化学物質および溶媒は、以下の通りである。
ポリエチレンオキシド標準物質（ＰＥＯＸ ２０ ＫおよびＰＥＯＸ ３０ Ｋと省略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５およびＰＬ２０８３−２００５から購入した。

アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、および硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。

リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％ ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。

５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０ Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０ Ｋの基準溶液、および２ｍｇ／ｍＬＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量された量のポリマーをバイアル中に添加し、測定された体積の移動相でそれを溶解することによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で室温で溶解させた。

標準化溶液（ＰＥＯＸ ２０ｋ、単回調製、Ｎ）および基準溶液（ＰＥＯＸ３０ Ｋ、二重調製、Ｓ１およびＳ２）を、細孔径０．０２μｍおよび直径２５ｍｍのシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ａｎａｔｏｐ ２５、カタログ番号６８０９−２００２）（Ｗｈａｔｍａｎ）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）および実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単回調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ｍｍ ＶＷＲ カタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

クロマトグラフ条件および実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載されるように実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）からのＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ Ｈｅｌｅｏｓ ＩＩ １８角度レーザ光散乱検出器およびＯＰＴＩＬＡＢ ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）から）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製された、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する、６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。

水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で、きれいな２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。

移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上記で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
移動相を１０ＭのＮａＯＨで８．０に調節し、０．２ｍナイロン膜フィルタを通して濾過した。流速は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。

ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、Ｗｙａｔｔ ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集および処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、および１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１およびＳ２は、基準溶液１および２のそれぞれを表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２ｘ）および（５ｘ）は、同一溶液の注入数を示す。

ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順および頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ２０ Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対する全ての角度光散乱検出器を標準化するために採用した。

この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延が決定されるのを可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適切な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。

実施例１〜６のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の生成
均一反応混合物を生成するために、氷酢酸、酢酸無水物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コハク酸無水物、および酢酸ナトリウム（無水）を、徹底的な撹拌下で、反応容器中の以下の表１に列挙される量で導入した。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されるように、メトキシルおよびヒドロキシプロポキシル置換、ならびに２０℃の水中の２％溶液として測定される、粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。

エステル化をもたらすために、以下の表１に列挙されるように、混合物を、３〜３．５時間にわたって、撹拌しながら８５℃で加熱した。ＨＰＭＣＡＳを沈殿させるために、撹拌下でｘＬの水を反応器に添加した。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高せん断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、ｙＬの水で洗浄した。非常に高い純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、中間濾過ステップを用いていくつかの部分で実施した。ＨＰＭＣＡＳ生成物は、それらの粘度が実質的に一定（アセトン中１０重量％）になるまで、洗浄および濾過されるべきである。水のＬ数ｘおよびｙは、以下の表１に列挙される。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５０℃で乾燥させた。

比較例ＡおよびＢのＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣの種類、ならびに氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、および酢酸ナトリウム（無水）の重量比を、欧州特許出願第ＥＰ ０２１９ ４２６ Ａ２号の実施例２に開示されるように使用したことを除いて、比較例ＡおよびＢに従ったＨＰＭＣＡＳの生成を、実施例１〜６と同様に実施した。使用された量は以下の表１に列挙される。

比較例Ａで使用されたＨＰＭＣは、２０℃の水中の２％溶液として測定される、６．０ｍＰａ・ｓの粘度、２８．２重量％のヒドロキシプロポキシル基、および９．０重量％のメトキシル基を有した。このＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。比較例Ｂで使用されたＨＰＭＣは、２０℃の水中の２％溶液として測定される、３．１ｍＰａ・ｓの粘度、９．３重量％のヒドロキシプロポキシル基、および２８．２重量％のメトキシル基を有した。このＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。

エステル化をもたらすために、混合物を３．５時間にわたって、撹拌しながら８５℃で加熱した。ＨＰＭＣＡＳを沈殿させるために、撹拌下でｘＬの水を反応器に添加した。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高せん断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、ｙＬの水で洗浄した。水のＬ数ｘおよびｙは、以下の表１に列挙される。生成物を濾過によって単離し、１２時間にわたって５５℃で乾燥させた。

比較例ＡおよびＢの得られたエステル置換、％アセチルおよび％サクシノイルは、欧州特許出願第ＥＰ ０２１９ ４２６ Ａ２号の実施例２に開示されるものとは有意に異なった。したがって、比較例ＡおよびＢを繰り返した。繰り返した実施例ＡおよびＢの得られたエステル置換、％アセチルおよび％サクシノイルは、比較例ＡおよびＢの最初のセットと実質的に同じであった。表２の結果は、比較例ＡおよびＢの２つの実行の平均を示す。

比較例ＣおよびＤのＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、および酢酸ナトリウム（無水）の重量比を、開示された国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０号、５１および５２ページ、ポリマー１および３のように使用したことを除いて、比較例ＣおよびＤに従ったＨＰＭＣＡＳの生成を、実施例１〜６と同様に実施した。国際特許出願第ＷＯ ２００５／１１５３３０号に記載されるように、生成物を取得、分離、および洗浄した。反応混合物を２．４Ｌの水でクエンチし、ポリマーを沈殿させた。実施例Ｃに対してのみ、沈殿を完了させるために、さらに１Ｌの水を使用した。次いで、ポリマーを単離し、３×３００ｍＬの水で洗浄した。次いで、ポリマーを６００ｍＬのアセトン中に溶解し、再び２．４Ｌの水中に沈殿させた。沈殿を完了するために、さらに１Ｌの水を添加した。

比較例Ｅ〜Ｇ
国際特許出願第ＷＯ ２０１１／１５９６２６号、１および２ページに開示されるように、ＨＰＭＣＡＳは、現在、商標名「ＡＱＯＡＴ」によって既知であり、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から市販されている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つのグレードのＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、およびＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売明細書は、以下に列挙される。

［表］

市販の材料の試料を、上記にさらに記載されるように分析した。

比較例Ｈ〜ＪのＨＰＭＣＡＳの生成
２０１２年８月２４日出願の米国仮出願第６１／６９２９３９号の実施例４〜６、または国際特許出願第ＷＯ ２０１４／０３１４４８号として公開された、２０１３年８月１５日出願のその対応する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０５５１８８号と同様に、比較例Ｈ〜Ｊに従ったＨＰＭＣＡＳの生成、精製、および単離を実施した。

比較例Ｋ〜ＭのＨＰＭＣＡＳの生成
２０１２年８月２４日出願の米国仮出願第６１／６９２９３２号の実施例２〜４、または国際公開第ＷＯ ２０１４／０３１４４６号として公開された、２０１３年８月１５日出願のその対応する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０５５１８３号と同様に、比較例Ｋ〜Ｍに従ったＨＰＭＣＡＳの生成、精製、および単離を実施した。

比較例Ｎ、Ｏ−１、Ｏ−２、Ｐ−１、およびＰ−２
国際公開第ＷＯ ２０１１／１５９６２６号の３４および３５ページに記載されるように、ＨＰＭＣＡＳ試料を生成した。比較例Ｎにおいて、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）の配合を正確に繰り返した。比較例Ｏ−１およびＯ−２において、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）の配合を、ならびに比較例Ｐ−１およびＰ−２において、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）の配合を正確に繰り返した。比較例ＯおよびＰをそれぞれ２回実施し、ＤＯＳ_ＡｃおよびＤＯＳ_ｓに対する比較例Ｏ−１およびＰ−１の結果が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）およびＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）に関して国際公開第ＷＯ ２０１１／１５９６２６号に報告された結果から得られたため、それぞれＯ−１、Ｏ−２、Ｐ−１、およびＰ−２として報告した。

実施例１〜６および比較例Ａ〜Ｄ、Ｈ〜Ｍ、Ｎ、Ｏ−１、Ｏ−２、Ｐ−１、およびＰ−２に従って生成される、ＨＰＭＣＡＳの特性、ならびに市販の比較例Ｅ〜Ｇの特徴が、以下の表２に列挙される。

以下の表２中、略語は以下の意味を有する。
ＤＳ_Ｍ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基による置換度
ＭＳ_ＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基によるモル置換
ＤＯＳ_Ａｃ：アセチル基の置換度
ＤＯＳ_ｓ：サクシノイル基の置換度

欧州特許出願第ＥＰ ０ ２１９ ４２６号は、比較例ＡのＨＰＭＣＡＳが、人工胃液に対する耐性を有する、タブレット上の腸溶性フィルムコーティング材料として有用である一方で、比較例ＢのＨＰＭＣＡＳでコーティングされたタブレットが、人工胃液中で分解することを開示する。比較例ＡのＨＰＭＣＡＳは、比較例Ｂよりも高い重量平均分子量を有する。高い重量平均分子量のＨＰＭＣＡＳは、確かに非常に望ましいが、比較例ＡのＨＰＭＣＡＳは、アセトン中の１０重量％溶液として測定される、はるかに高い粘度を有し、噴霧乾燥またはコーティングプロセスにおいて、あまり効率的に処理することができない。

一方で実施例１〜３と、他方で比較例ＡおよびＨ〜Ｍとの間の比較は、実施例１〜３のＨＰＭＣＡＳが、比較例ＡおよびＨ〜ＭのＨＰＭＣＡＳと同じ範囲の重量平均分子量を有するが、アセトン中の１０重量％溶液として測定される、はるかに低い粘度を有することを示している。

一方で実施例４〜６と、他方で比較例ＡおよびＨ〜Ｍとの間の比較は、実施例４〜６のＨＰＭＣＡＳが、比較例ＡおよびＨ〜ＭのＨＰＭＣＡＳよりも高い重量平均分子量を有し、かつ実施例４〜６のＨＰＭＣＡＳが、比較例ＡおよびＨ〜Ｍのアセトン中の１０％粘度と同等である、またはそれよりも有意に低くさえある、アセトン中の１０％粘度を示すことを示している。

比較例Ｂ〜ＧのＨＰＭＣＡＳは、実施例１〜６のＨＰＭＣＡＳよりも、アセトン中の１０重量％溶液として測定される、低い粘度を有するが、比較例Ｂ〜ＧのＨＰＭＣＡＳは、実施例１〜６のＨＰＭＣＡＳよりもはるかに低い重量平均分子量を有する。

比較例Ｎ、Ｏ−１、Ｏ−２、Ｐ−１、およびＰ−２のＨＰＭＣＡＳは、１０重量％の濃度で、アセトンに可溶性ではないか、または部分的にのみ可溶性であった。比較例Ｏ−１およびＯ−２において、利用されるＨＰＬＣ方法における回収率は、十分信頼できるＭ_ｗ、Ｍ_ｎ、およびＭ_ｚの決定を行うには低すぎた。回収率＝［ＨＰＬＣカラムから回収されたＨＰＭＣＡＳの重量／ＨＰＬＣカラムに導入されたＨＰＭＣＡＳの重量］×１００。

Claims (15)

1. エステル化セルロースエーテルであって、
   （ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを含み、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンであり、
   ２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で５０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
   少なくとも２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する、
   エステル化セルロースエーテル。
2. 少なくとも２５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する、請求項１に記載のエステル化セルロース。
3. ２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
4. エステル化セルロースエーテルであって、
   （ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基および前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを含み、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンであり、
   ２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で１００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
   少なくとも３１０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する、
   エステル化セルロースエーテル。
5. 少なくとも３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する、請求項４に記載のエステル化セルロースエーテル。
6. ２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される、最大で８０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項４または５に記載のエステル化セルロースエーテル。
7. 前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡが、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
8. ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
9. 液体希釈剤、および請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、組成物。
10. 少なくとも１つの活性成分、および任意に１つ以上のアジュバントをさらに含む、請求項９に記載の組成物。
11. 前記組成物の総重量に基づき、５〜２０％の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、６５〜９４％の液体希釈剤、および１〜１５％の活性成分を含む、請求項９または１０に記載の組成物。
12. 少なくとも１つの活性成分、および請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、固体分散体。
13. 前記固体分散体は、タブレット、ピル、顆粒、ペレット、カプレット、微粒子、カプセル充填物、またはペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーに製剤化されている、請求項１２に記載の固体分散体。
14. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルでコーティングされる、投薬形態。
15. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、カプセル殻。