KR20170128349A - 지방족 카복실산의 존재하에서의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법 - Google Patents

지방족 카복실산의 존재하에서의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

셀룰로오스 에테르의 에스테르 제조 방법으로서, 셀룰로오스 에테르를 디카복실산 무수물과 반응시키거나 또는 디카복실산 무수물과 지방족 모노카복실산 무수물의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 에스테르화가, i) 에스테르화 촉매의 부재하에 또는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 1 몰당 0.1 몰 이하의 에스테르화 촉매의 존재하에, 그리고 ii) 지방족 카복실산의 존재(여기서, [지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]의 몰비가 12/1 이하임)하에 수행되는, 셀룰로오스 에테르의 에스테르 제조 방법.

Description

지방족 카복실산의 존재하에서의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법
본 발명은 지방족 카복실산의 존재하에 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. US 4,226,981 및 EP 0 219 426에는 에스테르화 촉매로서의 알칼리 금속 카복실레이트 및 반응 매질로서의 아세트산 존재하에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화하여 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)와 같은 셀룰로오스 에테르들의 혼합된 에스테르를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2014/031447 및 WO 2014/031448은 아세트산과 같은 지방족 카복실산 및 알칼리 금속 카복실레이트의 존재하에 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하여 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하는 것을 개시하고 있다. WO 2014/031447 및 WO 2014/031448은 제조된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량 평균 분자량이 각각 에스테르화 공정에 사용되는 아세트산/셀룰로오스 에테르 및 알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로오스 에테르의 분자 비에 의존함을 개시하고 있다. 국제 특허 출원 WO 2014/031446은 알칼리 금속 카복실레이트 및 아세트산의 감소된 양을 필요로 하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법을 개시하고 있다.
또한, HPMCAS가 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는 데 유용하다는 것이 국제 특허 출원 WO 2005/115330에 공개된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다. 이는 신약 후보물질의 거의 70%가 수용성이 낮은 화합물이기 때문에 매우 중요하다. 일반적으로, 수용성이 낮은 약물은 생체이용률이 낮다. HPMCAS는 약물의 결정성을 감소시킴으로써 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화할 뿐만 아니라, 약물 분자 주위에 친수성 조건을 수립함으로써 약물 자체의 용해도를 향상시켜 이의 생체이용률, 즉 섭취시 개인에 의한 생체 내 흡수율을 증가시키는 것을 목적으로 한다.
수성 액체에서의 HPMCAS의 용해도는 숙시닐 기 또는 숙시노일 기라고도 하는 숙시네이트 기의 존재로 인해 pH-의존적이다. HPMCAS는 약학적 투여 형태용 장용성 중합체로 알려져 있다. 위장의 산성 환경에서 HPMCAS는 양성자화되고 따라서 불용성이다. HPMCAS는 탈양성자화를 거치고 pH가 높은 환경인 소장에서 가용성이 된다. pH-의존성 용해도는 산성 작용기의 치환도에 의존한다. 다양한 종류의 HPMCAS의 용해 시간은 HPMCAS의 pH 및 중화도에 따라 다르며 문헌[McGinity, James W. Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, New York: M. Dekker, 1989, pages 105-113]에 자세히 논의되어 있다. 상기 문헌[Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms]은 112 페이지 도 16에서 HPMCAS의 중화도에 따라 순수한 물 및 0.1 N NaCl에서 숙시노일, 아세틸 및 메톡실 기와 상이한 치환도를 갖는 여러 등급의 HPMCAS의 용해 시간을 도시하고 있다. HPMCAS 및 NaCl의 존재 또는 부재에 따라, HPMCAS는 약 0.55 내지 1의 중화도를 가질 때 가용성이다. 약 0.55의 중화도 아래에서, 모든 HPMCAS 등급은 순수한 물 및 0.1 N NaCl에 불용성이다.
HPMCAS와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로 코팅된 투여 형태는 위장의 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 약물에 의한 위장 자극을 방지하지만 소장에서는 약물을 방출한다. US 4,365,060에는 장용성 캡슐이 개시되어 있다. US 4,226,981은 HPMCAS와 같은 셀룰로오스 에테르의 혼합된 에스테르를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
US 4,365,060은 탁월한 장용성 거동을 갖는 장용성 캡슐을 개시하고 있다. 상기 캡슐은 숙시닐 무수물 및 지방족 모노카복실산 무수물로 에스테르화된 알킬-, 하이드록시알킬- 또는 하이드록시알킬-알킬-셀룰로오스의 혼합된 에스테르로부터 제조된다. 상기 미국 특허는 셀룰로오스 유도체가 종래의 침지 방법뿐만 아니라 압축 성형, 진공 성형, 매치 몰드 성형 등과 같은 가압 승온에서 소성 변형에 의해 캡슐화될 수 있음을 개시하고 있다. 상기 미국 특허는 장용성 캡슐이 우수한 유연성을 가짐을 기술하고 있다. 그러나, 소성 변형에 의해 캡슐을 형성하는 것은 종종 열 성형에 필요한 열 또는 열 성형 박막 캡슐에 대한 복잡하고 고가의 성형 공정에 의해 야기되는 상당한 열 응력 및 열 분해 때문에 바람직하지 못하다. 한편, 공지된 침지 방법에서, 성형 핀은 유기 용매 중의 알킬-, 하이드록시알킬- 또는 하이드록시알킬-알킬-셀룰로오스의 혼합된 에스테르의 용액에 침지된다. 알킬-, 하이드록시알킬- 또는 하이드록시알킬-알킬-셀룰로오스의 유기 용액은 또한 정제와 같은 투여 형태를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 유기 용매는 종종 약학적 또는 영양학적 용도로는 바람직하지 않다. 또한, 유기 용매의 취급은 캡슐 및 코팅을 제조하는 공정의 복잡성을 증가시킨다.
난용성 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 HPMCAS와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중요성을 감안할 때, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위한 개선되고 저렴한 방법을 찾는 것이 긴급히 필요하다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위한 개선되고 저렴한 공정을 발견할 수 있고, 상기 공정의 적어도 일부 구현예에서 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조를 가능하게 하는 것이 특히 바람직하다.
놀랍게도, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 지방족 카복실산의 존재하에 그리고 에스테르화 촉매 예컨대 알칼리 금속 카복실레이트가 실질적으로 또는 심지어 완전하게 존재하지 않는 경우에 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 한 측면은, 셀룰로오스 에테르를 디카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물과 지방족 모노카복실산 무수물의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하는 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하는 방법이며, 여기서, 상기 에스테르화는, i) 에스테르화 촉매의 부재하에 또는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 1 몰당 0.1 몰 이하의 에스테르화 촉매의 존재하에, 그리고 ii) 지방족 카복실산의 존재(여기서, 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]는 12/1 이하임)하에 수행된다.
이러한 신규한 공정은 원료를 크게 절감시키고 후속 정제 공정을 감소시킨다. 공지된 에스테르화 공정에서 사용되며 에스테르화 반응 후에 회수될 필요가 있는 다량의 알칼리 금속 카복실레이트는 본 발명의 방법에서 필요하지 않다.
더욱 놀랍게도, 새로운 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 상기 언급된 방법에 의해 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 상술한 방법으로 제조할 수 있는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
도 1은 본 발명의 실시예 7 내지 11에 의해 제조된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 수용액의 사진이다.
도 2a, 3a 및 4a는 각각 21℃, 30℃ 및 55℃의 온도를 갖는 금속 핀 상의 캡슐 쉘의 사진이다.
도 2b, 3b 및 4b는 침지 핀으로부터 캡슐 쉘을 제거한 후 각각 21℃, 30℃ 및 55℃의 온도를 갖는 금속 핀 상에 형성된 캡슐 쉘 조각의 사진이다.
도 2c, 3c 및 4c는 0.1 N HCl 중의 캡슐 쉘의 용해되지 않은 조각의 사진이다. 캡슐 쉘 조각은 도 2b, 3b 및 4b에 각각 도시된 캡슐 쉘의 작은 조각들이다.
도 2d, 3d 및 4d는 도 2c, 3c 및 4c에 도시된 캡슐 쉘의 용해되지 않은 조각이 놓여져 있는 pH 6.8의 수성 완충 용액의 사진으로, 캡슐 쉘의 모든 조각들이 pH 6.8의 수성 완충액에 용해되어 있다.
본 발명의 방법에서 출발 물질로 사용되는 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 문맥에서 무수 글루코오스 단위로 명명된 β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이는 본 발명의 방법에서 사용된 셀룰로오스 에테르에서 무수 글루코오스 단위의 하이드록실 기의 적어도 일부가 알콕실 기 또는 하이드록시알콕실 기 또는 알콕실과 하이드록시알콕실 기의 조합물로 치환됨을 의미한다. 하이드록시알콕실 기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 기가 바람직하다. 전형적으로 1종 또는 2종의 하드록시알콕실 기가 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 기, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 기이다. 메톡실 기가 바람직하다.
상기 정의된 셀룰로오스 에테르의 예는 알킬셀룰로오스 예를 들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 프로필셀룰로오스; 하이드록시알킬셀룰로오스 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 예를 들어 하이드록에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2종 이상의 하이드록시알킬 기 예를 들어 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 갖는 것 등이 있다. 가장 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실 기에 의한 무수 글루코오스 단위의 하이드록실 기의 치환도는 하이드록시알콕실 기의 몰 치환, 즉 MS(하이드록시알콕실)로 표시된다. MS(하이드록시알콕실)은 셀룰로오스 에테르 내 무수 글루코오스 단위에 대한 하이드록시알콕실 기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 중에 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 기의 하이드록실 기는 알킬화제 예를 들어 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있는 것으로 이해된다. 무수 글루코오스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다중의 연속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생성하며, 여기서, 다중 하이드록시알콕실 기는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실 기"는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실 기(상기한 바와 같이 단일 하이드록시알콕실 기 또는 측쇄를 포함함)를 지칭하는 것으로서 MS(하이드록시알콕실)과 관련하여 해석되어야 하며, 여기서, 2종 이상의 하이드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되어 있다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 기가 추가로 알킬화 예를 들어 메틸화되는지 여부는 중요하지 않으며; 알킬화 및 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체는 모두가 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.40 범위의 하이드록시알콕실 기의 몰 치환을 갖는다.
무수 글루코오스 단위 당 메톡실 기와 같은 알콕실 기로 치환되는 하이드록실 기의 평균 개수는 알콕실 기의 치환도, DS(알콕실)로서 명명된다. 상기 주어진 DS의 정의에서, "알콕실 기로 치환된 하이드록실 기"라는 용어는 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 기뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환기의 알킬화된 하이드록실 기를 포함하는 것으로 본 발명에서 해석된다. 본 발명에 따른 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 1.0 내지 2.5, 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 특히 1.7 내지 2.05의 범위의 DS(알콕실)을 갖는다.
알콕실 기의 치환도 및 하이드록시알콕실 기의 몰 치환은 셀룰로오스 에테르를 요오드화 수소로 자이젤(Zeisel) 절단하고 이어서 정량적 가스 크로마토그래피 분석에 의해 결정할 수 있다(문헌[G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190]). 가장 바람직하게는 본 발명의 방법에서 사용되는 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 ASTM D2363-79(2006년에 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로 측정시 200 mPa·s 이하, 바람직하게는 100 mPa·s 이하, 더욱 바람직하게는 50 mPa·s 이하, 가장 바람직하게는 5 mPa·s 이하의 점도를 갖는다. 일반적으로, 이들의 점도는 20℃에서 2 중량% 수용액으로 측정시 1.2 mPa·s 이상, 전형적으로 1.8 mPa·s 이상, 더욱 전형적으로는 2.4 mPa·s 이상, 가장 전형적으로 2.8 mPa·s 이상이다. 이러한 점도의 셀룰로오스 에테르는 점도가 높은 셀룰로오스 에테르를 부분 해중합 공정으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 부분 해중합 공정은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 1,141,029; EP 210,917; EP 1,423,433; 및 미국 특허 제 4,316,982 호에 기재되어 있다. 대안적으로, 예를 들어 산소 또는 산화제의 존재에 의해 셀룰로오스 에테르의 제조 중에 부분 해중합을 달성할 수 있다.
상기 셀룰로오스 에테르는 (i) 디카복실산 무수물 또는 (ii) 더욱 바람직하게는 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 조합물과 반응한다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 숙신산 무수물이다. 바람직한 디카복실산 무수물을 단독으로 사용하거나 또는 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물을 바람직한 디카복실산 무수물과 함께 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 셀룰로오스 에테르를 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 모노카복실산 무수물과 조합하여 숙신산 무수물로 에스테르화한다. 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물을 사용하여 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하는 경우, 2종의 무수물을 동시에 또는 별도로 차례로 반응 용기에 도입할 수 있다. 가장 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물과 반응시켜 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 제조한다.
지방족 모노카복실산의 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비는 일반적으로 0.1/1 이상, 바람직하게는 0.3/1 이상, 더욱 바람직하게는 0.5/1 이상이다. 지방족 모노카복실산의 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비는 일반적으로 17/1 이하, 바람직하게는 10/1 이하, 더욱 바람직하게는 7/1 이하, 가장 바람직하게는 4/1 이하, 특히 3.5/1 이하이다.
디카복실산의 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비는 일반적으로 0.01/1 이상, 바람직하게는 0.05/1 이상, 더욱 바람직하게는 0.1/1 이상, 가장 바람직하게는 0.2/1 이상, 특히 0.3/1 이상이다. 디카복실산의 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비는 일반적으로 3.2/1 이하, 바람직하게는 2.5/1 이하, 더욱 바람직하게는 1.5/1 이하, 가장 바람직하게는 1.2/1 이하, 특히 0.7/1 이하이다.
본 발명의 방법에 사용된 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위의 몰수는 DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 치환된 무수 글루코오스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써 출발 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량으로부터 결정될 수 있다.
공지된 에스테르화 방법에서, 셀룰로오스 에테르는 다량의 에스테르화 촉매, 전형적으로는 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트와 같은 알칼리 금속 카복실레이트의 존재하에 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과 반응한다. 공지된 방법과는 달리, 본 발명의 방법은 에스테르화 촉매의 부재하에 또는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 1 몰당 0.1 몰 이하, 바람직하게는 0.05 몰 이하, 더욱 바람직하게는 0.02 몰 이하, 가장 바람직하게는 0.01 몰 이하의 에스테르화 촉매 예를 들어 알칼리 금속 카복실레이트의 존재하에 수행된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 방법은 에스테르화 촉매의 부재하에 수행된다. 놀랍게도 종래 기술의 교시와는 달리, 셀룰로오스 에테르는 지방족 카복실산의 존재하에 그러나 에스테르화 촉매 예를 들어 알칼리 금속 카복실레이트가 실질적으로 또는 심지어 완전히 존재하지 않는 상태에서 에스테르화될 수 있다. 이러한 신규한 공정은 원료를 크게 절감시키고 후속 정제 공정을 감소시킨다. 공지된 에스테르화 공정에서 사용되며 에스테르화 반응 후에 회수될 필요가 있는 다량의 알칼리 금속 카복실레이트는 본 발명의 방법에서 필요하지 않다. 또한, 에스테르화 촉매가 실질적으로 또는 심지어 완전하게 존재하지 않는 상태에서 에스테르화 반응을 수행함으로써 반응기에 셀룰로오스 에테르, 디카복실산 무수물 및 지방족 모노카복실산 무수물을보다 많이 담지할 수 있기 때문에 기존의 반응기 용량의 사용이 개선될 수 있다. 더욱 놀랍게도, 본 발명의 적어도 일부 구현예에서, 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르화는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산과 같은 반응 희석제로서의 지방족 카복실산에서 수행된다. 반응 희석제는 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 방향족 또는 지방족 용매; 또는 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 같은 할로겐화된 C1-C3 유도체와 같은 실온에서 액체이고 셀룰로오스 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매 또는 희석제를 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 일반적으로 반응 희석제의 총 중량을 기준으로 50% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상이어야 한다. 가장 바람직하게는, 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 이루어진다. 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]는 12/1 이하, 일반적으로 10/1 이하, 바람직하게는 9.0/1 이하이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 7.0/1 이하, 더욱 바람직하게는 4.0/1 이하 또는 심지어 2.0/1 이하와 같은 보다 낮은 비율이 또한 사용될 수 있으며, 이는 반응 희석제로서 필요로 하는 지방족 카복실산의 양을 최적으로 사용하게 한다. 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]는 일반적으로 0.7/1 이상, 바람직하게는 1.2/1 이상, 더욱 바람직하게는 1.5/1 이상, 가장 바람직하게는 3.0/1 이상이다. 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]가 [2.0/1] 내지 [9.0/1], 특히 [3.0/1] 내지 [9.0/1]인 경우, 아래에서 추가로 기술되는 바와 같이 물에서 매우 투명한 용액을 형성할 수 있는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수득할 수 있다. 에스테르화를 위한 반응 온도는 일반적으로 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃이다. 에스테르화 반응은 전형적으로 2 내지 25시간 내에, 더욱 전형적으로는 2 내지 8시간 내에 완료된다. 에스테르화 반응 완료 후, 반응 생성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 미국 특허 제 4,226,981 호, 국제 특허 출원 WO 2005/115330 또는 유럽 특허 출원 EP 0 219 426에 개시된 바와 같이 반응 혼합물을 다량의 물과 접촉시킴으로써 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 침전시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, WO 2013/148154로 공개된 국제 특허 출원 PCT/US13/030394에 기재된 바와 같이 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 침전시켜 분말 형태의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조한다.
본 발명의 방법에 의해, 화학식 -C(O)-R-COOH(여기서, R은 -C(O)-CH2-CH2-COOH와 같은 2가 탄화수소 기임)의 기 및 임의적으로 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 예컨대 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴과 같은 지방족 1가 아실 기를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 제조된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 구체적인 예에는 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트(HEHPCPrS) 또는 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(MCAS)가 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 기와 같은 지방족 1가 아실 기의 치환도가 0 또는 0.05 이상, 바람직하게는 0.10 이상, 더욱 바람직하게는 0.25 이상이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 지방족 1가 아실 기의 치환도가 1.5 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 더욱 바람직하게는 0.6 이하이다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 숙시노일과 같은 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 치환도가 0.01 이상, 바람직하게는 0.05 이상, 가장 바람직하게는 0.10 이상이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 치환도가 1.3 이하, 바람직하게는 0.8 이하, 가장 바람직하게는 0.5 이하이다.
에스테르의 전체 치환도는 일반적으로 0.05 이상, 바람직하게는 0.10 이상, 더욱 바람직하게는 0.20 이상, 가장 바람직하게는 0.25 이상이다. 에스테르의 전체 치환도는 일반적으로 1.5 이하, 바람직하게는 1.2 이하, 더욱 바람직하게는 0.90 이하, 가장 바람직하게는 0.70 이하이다.
아세테이트 및 숙시네이트 에스테르 기의 함량은 문헌["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 보고된 값은 휘발성 물질에 대해 보정된다(상기 HPMCAS 논문의 "건조 손실(loss on drying)" 단락에 설명된 바와 같이 결정됨). 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴 및 다른 에스테르 기의 함량을 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중의 에테르 기의 함량은 문헌["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기술된 바와 동일한 방식으로 결정된다. 상기 분석에 의해 얻어진 에테르 및 에스테르 기의 함량은 하기 화학식에 따라 개별 치환기의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 상기 화학식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
통상적으로, 중량%는 모든 치환체를 포함하여 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량%이다. 메톡실 기의 함량은 메톡실 기(즉, -OCH3)의 질량에 기초하여 보고된다. 하이드록시알콕실 기의 함량은 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)와 같은 하이드록시알콕실 기(즉, -O-알킬렌-OH)의 질량을 기준으로 보고된다. 지방족 1가 아실 기의 함량은 -C(O)-R1의 질량에 기초하여 보고되며, 여기서 R1은 아세틸(-C(O)-CH3)과 같은 1가 지방족 기이다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 함량은 숙시노일 기(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량과 같은 이 기의 질량에 기초하여 보고된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 500,000 달톤 이하, 바람직하게는 250,000 달톤 이하, 더욱 바람직하게는 200,000 달톤 이하, 가장 바람직하게는 150,000 달톤 이하, 특히 100,000 달톤 이하의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다.
일반적으로, 이들은 10,000 달톤 이상, 바람직하게는 12,000 달톤 이상, 더욱 바람직하게는 15,000 달톤 이상, 가장 바람직하게는 20,000 달톤 이상, 특히 30,000 달톤 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 다분산도 Mw/Mn, 즉, 수 평균 분자량(Mn)에 대한 중량 평균 분자량(Mw)의 비가 1.2 이상, 전형적으로 1.3 이상, 종종 1.5 이상이다. 또한, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 4.1 이하, 바람직하게는 3.9 이하, 가장 바람직하게는 3.7 이하의 다분산도를 갖는다.
Mw 및 Mn은 이동상으로서 40 부피부의 아세토니트릴 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 60 부피부의 수성 완충액의 혼합물을 사용하여 문헌[Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동상은 8.0의 pH로 조정된다. Mw 및 Mn의 측정은 실시예에서 더욱 상세히 설명된다.
놀랍게도, 본 발명의 방법의 적어도 일부 구현예에서, 2℃에서 물 중 2.0 중량% 이상의 용액, 바람직하게는 3.0 중량% 이상의 용액, 더욱 바람직하게는 5.0 중량% 이상의 용액으로서 용해될 수 있는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 생성된다. 일반적으로, 이들 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 2℃의 온도에서 물 중 20 중량% 이하의 용액 또는 가장 바람직한 구현예에서는 심지어 30 중량% 이하의 용액으로서 용해될 수 있다. 본원에 사용된 "2℃에서 물 중 x 중량% 용액"이라는 용어는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 x g이 2℃에서 (100-x)g의 물에 용해된다는 것을 의미한다.
실시예 부분에 기재된 바와 같이 수 용해도(water solubility)를 결정하는 경우, 본 발명의 방법의 적어도 일부 구현예에서, 2℃에서 80 중량% 이상, 전형적으로는 85 중량% 이상, 더욱 전형적으로 90 중량% 이상, 대부분의 경우에 95 중량% 이상의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 2.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 97.5 중량부의 물의 혼합물에 가용성인 용해도 특성을 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 제조된다. 전형적으로, 이러한 용해도는 2℃에서 5 또는 10 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르와 95 또는 90 중량부의 물의 혼합물 또는 심지어 2℃에서 20 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르와 80 중량부의 물의 혼합물에서 관찰된다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 이들 주된 또는 실질적으로 양성자화된 형태, 즉, -C(O)-R-COOH 기의 중화도가 0.4 이하, 바람직하게는 0.3 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 이하, 가장 바람직하게는 0.1 이하, 특히 0.05 이하, 또는 심지어 0.01 이하인 경우에도 이들 놀라운 용해도를 갖는다. 중화도는 본질적으로 0이거나 또는 단지 약간 위 예를 들어 10-3 이하 또는 심지어 10-4 이하일 수 있다. 본원에 사용된 "중화도"라는 용어는 탈양자화된 카복실 기와 양성자화된 카복실 기의 합에 대한 탈양성자화된 카복실 기의 비로 정의하며, 즉,
중화도 = [-C(O)-R- COO- ] / [-C(O)-R-COO- + -C(O)-R-COOH].
본 발명의 일부 구현예들을 하기 실시예에서 상세히 기술할 것이다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
에테르 및 에스테르 기의 함량
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중의 에테르 기의 함량은 문헌["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기술된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
아세틸 기(-CO-CH3)에 의한 에스테르 치환 및 숙시닐 기(-CO-CH2-CH2-COOH)에 의한 에스테르 치환은 문헌[Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 휘발성 물질에 대해 보정된다(상기 HPMCAS 논문의 "건조 손실(loss on drying)" 단락에 설명된 바와 같이 결정됨).
Mw 및 Mn의 측정
Mw 및 Mn은 다르게 명시되지 않는 한 문헌[Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동상은 40 부피부의 아세토니트릴 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 60 부피부의 수성 완충액의 혼합물이었다. 이동상을 8.0의 pH로 조정하였다. 셀룰로오스 에테르 에스테르의 용액을 0.45 ㎛ 공극 크기의 주사기 필터를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다. Mw 및 Mn 측정의 정확한 세부 사항은 국제 특허 출원 제 WO 2014/137777 호에서 "Mw, Mn 및 Mz의 측정"이라는 제목하에 "실시예" 섹션에 개시되어 있다. 본 발명의 모든 실시예에서, 회수율은 96% 이상이었다. 비교예에서, 회수율은 89% 이상이었다.
수-용해도(water-solubility)
정성적 측정: HPMCAS와 물의 2 중량%의 혼합물을 건조 중량을 기준으로 2.0 g의 HPMCAS를 98.0 g의 물과 함께 격렬하게 교반하면서 0.5℃에서 16시간 동안 혼합함으로써 제조하였다. 이어서, HPMCAS와 물의 혼합물 온도를 5℃로 증가시켰다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수 용해도는 육안 검사에 의해 결정되었다. HPMCAS가 5℃에서 2%에서 수용성이었는지 여부는 다음과 같이 결정하였다. "2%에서의 수용성 - 예"는 위의 절차에 따라 침전물이 없는 용액을 얻는다는 것을 의미한다. "2%에서의 수용성 - 아니요"는 건조 중량을 기준으로 HPMCAS 2.0 g을 위의 절차에 따라 물 98.0 g과 혼합하는 경우 HPMCAS의 적어도 상당 부분이 용해되지 않고 침전물을 형성함을 의미한다. "2%에서의 수용성 - 부분적으로"는 건조 중량을 기준으로 HPMCAS 2.0 g을 위의 절차에 따라 물 98.0 g과 혼합하는 경우 HPMCAS의 단지 작은 부분만이 용해되지 않고 침전물을 형성함을 의미한다.
정량적 측정: 건조 중량을 기준으로 2.5 중량부의 HPMCAS를 2℃의 온도를 갖는 97.5 중량부의 탈이온수에 첨가한 다음 2℃에서 6시간 동안 교반하고, 2℃에서 16시간 동안 저장하였다. 칭량된 양의 상기 혼합물을 칭량된 원심분리 바이알에 옮기고; 옮겨진 혼합물의 중량을 g 단위의 M1으로 표시하였다. HPMCAS[M2]의 옮겨진 중량은 (g/100g * 2.5g의 옮겨진 혼합물의 중량)으로 계산하였다. 혼합물을 2℃에서 5000 rpm(2823 x g, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)의 바이오퓨지 스트라토스(Biofuge Stratos) 원심분리기)에서 60분간 원심분리하였다. 원심분리 후, 액상으로부터 분취액을 제거하고 건조된 계량 바이알에 옮겼다. 옮겨진 분취액의 중량을 g 단위의 M3로 기록하였다. 분취액을 105℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 잔류 g의 HPMCAS를 건조 후 칭량하고 g 단위의 M4로 기록하였다.
하기 표 2에서 "2.5%에서의 % 수용성"이라는 용어는 2.5 중량부의 HPMCAS 및 97.5 중량부의 탈이온수의 혼합물에 실제로 용해되는 HPMCAS의 백분율을 나타낸다. 이는 (M4 / M2) * (M1 / M3) * 100으로 계산되는데, 이는
(액체 분취액 중의 g HPMCAS / 원심분리 바이알에 옮겨진 g HPMCAS) * (원심분리 바이알에 옮겨진 g 혼합물 / 원심분리 후 g 액체 분취액)에 해당한다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 점도
0.43 중량%의 수성 NaOH 중의 HPMCAS의 2.0 중량%의 용액을 문헌["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 기재된 바와 같이 제조하였다. DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따른 우베로데(Ubbelohde) 점도 측정을 수행하였다. 20℃에서 측정하였다. 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 HPMCAS의 2.0 중량% 용액은 이러한 특성이 측정된 실시예 및 비교예에 대해 "NaOH 중의 2.0% 점도"로서 하기 표 2에 기재되어 있다.
아세톤 중의 HPMCAS의 10 중량% 용액은 건조 중량을 기준으로 10.0 g의 HPMCAS를 90.0 g의 아세톤과 실온에서 격렬하게 교반하면서 혼합함으로써 제조하였다. 혼합물을 롤러 혼합기에서 약 24시간 동안 롤링하였다. 상기 용액을 독일 헤뢰우스 홀딩 게엠베하(Heraeus Holding GmbH)로부터 상업적으로 입수가능한 메가퓨지(Megafuge) 1.0 원심분리기를 사용하여 2000 rpm에서 3분간 원심분리하였다. DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따른 우베로데(Ubbelohde) 점도 측정을 수행하였다. 20℃에서 측정하였다.
실시예 1 내지 27의 HPMCAS의 제조
숙신산 무수물 및 아세트산 무수물을 빙초산 중 70℃에서 용해시켰다. 그런 다음, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC, 무수물)를 교반하에 첨가하였다. 양을 아래 표 1에 기재하였다. HPMC의 양은 건조 기준으로 계산된다. 나트륨 아세테이트는 첨가하지 않았다.
HPMC는 ASTM D2363-79(2006년에 재승인됨)에 따라 20℃에서 2% 수용액으로서 측정시 3.0 mPa·s의 점도와 아래 표 2에 나와 있는 메톡실 치환(DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환(MSHP)을 가졌다. HPMC의 중량 평균 분자량은 약 20,000 달톤이었다. HPMC는 더 다우 케미컬 컴퍼니(The Dow Chemical Company)로부터 메토셀(Methocel) E3 LV 프리미엄(Premium) 셀룰로오스 에테르로서 시판 중이다.
이어서, 반응 혼합물을 하기 표 1에 열거된 반응 온도까지 가열하였다. 혼합물이 반응하게 되는 반응 시간을 또한 하기 표 1에 열거하였다. 이어서, 21℃의 온도를 갖는 물을 1 내지 2 L 첨가하여 조 생성물을 침전시켰다. 이어서, 침전된 생성물을 여과하여 혼합물로부터 분리하고, 하기 표 1에 열거된 온도의 물로 수회 세척하였다. 이어서, 생성물을 여과로 단리하고 55℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 23의 경우, 침전된 반응 물질을 2개의 절반으로 나누었다. 제1의 절반을 21℃ 온도의 물로 세척하였다(실시예 23). 제2의 절반을 95℃ 온도의 물로 세척하였다(실시예 23A).
비교예 A 내지 E의 HPMCAS의 제조
나트륨 아세테이트를 다른 반응물과 하기 표 1에 기재된 양으로 혼합한 것을 제외하고는, 비교예 A 내지 E를 실시예 1 내지 27에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 비교예 A 내지 E는 비교 목적을 위한 것이지만, 종래 기술에는 기재되어 있지 않다.
실시예 1 내지 27 및 비교예 A 내지 E의 HPMCAS의 특성을 하기 표 2에 나타내었다. 표 2에서, 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실 기에 의한 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실 기에 의한 몰 치환;
DSAc: 아세틸 기의 치환도;
DSs: 숙시노일 기의 치환도.
표 1
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
표 2
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
한편으로는 실시예 1 내지 27과 다른 한편으로는 비교예 A 내지 E의 비교는 지방족 카복실산의 존재하에 그러나 에스테르화 촉매 예를 들어 알칼리 금속 카복실레이트의 부재하에 에스테르화가 수행되는 경우에 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르가 제조될 수 있음을 예시한다. 실시예 1 내지 27의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 각각 5℃(수-용해도의 정성적 측정을 위해) 및 2℃(수-용해도의 정량적 측정을 위해)의 물에 2.0 중량% 이상의 농도로 용해시켰다. 이와는 대조적으로, 비교예 A 내지 E의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 5℃ 또는 2℃의 온도에서 물에 2.0 중량%의 농도의 용액으로 될 수 없었다. 모든 비교예 A 내지 E에서, 2 중량%의 HPMCAS의 많은 부분이 물에 용해되지 않고 남아있어 침전물을 형성하였다.
몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]가 [2.0/1] 내지 [9.0/1], 특히 [3.0/1] 내지 [9.0/1]인 경우, 물에서 매우 투명한 용액을 형성하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수득할 수 있다. 실시예 1, 3, 4 및 6 내지 10에서는, 비슷한 분자량 Mw에서 실시예 5 및 11보다 더 투명한 용액이 수득되었다. 도 1은 물 중의 실시예 7 내지 11의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2 중량% 용액의 사진을 나타낸다.
실시예 15의 수용성 HPMCAS로부터의 캡슐 제제
HPMCAS를 탈이온수에 2℃의 온도에서 용해시킴으로써 실시예 15의 수용성 HPMCAS 9.0 중량% 수용액을 제조하였다. 트리에틸시트레이트를 HPMCAS의 중량을 기준으로 33 중량%의 양으로 가소제로서 첨가하였다. 각각 21℃, 30℃ 및 55℃의 온도를 갖는 금속 핀을 8℃의 온도를 갖는 HPMCAS 용액에 침지시켜 캡슐 쉘을 제조하였다. 이어서, 핀을 수성 HPMCAS 용액으로부터 회수하고 성형 핀 상에 필름을 형성하였다. 양질의 캡슐 쉘이 각각의 상기 온도에서 핀 상에 형성되었다. 도 2a, 3a 및 4a는 각각 21℃, 30℃ 및 55℃의 온도를 갖는 금속 핀 상의 캡슐 쉘의 사진이다. 실온(21℃)의 핀 상에 형성된 캡슐 쉘을 실온에서 건조시키고, 온도 30℃의 핀 상에 형성된 캡슐 쉘을 30℃에서 건조시키고, 55℃의 핀 상에 형성된 캡슐 쉘을 55℃에서 건조시켰다. 도 2b, 3b 및 4b는 침지 핀으로부터 캡슐 쉘을 제거한 후 각각 21℃, 30℃ 및 55℃의 온도를 갖는 금속 핀 상에 형성된 캡슐 쉘 조각의 사진이다.
위장의 산성 환경에서의 캡슐 쉘의 용해도를 시험하기 위해, 캡슐 쉘을 조각으로 나누어 0.1 N HCl에 담궜다. 캡슐 조각들을 21℃의 온도에서 12시간 동안 거기에 방치하였다. 캡슐 조각들은 상기 12시간 동안 0.1N HCl에 용해되지 않았다. 캡슐 조각들은 상기 전체 12시간 동안 0.1 N HCl에서 비-보호된 눈으로 볼 수 있었다. 도 2c, 3c 및 4c는 0.1 N HCl 중의 캡슐 쉘의 용해되지 않은 조각의 사진이다. 캡슐 쉘 조각은 도 2b, 3b 및 4b에 각각 도시된 캡슐 쉘의 작은 조각이다.
중성 환경에서 캡슐 쉘의 용해도를 시험하기 위해, 0.1 N HCl을 캡슐 조각들로부터 붓고, 이 캡슐 조각들을 6.8의 pH를 갖는 맥킬베인(McIlvaine)의 완충액(2나트륨 모노포스페이트 및 시트르산을 함유함)에 넣었다. 약 60분 후에 캡슐 쉘의 모든 조각을 pH 6.8의 완충액에 완전히 용해시켜 투명한 용액을 남겼다. 도 2d, 3d 및 4d는 도 2c, 3c 및 4c에 도시된 캡슐 쉘의 용해되지 않은 조각들이 놓여져 있는 pH 6.8의 맥킬베인 완충 용액을 나타낸 사진으로; 캡슐 쉘의 모든 조각들이 pH 6.8의 맥킬베인 완충 용액에 용해되어 있다.
실시예 23의 수용성 HPMCAS로부터의 캡슐 제제
2℃의 온도에서 HPMCAS를 탈이온수에 용해시킴으로써 실시예 23의 수용성 HPMCAS 7.5 중량% 수용액을 제조하였다. 트리에틸시트레이트를 HPMCAS의 중량을 기준으로 20 중량%의 양으로 가소제로서 첨가하였다. 10℃의 온도를 갖는 HPMCAS 용액에 80℃의 온도를 갖는 금속 핀을 침지시켜 캡슐 쉘을 제조하였다. 핀 위에 형성된 캡슐 쉘을 80℃에서 건조시켰다. 제조된 캡슐 쉘은 동일한 외관을 가지며 실시예 15의 HPMCAS로부터 제조된 캡슐로서 0.1 N HCl 및 pH 6.8의 수성 완충 용액에서 동일한 용해도 특성을 나타냈다.

Claims (15)

  1. 셀룰로오스 에테르의 에스테르 제조 방법으로서,
    셀룰로오스 에테르를, 디카복실산 무수물과 반응시키거나 또는 디카복실산 무수물과 지방족 모노카복실산 무수물의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 에스테르화가,
    i) 에스테르화 촉매의 부재하에, 또는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 1 몰당 0.1 몰 이하의 에스테르화 촉매의 존재하에, 그리고
    ii) 지방족 카복실산의 존재(여기서, [지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]의 몰비가 12/1 이하임)하에
    수행되는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]가 [0.7/1] 내지 [9.0/1]인, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 몰비[지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위]가 [3.0/1] 내지 [9.0/1]인, 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화가 에스테르화 촉매의 부재하에 또는 셀룰로오스 에테르의 무수 글루코오스 단위 1 몰당 0.02 몰 이하의 에스테르화 촉매의 존재하에 수행되는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화 촉매가 알칼리 금속 카복실레이트인, 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화가 에스테르화 촉매의 부재하에 수행되는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르가, ASTM D2363-79(2006년 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로 측정시 1.2 내지 200 mPa·s의 점도를 갖는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르가, ASTM D2363-79(2006년 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로 측정시 2.4 내지 5 mPa·s의 점도를 갖는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르가 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스인, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르를 a) 숙신산 무수물과 b) 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 모노카복실산 무수물과 함께 반응시키는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물과 반응시켜 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 생성하는, 방법.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방족 모노카복실산의 무수물과 상기 셀룰로스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비가 0.1/1 내지 7/1인, 방법.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디카복실산의 무수물과 상기 셀룰로스 에테르의 무수 글루코오스 단위 간의 몰비가 0.1/1 내지 3.2/1인, 방법.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조될 수 있는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
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