KR20180090834A - 셀룰로오스 에테르 및 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물 - Google Patents

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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

a) 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기 (R은 2가 탄화수소기이다)를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로서, I) - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이며, 그리고 II) 총 에스테르 치환도는 0.03 내지 0.70인, 에스테르화된, 상기 셀룰로오스 에테르, 및 b) 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 포함하는, 조성물은 증가된 온도에서 겔화되며, 겔의 온도를 추가로 증가시킬 때 감소된 이액현상을 나타낸다.

Description

셀룰로오스 에테르 및 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물
본 발명은 수용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 신규한 조성물 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액으로부터 형성된 겔의 온도 변화에 의해 유발되는 이액현상 (syneresis)을 감소 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이들을 제조하는 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 카복실기를 갖는 에스테르기를 포함하는 경우, 수성 액체에서의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용해도는 전형적으로 pH에 의존한다. 예를 들면, 수성 액체에서의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)의 용해도는 석시닐기 또는 석시노일기로도 불리는 석시네이트기의 존재로 인해 pH-의존적이다. HPMCAS는 약제학적 투여 형태를 위한 장용성 (enteric) 폴리머로 알려져 있다. 위의 산성 환경에서 HPMCAS는 양성자화되고 따라서 불용성이다. HPMCAS는 더 높은 pH의 환경인 소장에서 탈양성자화를 겪어 가용성이 된다. HPMCAS로 코팅된 투여 형태는 약물이 위의 산성 환경에서 불활성화 또는 분해되는 것을 방지하거나, 약물에 의한 위의 자극을 방지하지만 소장에서 약물을 방출한다. pH-의존적 용해도는 산성 작용기의 치환도에 의존한다. pH 및 HPMCAS의 중화도에 의존하는 다양한 유형의 HPMCAS의 용해 시간은 문헌 [McGinity, James W. Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, New York: M. Dekker, 1989, pages 105 - 113]에 상세히 논의된다. 이 간행물은 112페이지의 도 16에서 HPMCAS의 중화도에 의존하는 순수한 물 및 0.1 NaCl에서 석시노일, 아세틸 및 메톡실기로의 상이한 치환도를 갖는 몇 가지 등급의 HPMCAS의 용해 시간을 예시한다. HPMCAS, 및 NaCl의 존재 또는 부재에 따라, HPMCAS는 약 0.55 내지 1의 중화도를 가질 때 가용해이다. 약 0.55의 중화도 미만에서는 모든 HPMCAS 등급은 순수한 물 및 0.1 NaCl에 불용성이다.
2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133514호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 계류중인 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호 및 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133518호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 제WO 2016/148976호에는, 카복실기의 중화도가 0.4 이하이지만 물에 가용성인 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 개시되어 있다. 이들 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 많은 수용액은 약간 상승된 온도, 전형적으로 30 내지 55 ℃에서 겔화된다. 이것은 이들을 약제학적 투여 형태를 코팅하거나 캡슐 외피 (shell)를 제조하는데 매우 적합하게 한다. 그러나, 이들 특허 출원의 발명자들은 그러한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액으로부터 형성된 겔이 추가의 증가된 온도, 예를 들면 60 ℃ 이상, 또는 더 전형적으로 70 ℃ 이상에서 겔로부터 물의 방출을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이 현상은 "이액현상"으로 알려져 있다. 가열된 딥핑 핀이 사용되는 캡슐 외피의 제조와 같이 상승된 온도에서 겔 형성이 필요한 적용에서, 이액현상은 겔 구조의 파괴를 야기하기 때문에 바람직하지 않다.
따라서, 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액으로부터 형성된 겔의 온도 변화에 의해 유발되는 이액현상을 감소 또는 방지하는 방법을 찾을 필요가 있다.
본 발명의 일 양태는,
a) 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기 (R은 2가 탄화수소기이다)를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로서, 여기서, I) - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이며, II) 총 에스테르 치환도는 0.03 내지 0.70인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및
b) 우베로데 (Ubbelohde)에 따라 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물이다.
놀랍게도, 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)를 포함하는 수용액으로부터 형성된 겔은, 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에 추가하여, 겔이 상기 언급된 셀룰로오스 에테르 b)를 포함하는 수용액으로부터 형성될 때 겔의 온도 변화에 의해 유발되는 이액현상을 감소시키거나 심지어는 전혀 나타내지 않는다. 더욱더 놀랍게도, 상기 언급된 셀룰로오스 에테르 b)의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)를 포함하는 수용액으로의 혼입은 그러한 수용액으로부터 형성된 겔의 저장 탄성률 또는 겔 강도를 과도한 정도로 저하시키지 않는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기 (R은 2가 탄화수소기이다)를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액으로부터 형성된 겔의 온도 변화에 의해 유발되는 이액현상을 감소 또는 방지하는 방법으로, 여기서, I) - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이며, II) 총 에스테르 치환도는 0.03 내지 0.70이며, 우베로데에 따라 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르는 겔이 형성되기 전에 수용액에 첨가된다.
도 1은 본 발명의 4종의 수성 조성물 및 2종의 수성 비교 조성물의 저장 탄성률을 온도의 함수로서 도시한다.
도 2는 본 발명의 5종의 다른 수성 조성물 및 2종의 다른 수성 비교 조성물을의 저장 탄성률을 온도의 함수로서 도시한다.
도 3은 본 발명의 4종의 다른 수성 조성물 및 2종의 다른 수성 비교 조성물의 저장 탄성률을 온도의 함수로서 도시한다.
도 4는 본 발명의 5종의 다른 수성 조성물 및 2종의 다른 수성 비교 조성물의 저장 탄성률을 온도의 함수로서 도시한다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133514호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 계류중인 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호 및 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133518호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 제WO 2016/148976호에 기재되어 있으며, 모두는 본 특허 출원의 출원인에 의해 출원된 것이다.
본 발명의 조성물에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는, 본 발명의 문맥에서 무수글루코스 (anhydroglucose) 단위로서 지정된, β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이것은 본 발명의 조성물에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에서 상기 무수글루코스 단위의 하이드록실기 중 적어도 일부가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 또는 알콕실기와 하이드록시알콕실기의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 하나 또는 두 종류의 하이드록시알콕실기가 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 내에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 예는 에스테르화된 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2개 이상의 하이드록시알킬기를 갖는 것들, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실기에 의한 무수글루코스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환인 MS(하이드록시알콕실)에 의해 표현된다. MS(하이드록시알콕실)는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 무수글루코스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실기의 하이드록실기는 알킬화제, 예컨대 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있다. 무수글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다수의 후속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생성하며, 여기서 다수의 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에의 하이드록시알콕시 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실기"는 MS(하이드록시알콕실)의 문맥에서, 상기 요약된 바와 같이 단일 하이드록시알콕실기 또는 측쇄를 포함하는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기를 지칭하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 이 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가로 알킬화되는지 여부는 중요하지 않으며; 알킬화된 및 비알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 모두가 MS(하이드록시알콕실)의 결정을 위해 포함된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.08, 더 바람직하게는 적어도 0.12, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.15의 하이드록시알콕실기의 몰 치환도를 갖는다. 몰 치환도는 일반적으로 1.00 이하, 바람직하게는 0.90 이하, 더 바람직하게는 0.70 이하, 및 가장 바람직하게는 0.50 이하이다.
무수글루코스 단위당, 알콕실기, 예컨대 메톡실기에 의해 치환된 하이드록실기의 평균 수는 알콕실기 치환도인 DS(알콕실)로 지정된다. 상기 제시된 DS의 정의에서, 용어 "알콕실기에 의해 치환된 하이드록실기"는 본 발명 내에서 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실기 뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 바람직하게는 적어도 1.0, 더 바람직하게는 적어도 1.1, 더욱더 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.4, 특히 적어도 1.6의 DS(알콕실)를 갖는다. DS(알콕실)는 바람직하게는 2.5 이하, 더 바람직하게는 2.4 이하, 더욱더 바람직하게는 2.2 이하, 및 가장 바람직하게는 2.05 이하이다.
가장 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 DS(알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)를 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기를 갖는다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에 존재하는 지방족 1가 아실기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴이다. 화학식 - C(O) - R - COOH의 바람직한 기는 - C(O) - CH2 - CH2 -COOH이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 구체적인 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HEHPCPrS); 또는 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (MCAS)이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에서, - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하, 바람직하게는 0.3 이하, 더 바람직하게는 0.2 이하, 가장 바람직하게는 0.1 이하, 및 특히 0.05 이하 또는 심지어 0.01 이하이다. 중화도는 심지어 본질적으로 0이거나 또는 0보다 약간만 높을 수 있으며, 예를 들면, 최대 10-3 또는 심지어 단지 최대 10-4일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "중화도"는 탈양성자화된 카복실기 및 양성자화된 카복실기의 합 대비 탈양성자화된 카복실기의 비율, 즉,
중화도 = [-C(O)-R- COO-] / [-C(O)-R-COO- + -C(O)-R-COOH]를 정의한다.
- C(O) - R - COOH 기가 부분적으로 중화되는 경우, 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 더 바람직하게는 나트륨 이온이다.
본 발명의 조성물에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는, 총 에스테르 치환도가 0.03 내지 0.70이도록 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기를 갖는다. i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 중화도가 0.4 이하인 화학식 -C(O) - R - COOH의 기의 치환도의 합은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 본질적인 특성이다. 총 에스테르 치환도는 적어도 0.03, 일반적으로 적어도 0.07, 바람직하게는 적어도 0.10, 더 바람직하게는 적어도 0.15, 가장 바람직하게는 적어도 0.20, 및 특히 적어도 0.25이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에서 총 에스테르 치환도는 0.70 이하, 일반적으로 0.67 이하, 바람직하게는 최대 0.65, 더 바람직하게는 최대 0.60, 및 가장 바람직하게는 최대 0.55 또는 최대 0.50이다. 본 발명의 일 양태에서 0.10 내지 0.65 및 특히 0.20 내지 0.60의 총 에스테르 치환도를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)가 바람직하다. 본 발명의 또 다른 양태에서 0.20 내지 0.50 및 특히 0.25 내지 0.44의 총 에스테르 치환도를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)가 바람직하다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로 적어도 0.03 또는 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10, 더 바람직하게는 적어도 0.15, 가장 바람직하게는 적어도 0.20, 및 특히 적어도 0.25 또는 적어도 0.30의 지방족 1가 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴기의 치환도를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 일반적으로 최대 0.69, 바람직하게는 최대 0.60, 더 바람직하게는 최대 0.55, 가장 바람직하게는 최대 0.50, 및 특히 최대 0.45 또는 심지어 단지 최대 0.40의 지방족 1가 아실기의 치환도를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로 적어도 0.01, 바람직하게는 적어도 0.02, 더 바람직하게는 적어도 0.05, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.10의 화학식 -C(O) - R - COOH의 기, 예컨대 석시노일의 치환도를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 최대 0.65, 바람직하게는 최대 0.60, 더 바람직하게는 최대 0.55, 및 가장 바람직하게는 최대 0.50 또는 최대 0.45의 화학식 -C(O) - R - COOH의 기의 치환도를 갖는다. 상기 나타낸 바와 같이, - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이다.
더욱이, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에서, i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O) - R - COOH의 기의 치환도 및 iii) 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)의 합은 일반적으로 2.60 이하이다, 바람직하게는 2.55 이하, 더 바람직하게는 2.50 이하, 및 가장 바람직하게는 2.45 이하이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로 i) 지방족 1가 아실기 및 ii) 화학식 -C(O) - R - COOH의 기 및 iii) 알콕실기의 치환도의 합이 적어도 1.7, 바람직하게는 적어도 1.9, 및 가장 바람직하게는 적어도 2.1이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose Acetate Succinate", United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 결정된다. 보고된 값은 휘발성 물질(상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조 감량 (loss on drying)"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 보정된다. 방법은 프로피오닐, 부티릴 및 다른 에스테르기의 함량을 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 에테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르기의 함량은 하기 식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
p 8
cellulose backbone 셀룰로오스 골격
Acetyl 아세틸
Succinoyl 석시노일
관례상, 중량%는 모든 치환체를 포함하여 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량%이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기 (즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 보고된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기 (즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실 (즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 보고된다. 지방족 1가 아실기의 함량은 -C(O) - R1의 질량을 기준으로 보고되며, 여기서 R1은 1가 지방족기, 예컨대 아세틸 (-C(O)-CH3)이다. 화학식 -C(O) - R - COOH 기의 함량은 석시노일기 (즉, - C(O) - CH2 - CH2 - COOH)의 질량과 같이 이 기의 질량을 기준으로 보고된다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 또 다른 본질적인 특성은 그의 수용해도이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 2 ℃에서 적어도 2.0 중량%의 수용해도를 가지며, 즉, 그것은 2 ℃에서 수중의 적어도 2.0 중량% 용액, 바람직하게는 적어도 3.0 중량% 용액, 더 바람직하게는 적어도 5.0 중량% 용액 또는 심지어 적어도 10.0 중량% 용액으로서 용해될 수 있다. 일반적으로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 2 ℃ 온도에서 수중의 최대 20 중량% 용액으로서 용해될 수 있거나 또는 가장 바람직한 구현예에서 심지어 최대 30 중량% 용액으로서 용해될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "2 ℃에서 수중의 x 중량% 용액"은 x g의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 b)가 (100 - x) g의 2 ℃에서 물에 용해되는 것을 의미한다.
보다 일반적인 용어에서, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는, - C(O) - R - COOH 기의 낮은 중화도에도 불구하고, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 중화도를 0.4 이하로 또는 상기 열거된 바람직한 범위로 증가시키지 않는 수성 액체와 블렌딩될 때에도, 예를 들면, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 탈이온수 또는 증류수와 같은 오직 물과 블렌딩될 때, 10 ℃ 미만, 더 바람직하게는 8℃ 미만, 더욱더 바람직하게는 5 ℃ 이하, 및 가장 바람직하게는 최대 3 ℃의 온도에서 수성 액체에서 가용성이다. 단지 소량의 침전물을 갖거나 또는 바람직한 구현예에서 심지어 침전물이 없는 투명한 또는 혼탁한 용액은 2 ℃에서 수득된다. 제조된 용액의 온도가 20 ℃로 증가되면, 침전이 일어나지 않는다.
본 발명의 조성물에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로, 문헌 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 20 ℃에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정 시, 적어도 1.2 mPaㆍs, 바람직하게는 적어도 1.8 mPaㆍs, 및 더 바람직하게는 적어도 2.4 mPaㆍs, 및 일반적으로 200 mPaㆍs 이하, 바람직하게는 100 mPaㆍs 이하, 더 바람직하게는 50 mPaㆍs 이하, 및 가장 바람직하게는 30 mPaㆍs 이하의 점도는 갖는다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 일반적으로 최대 500,000 달톤, 바람직하게는 최대 250,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 200,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 최대 150,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. 일반적으로 적어도 10,000 달톤, 바람직하게는 적어도 15,000 달톤, 더 바람직하게는 적어도 20,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 적어도 30,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. Mw와 수 평균 분자량 Mn은 이동상으로서 40 부피부의 아세토니트릴과 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 60 부피부의 수성 완충액의 혼합물을 사용하여 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 상기 이동상은 8.0의 pH로 조정된다. Mw 및 Mn의 측정은 실시예에서 더 상세히 설명된다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 제조는 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133514호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 계류중인 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호 및 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133518호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 제WO 2016/148976호(모두는 본 특허 출원의 출원인에 의해 출원된 것이다) 그리고 본 발명의 실시예에 기재되어 있다. 이들 국제 특허 출원에는 반응 희석제로서 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산 중에서 셀룰로오스 에테르와 지방족 모노카복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 또는 프로피온산 무수물, 및 디카복실산 무수물, 예컨대 석신산 무수물의 반응이 기재되어 있다.
미국 가출원 제62/133514호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호에서, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)는 에스테르화 촉매의 부재하에, 특히 알칼리 금속 카복실레이트의 부재하에 제조된다. 이는 알려진 공정과는 대조적이다. 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호에 기재된 일반적인 절차에 따르면, 바람직하게는 상기 추가로 열거된 유형 중 하나인 셀룰로스 에테르를 지방족 모노카복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물과, 그리고 디카복실산 무수물, 예컨대 석신산 무수물과 반응시킨다. 지방족 모노카복실산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 0.1/1 내지 7/1, 바람직하게는 0.3/1 내지 3.5/1, 및 더 바람직하게는 0.5/1 내지 2.5/1이다. 디카복실산 무수물과 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 0.1/1 내지 2.2/1, 바람직하게는 0.2/1 내지 1.2/1, 및 더 바람직하게는 0.3/1 내지 0.8이다. 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위의 몰수는 DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 치환된 무수글루코스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써, 출발 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량으로부터 결정될 수 있다. 셀룰로오스 에테르의 에스테르화는 반응 희석제로서 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산, 가장 바람직하게는 아세트산에서 수행된다. 몰비 [지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위]는 일반적으로 적어도 0.7/1, 바람직하게는 적어도 1.2/1, 및 더 바람직하게는 적어도 1.5/1이다. 몰비 [지방족 카복실산/셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위]는 일반적으로 최대 10/1이고, 바람직하게는 최대 9/1이다. 더 낮은 비, 예컨대 최대 7/1 또는 심지어 단지 최대 4/1 및 최적 조건하에 심지어 단지 최대 2/1이 또한 사용될 수 있고, 이는 필요한 반응 희석제의 양을 최적으로 사용한다. 공지된 공정과는 대조적으로, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화 촉매의 부재하에, 특히 알칼리 금속 카복실레이트의 부재하에 제조된다. 에스테르화를 위한 반응 온도는 일반적으로 60 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 70 ℃ 내지 100 ℃이다. 에스테르화 반응은 전형적으로 2 내지 8시간, 더 전형적으로 3 내지 6시간 이내에 완료된다. 에스테르화 반응의 완료 후, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를, 예를 들면, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 유럽 특허 출원 제EP 0 219 426호 또는 국제 특허 출원 제WO2013/148154호에 기재된 바와 같이, 공지된 방식으로 반응 혼합물로부터 침전시킬 수 있다. 이후, 상기 침전된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 70 내지 100 ℃의 온도에서 물로 세척한다.
더욱이, 본 발명의 조성물은 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs, 바람직하게는 1.8 내지 100 mPaㆍs, 더 바람직하게는 2.4 내지 50 mPaㆍs 및 특히 2.8 내지 5.0 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 포함한다. 2 중량% 셀룰로오스 에테르 수용액은 미국 약전 (USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조된 후 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 우베로데 점도 측정이 수행된다.
셀룰로오스 에테르는 일반적으로 비이온성 및 수용성이다. 수용성 셀룰로오스 에테르는 25 ℃ 및 1 기압에서 100 그램의 증류수 중 적어도 2 그램의 수용해도를 갖는 셀룰로오스 에테르이다. 비이온성 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 또는 알킬셀룰로오스이다. 비이온성 수용성 셀룰로오스 에테르의 비제한적인 예는 C1-C3-알킬 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스; C1-C3-알킬 하이드록시-C1-3-알킬 셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스; 하이드록시-C1-3-알킬 셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스; 혼합된 하이드록시-C1-C3-알킬 셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스, 혼합된 C1-C3-알킬 셀룰로오스, 예컨대 메틸에틸 셀룰로오스, 또는 삼원 셀룰로오스 에테르, 예컨대 에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 또는 알콕시 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하고, 상기 알콕시기는 직쇄 또는 분지형이며 2 내지 8개 탄소 원자를 함유한다.
한 구현예에서, 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 또는 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스이다. 바람직하게는 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스 (MC) 또는, 더 바람직하게는, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)이다.
셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.2, 및 특히 1.6 내지 2.05의 DS(알킬)를 갖는다. 셀룰로오스 에테르의 알킬 치환도, DS(알킬)는 무수글루코스 단위당 알킬기, 바람직하게는 메틸기로 치환된 OH 기의 평균 수이다. DS(알킬)를 결정하기 위해, 용어 "알킬기로 치환된 OH기"는 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 OH기 뿐만 아니라 하이드록시알킬화 후 형성된 알킬화된 OH 기를 포함한다.
셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.10, 바람직하게는 0.05 내지 0.90, 더 바람직하게는 0.12 내지 0.75, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 및 특히 0.21 내지 0.50의 MS(하이드록시알킬)를 갖는다. 하이드록시알킬 치환도는 MS (몰 치환)에 의해 기술된다. MS(하이드록시알킬)는 무수글루코스 단위의 몰당 에테르 결합에 의해 결합된 하이드록시알킬기의 평균 수이다. 하이드록시알킬화 동안, 다중 치환으로 측쇄가 생성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬기로 치환된 하이드록실기" 또는 "하이드록시알킬기로 치환된 하이드록실기"는 하이드록실기 상의 수소 원자가 알킬기 또는 하이드록시알킬기로 대체되는 것을 의미한다.
MS(하이드록시알킬)와 DS(알킬)의 합은 바람직하게는 적어도 1.5, 더 바람직하게는 적어도 1.7, 가장 바람직하게는 적어도 1.9, 및 바람직하게는 최대 2.9, 또는 최대 2.7, 또는 최대 2.5이다.
메틸셀룰로오스 (MC) 중의 % 메톡실의 결정은 미국 약전 (USP35, "Methylcellulose", pages 3868-3869)에 따라 수행된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 중의 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실의 결정은 미국 약전 (USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 수행된다. % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실로서 얻은 값은 이후 메틸 치환체에 대한 치환도 (DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환 (MS)으로 전환된다. 염의 잔류량은 전환시에 고려된다. 이러한 방법에 기반하여, 당업자는 다른 셀룰로오스 에테르의 MS(하이드록시알킬) 및 DS(알킬)를 결정하는 방법을 알고 있다.
메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 (HEMC) 이외의 다른 에테르의 에테르 치환의 결정은 문헌 [K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry, Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 성분 a) 및 b)의 총 중량을 기준으로, 상기 기재된 바와 같이 5 내지 95 %, 더 바람직하게는 15 내지 85 %, 및 가장 바람직하게는 25 내지 75 %의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 95 내지 5 %, 더 바람직하게는 85 내지 15 %, 및 가장 바람직하게는 75 내지 25 %의 셀룰로오스 에테르 b)를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 수용액의 형태이다. 수용액은 소량의 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있지만, 수용액은 일반적으로 물과 유기 용매의 총 중량을 기준으로 적어도 80 %, 바람직하게는 적어도 85 %, 더 바람직하게는 적어도 적어도 90 %, 및 특히 적어도 95 %의 물을 포함해야 한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 1종 이상의 헤테로 원자, 예컨대 산소, 질소 또는 할로겐, 예컨대 염소를 갖는 극성 유기 용매이다. 더 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들면, 다작용성 알코올, 예컨대 글리세롤, 또는 바람직하게는 일작용성 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이다. 더 바람직하게는 유기 액체 희석제는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 조성물은 염기성 화합물을 포함할 수 있지만, 본 발명의 조성물 내의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)의 - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하, 바람직하게는 0.3 또는 0.2 또는 0.1 이하, 더 바람직하게는 0.05 또는 0.01 이하, 및 가장 바람직하게는 10-3 이하 또는 심지어 10-4 이하여야 한다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 실질적인 양의 염기성 화합물을 포함하지 않는다. 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 염기성 화합물을 함유하지 않는다. 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물은 유기 용매의 부재하에 희석제로서 물만을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.2 중량%, 더 바람직하게는 적어도 0.5 중량%, 및 가장 바람직하게는 적어도 1.0 중량%, 및 바람직하게는 최대 20 중량%, 더 바람직하게는 최대 15 중량%, 및 가장 바람직하게는 최대 10 중량%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)를 포함한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.2 중량%, 더 바람직하게는 적어도 0.5 중량%, 및 가장 바람직하게는 적어도 1.0 중량%, 및 바람직하게는 최대 15 중량%, 더 바람직하게는 최대 10 중량%, 및 가장 바람직하게는 최대 5 중량의 셀룰로오스 에테르 a)를 포함한다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 활성 성분, 예컨대 1종 이상의 약물, 및/또는 1종 이상의 선택적인 보조제, 예컨대 착색제, 안료, 불투명화제, 향미 증진제, 항산화제, 및 이들의 임의의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "약물"은 통상적이며, 동물, 특히 인간에게 투여될 때 유익한 예방적 및/또는 치료적 특성을 갖는 화합물을 나타낸다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 셀룰로오스 에테르 b)는 수성 조성물을 - 2 ℃ 내지 10 ℃ 미만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 8 ℃ 미만, 더 바람직하게는 0.5 ℃ 내지 5 ℃ 미만, 및 가장 바람직하게는 0.5 ℃ 내지 3 ℃의 온도로 냉각시킴으로써 수용액으로 될 수 있다. 제조된 수용액의 온도를 20 ℃로 증가시키면 침전이 일어나지 않는다. 수용액은 약간 상승된 온도, 전형적으로 30 내지 55 ℃에서 겔화된다. 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)에 추가하여 상기 언급된 셀룰로오스 에테르 b)를 포함하는 수용액으로부터 형성된 겔은, 겔의 온도가, 예를 들면, 60 ℃ 이상, 또는 심지어 70 ℃ 이상 및 일반적으로 최대 90 ℃, 전형적으로 최대 85 ℃까지 추가로 증가할 때조차도 감소되거나 심지어는 이액현상을 보이지 않는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)만을 포함하는 비교 조성물은 전형적으로 겔의 온도가 60 ℃ 이상, 심지어 70 ℃ 이상 및 일반적으로 최대 90 ℃, 전형적으로 최대 85 ℃까지 증가될 때 본 발명의 비교 가능한 조성물보다 더 높은 정도의 이액현상을 나타낸다. 본 발명의 조성물의 감소된 또는 결여된 이액현상은 약 55 ℃ 이상, 전형적으로 약 60 ℃ 이상, 또는 심지어 70 ℃ 이상까지의 온도로의 가열이 요구되는 적용분야에 매우 유용하다. 예를 들면, 중합체성 캡슐 외피의 제조에서, 고온 딥핑 핀을 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 셀룰로오스 에테르 b)의 수용액에 침지시킬 수 있으며, 용액의 겔화는 이액현상에 의해 야기된 필름 파손 없이 고온 딥핑 핀 상에 필름을 제조하도록 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 이액현상의 감소 또는 결여는 필름 파손 없이 조성물로부터 제조된 필름의 높은 건조 온도를 가능하게 한다. 이액현상을 감소시키거나 심지어 피할 수 있는 가능성, 즉 본 발명의 겔화된 조성물로부터 물의 배출을 감소시키거나 피하는 가능성은 본 발명의 조성물의 처리 범위를 증가시킨다.
더욱더 놀랍게도, 상기 언급된 셀룰로오스 에테르 b)의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)를 포함하는 수용액으로의 혼입은 그러한 수용액으로부터 형성된 겔의 저장 탄성률 또는 겔 강도를 과도한 정도로 저하시키지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 조성물과 딥핑 핀을 접촉시키는 단계를 포함하는 캡슐의 제조에 특히 유용하다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 장용성 특성에 영향을 미칠 수 있는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 부분적 중화는 필요하지 않다. 전형적으로 23 ℃ 미만, 더 전형적으로 15 ℃ 미만 또는 일부 구현예에서 10 ℃ 미만의 온도를 갖는 수성 조성물을, 수성 조성물보다 더 높은 온도를 갖고 적어도 21 ℃, 전형적으로 적어도 30 ℃, 및 더 전형적으로 적어도 50 ℃ 및 일반적으로 최대 95 ℃, 바람직하게는 최대 85 ℃, 및 더 바람직하게는 최대 75 ℃의 온도를 갖는 딥핑 핀과 접촉시킨다. 캡슐은 장용성 특성을 갖는다. 본 발명의 수성 조성물은 또한 투여 형태, 예컨대 정제, 과립, 펠렛, 캐플렛 (caplet), 로젠지, 좌제, 페서리 또는 이식가능 투여 형태를 코팅하는데 유용하다.
본 발명의 일부 구현예는 이제 하기 실시예에 상세히 기재될 것이다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)
HPMC 내의 에테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 결정된다.
HPMC의 점도는 20 ℃ ± 0.1 ℃에서 2.0 중량% 수용액으로서 측정된다. 2.0 중량% HPMC 수용액은 미국 약전 (USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조된 후 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 우베로데 점도 측정이 수행된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)
HPMCAS 내의 에테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
아세틸기 (-CO-CH3)로 에스테르 치환 및 석시노일기 (-CO-CH2-CH2-COOH)로 에스테르 치환은 문헌 [Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 결정된다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 휘발성 물질(상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조 감량"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 보정된다.
HPMCAS의 Mw 및 Mn은 달리 언급되지 않는 한 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동상은 40 부피부의 아세토니트릴과 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 60 부피부의 수성 완충액의 혼합물이다. 이동상은 8.0의 pH로 조정된다. 셀룰로오스 에테르 에스테르 (HPMCAS)의 용액을 0.45 ㎛ 공극 크기의 주사기 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과한다. Mw 및 Mn을 측정하는 정확한 세부사항은 국제 특허 출원 제WO 2014/137777호의 제목 "Mw, Mn 및 Mz의 결정"하에 "실시예" 섹션에 개시되어 있다. HPMCAS 샘플 II를 제외하고는, 모든 HPMCAS 샘플의 회수율은 적어도 97 %이다.
HPMCAS의 수용해도
건조 중량을 기준으로 2.0 g의 HPMCAS를 0.5 ℃에서 16시간 동안 강력한 교반하에 98.0 g의 물과 혼합하여 HPMCAS와 물의 2 중량% 혼합물을 제조한다. 그 후 HPMCAS와 물의 혼합물의 온도를 5℃로 상승시킨다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용해도를 육안 검사에 의해 결정한다. HPMCAS가 5 ℃에서 2 %에서 수용성인지의 여부는 하기와 같이 수행된다. "2 %에서 수용성 - 예"는 상기 절차에 따라 침전물이 없는 용액이 수득된다는 것을 의미한다.
HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 수용액의 저장 탄성률
3-날개 (날개 = 2 cm) 블레이드 교반기로 750 rpm에서 오버헤드 실험실 교반기로 교반하면서 건조된 HPMCAS 및 선택적으로 HPMC (HPMCAS 및 HPMC의 물 함량을 고려하여)의 용액을 실온에서 원하는 농도에서 물 (온도 20-25 ℃)에 첨가하여 수중 HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 용액을 제조한다. 그 후 상기 용액을 약 1.5 ℃로 냉각시킨다. 1.5 ℃의 온도에 도달한 후, 상기 용액을 500 rpm에서 120분 동안 교반한다. 특성확인 전에 각 용액을 냉장고에 보관한다.
수중 HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 용액의 유동학 측정을 컵 및 보브 고정체 (bob fixture)(CC-25)를 갖는 Haake RS600 (Thermo Fisher Scientific) 레오미터로 수행한다. 샘플을 2 %의 일정한 변형률 (deformation) 및 2 Hz의 일정한 각 진동수 (angular frequency)로 5 내지 85 ℃의 온도 범위에 걸쳐 분당 1 ℃의 속도로 가열한다. 측정 수집 속도를 4 데이터 포인트/분으로 선택한다. 유동학 측정으로부터 수득한 저장 탄성률 G'는 저장 탄성률 G'가 손실 탄성률 G'' 만큼 더 높을 때 용액의 탄성 특성을 나타내고 높은 온도 영역에서 겔 강도를 나타낸다.
HPMCAS 샘플 I - IV의 제조
수용성 HPMCAS 폴리머는 2015년 3월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/133514호의 우선권을 주장하는 2016년 3월 8일자로 출원된 계류중인 국제 특허 출원 제WO 2016/148977호에 기재된 바와 같이 제조된다.
석신산 무수물 및 아세트산 무수물을 빙초산에서 70℃에서 용해시킨다. 그 후 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC, 무수)를 교반하에 첨가한다. 상기 양이 하기 표 1에 열거되어 있다. HPMC의 양은 건조 기준으로 계산된다. 아세트산나트륨의 양은 첨가되지 않는다.
HPMC는 1.92의 메톡실 치환 (DSM), 0.24의 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 20℃에서 2 % 수용액으로서 측정 시, 3.0 mPa·s의 점도를 갖는다. HPMC의 중량 평균 분자량은 약 20,000 달톤이다. HPMC는 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로오스 에테르로서 더 다우 케미컬 컴퍼니 (The Dow Chemical Company)로부터 상업적으로 구입 가능하다.
그 후 반응 혼합물을 아세틸기 및 석시노일기로 원하는 치환이 달성될 때까지 2 - 3시간 동안 최대 85 - 110 ℃로 가열한다. 그 후 21℃의 온도를 갖는 1 - 2 L의 물을 첨가하여 조 생성물을 침전시킨다. 이후, 침전된 생성물을 여과에 의해 혼합물로부터 분리하고 하기 표 1에서 열거된 온도를 갖는 물로 수회 세척한다. 그 후 생성물을 여과에 의해 단리시키고 55 ℃에서 밤새 건조시킨다.
수용성 HPMCAS 샘플의 특성은 하기 표 2에 열거되어 있다. 표 2에서, 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실기로의 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실기로의 몰 치환;
DSAc: 아세틸기의 치환도;
DSs: 석시노일기의 치환도.
Figure pct00001
Figure pct00002
HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 수용액
수중 HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 용액을 제조한다. HPMCAS 샘플의 유형 및 농도는 하기 표 3에 열거되어 있다. HPMC는 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로오스 에테르로서 더 다우 케미컬 컴퍼니로부터 상업적으로 구입 가능하며 1.92의 메톡실 치환 (DSM), 0.24의 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 20℃에서 2 % 수용액으로서 측정 시, 3.0 mPa·s의 점도를 갖는다. 수용액은 단락 "HPMCAS 및 선택적으로 HPMC의 수용액의 저장 탄성률"에서 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
Figure pct00003
실시예 1 - 18 및 비교 실시예 A - H의 수용액의 유동학 측정은 온도의 함수로서 저장 탄성률 G'를 측정하기 위해 수행된다. 유동학 측정으로부터 수득한 저장 탄성률 G'는 저장 탄성률 G'가 손실 탄성률 G''보다 더 높을 때 용액의 탄성 특성을 나타내고 높은 온도 영역에서의 겔 강도를 나타낸다.
실시예 1 - 4 및 비교 실시예 A 및 B의 수성 조성물의 온도의 함수로서 저장 탄성률 G'는 도 1에 도시된다.
비교 실시예 A (2.0 % HPMCAS-I)는 최대 약 65 ℃의 약간 상승된 온도에서 높은 저장 탄성률 G' (겔 강도)를 나타낸다. 그러나, 약 65 ℃ 이상의 온도에서, 저장 탄성률 G'는 겔의 이액현상으로 인해 파괴된다. 비교 실시예 B의 수성 조성물 (5.0 % HPMCAS-I)에 대해서도 동일한 관찰이 이루어진다.
실시예 1 - 4의 수성 조성물의 최대 겔 강도는 비교 실시예 A 및 B의 최대 겔 강도만큼 아주 높지는 않지만 65 ℃ 이상의 온도에서는 저장 탄성률 G '의 유의적 감소가 관찰되지 않는다.
도 2에 도시된 비교 실시예 C 및 D 및 실시예 5 - 9의 조성물에 대해 매우 유사한 관찰이 이루어진다. 약 60 ℃ 이상의 온도에서, 실시예 B 및 C의 수성 조성물의 저장 탄성률 G'는 겔의 이액현상으로 인해 파괴된다. 실시예 5 - 9의 수성 조성물의 최대 겔 강도는 비교 실시예 C 및 D의 수성 조성물의 최대 겔 강도만큼 아주 높지 않지만, 65 ℃ 이상의 온도에서 저장 탄성률 G '의 유의적 감소가 관찰되지 않는다.
다시, 도 4에 도시된 비교 실시예 E 및 F 및 실시예 10 - 13의 조성물 및 도 3에 도시된 비교 실시예 G 및 H 및 실시예 14 - 18의 조성물에 대해 매우 유사한 관찰이 이루어진다.
겔화
하기 표 4에 열거된 실시예와 비교 실시예의 수용액을 유리병 중의 수용액을 하기 표 4에 열거된 온도로 60분 동안 가열하여 겔화시켰다.
이액현상의 정도는 육안 검사로 평가하고 다음 등급을 부여한다:
1: 가시적인 이액현상 없음; 겔화된 수용액을 함유하는 유리병은 겔이 유동하지 않고 거꾸로 뒤집어질 수 있다. 거꾸로 뒤집어진 병에서, 겔은 윗쪽에 머무르며 아래로 유동하지 않는다.
2: 소량의 물이 눈에 띄게 배출된다. 겔화된 수용액을 함유하는 유리병을 거꾸로 뒤집을 때, 겔의 부피가 겔로부터의 물의 배출로 인해 다소 줄어들기 때문에 겔 질량은 위쪽에 머무르지 않고 아래로 떨어진다.
3: 등급 2에서보다 더 많은 양의 물이 눈에 띄게 배출된다; 등급 2에서와 같이 겔의 중력 거동; 겔의 부피는 겔로부터의 물의 배출로 인해 명백히 줄어든다.
4: 등급 3에서보다 더 많은 양의 물이 눈에 띄게 배출된다; 배출된 액체의 부피가 잔류 겔의 부피보다 더 크다; 겔의 부피는 겔로부터의 물의 배출로 인해 상당히 줄어든다.
5: 등급 4에서보다 더 많은 양의 물이 눈에 띄게 배출된다; 배출된 액체의 부피가 잔류 겔의 부피보다 상당히 더 크다; 겔의 부피는 겔로부터의 물의 배출로 인해 높은 정도로 줄어든다.
6: 등급 5에서보다 더 많은 양의 물이 눈에 띄게 배출된다; 배출된 액체의 부피가 잔류 겔의 부피보다 훨씬 더 크다; 겔의 부피는 겔로부터의 물의 배출로 인해 매우 높은 정도로 줄어든다.
Figure pct00004

Claims (15)

  1. a) 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로서,
    R은 2가 탄화수소기이되,
    I) - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이며, 그리고
    II) 총 에스테르 치환도는 0.03 내지 0.70인,
    상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및
    b) 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 포함하는, 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 성분 a)에서 상기 총 에스테르 치환도가 0.20 내지 0.60인, 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 성분 a)에서 상기 지방족 1가 아실기가 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴기이고, 상기 화학식 - C(O) - R - COOH의 기가 - C(O) - CH2 - CH2 - COOH 기인, 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a)가 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스인, 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a)가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트인, 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a)가 2 ℃에서 적어도 2.0 중량%의 수용해도를 갖는, 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르 b)가 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 2.8 내지 5.0 mPaㆍs의 점도를 갖는, 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르 b)가 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스인, 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르 b)가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 a) 및 b)의 총 중량을 기준으로 15 내지 85 %의 성분 a) 및 85 내지 15 %의 성분 b)를 포함하는, 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 수용액 형태의 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 수용액의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 %의 용해된 성분 a) 및 0.5 내지 15 %의 용해된 성분 b)를 포함하는 수용액 형태의 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형태의 조성물.
  14. 지방족 1가 아실기 및 화학식 - C(O) - R - COOH의 기를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 수용액으로부터 형성된 겔의 온도 변화에 의해 유발되는 이액현상 (syneresis)을 감소 또는 방지하는 방법으로서,
    R은 2가 탄화수소기이되,
    I) - C(O) - R - COOH 기의 중화도는 0.4 이하이며, 그리고
    II) 총 에스테르 치환도는 0.03 내지 0.70이며, 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르는 상기 겔이 형성되기 전에 상기 수용액에 첨가되는, 방법.
  15. 코팅된 투여 형태 또는 중합체성 캡슐 외피(shell)로서,
    상기 코팅 또는 상기 중합체성 캡슐 외피가 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항의 조성물로 제조된 것인, 코팅된 투여 형태 또는 중합체성 캡슐 외피.
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