ES2692644T3

ES2692644T3 - Dispersiones acuosas de polímeros de liberación controlada y cubiertas y cápsulas para las mismas

Info

Publication number: ES2692644T3
Application number: ES13711002.9T
Authority: ES
Inventors: Hassan Benameur; Keith Hutchison
Original assignee: Capsugel Belgium NV
Current assignee: Capsugel Belgium NV
Priority date: 2012-05-02
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2018-12-04
Anticipated expiration: 2033-03-14
Also published as: JP2015518005A; JP2018058870A; CA2870134C; CA2870033A1; EP3446713A2; WO2013164121A4; JP6626712B2; EP2844297A1; WO2013164122A1; CA2870134A1; EP2844296A1; US10525010B2; EP2844296B1; JP2015515962A; US20210196642A1; US20150132372A1; US20130295188A1; US10463625B2; EP3524271A1; US10898440B2

Abstract

Proceso de moldeo por inmersión para la fabricación de cubiertas de cápsulas duras, que comprende: proporcionar una composición acuosa que comprende una dispersión acuosa de un polímero funcional seleccionado de un polímero entérico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP), estando presente dicho polímero en una cantidad que varía de 5% a 30% en peso del peso total de dicha composición acuosa; al menos un auxiliar de procesado en una cantidad que varía de 0,1% a 20% en peso del peso total de dicha composición acuosa, comprendiendo dicho auxiliar de procesado un polímero de bloque de polioxietilenopolioxipropileno- polioxietileno; y agua; ajustar dicha composición acuosa a una temperatura (T1) que varía de 5°C a 40°C; precalentar los punzones de moldeo hasta una temperatura de inmersión (T2) que varía de 15°C a 70°C mayor que dicha temperatura T1; sumergir los punzones de moldeo precalentados en dicha composición acuosa; formar una película sobre dichos punzones de moldeo extrayendo dichos punzones de dicha composición acuosa; y secar la película sobre dichos punzones de moldeo para formar cubiertas de cápsulas duras.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Dispersiones acuosas de poUmeros de liberacion controlada y cubiertas y capsulas para las mismas

La presente descripcion se refiere a composiciones acuosas para su uso en la fabricacion de cubiertas de capsulas y capsulas con un polfmero funcional. La presente descripcion se refiere a composiciones acuosas para su uso en la fabricacion de cubiertas de capsulas dotadas de propiedades de liberacion controlada. La presente descripcion tambien se refiere a composiciones acuosas para su uso en la fabricacion de cubiertas de capsulas y capsulas dotadas de propiedades de barrera a la humedad. La presente descripcion tambien se refiere, en parte, a dispersiones acuosas adecuadas para la implementacion de dichos procesos de fabricacion, y a cubiertas de capsulas y capsulas obtenidas con las mismas.

Las capsulas son formas de dosificacion bien conocidas que normalmente consisten en una cubierta llena con una o mas sustancias espedficas. La cubierta en sf puede ser una cubierta estable blanda o dura. Las cubiertas de capsulas duras se fabrican generalmente usando procesos de moldeo por inmersion, que pueden distinguirse en dos procedimientos alternativos. En un primer procedimiento, las capsulas se preparan sumergiendo punzones de moldeo de acero inoxidable en una solucion de polfmero, que opcionalmente contiene uno o mas agentes gelificantes (por ejemplo, carragenanos) y agentes cogelificantes (por ejemplo, cationes inorganicos). Los punzones de moldeo se extraen seguidamente, se invierten y se secan para formar una pelfcula sobre la superficie. Las pelfculas de capsulas secadas se extraen entonces de los moldes, se cortan a la longitud deseada, y luego se ensamblan las capsulas y cuerpos, se imprimen y se envasan. Veanse, por ejemplo, los documentos US 5,264,223, US 5,756,123 y US 5,756,123. En el segundo procedimiento, no se usan agentes gelificantes o cogelificantes y las gelificaciones de la solucion de polfmero formadora de pelfcula sobre los punzones de moldeo se inducen termicamente sumergiendo los punzones de moldeo precalentados en la solucion de polfmero. Este segundo proceso se denomina habitualmente termogelificacion o moldeo por inmersion por termogelificacion. Veanse, por ejemplo, los documentos EP 0401832, US 3,493,407, US 4,001,211, GB1310697, US 3,617,588 y WO 2008/050209. Los procesos de fabricacion antes citados implican el uso de soluciones de los diferentes ingredientes que son necesarios para la elaboracion de las cubiertas de capsulas.

Tambien son conocidos en la tecnica metodos para la fabricacion de cubiertas de capsulas blandas. La fabricacion de cubiertas de capsulas blandas a escala de produccion se introdujo por Robert Pauli Scherer en 1933 con la invencion de una maquina de encapsulacion de matrices rotatorias. El proceso de matrices rotatorias implica la formacion continua de un sello termico entre dos cintas de gelatina simultanea a la dosificacion del lfquido de relleno en cada capsula. Aunque la velocidad y eficiencia del proceso de fabricacion ha mejorado enormemente en los ultimos anos, el principio de fabricacion basico sigue esencialmente sin modificaciones. Antes de que tenga lugar el proceso de encapsulacion, se llevan a cabo frecuentemente dos subprocesos, que proporcionan los dos componentes de una capsula blanda: (a) la masa de gel que proporcionara la cubierta de capsula blanda y (b) la matriz de relleno para el contenido de la capsula blanda.

La masa de gel se prepara disolviendo la gelatina en agua a aproximadamente 80°C y bajo vado seguido de la adicion de un plastificante, por ejemplo, glicerol. Una vez se ha disuelto totalmente la gelatina, entonces pueden anadirse otros componentes tales como colorantes, opacificadores, aromas y conservantes. La masa de gel caliente se suministra entonces a la maquina de encapsulacion a traves de tubenas de transferencia calentadas por un metodo de colada que forma dos cintas de gelatina separadas, cada uno con una anchura de aproximadamente 150 mm. Durante el proceso de colada, la gelatina pasa a traves de la transicion sol-gel y el grosor de cada cinta de gelatina esta controlado a ±0,1 mm en el intervalo de 0,5-1,5 mm. El grosor de las cintas de gel se comprueba regularmente durante el proceso de fabricacion. Las dos cintas de gel se llevan entonces a traves de cilindros, con frecuencia lubricados con pequenas cantidades de aceite lubricante vegetal, y hacia la encapsulacion de matrices rotatorias. Cada cinta de gel proporciona una mitad de la capsula de gelatina blanda. Vease, por ejemplo, Aulton, M. Aulton's Pharmaceutics: The Design & Manufacture of Medicines, 527-533 (Kevin M G Taylor ed., 3a ed. 2001).

Una vez se forman las capsulas, se han usado diferentes tecnicas para impartir propiedades de liberacion controlada a las cubiertas de capsulas duras o blandas. Una de tales tecnicas conlleva tratar la superficie de las capsulas previamente fabricadas (por ejemplo, pulverizacion o revestimiento de pelfcula de capsulas ya fabricadas) con una o mas capas de una sustancia o composicion que es conocida por impartir propiedades entericas. Sin embargo, esta tecnica requiere tiempo, es compleja, y consiste en un proceso costoso de varias etapas. Ademas, las cubiertas de capsulas duras elaboradas por este proceso deben estar tfpicamente previamente llenas y selladas, o precintadas, antes de que se trate la superficie. Como resultado, no es posible usar este proceso para elaborar o comercializar cubiertas de capsulas duras en un estado previamente cerrado. Asf, la determinacion de los parametros de llenado adecuados se deja al usuario final. Para capsulas blandas, el tratamiento posterior da como resultado generalmente capsulas que son quebradizas y diffciles de manipular.

En un intento por superar estos inconvenientes, otra tecnica usada para impartir propiedades de liberacion controlada a cubiertas de capsulas duras o blandas conlleva el uso directo de polfmeros de liberacion controlada, (por ejemplo, polfmeros insolubles en acido). El uso de esta tecnica en la fabricacion de cubiertas de capsulas duras, por ejemplo, puede permitir que impartir las propiedades se produzca durante el proceso de fabricacion y no tratando las capsulas que ya se han formado previamente. Sin embargo, el uso de este proceso para la fabricacion de cubiertas de capsulas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

duras que cumplan las propiedades requeridas para la comercializacion requiere el uso de una gran cantidad de poKmeros entericos. A las grandes cantidades requeridas los polfmeros entericos son poco o totalmente insolubles en agua, por tanto, hacen el proceso impracticable para usarse a escala comercial. Ademas, este metodo de revestimiento funciona bien a pequena escala para capsulas de hidroxipropil metilcelulosa (HMPC), pero en el caso de capsulas de gelatina, la mala adhesion de la capa a la superficie de gelatina suave puede dar lugar a fragilidad de la capsula. Vease, por ejemplo, Huyghebaert et al., Eur J Pharm Sci 2004, 21, 617-623; Felton et al., Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320, y Thoma et al., Capsugel Technical Bulletin 1986, 1-16.

Los intentos por superar los deficiencias descritas antes incluyen (i) usar bajas cantidades solubles en agua de polfmeros insolubles en acido en combinacion con cantidades mayores de polfmeros formadores de pelfcula convencionales; (ii) salificar los polfmeros insolubles en agua para obtener derivados solubles en agua; (iii) usar soluciones de inmersion basadas en disolventes en lugar de las basadas en agua; y (iv) usar tecnicas alternativas que no requieren solubilizacion de polfmeros, tales como moldeo por inyeccion. Veanse, por ejemplo, los documentos WO2004/030658; WO2008/119943; EP1447082; US 4,138,013; US 2,718,667; EP 223685A1; Han et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, N° 8, Agosto 2009; y Kirilmaz L., S.T.P. Pharma Sciences, 10 Noviembre, 1993, 3/5 (374-378). El documento US643,853 se refiere a capsulas medicinales y mas en particular a capsulas de metilcelulosa, y a metodos de fabricacion de las mismas. Las capsulas pueden comprender un plastificante no toxico disenado para impartir mayor flexibilidad. El documento US1355324 se refiere a capsulas telescopicas autosoportadas y a otras capas para dosificaciones farmaceuticas, que se disuelven por losjugos gastricos.

Existe una necesidad de desarrollar una forma rapida, segura y economica para generar cubiertas de capsulas que presenten, por ejemplo, propiedades de liberacion controlada, manteniendo al mismo tiempo propiedades qmmicas y mecanicas, y sin necesidad de polfmeros insolubles en acidos convencionales y/o medios no acuosos, y sin que se requieran etapas de proceso adicionales, por ejemplo, revestimiento con el polfmero funcional o doble inmersion.

Por consiguiente, un aspecto de la presente descripcion proporciona composiciones acuosas para preparar cubiertas de capsulas, asf como metodos de fabricacion de cubiertas de capsulas con las mismas composiciones. A pesar del alto contenido en solidos, las composiciones acuosas descritas en el presente documento tienen baja viscosidad cuando el polfmero de liberacion controlada esta en un estado dispersado y no en solucion. La baja viscosidad de las composiciones acuosas da como resultado procesos de fabricacion ventajosos.

Otro aspecto de la presente descripcion proporciona composiciones basadas en agua que comprenden polfmeros derivados de la celulosa, copolfmeros de poli(acetato de vinilo) y polfmeros de polimetacrilato que presentan un contenido en solidos, viscosidad a temperatura ambiente, propiedades de endurecimiento, formacion de pelfcula y comportamiento reologico apropiados para su uso en la fabricacion de cubiertas de capsulas duras y blandas. Otro aspecto de la presente descripcion proporciona sistemas exentos de disolvente obtenidos mediante tecnicas de polimerizacion en emulsion o emulsion directa de determinados polfmeros, conocidos como latex o seudolatex. En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a pelfculas y cubiertas de capsulas obtenidas a partir de las composiciones basadas en agua antes citadas, donde las pelfculas y/o cubiertas de capsulas presentan propiedades de liberacion controlada y presentan propiedades qmmicas y mecanicas optimas, por ejemplo, perfil de disgregacion, perfil de disolucion, grosor de la pelfcula, valores de resistencia a la traccion.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona pelfculas y cubiertas de capsulas duras y blandas que presentan propiedades de liberacion controlada, que estan exentas de medios/disolventes no acuosos.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un modo rapido, economico, seguro y facil de llevar a cabo procesos de moldeo por inmersion para la fabricacion de cubiertas de capsulas que presentan propiedades de liberacion controlada. En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un modo rapido, economico, seguro y facil para llevar a cabo procesos de moldeo por inmersion en “una etapa” o “una inmersion” para la fabricacion de cubiertas de capsulas duras, donde la presencia conjunta de polfmeros no entericos formadores de pelfcula convencionales ya no es necesaria. En otro aspecto mas, la presente descripcion proporciona un modo rapido, economico, seguro y facil para llevar a cabo procesos para la fabricacion de cubiertas de capsulas blandas, y capsulas blandas, donde las propiedades de liberacion controlada son impartidas a traves de la dispersion acuosa de los polfmeros. En otro aspecto, la presente descripcion proporciona procesos para la fabricacion de capsulas y cubiertas de capsulas donde a partir de una capa de dispersion, la evaporacion de toda el agua se produce mientras las partfculas de polfmero floculan (empaquetadas juntas), dejando entonces el empaquetamiento estrecho intersticios segun continua la evaporacion y compactacion de partfculas, la pelfcula de polfmero comienza a formarse con partfculas compactadas (deformadas), conduciendo a la difusion entre partfculas (coalescencia) de moleculas de polfmero que generan pelfcula de polfmero isotropica.

Descripcion de las figuras

Figura 1 muestra los perfiles de disolucion y disgregacion de cubiertas de capsulas fabricadas de acuerdo con composiciones y metodos de al menos una forma de realizacion de la presente descripcion.

Figura 2 muestra algunas dispersiones de polfmeros acuosos disponibles comercialmente.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Descripcion detallada

Tal como se usa en la presente descripcion, las siguientes palabras, frases y sfmbolos generalmente pretenden tener los significados descritos a continuacion, a no ser que el contexto en el que se usan indique otra cosa.

Tal como se usa en el presente documento, “opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito seguidamente puede o no puede producirse, y que la descripcion incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce y casos en los que no lo hace.

Tal como se usa en el presente documento, “% p/p” significa en peso como porcentaje del peso total.

El termino “aproximadamente” pretende significar aproximadamente, en la region de, mas o menos, o alrededor. Cuando el termino “aproximadamente” se usa en combinacion con un intervalo numerico, este modifica dicho intervalo extendiendo los lfmites superior e inferior los valores numericos indicados. A no ser que se indique de otro modo, se entendera que los parametros numericos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Como mmimo, y no como un intento de limitar la solicitud de la doctrina de equivalentes al ambito de las reivindicaciones, los parametros numericos se leeran a la luz del numero de dfgitos significativos indicados y la aplicacion de tecnicas de redondeo ordinarias.

Tal como se usa en el presente documento, “propiedades de liberacion controlada” significa que las cubiertas de capsulas descritas en el presente documento son solubles en, o se disgregan a diferentes niveles de pH en el tracto gastrointestinal, y que los polfmeros usados en la dispersion estan seleccionados dependiendo del perfil de liberacion deseado. Vease, por ejemplo, Wen, Hong, Oral Controlled release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, (Kinam Park ed., 2010). Los terminos “polfmero”, “polfmero de liberacion controlada”, o “polfmero funcional” son polfmeros que imparten propiedades derivadas de la celulosa, copolfmeros de poli(acetato de vinilo) y polfmeros de polimetacrilato.

“Polfmeros derivados de la celulosa” se refiere a hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxi-etil-celulosa (HEC), hidroxi-propil-celulosa (HPC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa), etilcelulosa (EC), acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), y mezclas o equivalentes de los mismos.

“Copolfmeros de poli(acetato de vinilo)” se refiere a poli(acetato ftalato de vinilo), acetato de polividona, copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolfmero de poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol y mezclas o equivalentes de los mismos.

“Polfmeros de polimetacrilato” se refiere a copolfmeros de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmeros de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmeros de metacrilato de dimetilaminocetilo, copolfmeros de metacrilato de amonio, copolfmero de acrilato/metacrilato de etilo y mezclas o equivalentes de los mismos.

En la presente descripcion, los polfmeros de liberacion controlada son polfmeros entericos como polimetacrilatos (copolimerizado de acido metacnlico y bien metacrilato de metilo o acrilato de etilo) (EUDRAGIT®), polfmeros basados en celulosa (CAT, HPMCAS, HPMCP) o derivados de polivinilo, por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo (Coateric®).

El termino “dispersion”, se refiere a un sistema bifasico en el que una fase consiste en partfculas finamente divididas, con frecuencia en un intervalo detamano coloidal, distribuidas en una sustancia con propiedades espedficas. Tras la aplicacion de la capa de dispersion en el molde o punzon usado durante la formacion de la capsula, las partfculas coloidales entran en contacto directo entre sf y forman disposiciones estrechamente empaquetadas debido a la evaporacion de agua y a la tension interfacial entre el agua y el polfmero. En determinadas formas de realizacion, el polfmero de la dispersion acuosa es el unico polfmero que presenta las propiedades de liberacion controlada deseadas en las composiciones acuosas. Otras formas de realizacion de la presente descripcion pueden abarcar mezclas de polfmeros adecuados, por ejemplo, mezclas que incluyen polfmeros inertes en dispersion, mezclas de polfmeros con otros polfmeros funcionales tales como polfmeros con propiedades de barrera a la humedad, o incluso mezclas de diversos polfmeros con propiedades de liberacion controlada.

A no ser que se indique de otro modo, “polfmero no salificado” significa que los residuos acidos exentos de polfmero no estan salificados. Por ejemplo, estan excluidos la salificacion con carbonatos, bicarbonatos, hidrogenofosfatos e hidroxidos de elementos de los Grupos I y II de la tabla periodica, o compuestos basicos que contienen nitrogeno (por ejemplo, amomaco o aminas organicas primarias, secundarias o terciarias o derivados de amina). Los polfmeros pueden estar no salificados en una cualquiera de las etapas de fabricacion de las cubiertas de capsulas y capsulas descritas en el presente documento. Sin embargo, la salificacion no deseada de cantidades tecnicamente irrelevantes de polfmero puede tolerarse como el resultado de la presencia de impurezas basicas salificantes en otros ingredientes usados en los procesos de fabricacion de las cubiertas de capsulas y capsulas. Igualmente, la presencia de impurezas que constituyen polfmero salificado en el polfmero no salificado adquirido son tolerables de acuerdo con la presente descripcion. Ademas, en algunos casos, pueden estar presentes trazas o impurezas de polfmero salificado en las composiciones acuosas, cubiertas de capsulas o capsulas de la presente descripcion. En la mayona de las formas de realizacion, trazas o impurezas del polfmero salificado pueden ser, por ejemplo, menores de 1% en peso sobre el peso del polfmero presente total.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

A no ser que se indique de otro modo, los poUmeros usados en la presente descripcion estan presentes en un estado dispersado en las composiciones acuosas descritas en el presente documento. As^ las composiciones acuosas comprenden pardculas de polfmero solido no salificado finamente divididas que tienen diametros promedio que vanan de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 micrometros. Se entendera que otros ingredientes en las composiciones acuosas descritas en el presente documento, por ejemplo, los auxiliares de procesado pueden estar presentes en estado disuelto, estado dispersado, o mezclas de los mismos dependiendo de las propiedades de solubilidad del resto de ingredientes.

El termino “solidos” incluye al menos todos los ingredientes no acuosos presentes en las composiciones acuosas, cubiertas de capsulas, y capsulas descritas en el presente documento. Por ejemplo, los solidos incluyen todos los ingredientes o acuosos preformulados en productos disponibles comercialmente. Algunas dispersiones acuosas disponibles comercialmente se presentan en la Figura 2.

A no ser que se indique de otro modo, las capsulas descritas en el presente documento tienen la misma forma o similar de las capsulas convencionales disponibles comercialmente destinadas a administracion oral a sujetos humanos o animales. Las capsulas duras descritas en el presente documento pueden fabricarse usando diferentes procesos, asf como el uso de equipo convencional. Por ejemplo, pueden fabricarse generalmente cubiertas de capsulas duras y capsulas sumergiendo moldes de punzones en una composicion formadora de pelfcula con base acuosa y seguidamente extrayendo los punzones de la composicion. La pelfcula formada sobre la superficie de los punzones de moldeo puede entonces secarse, separarse de los punzones y cortarse a una longitud deseada, obteniendo de este modo las tapas y cuerpos de capsulas. Normalmente las tapas y cuerpos tienen una pared lateral, un extremo abierto y un extremo cerrado. La longitud de la pared lateral de cada una de dichas partes es generalmente mayor que el diametro de la capsula. Las tapas y cuerpos de las capsulas pueden ensamblarse telescopicamente entre sf para hacer que sus paredes laterales solapen parcialmente y obtener una cubierta de capsula dura.

Las capsulas blandas descritas en el presente documento pueden fabricarse usando diferentes procesados y equipos convencionales, y tienen la misma forma o similar de las capsulas blandas disponibles comercialmente. Por ejemplo, las capsulas blandas pueden fabricarse preparando una masa de gel acuoso del polfmero en agua a una temperatura adecuada y seguirse de la adicion de un plastificante. Pueden anadirse otros componentes tales como colorantes, opacificadores, aromas y conservantes. Las cintas de gel resultantes pueden someterse a continuacion al proceso de matrices rotatorias.

Tal como se describe en el presente documento, el termino “solapar parcialmente” pretende abarcar las paredes laterales de tapas y cuerpos que tienen la misma longitud o similar tal que cuando una tapa y un cuerpo se ensamblan telescopicamente, la pared lateral de dicha tapa recubre toda la pared lateral de dicho cuerpo.

A no ser que se indique de otro modo, “capsula” se refiere a cubiertas de capsulas donde “cubierta” se refiere espedficamente a una capsula vada. La presente descripcion abarca tanto capsulas duras como blandas, y cubiertas de capsulas, a no ser que se indique de otro modo explfcita o implfcitamente. Por ejemplo, en lugares donde se describe un metodo, y dicho metodo es conocido para un experto en la materia para que se use exclusivamente en la fabricacion de un tipo de capsulas, se sobreentendera dentro del contexto la descripcion relacionada.

Puesto que las cubiertas de capsulas duras descritas en el presente documento pueden llenarse con sustancias en forma lfquida, las capsulas duras pueden sellarse o precintarse de acuerdo con tecnicas convencionales. Como alternativa, las cubiertas de capsulas duras pueden fabricarse para que tengan un diseno espedfico de cubierta de capsula que proporcione determinadas ventajas sobre las tecnicas convencionales, por ejemplo, la capacidad para bloquear anticipadamente las tapas y cuerpos vados, o completar las etapas de llenado en una localizacion diferente, o en un momento espedfico. Ejemplos de tales disenos pueden encontrarse en los documentos WO 2009/138920 y WO 2009/050646.

El termino “ingrediente activo” o “ingrediente farmaceutico activo” API (del ingles Active Pharmaceutical Ingredient) se usa para indicar un componente de las composiciones, cubiertas de capsulas, y capsulas descrito en el presente documento que es farmaceutica o fisiologicamente activo. Cualquier compuesto que sea farmaceutica o fisiologicamente activo, o que puede tener el beneficio de liberacion controlada, se considera que es un ingrediente activo. Tal como se usa en la presente descripcion, el termino “formulacion de ingrediente activo” o “formulacion de API” se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden al menos un ingrediente activo y opcionalmente otros componentes activos, tales como excipientes, aditivos, etc.

En una forma de realizacion, la presente descripcion proporciona un proceso de moldeo por inmersion para la fabricacion de cubiertas de capsulas duras que comprende: proporcionar una composicion acuosa que comprende una dispersion acuosa de un polfmero funcional seleccionado de un polfmero enterico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP), estando presente dicho polfmero en una cantidad que vana de 5% a 30% en peso del peso total de dicha composicion acuosa; al menos un auxiliar de procesado en una cantidad que vana de 0,1% a 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa, comprendiendo dicho auxiliar de procesado un polfmero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno; y agua; ajustar dicha composicion acuosa a una temperatura (T1) que vana de 5°C a 40°C; precalentar los punzones de moldeo hasta una temperatura de inmersion (T2) que vana de 15°C a 70°C mayor que dicha temperatura T1; sumergir los punzones de moldeo precalentados en dicha composicion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

acuosa; formar una pelfcula sobre dichos punzones de moldeo extrayendo dichos punzones de dicha composicion acuosa; y secar la pelfcula sobre dichos punzones de moldeo para formar cubiertas de capsulas dura.

En una forma de realizacion, la presente descripcion proporciona un proceso para la fabricacion de cubiertas de capsulas blandas que comprende una composicion acuosa para la fabricacion de cubiertas de capsulas, que comprende: una dispersion acuosa de un polfmero funcional seleccionado de un polfmero enterico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP), estando presente dicho polfmero en una cantidad que vana de 5% a 30% en peso del peso total de dicha composicion acuosa; al menos un auxiliar de procesado en una cantidad que vana de 0,1% a 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa, comprendiendo dicho auxiliar de procesado un polfmero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno; y agua.

Una ventaja de las composiciones acuosas en el presente documento es que las cantidades de polfmero descritas permiten la fabricacion de, por ejemplo, cubiertas de capsulas duras, por ejemplo, usando un proceso de moldeo por inmersion, generalmente sin la necesidad de incorporar otros polfmeros formadores de pelfcula que convencionalmente se usan como polfmeros formadores de pelfcula base para cubiertas de capsulas duras. En otras palabras, las dispersiones acuosas y polfmeros de la presente descripcion pueden usarse junto con los auxiliares de procesado en cantidades que proporcionan pelfculas dotadas con suficientes propiedades formadoras de pelfcula tales como propiedades termicas (Tg, DSD y MFT), propiedades termo-reologicas y propiedades mecanicas (por ejemplo, modulo de Young y fragilidad). Por consiguiente, en una forma de realizacion, las composiciones acuosas pueden comprender polfmeros formadores de pelfcula usados convencionalmente como polfmeros formadores de pelfcula base para cubiertas de capsulas duras en cantidades menores de aproximadamente 5% en peso, por ejemplo, menor de aproximadamente 1% en peso sobre el peso total de la cubierta. De forma alternativa, en una forma de realizacion, las composiciones acuosas no contienen polfmeros formadores de pelfcula usados convencionalmente como polfmeros formadores de pelfcula base para cubiertas de capsulas duras. Otra ventaja de las composiciones acuosas de acuerdo con la presente descripcion es que las cantidades de polfmero descritas permiten la fabricacion de, por ejemplo, capsulas blandas dotadas de propiedades de liberacion controlada sin las etapas de tratamiento posterior tradicionales de, por ejemplo, revestimiento de las capsulas blandas secadas con propiedades de liberacion controlada.

Ejemplos de los polfmeros formadores de pelfcula usados convencionalmente como polfmeros formadores de pelfcula base para cubiertas de capsulas duras incluyen, por ejemplo, derivados no entericos de la celulosa, tales como HPMC (por ejemplo, tipos de HpMC 2910, 2906 y/o 2208 como se define en la USP30-NF25), gelatina, pululano, PVA y derivados o entericos del almidon, como hidroxipropil almidon.

La composicion acuosa de acuerdo con la presente descripcion comprende ademas un auxiliar de procesado que comprende un polfmero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno. El polfmero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno puede comprender Poloxamero 124 (tambien denominado en el presente documento como p124) (disponible comercialmente de BASF como KOLLISOLV™ y LUTROL® L44), Poloxamero 188 (disponible comercialmente de BASF como Pluronic® F68NF), una mezcla de Poloxameros 124 y 188. En una forma de realizacion, las relaciones de Poloxamero 188 a Poloxamero 124 en la mezcla vanan de 0 a aproximadamente 0,9, tal como de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,9, y de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 0,9. En una forma de realizacion, el auxiliar de procesado comprende un polfmero detribloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno que tiene un peso molecular promedio que vana de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20000.

En una forma de realizacion, el auxiliar de procesado comprende una mezcla de polfmeros de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno, teniendo cada polfmero en la mezcla un peso molecular promedio que vana de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20000.

Las composiciones acuosas descritas en el presente documento comprenden un auxiliar de procesado como se ha definido antes presente en una cantidad que vana de 0,1% a 20% en peso, tal como de aproximadamente 4% a aproximadamente 15% en peso, y de aproximadamente 5% a aproximadamente 11% en peso sobre el peso total de las composiciones acuosas.

En una forma de realizacion, la composicion acuosa comprende una cantidad total de solidos que vana de aproximadamente 20% a aproximadamente 50 % y de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso del peso total de la composicion acuosa.

Por ejemplo, en una forma de realizacion, se fabrican cubiertas entericas de capsulas espedficas con composicion polimerica donde el polfmero enterico esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso, de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso, y de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% en peso del peso total de la composicion acuosa.

En una forma de realizacion, las composiciones acuosas descritas en el presente documento pueden comprender uno o mas agentes farmaceuticamente aceptables, colorantes alimentarios aceptables, o mezclas de los mismos. Dichos agentes pueden seleccionarse de colorantes azoicos, quinoftalona, trifenilmetano, xanteno o indigoides; oxidos o

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

hidroxidos de hierro; dioxido de titanio; o colorantes naturales y mezclas de los mismos. Otros ejemplos incluyen azul V registrado, verde brillante acido BS, rojo 2G, azorubina, Ponceau 4R, amaranto, D+C rojo 33, D+C rojo 22, D+C rojo 26, D+C rojo 28, D+C amarillo 10, amarillo 2 G, FD+C amarillo 5, FD+C amarillo 6, FD+C rojo 3, FD+C rojo 40, FD+C azul 1, FD+C azul 2, FD+C verde 3, negro brillante BN, negro de carbono, negro de oxido de hierro, rojo de oxido de hierro, amarillo de oxido de hierro, dioxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, curcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina y pigmentos perlescentes Candurin®. Candurin® se fabrica y comercializa por Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y consiste en dioxido de titanio y/u oxido de hierro - colorantes alimentarios y farmaceuticos aprobados en muchos pafses - y silicato de potasio y aluminio como vehuculo de color. El ultimo es un silicato natural, ampliamente aprobado conocido con el nombre de “mica”.

En una forma de realizacion, los agentes farmaceuticamente aceptables, colorantes alimentarios aceptables, o mezclas de los mismos estan presentes en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2,5% en peso, y de aproximadamente 0 a aproximadamente 1,5% en peso del peso total de la composicion acuosa de la invencion. En una forma de realizacion, los agentes farmaceuticamente aceptables, colorantes alimentarios aceptables, o mezclas de los mismos estan presentes en una cantidad de hasta a aproximadamente 10% en peso en la cubierta de capsula resultante.

En una forma de realizacion, las composiciones acuosas descritas en el presente documento comprenden ademas al menos un auxiliar de formacion de pelfcula.

En una forma de realizacion, el “auxiliar de formacion de pelfcula” comprende plastificantes usados convencionalmente en la fabricacion de cubiertas de capsulas, y potenciadores de viscosidad. Ejemplos de auxiliares de formacion de pelfcula que presentan propiedades plastificantes incluyen: esteres ftalicos (por ejemplo, ftalato de dimetilo, dietilo, dibutilo, diisopropilo y dioctilo), esteres cftricos (por ejemplo, citrato de trietilo, tributilo, acetiltrietilo y acetiltributilo), esteres fosforicos (por ejemplo, fosfato de trietilo, tricresilo, trifenilo); lactato de alquilo; glicerol y esteres de glicerol; aceites y esteres de acidos grasos; estearato de butilo; sebacato de dibutilo; tartrato de dibutilo, adipato de diisobutilo, tributirina; propilenglicol, polietilenglicol (PEG), polioxietileno (PEO); y mezclas de los mismos.

En una forma de realizacion, los auxiliares de formacion de pelfcula que presentan propiedades potenciadoras de la viscosidad o actuan como auxiliares de floculacion estan seleccionados de: goma guar, goma xantana, carragenanos, goma gelan, carboximetilcelulosa (CMC), alquilcelulosas, polisacaridos y mezclas de los mismos.

En una forma de realizacion, los auxiliares de formacion de pelfcula que presentan tanto propiedades plastificantes como potenciadoras de la viscosidad estan seleccionados de esteres de glicerilo (por ejemplo, monooleato y monolinoleato de glicerilo, trigliceridos de cadena media - es decir, esteres de acidos grasos C6-C12 de glicerol); esteres de glicol (por ejemplo, dicaprilocaprato y monolaurato de propilenglicol); monoesteres de sorbitano (por ejemplo, monolaurato y monooleato de sorbitano); esteres de polioxietilensorbitano (por ejemplo, monolaurato, monopalmitato, monoestearato y monooleato de polioxietilensorbitano); eteres de polioxietileno (POE) (por ejemplo, dodecil eter de polietilenglicol); glicerol; polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 4000, PEG 6000); glicerol ricinoleato de polietilenglicol; linoleoil macrogolgliceridos; y mezclas de los mismos.

En una forma de realizacion, los auxiliares formadores de pelfcula estan seleccionados de agentes espesantes, agentes estructurantes, tensioactivos y plastificantes, por ejemplo, hipromelosa; alquilcelulosa y otros derivados celulosicos; derivados de poli(acetato de vinilo) (PVAP); polisacaridos; esteres de glicerilo; esteres de glicol; monoesteres de sorbitano; esteres de polioxietilensorbitano; eteres de polioxietileno (POE); glicerol; polietilenglicoles; polioles; esteres de acidos grasos; glicerol ricinoleato de polietilenglicol; macrogolgliceridos; SLS; citrato de trietilo (TEC); citrato de acetil trietilo (ATEC); triacetina; ftalato de alquilo; y mezclas de los mismos.

En una forma de realizacion, los auxiliares formadores de pelfcula estan seleccionados de: monoesteres de sorbitano (por ejemplo, monolaurato y monooleato de sorbitano) esteres de polioxietilensorbitano (por ejemplo, monolaurato, monopalmitato, monoestearato y monooleato de polioxietilensorbitano); eteres de polioxietileno (POE) (por ejemplo, dodecil eter de polietilenglicol); glicerol; derivados de poli(acetato de vinilo) (PVAP); derivados celulosicos (por ejemplo, HPMC, HPC, EC, MC, CMEC, HPMCAS, HPMCP) y mezclas de los mismos.

En una forma de realizacion, los auxiliares de formacion de pelfcula estan presentes en la composicion acuosa en una cantidad que vana de aproximadamente 0 a aproximadamente 15% en peso, tal como aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 8% en peso sobre el peso total de la composicion acuosa.

En una forma de realizacion, los plastificantes estan presentes en la dispersion acuosa en una cantidad que vana de aproximadamente 6% a aproximadamente 20% en peso del peso total de la composicion acuosa. En una forma de realizacion, los auxiliares de floculacion estan presentes en la dispersion acuosa en una cantidad que vana de 0,1% a aproximadamente 10% en peso del peso total de la composicion acuosa. Las cantidades apropiadas de plastificante y/o auxiliares de floculacion dependen del tipo de polfmero a usar en la composicion acuosa de la presente descripcion.

En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas de la presente descripcion contienen plastificantes en una cantidad que vana de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso del peso total de la cubierta de capsula. En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas de la presente descripcion contienen plastificantes en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

una cantidad que vana de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso del peso total de la cubierta de capsula.

En una forma de realizacion, el agua se purifica de un modo tal que sea aceptable para usos farmaceuticos como se define en las normas de la Convencion de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) para agua purificada en USP32 y USP34-NF29. Se sobreentiende que la composicion acuosa descrita en el presente documento permite disolventes no acuosos en cantidades minoritarias. Disolventes no acuosos tfpicos son, por ejemplo, etanol, u otros alcoholes de bajo peso molecular usados convencionalmente como disolventes, disolventes clorados, eteres.

En una forma de realizacion, las composiciones acuosas comprenden una dispersion acuosa de polfmero de liberacion controlada no salificado, donde el agua esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso del peso total de dicha composicion acuosa. En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas elaboradas de acuerdo con la presente descripcion contienen agua en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso del peso total de la cubierta de capsula.

En otra forma de realizacion, las composiciones acuosas comprenden una dispersion acuosa de polfmero de liberacion controlada no salificado, que esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del peso total de dicha composicion acuosa; al menos un auxiliar de procesado presente en una cantidad que vana de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa; agua; uno o mas agentes farmaceuticamente aceptables, colorantes alimentarios aceptables, o mezclas de los mismos; y auxiliares de formacion de pelfcula.

En una forma de realizacion, la presente descripcion tambien proporciona cubiertas de capsulas que comprenden las composiciones acuosas descritas en el presente documento, por ejemplo, como cubiertas de capsulas duras entericas espedficas. En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas duras son obtenibles usando las composiciones acuosas descritas antes y los procesos descritos mas adelante, por ejemplo, moldeo por inmersion.

En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas duras descritas comprenden un grosor de cubierta (despues de secar hasta llevar el contenido de agua de la cubierta por debajo de un 6% en peso sobre el peso total de la cubierta) menor de aproximadamente 250 pm, por ejemplo, a aproximadamente 150 pm, y a aproximadamente 70 pm. Asf, en una forma de realizacion, el grosor de la cubierta puede variar de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 150 pm. En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas blandas de la presente descripcion pueden tener un grosor de cubierta que vana de aproximadamente 140 pm a aproximadamente 300 pm.

En una forma de realizacion, las cubiertas pueden estar externamente revestidas con una o mas capas de polfmero adicionales. Como alternativa, las cubiertas son monocapa, es decir, no estan presenten capas de polfmero adicionales. Asf, en una forma de realizacion, no estan presentes capas de polfmero funcional adicionales.

A no ser que se indique de otro modo, “capas de polfmero funcionales” se refiere a capas que contienen polfmeros funcionales que imparten propiedades mecanicas o qmmicas particulares a la cubierta. El precintado o sellado de la capsula no se considera como aplicacion de capas externas adicionales, por ello, las cubiertas de capsulas y las capsulas precintadas o selladas estan dentro del ambito de la presente descripcion.

En una forma de realizacion, la presente descripcion proporciona cubiertas de capsulas que comprenden polfmero de liberacion controlada seleccionado de un polfmero enterico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP) que esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% en peso del peso total de dicha cubierta de capsula; al menos un auxiliar de procesado presente en una cantidad que vana de aproximadamente 15% a aproximadamente 49% en peso del peso total de dicha cubierta de capsula, donde dicho al menos un auxiliar de procesado esta seleccionado de polfmeros de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno o mezclas de los mismos, y comprende un peso molecular promedio que vana de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20000 y una relacion de polioxietileno que vana de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%; y agua.

En una forma de realizacion, el polfmero de liberacion controlada esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% en peso sobre el peso total de la cubierta.

En una forma de realizacion, el auxiliar de procesado esta presente en una cantidad que vana entre aproximadamente 2% a aproximadamente 40% en peso sobre el peso de la composicion. En otra forma de realizacion, el auxiliar de procesado esta presente en una cantidad que vana de aproximadamente 8% a aproximadamente 40% en peso sobre el peso total de dicho polfmero de liberacion controlada en dicha composicion y cubierta, respectivamente.

La cubierta puede comprender uno o mas auxiliares de procesado o mezclas de auxiliares de procesado como los descritos antes en relacion con la composicion acuosa. En una forma de realizacion, el auxiliar de procesado puede ser un plastificante presente en una cantidad que vana de aproximadamente 8% a aproximadamente 40% en peso del peso total de la cubierta. En una forma de realizacion, el auxiliar de procesado puede ser un auxiliar de floculacion o un potenciador de la viscosidad presente en una cantidad que vana de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% del peso total de la cubierta.

Cantidades tfpicas de agua estan por debajo de aproximadamente 20% en peso sobre el peso total de la cubierta, tal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

como por debajo de aproximadamente 10% en peso, por debajo de aproximadamente 8% en peso, y por debajo de aproximadamente 6% en peso sobre el peso total de la cubierta. En una forma de realizacion, la cantidad de agua, equilibrada con la humedad relativa del aire exterior, vana de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso del peso total de la cubierta de capsula.

En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas comprenden ademas al menos un ingrediente activo encapsulado. Asf, las capsulas pueden llenarse con una o mas sustancias inestables en acido y/o una o mas sustancias asociadas con efectos secundarios gastricos en humanos y/o animales.

En una forma de realizacion, las sustancias inestables en acido son sustancias naturales o sinteticas que sufren degradacion o modificacion qmmica en el entorno acido presente en el estomago de un sujeto. En una forma de realizacion, sustancias asociadas con efectos secundarios gastricos son medicamentos o composiciones destinadas a administracion oral a humanos o animales, cuya liberacion en el estomago tras la administracion oral a un humano o animal esta asociada con efectos secundarios gastricos, tales como reflujo gastrico o deterioro de la integridad fisiologica y/o estructural de la mucosa gastrica (por ejemplo, ulceras gastricas).

En una forma de realizacion, el al menos un ingrediente activo comprende una forma solida, semisolida o lfquida.

En una forma de realizacion, las cubiertas comprenden adicionalmente uno o mas colorantes farmaceuticamente aceptables o alimentarios aceptables, como se ha definido antes. Uno o mas agentes farmaceuticamente aceptables o colorantes alimentarios aceptables estan presentes en cantidades que vanan de aproximadamente 0 a aproximadamente 15% en peso, tal como, de aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso y de 0 a aproximadamente 8% en peso sobre el peso total de las cubiertas.

En una forma de realizacion, las cubiertas comprenden ademas auxiliares de formacion de pelfcula como se ha definido antes. Auxiliares de formacion de pelfcula pueden estar presentes en cantidades que vanan de aproximadamente 0 a aproximadamente 40% en peso, tal como, de aproximadamente 0 a aproximadamente 30% en peso y de aproximadamente 0 a aproximadamente 25% en peso sobre el peso total de las cubiertas.

En una forma de realizacion, las cubiertas de capsulas de acuerdo con las composiciones y metodos de la presente descripcion tienen perfiles de disolucion y disgregacion consistentes con la Figura 1. Estos perfiles de disgregacion y disolucion pueden ser diffciles de conseguir por cubiertas de capsulas obtenidas usando soluciones con base acuosa tradicionales que contienen menores cantidades de polfmeros de liberacion controlada.

Las capsulas llenas descritas pueden elaborarse a prueba de manipulaciones usando tecnicas de sellado o precintado apropiadas, u otras tecnicas bien conocidas por un experto. Se apreciara que algunas practicas convencionales de precintado y/o sellado usan soluciones de polfmero en soluciones de agua/etanol o agua/isopropanol. Asf, pueden encontrarse cantidades minoritarias de tales disolventes no acuosos si se lleva a cabo un analisis elemental en la capsula sellada o precintada sin hacer distincion entre ingredientes que son parte de la capsula e ingredientes que son parte del precinto o sello aplicado seguidamente. Las capsulas de acuerdo con las composiciones y metodos de la presente descripcion, pero que contienen cantidades minoritarias de disolvente derivado de dichas tecnicas de sellado o precintado estan abarcadas en el presente documento.

La presente descripcion esta dirigida a procesos y metodos para preparar cubiertas de capsulas y capsulas que comprenden la composicion acuosa descrita en el presente documento. A pesar del alto contenido en solidos, las composiciones acuosas descritas en el presente documento tienen baja viscosidad cuando el polfmero de liberacion controlada esta en un estado dispersado y no en solucion. La baja viscosidad de las soluciones acuosas da como resultado procesos de fabricacion de capsulas mejorados.

La viscosidad de las composiciones de acuerdo con la presente descripcion puede medirse con metodos e instrumentos conocidos por un experto en la tecnica. En una forma de realizacion, la viscosidad de las composiciones acuosas usadas para la fabricacion de las capsulas duras descritas en el presente documento, cuando se mide a 21°C con un viscosfmetro Brookfield equipado con un husillo 27 a una velocidad de 10 RPM, vana de aproximadamente 1 cP a aproximadamente 5000 cP, por ejemplo, de aproximadamente 500 cP a aproximadamente 3000 cP, y de aproximadamente 1000 cP a aproximadamente 2500 cP. Las velocidades del husillo o rotacionales del viscosfmetro pueden ajustarse segun sea necesario para leer mas apropiadamente la viscosidad de las composiciones de acuerdo con la presente descripcion.

En una forma de realizacion, la viscosidad de las composiciones acuosas usadas para la fabricacion de capsulas blandas descritas en el presente documento vana de aproximadamente 14000 cP a aproximadamente 50000 cP.

En una forma de realizacion, las composiciones acuosas a usar en el contexto de los procesos de fabricacion descritos mas adelante son las composiciones acuosas descritas antes. Por consiguiente, toda consideracion y forma de realizacion descrita en relacion con las composiciones acuosas aplica a los procesos y metodos descritos en el presente documento en tanto que sea tecnicamente posible.

Un aspecto no de acuerdo con las reivindicaciones proporciona procesos de moldeo por inmersion para la fabricacion de cubiertas de capsulas duras, donde los procesos comprenden proporcionar una composicion acuosa que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

comprende: una dispersion acuosa de poUmero de liberacion controlada, estando dicho poUmero presente en una cantidad que vana de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso del peso total de dicha composicion acuosa; al menos un auxiliar de procesado presente en una cantidad que vana de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa, y agua; ajustar dicha composicion acuosa a una temperatura (T1) que vana de aproximadamente 5°C hasta una temperatura por debajo de la temperatura de formacion de pelfcula (MFFT); precalentar los punzones de moldeo a una temperatura de inmersion (T2) que vana de aproximadamente 15°C a aproximadamente 70°C mayor que dicha temperatura T1; sumergir los punzones de moldeo precalentados en dicha composicion acuosa; formar una pelfcula sobre dichos punzones de moldeo extrayendo dichos punzones de dicha composicion acuosa; y secar la pelfcula sobre dichos punzones de moldeo para formar cubiertas de capsulas duras entericas espedficas.

En una forma de realizacion, la composicion acuosa se mantiene a una temperatura que vana de (T1) de 5°C a 40°C, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, y de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C.

En una forma de realizacion, los punzones se precalientan y sumergen a una temperatura que vana de 15°C a 70°C mayor que la temperatura (T1) de la composicion acuosa en la segunda etapa. Por ejemplo, la temperatura puede variar de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C y de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C mayor que la temperatura de la composicion acuosa en la segunda etapa. En una forma de realizacion, los punzones se precalientan hasta una temperatura que vana de aproximadamente 45°C a aproximadamente 90°C.

En una forma de realizacion, los punzones se sumergen solo una vez. En otras palabras, no es necesaria una inmersion multiple de los punzones para obtener una captacion de material sobre la superficie de los punzones suficiente para obtener una pelfcula dotada de propiedades mecanicas deseables.

Sin pretender quedar ligado por teona alguna, se cree que la temperatura T2 es suficientemente alta para inducir coalescencia en la composicion acuosa. La temperatura a la cual la composicion acuosa coalesce puede tambien denominarse como la temperatura de endurecimiento, por encima de la temperatura de formacion de pelfcula minima (MFFT, del ingles Minimum Film-Forming Temperature). La temperatura de endurecimiento es un parametro de las composiciones acuosas a usar en la fabricacion de capsulas duras que es bien conocido para cualquier experto. Metodos convencionales (por ejemplo, procesos de moldeo por inmersion por termogelificacion conocidos para la fabricacion de cubiertas de capsulas duras usan derivados de la celulosa como HPMC) identificaron la temperatura de endurecimiento identificada con la gelificacion de la composicion, mientras que la presente descripcion se refiere a la temperatura de endurecimiento para la coalescencia de la composicion.

En una forma de realizacion, los punzones se secan de acuerdo con tecnicas de secado aplicadas tfpicamente en el campo de las capsulas duras, y conocidos por un experto. Dichas tecnicas pueden llevarse a cabo usando equipo conocido para los expertos a estos efectos. En una forma de realizacion, el secado puede realizarse, por ejemplo, colocando los punzones en hornos. En una forma de realizacion, la etapa de secado se lleva a cabo a una temperatura que vana de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C.

En una forma de realizacion, los procesos de moldeo comprenden adicionalmente llenar cubiertas de capsulas duras con una o mas sustancias como las descritas antes. En otra forma de realizacion adicional, los procesos de moldeo comprenden adicionalmente preparar una capsula dura llena a prueba de manipulaciones sellando y/o precintando la capsula dura fabricada de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento.

En otra forma de realizacion, la presente descripcion tambien se refiere a los metodos de fabricacion de capsulas blandas con las dispersiones acuosas descritas en el presente documento. En determinadas formas de realizacion de la presente descripcion la temperatura del tambor es diferente a la de los metodos tradicionales. En determinadas formas de realizacion, el tambor se calienta hasta una temperatura que vana de aproximadamente 25°C a aproximadamente 75°C.

Los ejemplos no limitantes siguientes son los ejemplos de referencia 1-50.

Ejemplos de referencia Procedimientos de ensayo

Un procedimiento de ensayo para probar las propiedades de disgregacion de las cubiertas de capsulas (y capsulas) es como sigue: Conjunto de cesta-bastidor con aparato segun la USP que consiste en seis tubos trasparentes abiertos en el extremo, estando cadatubo provisto de un disco; medios de disgregacion: fluido gastrico simulado a pH 1,2 con NaCl durante 2 horas y luego fluido intestinal simulado a pH 6,8 con KH2PO4 + NaOH; Condiciones de ensayo: se mantiene el fluido a 37°C; la frecuencia de oscilacion fue 30/min; el volumen de medio de disolucion fue 800 ml; el numero de muestras probadas fue de 6. Las cubiertas de capsulas de ensayo numero 0 se llenan con anticipacion con 450 mg de una mezcla de lactosa mas 0,1% de B2 (azul indigo). Se colocan las capsulas en los tubos y se coloca sobre ellas un disco. La cesta se coloca entonces en el fluido gastrico simulado durante 2 horas y luego se desplaza al fluido intestinal simulado.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Un procedimiento de ensayo adecuado para las propiedades de disolucion de las cubiertas de capsulas (y capsulas) es como sigue: Aparato de disolucion 2 segun la USP (paletas), medios de disolucion: fluido gastrico simulado a pH 1,2 HCl 0,1N durante 2 horas luego fluido intestinal simulado a pH 6,8 con Na3PO4; Condiciones de ensayo: se mantiene el fluido a 37°C, recipiente de paletas (USP/NF) de forma cilmdrica con extremo esferico; la velocidad de rotacion fue de 50 rpm; el volumen de Kquido de disolucion es 750 ml; el numero de muestras es 6. Las cubiertas de capsulas de ensayo numero 6 se llenan con 380 mg de paracetamol. Las capsulas se colocan entonces en el recipiente que se coloca en el fluido gastrico simulado durante 2 horas. A continuacion, se anaden al fluido intestinal simulado pH 6,8 250 ml de fosfato sodico tribasico 0,20 M. Se usa UV (A=300 nm) para cuantificar el paracetamol disuelto (como % de la cantidad llenada) en el medio de disolucion. Las medidas se realizan cada 15 minutos en el fluido gastrico simulado y cada 3 minutos en el fluido intestinal simulado.

Cuando se ensaya segun las monograffas de la USP32-NF27 <701> y <711> para formas de dosificacion de liberacion retardada, respectivamente, las cubiertas de capsulas una vez llenas con paracetamol mostraron al menos los siguientes perfiles:

Disgregacion: libera menos de 10% del paracetamol encapsulado despues de 2 horas a pH 1,2; y

Disolucion: libera menos de 10% del paracetamol encapsulado despues de 2 horas a pH 1,2, donde el 80% del paracetamol se libero despues de 45 minutos a pH 6,8.

Descripcion de los protocolos de ensayos

Determinacion de la capacidad de la dispersion acuosa para formar una pelfcula continua: se cuela la dispersion acuosa preparada en una placa de vidrio caliente (60°C) usando equipo de colada de pelfculas Capsugel (unidad de Revestimiento de Placas por Cromatograffa de Capa Delgada motorizada modificada de CAMAG) o cualquier otro equipo de revestimiento con reduccion para preparar una pelfcula delgada uniforme que tenga un grosor seco de aproximadamente 100 pm. La pelfcula colada sobre la placa de vidrio se mantiene en un horno durante 1 hora a 60°C, y luego se almacena durante al menos 2 horas a temperatura y 50% de HR para permitir un secado total. Una vez seca, la pelfcula obtenida se retira de la placa de vidrio y se evalua visualmente, para las propiedades ffsicas y propiedades termicas (incluyendo DSC y temperatura de formacion de pelfcula minima (MFFT), segun procedimientos de operacion convencionales para pelfculas y evaluacion del revestimiento).

Evaluacion de las propiedades de endurecimiento de la dispersion acuosa: para reproducir el proceso de inmersion de la capsula, se ha desarrollado un equipo a escala de laboratorio simplificado denominado Pin Lab Dipper para emular la inmersion de un punzon en la solucion. Este dispositivo esta equipado con un modulo asistido electronicamente para controlar el perfil de inmersion del punzon y el perfil de extraccion. Tambien garantiza la rotacion del punzon a la posicion vertical y regula la temperatura del punzon. La etapa de inmersion esta seguida por una secuencia de secado con aire caliente apropiado. Este ensayo evalua las propiedades de endurecimiento potenciales de las soluciones probadas, si es posible formar una pelfcula continua y homogenea sobre el punzon de acero inoxidable por procesos de moldeo por inmersion.

Condiciones de endurecimiento para el Ejemplo 1 siguiente: sumergir el recipiente de lavado a 21°C, precalentar los punzones a 70°C, temperatura de secado 60°C a humedad relativa ambiente. Control visual de la cubierta de capsula para posibles defectos, pesado y medida del grosor (pared superior, pared lateral y/o reborde).

Evaluacion de la capacidad de formacion de pelfcula de la composicion: el ensayo de captacion en la mesa de trabajo (BPU) permite evaluar la capacidad de formacion de pelfcula de la formulacion tras sumergir un punzon calentado en la formulacion. Los punzones se calientan a una temperatura deseada en un horno y luego se sumergen en el interior de la formulacion que esta a una temperatura dada. Se evaluan las propiedades de captacion y endurecimiento. Los punzones se dejan secar seguidamente en un horno a la temperatura deseada y se observa la pelfcula seca.

Ejemplo 1

En un reactor de 300 ml, se mezclan 60 g de Poloxamero (Lutrol L44 de BASF) con 140 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 de FMC a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Normalmente, la viscosidad de la formulacion aumenta ligeramente desde leche a crema lfquida durante esta etapa de maduracion. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Ejemplo 2

En un reactor de 200 ml, se mezclan 45 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) con 105 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C (Ejemplo 2). Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Ejemplo 3

En un reactor de 150 ml, se mezclan 30 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) con 70 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion 5 completa a 21°C (Ejemplo 3). Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Resultados:

Tabla 1

Ejemplo n.°: Nombre comercial Relacion poloxamero/CAP Pelfcula Viscosidad (cP) (3) Modulo de Young MPa (2) Alargamiento a rotura % (2) MFFT (°C) Tg (°C ) Cubierta de capsula (1)

1: Lutrol L44 1/5 Pelfcula uniforme 1300 720 40 30 47 Captacion adecuada

2: Lutrol L44 3/20 Pelfcula uniforme 800 860 30 30 46 Captacion satisfactoria

3: Lutrol L44 1/10 Pelfcula rajada 21 N/A N/A 30 45 Sin captacion

(1) Captacion: formacion de una pelfcula continua y homogenea de aproximadamente 100pm +/- 20pm sobre los punzones de acero inoxidable (2) Pelfcula almacenada a 23% de HR, medida con Instron 4443, probetas detraccion de 10,16x1,17 cm (3) Medida con Brookfield, husillo 27, 10RPM, 21°C

10 Ejemplos4-10

Las dispersiones acuosas de los Ejemplos 4 -10 se han preparado para comparar diversas calidades de Poloxamero (Pluronic de BASF) de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 1, respectivamente con Pluronic F108, Pluronic F127, Pluronic F68, Pluronic f87, Pluronic L35, Pluronic l43, Pluronic L62 en lugar de Lutrol L44 en las mismas proporciones: relacion de poloxamero (solucion al 30%)/CAP (dispersion al 30%)1/5 (p/p). Se preparan una 15 pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Resultados:

Tabla 2

Ejemplo n.°: Nombre comercial Calidad de Poloxamero (2) PM (2) EO % (2) HLB (2) Observacion

4: Pluronic F108 338 16500 80 >24 sin captacion (1)

5: Pluronic F127 407 13333 70 >24 sin captacion (1)

6: Pluronic F68 188 9000 80 >24 sin captacion (1)

7: Pluronic F87 237 7666 70 >24 sin captacion (1)

8: Pluronic L35 N/A 1900 50 18-23 pelfcula formada delgada debil

1: Lutrol L44 124 2000 2200 40 12-18 pelfcula formada adecuada

5

10

15

20

25

30

35

40

9: Pluronic L43 N/A 1850 30 7-12 pelfcula formada gruesa debil

10: Pluronic L62 182 2450 20 1-7 pelfcula formada gruesa mala

(1) Captacion: Formacion de una capa/pelfcula continua y homogenea sobre los punzones de acero inoxidable (2) Datos segun las fichas tecnicas de BASF

Ejemplo 11

En un reactor de 300 ml, se mezclan 60 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) con 140 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 y 600 g de una solucion al 20% de HPMC a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Ejemplo 12

En un reactor de 300 ml, se mezclan 60 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) con 140 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Despues de la maduracion, se anade a la dispersion obtenida una suspension de dioxido de titanio bajo agitacion suave hasta homogeneizacion completa a 21°C, a una relacion de 5/95 (p/p suspension/dispersion). La suspension de dioxido de titanio comprende 21,8% de TiO2, 19,4% de una solucion de HPMC al 20%, 58,1% de agua pH 4 y 0,7% de un compuesto cationico tal como quitosano. El quitosano se predispersa primero en el agua pH 4 y la solucion de despuma durante la noche. Se anade a continuacion TO2 y se dispersa 3x2 min a Vmax con un homogeneizador de alta velocidad tal como Ultra-Turrax. A continuacion, se anade solucion de HPMC y se agita 3 min a 1200 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. Ademas, se incorpora opcionalmente 0,2% de pigmento Azul registrado dispersado en un mmimo de agua a la preparacion final bajo agitacion suave para obtener una pelfcula azul opaca y una cubierta de capsula. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Ejemplo 13

En un reactor de 200 ml, se mezclan 45 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44 de BASF) con 105 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. En un vaso de precipitado aparte de 100 ml, se anaden 3 g de carboximetilcelulosa (Blanose 7MF-PH de Ashland) a 72 ml de agua purificada bajo homogeneizacion a alta velocidad, usando, por ejemplo, un homogeneizador Ultra-Turrax durante 20 minutos antes de una etapa de despumado de 30 minutos bajo vacfo. Ambas soluciones obtenidas de Poloxamero y Blanose se vierten en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes bajo a) & b).

Ejemplo 14

En un reactor de 300 ml, se mezclan 60 g de polioxietileno (Polyox N10 de Dow) con 140 ml de agua purificada bajo agitacion suave (150RPM) a 80°C durante una noche. La solucion obtenida se enfna entonces a temperatura ambiente y se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 que comprende 23% de CAP no salificado y aproximadamente 7% de Poloxamero; la mezcla se agita durante una noche a 200 rpm para homogeneizacion completa a 21°C. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Ejemplo 15

En un reactor de 300 ml, se mezclan 1,4 g de carragenano (Satiagum UTC 10 calidad lambda de Cargill) con 140 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. A continuacion, se anaden 60 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) a esta solucion agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 2 litros que contiene 1000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Se preparan una pelfcula y una cubierta de capsula a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con los protocolos descritos antes.

Resultados: Tabla 3

Ejemplo n.°: Pelfcula Viscosidad (cP) (3) Modulo de Young (MPa) (2) Alargamiento a rotura % (2) Cubierta de capsula (1)

11: Pelfcula uniforme >2000 867 29 captacion adecuada

12: Pelfcula gruesa uniforme N/A 515 45 captacion opaca adecuada (opcionalmente azul)

13: Pelfcula uniforme ligeramente pigmentada 1762 740 41 captacion satisfactoria

14: Pelfcula gruesa N/A 669 12 captacion adecuada

15: Pelfcula trasparente uniforme 1987 614 48 captacion adecuada

(1) Captacion: formacion de una pelfcula continua y homogenea sobre los punzones de acero inoxidable (2) Pelfcula almacenada a 23% de HR, medida con Instron 4443, probetas detraccion de 10,16x1,17 cm (3) Medida con Brookfield, husillo 27 10RPM, 21°C

Ejemplos 16-18

5 Evaluacion de diversas condiciones de proceso en PLD - Temperature de dispersion: Se prepara una dispersion acuosa de CAP y Poloxamero segun el Ejemplo 1. Esta se vierte entonces en la cubeta del Dispositivo de Immersion de Laboratorio de Punzones asistido electronicamente, en la que se sumerge un punzon caliente robotizado a 70°C y se extrae de acuerdo con una secuencia preestablecida antes de secar a 60°C. La temperature de la cubeta de immersion se ajusta respectivamente a 14°C, 18°C y 24°C para los Ejemplos 16, 17 y 18.

10 Ejemplos 19 y 20

Evaluacion de diversas condiciones de proceso en PLD-Temperature del punzon: Se prepara una dispersion acuosa de CAP y Poloxamero segun el Ejemplo 1. Esta se vierte entonces en la cubeta a 21°C del Dispositivo de Immersion de Laboratorio de Punzones asistido electronicamente, en la que se sumerge un punzon caliente robotizado y se extrae de acuerdo con una secuencia preestablecida antes de secar a 60°C. La temperature del punzon se ajusta 15 respectivamente a 67°C y 73°C para los Ejemplos 19 y 20.

Resultados

Tabla 4

Ejemplo n.°: T de la cubeta °C T de punzon °C Peso del cuerpo* (g) Grosor de la pared lateral* (pm) Grosor de la pared superior* (pm) Grosor del reborde* (pm) Viscosidad (cP)(1) Observacion

1: 21 70 60 100 125 80 1350 captacion adecuada

16: 14 70 < 40 < 60 rota rota < 800 sin captacion

17: 18 70 44 80 90 50 1150 pelfcula delgada

18: 24 70 68 120 150 85 1550 pelfcula gruesa

19: 21 67 50 95 85 60 1350 pelfcula delgada

20: 21 73 60 110 125 80 1350 peffcula ligeramente








: gruesa

* Datos promedio

(1) Medida con Brookfield, husillo 27, 10RPM, 21°C

Ejemplo 21

Evaluacion de las dispersiones acuosas en una maquina de capsulas piloto: En un reactor de 1 l, se mezclan 240 g de Poloxamero (Lutrol L44 de BASF) con 560 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion 5 obtenida se vierte en un reactor de 5 litros que contiene 4000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Normalmente, la viscosidad de la formulacion aumenta ligeramente desde leche a crema ffquida durante esta etapa de maduracion.

Fabricacion de las capsulas con la maquina piloto: La dispersion acuosa definida se transfiere a la cubeta de inmersion de una maquina piloto de equipo de produccion de capsulas duras convencionales. Manteniendo la solucion de 10 inmersion a 21°C, se sumergen punzones de acero inoxidable tamano 0 a 70°C (el cuerpo o tapa de los punzones se precalienta a 70°C en la seccion correspondiente de la maquina piloto) en la dispersion acuosa de acuerdo con un perfil de inmersion bien definido para intentar fabricar capsulas (cuerpo o tapa) con las mismas especificaciones de dimensiones que las capsulas duras convencionales. Despues de extraer los punzones sumergidos se transfieren a una seccion de secado donde se someten a aire caliente a una velocidad, temperatura y humedad definidas. Cuando 15 estan secas, los cuerpos o tapas de las capsulas obtenidos se despegan de los punzones, se cortan y se ensamblan para control visual y medida de las propiedades ffsicas, incluyendo peso, evaluacion dimensional y ensayos de disolucion/disgregacion.

Ejemplos 22 y 23

La dispersion acuosa se prepara segun el Ejemplo 21. Se transfiere a la cubeta de inmersion de una maquina piloto 20 de equipo de produccion de capsulas duras convencional, para fabricar capsulas siguiendo el mismo protocolo que se ha descrito para el Ejemplo 21. Los punzones de acero inoxidables calientes se calientan a 70°C. La solucion de inmersion y la cubeta de inmersion se mantienen a 19°C y 23°C para los Ejemplos respectivos 22 y 23.

Ejemplos 24 y 25

La dispersion acuosa se prepara segun el Ejemplo 21. Se transfiere a la cubeta de inmersion de una maquina piloto 25 de equipo de produccion de capsulas duras convencional, para fabricar capsulas siguiendo el mismo protocolo que se ha descrito para el Ejemplo 21. La solucion de inmersion y la cubeta de inmersion se mantienen a 21°C. Los punzones de acero inoxidables calientes se calientan respectivamente a 60°C y 65°C para los Ejemplos 24 y 25.

Ejemplo 26

En un reactor de 1 l, se mezclan 240 g de Poloxamero 124 (Lutrol L44) con 560 ml de agua purificada bajo agitacion 30 suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 5 litros que contiene 4000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C. Despues de la maduracion, se anade a la dispersion obtenida una suspension de dioxido de titanio bajo agitacion suave hasta homogeneizacion completa a 21°C, a una relacion de 5/95 (p/p suspension/dispersion). La suspension de dioxido de titanio comprende 21,8% de TiO2, 19,4% de una solucion de HPMC al 20%, 58,1% de agua 35 pH 4 y 0,7% de un compuesto cationico tal como quitosano. El quitosano se predispersa primero en el agua pH 4 y la solucion de despuma durante la noche. Se anade a continuacion TO2 y se dispersa 3x2 min a Vmax con un homogeneizador de alta velocidad tal como Ultra-Turrax. A continuacion, se anade solucion de HPMC y se agita 3 min a 1200 RPM con un homogeneizador de alta velocidad. Ademas, se incorpora a la preparacion final opcionalmente 0,25% de pigmento amarillo 6 dispersado en un mmimo de agua bajo agitacion suave a 21°C para obtener una cubierta 40 de capsula naranja opaca.

La dispersion acuosa definida se transfiere a la cubeta de inmersion de una maquina piloto de equipo de produccion de capsulas duras convencional. Manteniendo la solucion de inmersion a 21°C, se sumergen punzones de acero inoxidable tamano 0 a 70°C (el cuerpo o tapa de los punzones se precalienta a 70°C en la seccion correspondiente de la maquina piloto) en la dispersion acuosa de acuerdo con un perfil de inmersion bien definido para intentar fabricar 45 capsulas (cuerpo o tapa) con las mismas especificaciones de dimensiones que las capsulas duras convencionales. Despues de extraer los punzones sumergidos se transfieren a una seccion de secado donde se someten a aire caliente a una velocidad, temperatura y humedad definidas. Cuando estan secas, los cuerpos o tapas de las capsulas obtenidos se despegan de los punzones, se cortan y se ensamblan para control visual y medida de las propiedades ffsicas, incluyendo peso, evaluacion dimensional y ensayos de disolucion/disgregacion.

Ejemplo 27

En un reactor de 1 l, se mezclan 240 g de Poloxamero 124 (Lutrol® L44) con 560 ml de agua purificada bajo agitacion suave durante 30 min. La solucion obtenida se vierte en un reactor de 5 litros que contiene 4000 g de dispersion Aquacoat CPD 30 y 2400 g de una solucion de HPMC al 20% a temperatura ambiente y se agita durante la noche 5 durante 12 horas para homogeneizacion completa a 21°C.

La dispersion acuosa definida se transfiere a la cubeta de inmersion de una maquina piloto de equipo de produccion de capsulas duras convencional. Manteniendo la solucion de inmersion a 21°C, se sumergen punzones de acero inoxidable tamano 0 a 70°C (el cuerpo o tapa de los punzones se precalienta a 70°C en la seccion correspondiente de la maquina piloto) en la dispersion acuosa de acuerdo con un perfil de inmersion bien definido para intentar fabricar 10 capsulas (cuerpo o tapa) con las mismas especificaciones de dimensiones que las capsulas duras convencionales. Despues de extraer los punzones sumergidos se transfieren a una seccion de secado donde se someten a aire caliente a una velocidad, temperatura y humedad definidas. Cuando estan secas, los cuerpos o tapas de las capsulas obtenidos se despegan de los punzones, se cortan y se ensamblan para control visual y medida de las propiedades ffsicas, incluyendo peso, evaluacion dimensional y ensayos de disolucion/disgregacion

15 Resultados:

Tabla 5

Ejemplo n.°: T de la cubeta °C T de punzon °C Peso del cuerpo* (g) Grosor de la pared lateral* (Mm) Grosor de la pared superior* (Mm) Grosor del reborde* (Mm) Viscosidad (cP)(1) Defectos en la observacion

21
21: 70 62 107 124 88-144 127 (1) capsula adecuada

22: 19 70 56 N/A 183 N/A 137 (1) muchos defectos visuales

23
23: 70 67 N/A 198 N/A 194 (1) muchos defectos visuales

24: 21 60 53 N/A 95 N/A 213 (2) capsula fina

25: 21 65 58 N/A 152 N/A 182 (2) capsula adecuada

26: 21 70 63 110 190 89 180 (1) capsula adecuada (opcionalmente naranja)

27: 21 70 60 109 117 85 530 (1) capsula adecuada mas dura

* Datos promedio para el perfil de inmersion definido seleccionado Viscosidad medida con viscosfmetro de la maquina piloto Capsugel; velocidad (1) v=3 (2) v=5

Perfil de disolucion de una cubierta de capsula que contiene paracetamol. Valoracion UV (300nm) Tabla 6

: tiempo (min) 0 15 30 45 60 75 90 105 120 123

Ejemplo 21: % disuelto 0,00 0,10 0,30 0,55 0,80 1,02 1,25 1,45 1,62 2,88

Ejemplo 26: % disuelto 0,00 0,07 0,35 0,66 0,98 1,32 1,62 1,90 2,16 3,79

: tiempo (min) 126 129 132 135 140 145 150 155 170 185

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo 21: % disuelto 8,44 20,23 34,58 47,75 65,30 77,54 85,55 97,74 99,36 100,00

Ejemplo 26: % disuelto 6,10 14,97 32,97 50,90 71,71 84,28 91,17 99,04 98,98 99,11

Ejemplo 28

Se prepara una dispersion al 30% de Poloxamero 144 (Pluronic L44, BASF): se calientan 70 g agua desmineralizada a 80°C, se dispersan 30 g de escamas de poloxamero y se agita vigorosamente hasta disolucion completa. La solucion se deja enfriarde nuevo hasta temperatura ambiente bajo agitacion moderada (350 rpm). Sefiltran 100 de dispersion de cAp en agua (30% en solidos, Aquacoat CPD-30, fMc) en un tamiz de 250 pm y se agita moderadamente a 350 rpm. Se anaden 10 g de solucion de poloxamero gota a gota bajo agitacion moderada en 10 minutos. Se produce agitacion adicional durante 30 minutos.

La dispersion obtenida se vierte en el recipiente en el que tiene lugar el moldeo por inmersion. Los punzones se calientan a 50°C durante una hora para dejarlos estabilizar con el entorno y se lubrican con agente de desmoldeo. El punzon caliente se sumerge en dispersion a temperatura ambiente y se extrae con velocidad adecuada para ajustarse al perfil de pelfcula y la cantidad de material captado. La pelfcula se seca sobre el punzon a 50°C durante 15 minutos, se despega, se corta a la longitud adecuada dependiendo de la parte fabricada. Cuando se fabrican tapas y cuerpos, se ensamblan capsulas de dos piezas. El grosor de pelfcula se mide en la tapa, en los rebordes y en el lateral y se compara con el fichero de referencia de capsulas de gelatina dura. El grosor objetivo es aproximadamente 100 pm. Las capsulas obtenidas se llenan con APAP, se cierran y sellan con mezcla de etanol/agua. Se preparan una pelfcula y cubiertas de capsulas a partir de esta dispersion y se evaluan de acuerdo con el protocolo de disolucion descrito antes.

Ejemplos 29 y 30

Se aplica el mismo protocolo que en Ejemplo 28 a composiciones donde se reemplaza Poloxamero 144 por PEG6000, y Polyox N10 (100000 g/mol) respectivamente. Se preparan una pelfcula y cubiertas de capsulas a partir de estas dispersiones y se evaluan de acuerdo con el protocolo de disolucion descrito antes.

Ejemplo 31

Se prepara una dispersion de 100 g de HPMCAS (Aquoat, Shin Etsu) de acuerdo con el protocolo de Shin-Etsu para obtener una dispersion con 14% de solidos. Se anade TEC al 20% gota a gota a la dispersion y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente antes de usar. Cuando el punzon se calienta hasta 50°C este se sumerge en el recipiente, se agrega el polfmero pero la pelfcula colapsa rapidamente y gotea.

Ejemplo 32

Se preparan 100 g dispersion de acetatoftalato de polivinilo proporcionado por Colorcon (Opadry) de acuerdo con el protocolo del suministrador, con el fin de obtener una dispersion con 14% de solidos, Se anade TEC al 20% gota a gota a la dispersion y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.

Ejemplo 33

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente; se anadieron 3,37 g de P124 agitando a 150 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 4,20 g de suspension de dioxido de titanio agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente. La suspension de dioxido de titanio comprendfa 56,85% en peso de agua pH 4, 21,75% de TiO2, 2,0% en peso de Eudragit E PO y 19,4% en peso de una solucion de HPMC al 20%. El TO2 y Eudragit E PO se disolvieron previamente primero en agua pH 4 y se dejaron bajo agitacion magnetica a 700 rpm durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. Se anadio la solucion de HPMC al 20% y se agito 3 minutos a 1200 rpm (agitador magnetico). La formulacion se dejo madurar durante una noche a temperatura ambiente, a 80 rpm de agitacion magnetica.

Ejemplo 34

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente; se anadieron 16,05 g de P124 agitando a 150 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 6,70 g de suspension de dioxido de titanio agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente. La suspension de dioxido de titanio comprendfa 56,85% en peso de agua pH 4, 21,75% de TiO2, 2,00% en peso de Eudragit E PO y 19,40% en peso de una solucion de HPMC al 20%. El TiO2 y Eudragit E PO se disolvieron previamente primero en agua pH 4 y se dejaron bajo agitacion magnetica a 700 rpm durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. Se anadio la solucion de HPMC al 20% y se agito 3 minutos a 1200 rpm (agitador magnetico). La formulacion se dejo madurar durante una noche a temperatura ambiente, a 80 rpm de agitacion magnetica.

5

10

15

20

25

30

Resultados

Condiciones del ensayo BPU: temperatura del punzon: 60°C; temperatura de la formulacion: 28°C, calentado una hora antes del ensayo BPU; secado 30 minutos a 60°C en un horno.

Tabla 7

Ejemplo: Ensayo BPU

Propiedades de captacion y endurecimiento: Pelfcula de la capsula

33: Buena captacion y buen endurecimiento Pelfcula blanca no quebradiza

34: Captacion media y endurecimiento medio Pelfcula blanca con granos; exudacion de agua sobre los punzones

Ejemplo 35

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente; se anadieron 9 g de una solucion de HPMC al 20% agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 1,80 g de P124 agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 36

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente; se anadieron entonces 0,95 ml de solucion de acetato de calcio a 1,8 mol/l. Despues de 30 minutos, se anadieron 9 g de una solucion de HPMC al 20% agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 1,80 g de P124 agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 37

En un vaso de precipitados de 50 ml, se introdujeron 9 g de P124 en 21 g de agua desmineralizada agitando magneticamente a 200 rpm para obtener una solucion al 30%. En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 120 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente; se anadieron entonces 1,90 ml de solucion de acetato de calcio a 1,8 mol/l. Despues de 30 minutos, se anadieron 18 g de una solucion de HPMC al 20% agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 12 g de solucion de P124 al 30% agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Tabla 8

Ejemplo: Propiedades de captacion y endurecimiento

Propiedades de captacion y endurecimiento: Pelfcula de la capsula

35: Buena captacion y buen endurecimiento Pelfcula transparente

36: Captacion media y endurecimiento medio Pelfcula transparente fina

37: Buena captacion y buen endurecimiento Pelfcula transparente fina

Ejemplo 38

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm

5

10

15

20

25

30

35

a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadieron 1,80 g de P124 agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 8,67 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4, 20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y luego se predisolvieron en agua pH 4 con agitacion magnetica a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 400 rpm hasta su uso. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Tabla 9

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield)

38: Pelfcula transparente 3222 cP a 21°C (S27, 6 rpm)

Ejemplo 39

En un vaso de precipitados de 1 litro, se colocaron 500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (agitador de ancla) durante 30 minutos. Se colocaron entonces 15 g de P124 y el conjunto se dejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 75,55 g de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 74,99% de agua pH4, 19,85% de HPMCAS, 0,79% de Eudragit E PO y 4,37% de una solucion de HPMC al 20%. HPMCAS y Eudragit E PO se mezclaron y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 400 rpm durante 30 minutos. Se anadio la solucion de HPMC al 20% y se mezclo con agitacion magnetica a 1200 rpm durante 3 minutos. La suspension se mantuvo bajo agitacion a 400 rpm hasta su uso. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Tabla 10

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield)) MFFT (°C)

39: Pelfcula transparente 1150 cP a 21°C (S27, 10 rpm) 21,8

Evaluacion de diversas condiciones de proceso en PLD. Se preparo una formulacion de acuerdo con el Ejemplo 39 y se vertio en la cubeta de inmersion del Equipo de Inmersion de Laboratorio de Punzon asistido electronicamente, en la que un punzon caliente robotizado se sumergfa y extrafa de acuerdo con una secuencia preestablecida antes de secar a 60°C. Los parametros se detallan en la tabla siguiente.

Resultados

Tabla 11

Ejemplo n.°: T de la cubeta °C T de punzon °C Peso del cuerpo* (mg) Grosor de la pared lateral* (Mm) Grosor de la pared superior* (Mm) Grosor del reborde* (Mm) Observaciones

39: 25 62 (para el cuerpo) 60,8 95-117 151 ND Buena captacion, buen endurecimiento

* datos promedio para los datos seleccionados

Ejemplo 40

En un reactor de 5 l mantenido a 21°C, se colocaron 4500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (paletas tipo ancla) durante 2 horas. Se anadieron entonces 135 g de P124 y el conjunto se dejo agitando a 190 durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 613,14 g de dispersion de HPMCAs. La dispersion de HPMCAS comprendfa 76,7% de agua desmineralizada, 1,3% en peso de Tween 80 y 22% de HPMCAS. El agua desmineralizada se coloco en doble

agitacion a 200 rpm (impulsor de tres palas y agitador magnetico) y se anadio Tween 80. Se anadio HPMCAS en Tween 80 que contema agua desmineralizada durante 60 minutes. La dispersion de HPMCAS se mantuvo bajo agitacion a 200 rpm durante al menos 30 minutes antes de usar. Dos horas despues de la adicion de la dispersion de HPMCAS, se redujo la agitacion magnetica hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche atemperatura ambiente.

5 Ejemplo 41

Se preparo la misma formulacion que para el Ejemplo 40. Se anadio suspension de dioxido de titanio para obtener capsulas blancas opacas. Se anadieron 165,84 g de suspension de dioxido de titanio a 4075 g de formulacion del Ejemplo E6 y se mezclo con una espatula. La suspension de dioxido de titanio comprendfa 42,7% de agua pH4, 16,3% de TiO2, 1,5% de Eudragit E PO, 14,5% de una solucion de HPMC al 20%, 25,0% de agua desmineralizada. Se 10 mezclaron el TO y Eudragit E PO en agua pH 4 a una velocidad de agitacion de 700 rpm con un desfloculante. Se llevo a cabo a continuacion una dispersion de 3 x 2 minutos a 16000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad tal como Ultra-turrax. Las burbujas se eliminaron manteniendo la suspension bajo agitacion durante al menos 30 minutos. Se anadio la solucion de HPMC al 20% y se mezclo con una espatula. La suspension se mantuvo a 200 rpm en agitacion magnetica hasta su uso. Una vez se anadio el dioxido de titanio a la formulacion, la agitacion se dejo 15 durante 45 minutos a 70 rpm, y luego se redujo la agitacion hasta 50 rpm para maduracion durante la noche a 21°C.

Ejemplo 42

En un reactor de 5 l mantenido a 21°C, se colocaron 4500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (agitador tipo ancla) durante 1 hora. Se anadieron entonces 135 g de P124 y el conjunto se dejo agitando a 190 durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 680 g de dispersion de HPMCAS. La dispersion de HPMCAS comprendfa 74,99% de agua 20 pH 4, 19,85% de HPMCAS, 0,79% de Eudragit E PO y 4,37% de una solucion de HPMC al 20%. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando a 700 rpm con un impulsor de tres paletas y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion a 400 rpm durante 30 minutos. Se anadio la solucion de HPMC al 20% y se mezclo con Silverson a 1200 rpm durante 3 minutos. 25 La suspension se mantuvo bajo agitacion a 400 rpm hasta su uso. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS, se redujo la agitacion magnetica hasta 70 rpm para maduracion durante la noche a 21°C.

Las dispersiones acuosas de los Ejemplos 40 y 41 se transfirieron a una cubeta de inmersion de una maquina piloto de equipo de produccion de capsulas duras convencional (NMD), para fabricar capsulas como se ha descrito anteriormente. La temperatura de la cubeta y la temperatura del punzon se dan en la tabla de resultados.

30 Resultados

Tabla 12

Ejemplo n.°: T de la cubeta °C T de punzon °C Peso del cuerpo* (mg) Grosor de la pared lateral* (Mm) Grosor de la pared superior* (Mm) Grosor del reborde* (Mm) Viscosidad (Brookfield)

40: 25,1 65 ND ND ND ND 865 cP a 21°C (S27, 10 rpm)

41: 23 62 70,5 125 89,2 65,3-79,2 2147 cP a 21°C (S27, 10 rpm)

* datos promedio para los datos definidos

Ejemplo 43

En un reactor de 2 l mantenido a 21°C, se colocaron 500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (paletas tipo

35 ancla). Se anadieron entonces 15 g de TEC y el conjunto se dejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. A continuacion,

se anadieron 72,25 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4, 20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La 40 suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 250-300 rpm durante al menos una hora. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 44

45 ancla). Se anadieron entonces 7,5 g de TEC y el conjunto se dejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. A continuacion,

se anadieron 72,25 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4,

20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 250-300 rpm durante al menos una hora. Dos horas despues 5 de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 45

En un reactor de 2 l mantenido a 21°C, se colocaron 500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (paletas tipo ancla). Se anadieron entonces 1,5 g de TEC y el conjunto se dejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. A continuacion, 10 se anadieron 72,25 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4, 20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 250-300 rpm durante al menos una hora. Dos horas despues 15 de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Tabla 13

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield) MFFT (°C) Ensayo BPU *

Propiedades de captacion y endurecimiento: Pelfcula de la capsula

43: Pelfcula transparente con algunos granos 4341 cP a 21°C (S27, 5 rpm) 20,1 ND ND

44: Pelfcula transparente 3824 cP a 21°C (S27, 5 rpm) 23,5 Buena captacion y buen endurecimiento Pelfcula transparente

45: Pelfcula transparente 2006 cP a 21°C (S27, 10 rpm) 29,2 Buena captacion y buen endurecimiento Pelfcula transparente

* Condiciones de ensayo BPU: temperatura del punzon: 60°C; temperatura de la formulacion: 21°C, secado 30 minutos 20 a 60°C en un horno.

Evaluacion de diversas condiciones de proceso en PLD. La formulacion preparada de acuerdo con el Ejemplo 44 se vertio en la cubeta de inmersion del Dispositivo de Inmersion de Laboratorio de Punzones asistido electronicamente, en la que un punzon caliente robotizado se sumergfa y extrafa de acuerdo con una secuencia preestablecida antes de secar a 60°C. Los parametros se detallan en la tabla siguiente.

25 Tabla 14

Ejemplo n.°: T de la cubeta °C T de punzon °C Peso del cuerpo* (mg) Grosor de la pared lateral* (pm) Grosor de la pared superior* (pm) Grosor del reborde* (pm) Observacion

44: 21 53 (para el cuerpo) 60,5 112-136 116 71-86 Buena captacion y buen endurecimiento, bonita cubierta de capsula

* datos promedio para los datos seleccionados

Ejemplo 46

En un reactor de 2 l mantenido a 21°C, se colocaron 500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (paletas tipo ancla). Se anadieron entonces 1,5 g de ATEC y el conjunto sedejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. A continuacion, 30 se anadieron 72,25 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4, 20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 250-300 rpm durante al menos una hora. Dos horas despues

de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 47

En un reactor de 2 l mantenido a 21°C, se colocaron 500 g de Aquacoat CPD 30 agitando a 190 rpm (paletas tipo 5 ancla). Se anadieron entonces 7,5 g de ATEC y el conjunto sedejo agitando a 190 rpm durante 2 horas. Acontinuacion, se anadieron 72,25 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,42% de agua pH4, 20,76% de HPMCAS y 0,82% de Eudragit E PO. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La 10 suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 250-300 rpm durante al menos una hora. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Condiciones del ensayo BPU: temperatura del punzon: 60°C; temperatura de la formulacion: 21°C, secado 30 minutos 15 a 60°C en un horno.

Tabla 15

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield) Ensayo BPU

Propiedades de captacion y endurecimiento: Pelfcula de la capsula

46: Pelfcula transparente 3707 cP a 21°C (S27, 5 rpm) Ligero exceso de captacion, buen endurecimiento Pelfcula transparente

47: Pelfcula transparente 2053 cP a 21°C (S27, 10 rpm) Buena captacion, buen endurecimiento Pelfcula transparente

Ejemplo 48

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm 20 a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadieron 1,40 g de ATBC a 150 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 8,67 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,43% de agua pH4, 16,15% de HPMCAS, 0,81% de Eudragit E PO y 4,61% de una solucion de HPMC al 20%. Se mezclaron HPMCAS y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con 25 un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 400 rpm durante 30 minutos. Se anadio entonces la solucion de HPMC al 20% y se mezclo a 1200 rpm con un agitador magnetico durante 3 minutos. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

30 Tabla 16

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield)

48: Transparente, Pelfcula quebradiza 792,8 cP a 21°C (S27, 12 rpm)

Ejemplo 49

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadieron 1,40 g de DEP agitando a 1500 rpm a temperatura 35 ambiente. Dos horas despues, se anadieron 8,67 g de suspension de HPMCAS. La suspension de HPMCAS comprendfa 78,43% de agua pH4, 16,15% de HPMCAS, 0,81% de Eudragit E PO y 4,61% de una solucion de HPMC al 20%. Se mezclaron HPMCAs y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion

magnetica a 400 rpm durante 30 minutos. Se anadio entonces la solucion de HPMC al 20% y se mezclo a 1200 rpm con un agitador magnetico durante 3 minutos. Dos horas despues de la adicion de la suspension de HPMCAS en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para la maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

5 Ejemplo 50

En un vaso de precipitados de 400 ml, se colocaron 60 g de Aquacoat CPD 30 agitando magneticamente a 150 rpm a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadieron 1,40 g de DEP agitando a 1500 rpm a temperatura ambiente. Dos horas despues, se anadieron 9,11 g de suspension de HPMCAS/TO2. La suspension de HPMCAS/TO2 comprendfa 74,64% de agua pH4, 15,37% de HPMCAS, 4,83% de TO2, 0,77% de Eudragit E PO y 4,39% de una 10 solucion de HPMC al 20%. Se mezclaron HPMCAS, TiO2y Eudragit E PO y se predispersaron en agua pH 4 agitando magneticamente a 700 rpm y se dejo en estas condiciones durante al menos 30 minutos. Se llevo a cabo entonces una dispersion de 3 x 3 minutos a 13000 rpm con un homogeneizador de alta velocidad. La suspension se dejo despumar bajo agitacion magnetica a 400 rpm durante 30 minutos. Se anadio entonces la solucion de HPMC al 20% y se mezclo a 1200 rpm con un agitador magnetico durante 3 minutos. Dos horas despues de la adicion de la 15 suspension de HPMCAs en la formulacion, la agitacion magnetica se redujo hasta 80 rpm para maduracion durante la noche a temperatura ambiente.

Resultados

Condiciones del ensayo BPU: temperatura del punzon: 60°C; temperatura de la formulacion: 21°C, secado 30 minutos a 60°C en un horno.

20 Tabla 17

Ejemplo: Pelfcula Viscosidad (Brookfield) Ensayo BPU

Propiedades de captacion y endurecimiento: Pelfcula de la capsula

49: Pelfcula transparente 841,6 cP a 21°C (S27, 12 rpm) Ligero exceso de captacion y endurecimiento correcto Pelfcula transparente

49: Pelfcula blanca opaca 646,1 cP a 21°C (S27, 12 rpm) Ligero exceso de captacion y endurecimiento correcto Pelfcula blanca opaca

Como se ha descrito antes, el proceso existente para obtener capsulas duras con propiedades de liberacion controlada, por ejemplo, tecnicas de doble inmersion o tecnicas aplicables despues de la fabricacion, requieren el uso de varias etapas, lo cual es contrario a la presente descripcion. Sin pretender quedar limitado por teona alguna, se 25 cree que los procesos descritos en el presente documento implican la coalescencia de la composicion acuosa sobre la superficie de un punzon convencional, asistido por un fenomeno de termogelificacion debido al uso del auxiliar de procesado que puede formar geles termorreversibles a temperatura elevada. Asf, la evaporacion del agua se produce mientras que los lfmites entre partfculas dispersadas en polfmero desaparecen, y las partfculas estrechamente empaquetadas y conduce a un dominio de fase uniforme. Con la evaporacion continua y la compactacion de partfculas, 30 comienza a formarse una pelfcula de polfmero con partfculas de polfmero de liberacion controlada compactadas, conduciendo a una difusion entre partfculas de las moleculas de polfmero de liberacion controlada que genera pelfcula de polfmero isotropica. Asf, la presente descripcion proporciona procesos, donde pueden obtenerse cubiertas de capsulas duras que presentan, por ejemplo, propiedades entericas espedficas, u otras propiedades de liberacion controlada sin necesidad de sumergir repetidamente (por ejemplo, doble) los punzones o aplicar revestimientos 35 entericos externos adicionales a las cubiertas ya fabricadas.

Ademas, la presente descripcion tambien consigue, en parte, el uso de composiciones acuosas que comprenden una dispersion acuosa de polfmeros de liberacion controlada; el uso de composiciones acuosas y no de soluciones de polfmero no acuosas (o basadas en disolventes), junto con auxiliares de procesado; la produccion de pelfculas sobre la superficie de los punzones de moldeo induciendo coalescencia de las partfculas dispersadas de polfmero de 40 liberacion controlada y no por gelificacion del polfmero; la capacidad de usar mayores cantidades de polfmero de liberacion controlada; y mayor viscosidad de las composiciones acuosas descritas en el presente documento que no pueden obtenerse de otro modo por diferentes procesos fuera del ambito de la presente descripcion.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Proceso de moldeo por immersion para la fabricacion de cubiertas de capsulas duras, que comprende: proporcionar una composicion acuosa que comprende

una dispersion acuosa de un polfmero funcional seleccionado de un polfmero enterico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP), estando presente dicho poUmero en una cantidad que vana de 5% a 30% en peso del peso total de dicha composicion acuosa;

al menos un auxiliar de procesado en una cantidad que vana de 0,1% a 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa, comprendiendo dicho auxiliar de procesado un polfmero de bloque de polioxietileno- polioxipropileno-polioxietileno; y

agua;

ajustar dicha composicion acuosa a una temperatura (T1) que vana de 5°C a 40°C;

precalentar los punzones de moldeo hasta una temperatura de immersion (T2) que vana de 15°C a 70°C mayor que dicha temperatura T1;

sumergir los punzones de moldeo precalentados en dicha composicion acuosa;

formar una pelfcula sobre dichos punzones de moldeo extrayendo dichos punzones de dicha composicion acuosa; y secar la pelfcula sobre dichos punzones de moldeo para formar cubiertas de capsulas duras.
2. Proceso segun la reivindicacion 1, donde T1 vana de 15°C a 25°C.
3. Proceso segun la reivindicacion 1, donde T2 vana de 30°C a 60°C mayor que dicha temperatura T1.
4. Proceso segun las reivindicaciones 1 a 3, donde los punzones se sumergen una vez.
5. Proceso segun las reivindicaciones 1 a 4, que comprende ademas llenar dichas cubiertas de capsulas duras con al menos un ingrediente activo.
6. Proceso para la fabricacion de cubiertas de capsulas blandas que comprende una composicion acuosa para la fabricacion de cubiertas de capsulas, que comprende:

una dispersion acuosa de un polfmero funcional seleccionado de un polfmero enterico excluyendo acetato ftalato de celulosa (CAP), estando presente dicho polfmero en una cantidad que vana de 5% a 30% en peso del peso total de dicha composicion acuosa;

al menos un auxiliar de procesado en una cantidad que vana de 0,1% a 20% en peso del peso total de dicha composicion acuosa, comprendiendo dicho auxiliar de procesado un polfmero de bloque de polioxietileno- polioxipropileno-polioxietileno; y

agua
7. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el auxiliar de procesado esta presente en una cantidad que vana de 5% a 20% en peso del peso total de la composicion acuosa.