PL239878B1

PL239878B1 - Wodna kompozycja oraz sposób wytwarzania dojelitowych elastycznych filmów do sporządzania kapsułek z wodnej kompozycji oraz dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich

Info

Publication number: PL239878B1
Application number: PL416681A
Authority: PL
Inventors: Bartosz Maciejewski; Małgorzata Sznitowska
Original assignee: Gdanski Univ Medyczny
Priority date: 2016-03-30
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2022-01-24
Also published as: EP3272341A1; PL416681A1

Description

PL 239 878 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wodna kompozycja oraz sposób wytwarzania dojelitowych elastycznych filmów do sporządzania kapsułek z wodnej kompozycji, pozwalające na uzyskanie modyfikowanego (opóźnionego) uwalniania zawartych w wypełnieniu kapsułki substancji czynnych. Przedmiotem wynalazku jest także dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich otrzymany tym sposobem.

Obecny stan technologii dotyczącej kapsułek umożliwia wytwarzanie osłonek nie tylko z żelatyny, ale również z takich materiałów jak: karageny, alginiany, pochodne skrobi, pochodne celulozy (hypromeloza), gluko- i galaktomannany. Jednak żaden z używanych materiałów nie charakteryzuje się odpornością na niskie pH środowiska żołądka (gastroresistant). Poczynione zostały próby utworzenia m.in. mieszanin polimerowych żelatynowo-chitozanowych, dodatku taniny i kwasu ferulowego, gellanu i kappa-karagenu, ale powyższe sposoby nie pozwalają uzyskać formy odpornej na niskie pH, jak również nie znajdują praktycznego zastosowania w produkcji kapsułek miękkich.

Kapsułki miękkie różnią się od twardych technologią wytwarzania, właściwościami mechanicznymi, kompozycją osłonki oraz zakresem zastosowań. Osłonki kapsułek twardych (dwuczęściowych) tworzone są w procesie zanurzania prętów formujących w roztworze polimeru błonotwórczego, a następnie suszenie. Wypełnienia kapsułek twardych stanowią najczęściej proszki, granulaty, peletki lub minitabletki, ale mogą to być też bezwodne ciecze. Kapsułki miękkie mają osłonki żelatynowe i wytwarzane są oraz napełniane w jednym procesie, którym najczęściej jest wytłaczanie z folii żelatynowej. Utworzona z roztworu filmotwórczego żelatyny folia/film formowana jest na matrycach (bębnach), utworzony po częściowym połączeniu dwóch takich folii zbiorniczek napełniany jest płynną lub półstałą zawartością, a następnie zamknięty przez zasklepienie.

W celu uzyskania kapsułek dojelitowych, tzn. rozpadających się dopiero w jelitach, stosuje się powlekanie wypełnionych kapsułek odpowiednim polimerem nierozpuszczalnym w żołądku. Jest to metoda stwarzająca duże problemy, szczególnie w przypadku kapsułek miękkich. Najkorzystniejsze byłoby formowanie kapsułek dojelitowych z materiału, który miałby cechy „dojelitowe”. Metoda modyfikacji osłonki kapsułki oparta na sieciowaniu żelatyny w celu jej „utwardzenia” traci obecnie na znaczeniu, ze względu na uzyskiwanie form trudno rozpuszczalnych niezależnie od pH otoczenia, możliwość występowania w gotowej kapsułce pozostałości zastosowanych w procesie sieciowania substancji (nierzadko toksycznych, np. formaldehyd), jak również wynikający z natury procesu jego niekontrolowany charakter.

Pojawiły się próby opracowania materiału na osłonki, w składzie którego znajdują się polimery błonotwórcze rozpuszczalne w pH wyższym niż pH soku żołądkowego (np. kopolimery kwasu metakrylowego (Eudragit L, S), octanoftalan celulozy lub ftalan hypromelozy.

W opisie wynalazku US8685445 oraz US2014/0348879 ujawniono kompozycję osłonki kapsułki miękkiej wykonanej z masy filmotwórczej zawierającej polimer żelujący (np. żelatynę), polimer nierozpuszczalny w kwasie oraz wodny rozpuszczalnik alkaliczny.

W opisie wynalazku WO2013/164122 ujawniono kompozycję mieszaniny filmotwórczej bez substancji alkalizujących przeznaczoną do wytwarzania kapsułek (5-50% polimeru dojelitowego w formie dyspersji, przynajmniej jedna substancja pomocnicza w ilości 0,5-20%, oraz woda). Skład według opisu wynalazku możliwy jest do zastosowania w wytwarzaniu kapsułek twardych, nie pozwala natomiast na wykonanie błony, która krzepłaby tworząc ciągłą strukturę filmu o elastyczności umożliwiającej wykonanie kapsułek miękkich w typowym procesie produkcji tzn. w ciągłym procesie wytłaczania i napełniania.

W opisie wynalazku WO2013/164121 ujawniono kompozycję kapsułek zawierających octanobursztynian hypromelozy (HPMCAS), z dodatkiem substancji alkalizującej w celu częściowej neutralizacji grup kwasu bursztynowego cząsteczki polimeru. Zaproponowane kompozycje pozwalają na wytwarzanie kapsułek twardych metodą zanurzeniową, nie umożliwiają natomiast zastosowania w procesie wytwarzania kapsułek miękkich.

W opisach wynalazków EP 2844297, WO 2012056321, WO 2004012701 ujawniono kompozycje dotyczące kapsułek twardych, które nie wchodzą w zakres przedmiotowego wynalazku.

Odnosząc się do charakterystyki procesu wytwarzania kapsułek miękkich metodą wytłaczania z folii wymaga ona zastosowania odpowiedniej lepkości mieszaniny filmotwórczej. Bardzo mały dodatek karagenu (poniżej 1% m/m) jako polimeru zwiększającego lepkość powoduje w sposób nieoczywisty znaczący (ponad 2-krotny) wzrost lepkości masy filmotwórczej w stosunku do kompozycji nieza

PL 239 878 B1 wierających karagenu. Cecha ta umożliwia przetwarzanie mieszaniny z utworzeniem jednorodnych folii, z których możliwe jest formowanie kapsułek miękkich.

W opisie WO 2014/152098 ujawniono kompozycję dojelitowych kapsułek miękkich z karagenem, ale bez żelatyny i z dodatkiem alkalicznego środka neutralizującego. Natomiast w opisie WO 2015/195989 ujawniono kompozycję dojelitowych kapsułek miękkich z żelatyną i karagenem oraz z wymaganą zawartością co najmniej 1% dodatku alkalicznego środka neutralizującego. W przedmiotowym wynalazku stosuje się żelatynę i karagen, a nie stosuje się środków alkalizujących.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie materiałów osłonek kapsułek żelatynowych, w postaci kapsułek miękkich, które nie rozpadają się w kwaśnym środowisku żołądka (pH 1-4,5). Takie materiały uzyskane mogą być na drodze modyfikacji polimerów stosowanych aktualnie do produkcji kapsułek. Głównym celem jest polepszenie właściwości mechanicznych składów osłonek dojelitowych i zastosowanie ich w technologii wytwarzania kapsułek miękkich metodą wytłaczania z folii.

Folie żelatynowe stosowane w produkcji kapsułek miękkich muszą odznaczać się właściwościami mechanicznymi tj. wytrzymałością i odpornością na rozerwanie, rozciągliwością w warunkach wytwarzania, co umożliwia wprowadzenie wilgotnej folii żelatynowej na bębny matrycowe, ukształtowanie i napełnienie kapsułek. Niezbędne są też właściwości adhezyjne, które pozwalają na zamykanie kapsułek przez sklejenie brzegów po napełnieniu.

Przedmiotem wynalazku jest wodna kompozycja do sporządzania dojelitowych elastycznych filmów zawierająca polimery żelujące w postaci żelatyny i karagenu, polimer dojelitowy oraz wodę, charakteryzująca się tym, że zawiera:

- żelatynę w ilości od 17% do 37% m/m,

- karagen w ilości od 0,3% do 1% m/m,

- polimer dojelitowy wybrany jest spośród pochodnych kwasu metakrylowego, octanoftalanu celulozy lub ftalanu hypromelozy, octanobursztynianu hypromelozy i występujący w ilości od 14% do 34% m/m, korzystnie 17% m/m w przeliczeniu na suchą masę,

- wodę w ilości 30-60% m/m, korzystnie 33% m/m,

- plastyfikator wybrany spośród glicerolu, glikolu propylenowego lub makrogolu w ilości 0,1% do 30% m/m, korzystnie od 10% do 21% m/m, przy czym stosunek masowy żelatyny do polimeru dojelitowego mieści się w zakresie od 3:2 do 4:1, korzystnie 3:1.

Wodna kompozycja według wynalazku zawiera żelatynę wieprzową lub wołową lub rybią.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania dojelitowego elastycznego filmu do sporządzania kapsułek z wodnej kompozycji zdefiniowanej powyżej, charakteryzujący się tym, że składniki wodnej kompozycji miesza się i ogrzewa do temperatury 60-100°C, korzystnie 80°C, a następnie obniża się temperaturę kompozycji poprzez wylewanie na powierzchnię.

Wraz z obniżaniem się temperatury wodna kompozycja do sporządzania dojelitowych elastycznych filmów krzepnie i osiąga odpowiednią lepkość, umożliwiając formowanie dojelitowego filmu do sporządzania kapsułek.

W sposobie według wynalazku dojelitowy elastyczny film suszy się do zawartości wody w zakresie 0,1-20% m/m.

Dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich wytworzony sposobem według wynalazku przed jego wysuszeniem charakteryzuje się tym, że dla filmu o grubości wynoszącej 0,4 mm ma elastyczność mierzoną jako wydłużenie przy zerwaniu powyżej 150%, korzystnie 260%.

Dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich wytworzony sposobem według wynalazku przed jego wysuszeniem charakteryzuje się tym, że dla filmu o grubości wynoszącej 0,4 mm ma odporność mechaniczną mierzoną jako siła wymagana do przerwania ciągłości filmu powyżej 0,1 N, korzystnie powyżej 1 N.

Dojelitowy elastyczny film kapsułek miękkich według wynalazku po procesie suszenia zawiera 0,1-20% m/m wody i nie ulega rozpadowi w środowisku kwaśnym w zakresie pH 1,2-4,5, w tym w kwaśnych roztworach pepsyny, natomiast ulega rozpadowi w środowisku o pH >5,5.

Ma to skutek w postaci odporności na rozpad w szerszym zakresie kwaśnego pH (tzn. od pH 1 do pH 4,5), odporności na rozpad pod wpływem surfaktantów i enzymów, oraz lepszej elastyczności i odporności mechanicznej, co czyni ją przydatną również do zastosowania w technologii wytwarzania kapsułek miękkich (elastycznych).

Opis rycin:

Fig. 1 - przedstawia czas rozpadu błon wykonanych zgodnie z przykładem 9 oraz przykładem 2.

PL 239 878 B1

Fig. 2 - przedstawia czas rozpadu błony wg przykładu 2 w złożonych mediach. 1) SGF pH 1,2, 2) SGF + pepsyna (pH 1,2), 3) FaSSGF (pH 1,6), 4) pH 3,0 bufor cytrynianowy, 5) pH 3,0 bufor fosforanowy, 6) pH 4,5 bufor fosforanowy, 7) pH 4,5 bufor octanowy, 8) FeSSIF (pH 5,0), 9) pH 5,5 bufor fosforanowy, 10) pH 6,0 bufor fosforanowy, 11) FaSSIF (pH 6,5), 12) pH 6,8 bufor fosforanowy.

Fig. 3 - przedstawia czas rozpadu błon wg przykładu 2 oraz przykładu porównawczego 11; czas badania - 180 min.

Fig. 4 - przedstawia wpływ dodatku iota-karagenu na elastyczność otrzymywanych błon (jasne słupki - po zestaleniu przez 5 minut w 8°C, ciemne słupki - po wysuszeniu).

Fig. 5 - przedstawia siłę potrzebną do przerwania ciągłości struktury zestalonej błony w zależności od pochodzenia żelatyny i ilości zastosowanego karagenu.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania:

Opis badań czasu rozpadu, wytrzymałości mechanicznej i lepkości roztworu.

Badanie rozpadu - fragmenty wysuszonych błon (1x1 cm, zawartość wody 1-4%) umieszczano w kolbach stożkowych zawierających po 50 ml odpowiednio: sztucznego soku żołądkowego FP X (pH 1,2), buforu cytrynianowego pH 3,0, buforów fosforanowych pH 3,0, 4,5, 5,5, 6,0 i 6,8. Kolby wytrząsano przez 3 h w temperaturze 37°C z szybkością 150 rpm. Wybrane błony poddano analogicznie badaniu przez 2 h w płynach: sztuczny sok żołądkowy pH 1,2 z dodatkiem pepsyny (FP X, Ph. Eur.), FaSSGF (sztuczny sok żołądkowy „na czczo”, pH 1,6, dodatek soli żółciowych i lecytyny), bufor octanowy pH 4,5, FeSSIF (sztuczny sok jelitowy „po posiłku”, dodatek soli żółciowych i fosfolipidów, pH 5,0), FaSSIF (sztuczny sok jelitowy „na czczo”, dodatek soli żółciowych, i fosfolipidów, pH 6,5). Co 5 minut dokonywano obserwacji próbek.

Badanie właściwości mechanicznych - fragmenty niewysuszonych błon o wymiarach 1x5 cm umieszczano w przystawce do testu rozciągania jednoosiowego analizatora tekstury TA.XT Plus (Stable Micro Systems, Godalming, UK). Podczas badania mierzono siłę potrzebną do rozerwania próbki błon oraz wydłużenie, przy którym rozerwanie nastąpiło.

Badanie lepkości masy filmotwórczej - próbki wodnej dyspersji dojelitowej w temperaturze 80°C umieszczano na termostatowanej płytce wiskozymetru Haake Viscotester 550 (Haake, Karlsruhe, Niemcy), po czym badano lepkość w układzie płytka-stożek (PK 1 1°, szczelina 0,05 mm, szybkość wirnika 10 obr./s).

W przykładach zastosowano następujące oznaczenia: „% roztworu” - dotyczy procentowej zawartości składników w wodnej kompozycji; „% błony suchej” - dotyczy procentowej zawartości składników w wysuszonej błonie, symulującej osłonki gotowych kapsułek. Wszystkie stężenia procentowe zostały przedstawione jako procent masowy [% m/m]. Jako plastyfikator zastosowano glicerol, glikol propylenowy lub makrogol 400. W błonach suchych zawierających plastyfikator dopuszcza się niewielką zawartość wody wynikającą z warunków procesu suszenia i natury materiału (<10%). W błonach niezawierających plastyfikatora dopuszcza się zawartość wody zapobiegającą kruchości błon, tzn. nie mniej niż ok. 15%.

Polimery dojelitowe, octanoftalan celulozy oraz metakrylany, zastosowano w postaci handlowych dyspersji wodnych. Aquacoat CPD (prod. FMC Biopolymer, Philadelphia, USA) jest 30% wodną zawiesiną zawierającą: celulozy octanoftalan (CAP), poloksamer i wodę. Eudragit L30 D55 (Evonik, Essen, Niemcy) jest 30% wodną zawiesiną zawierającą: kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, ok. 0,7% laurylosiarczanu sodowego, ok. 2,3% polisorbatu 80 i wodę.

P r z y k ł a d 1 (osłonka kapsułki miękkiej)

Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	21,7%	57,9%
Aquacoat CPD	18,3%	14,6%
Glikol propylenowy	10,0%	26,7%
Karagen	0,3%	0,8%
Woda	49,7%
P r z y k ł a d 2 (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	20,0%	50,0%
Aquacoat CPD	22,9%	17,2%

PL 239 878 BI

Glicerol	12,5%	31,3%
Karagen	0,6%	1,5%
Woda	44,0%
Przykład	3 (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	21,4%	53,5%
Aquacoat
CPD	18,3%	13,8%
Glicerol	12,5%	31,2%
Karagen	0,6%	1,5%
Woda	47,2%

Przykład '	1 (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	19,6%	49,1%
Aquacoat
CPD	22,9%	17,2%
Glicerol	12,5%	31,2%
Karagen	1,0%	2,5%
Woda	44,0%

Sposób wykonania roztworów i filmów wg kompozycji z przykładów 1-4:

1. Odważenie do naczynia plastyfikatora i wody

2. Mieszanie i ogrzanie mieszaniny do 60°C (ok. 15 min)

3. Dodatek karagenu (mieszanie 10 min)

4. Dodatek żelatyny (mieszanie ok. 20 min)

5. Dodatek polimeru „dojelitowego” (ogrzanego do temp. 60°C, mieszanie 15 min)

6. Podwyższenie temperatury do 80°C, mieszanie do uzyskania jednorodnej masy

7. Wylewanie błony na płaską powierzchnię

8. Suszenie w temperaturze pokojowej

Właściwości otrzymanych filmów (niewysuszonych)

Kompozycja filmu	Ocena wizualna	Łatwość oddzielenia od podłoża (płytki)	Wydłużenie przy zerwaniu (EAB [%])	Odporność na rozerwanie (TR[N\|)	Lepkość roztworu filmotwórczego (ocena/pomiar)
Przykład 1	Jednorodny, spójny	Łatwo	199%	0,32 N	Średnia Z nie badano
Przykład 2	Jednorodny, spójny	Łatwo	238%	0,31 N	Średnia /2,9 Pa*s
Przykład 3	Jednorodny, spójny	Łatwo	190%	0,48 N	Średnia / nie badano
Przykład 4	Jednorodny, spójny	Łatwo	234 %	0,39 N	Średnia / nie badano

Przykład porównawczy 5 (osłonka kapsułki miękkiej)

Składnik % roztworu % błony suchej

Żelatyna 35% 51%

Aquacoat

CPD 38% 17%

PL 239 878 BI

Glicerol Woda	21% 6%	31%
Przykład	porównawczy 6 (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	36,8%	54,9%
Aquacoat
CPD	30,7%	13,8%
Glicerol	21,0%	31,3%
Woda	11,5%
Przykład? (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	33,5%	50,0%
Aquacoat
CPD	38,3%	17,2%
Glicerol	21,0%	31,3%
Karagen	1,0%	1,5%
Woda	6,2%
Przykład	porównawczy 8 (osłonka kapsułki miękkiej)
Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	20,0%	50,0%
Ftalan
hypromelozy	6,9%	17,3%
Glicerol	12,5%	31,3%
Karagen	0,6%	1,5%
Woda	60,0%

Sposób wykonania roztworów i filmów wg przykładów 5-8:

1. Odważenie do naczynia polimeru dojelitowego, glicerolu oraz wody

2. Mieszanie i ogrzanie mieszaniny do ok. 50°C

3. Dodatek karagenu (jeśli dotyczy), mieszanie do rozpuszczenia

4. Dodatek żelatyny (podwyższenie temperatury do 80°C)

5. Mieszanie do uzyskania jednorodnej masy

6. Wylewanie błony na płaską powierzchnię

7. Suszenie w temperaturze pokojowej

Właściwości otrzymanych filmów (niewysuszonych):

Kompozycja filmu	Ocena wizualna	Łatwość oddzielenia od podłoża (płytki)	Wydłużenie przy zerwaniu (EAB[%])	Odporność na rozerwanie (TR [ND	Lepkość roztworu filmotwórczego (Ocena/pomiar)
Przykład 5	Jednorodny, spójny	Bardzo łatwo	267%	1,4 N	Wysoka /21,9 Pa*s
Przykład 6	Jednorodny, spójny	Bardzo łatwo	Nie badano	Nie badano	Wysoka / nie badano
Przykład 7	Jednorodny, spójny	Bardzo łatwo	264%	1,3 N	Bardzo wysoka / 50,9 Pa*s
Przykład 8	Spójny, widoczne stałe cząstki	Łatwo	Nie badano	Nie badano	Niska / nie badano

PL 239 878 BI

P r z y k ł a d 9 (osłonka kapsułki miękkiej)

Składnik

Żelatyna Aquacoat CPD Glicerol Karagen Woda % roztworu % błony suchej

20,0% 50,0%

22,9% 17,2%

12,5% 31,3%

0,6% 1,5%

44,0%

Sposób wykonania filmów wg kompozycji z przykładu 9:

1. Odważenie do naczynia glicerolu i wody

2. Mieszanie i ogrzanie substancji do 65°C (ok. 15 min)

3. Dodatek karagenu (mieszanie 10 min)

4. Dodatek żelatyny (mieszanie ok. 20 min)

5. Dodatek polimeru „dojelitowego” (ogrzanego do temp. 65°C, mieszanie 15 min)

6. Mieszanie do uzyskania jednorodnej masy w temperaturze 65°C

7. Wylewanie błony na płaską powierzchnię

8. Suszenie w temperaturze pokojowej

Porównanie czasu rozpadu błon wykonanych w 65 i 80°C

Fig· 1

Przykład porównawczy 10 (dodatek substancji alkalizuiacej)

Składnik Żelatyna Aquacoat CPD Glicerol NaOH Woda

% roztworu % błony suchej 19,3% 48,4% 21,5% 16,2% 12,3% 30,8% 1,8% 4,6% 45,1%

Czas rozpadu błon wg przykładu 10 w różnych płynach, w porównaniu do przykładu 2:

Medium	Przykład 2	Przykład porównawczy 10
SGF	Brak rozpadu	<5 min
pH 3,0 bufor cytrynianowy	Brak rozpadu	<5 min
pH 3,0 bufor fosforanowy	Brak rozpadu	<5 min
pH 4,5 buf. fosforanowy	Brak rozpadu	<5 min
pH 5,5 buf. fosforanowy	30 - 65 min	<5 min
pH 6,0 buf. fosforanowy	15-20 min	<5 min
pH 6,8 buf. fosforanowy	10-15 min	<5 min

Czas rozpadu błony wg przykładu 2 w złożonych mediach:

Fig. 2

Przykład porównawczy 11

Składnik % roztworu% błony suchej

Żelatyna	20,8%	53,7%
Eudragit
L30 D55	18,0%	14,0%
Glicerol	12,5%	32,3%
Woda	48,7%

Sposób wykonania filmów wg kompozycji z przykładu 11:

1. Odważenie do naczynia glicerolu i wody

2. Mieszanie i ogrzanie mieszaniny do 65°C (ok. 15 min)

PL 239 878 B1

3. Dodatek żelatyny (mieszanie ok. 20 min)

4. Dodatek polimeru „dojelitowego” (ogrzanego do temp. 65°C, mieszanie 15 min)

5. Mieszanie do uzyskania jednorodnej masy w temperaturze 65°C

6. Wylewanie błony na płaską powierzchnię

7. Suszenie w temperaturze pokojowej

P r z y k ł a d 12 (osłonka kapsułki miękkiej)

Składnik	% roztworu	% błony suchej
Żelatyna	20,0%	50,0%
Octanobursztynian hypromelozy	6,9%	17,3%
Glicerol	12,5%	31,3%
Karagen	0,6%	1,5%
Woda	60,0%

Sposób wykonania roztworu i filmu wg przykładu 12:

1. Odważenie do naczynia polimeru dojelitowego, glicerolu oraz wody

2. Mieszanie i ogrzanie mieszaniny do ok. 50°C

3. Dodatek karagenu, mieszanie do rozpuszczenia

4. Dodatek żelatyny (podwyższenie temperatury do 80°C)

5. Mieszanie do uzyskania jednorodnej masy

6. Wylewanie błony na płaską powierzchnię

7. Suszenie w temperaturze pokojowej

Czas rozpadu błon wg przykładów 2 i 11:

Fig. 3

Właściwości mechaniczne błon w zależności od zastosowanego rodzaju żelatyny i dodatku karagenu:

Wyniki wskazują, że 0,6% karagenu spowodowało znaczny wzrost % wydłużenia przy zerwaniu (o ponad 100% w przypadku zastosowania żelatyny wieprzowej i rybiej) w stosunku do kompozycji niezawierających karagenu. Wyniki badania elastyczności (jako parametru wydłużenia przy zerwaniu - ang. EAB, Elongation at break) przedstawia rycina 1. Oprócz dodatku karagenu widoczne jest, że ma znaczenie rodzaj i pochodzenie zastosowanej żelatyny. Poprawa elastyczności błon umożliwić może zastosowanie opisanej formulacji w procesie wytwarzania kapsułek miękkich metodą wytłaczania z folii.

Dokonano również pomiarów siły potrzebnej do przerwania ciągłości błony (parametr Tear Resistance - TR [N]). Badano błony zestalone w temperaturze pokojowej, niewysuszone (kluczowe dla techniki wytwarzania kapsułki miękkiej, rycina 2). Wyniki wskazują, że dodatek karagenu zwiększa odporność mechaniczną błon.

Fig. 4 i Fig. 5

Literatura:

1. Arvanitoyannis I.S., Nakayama A., Aiba S. “Chitosan and gelatin based edible films: state diagrams, mechanical and permeation properties”, Carbohydrate Polymers 37 (1998) 371-382.

2. Benameur H., Hutchinson K., “Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof’, Zgłoszenie patentowe nr WO 2013/164122, 2013.

3. Brown M.D. “Improvements in or relating to encapsulation”, Patent nr WO9735537, 1996.

4. Cade, D.N., Straub H., “Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas)”, Zgłoszenie patentowe nr WO 2013/164121, 2013.

5. Cao N., Fu Y., He J. “Mechanical properties of gelatin films cross-linked, respectively, by ferulic acid and tannin acid”, Food Hydrocolloids 21 (2007) 575-584.

6. Draper P.R. i in. “Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same”, Patent nr WO0103677, 1999.

7. Felton LA i in. Physical and enteric properties of soft gelatin capsules coated with Eutragit L30 D-55. International Journal of Pharmaceutics 113 (1995) 17-24.

Claims

PL 239 878 B1

8. Gennadios A. “Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture”, Patent nr US 6214376 Bl, 1998.

9. Hassan E.M., Fatmi A.A., Chidambaram N., “Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall”, Patent nr US 8685445, 2014.

10. Hassan E.M., Fatmi A.A., Chidambaram N., “Enteric soft capsule”, Zgłoszenie patentowe nr US 2014/0348879, 2014.

11. Jones R.T. “Gelatin: Manufacture and physio-chemical properties” w: Podczeck F., Jones B.E. “Pharmaceutical Capsules” Pharmaceutical Press 2004, s. 23-60.

12. Karim A. A., Bhat, R. “Gelatin alternatives for the food industry: recent development, challenges and prospects”. Trends in Food Science & Technology, 19 (2008) 644-656.

13. Menard R. i in. „Sposób wytwarzania wyrobu kształtowego zawierającego skrobię, kompozycja zawierająca skrobię, wyrób kształtowy zawierający skrobię oraz urządzenie do wytwarzania miękkiej kapsułki zawierającej skrobię”, Patent nr PL204120, 2000.

14. Pranoto, Y., Lee, C. M., Park, H. J. “Characterizations of fish gelatin films added with gellan and k-carrageenan” LWT Food Science and Technology 40 (2007) 766-774.

15. Reich G. “Formulation and physical properties of soft capsules”, w: Podczeck F., Jones B.E. “Pharmaceutical Capsules” Pharmaceutical Press 2004, s. 201-212.

16. Winston P.E., Jr.; Miskiel F.J.; Valli R.C. „Composition and process for gelatin-free soft capsules”, Patent nr US 5342626, 1994.

17. Enteric Aqueous Coating

[http://www.fmcbiopolymer.com/Portals/bio/content/Docs/AquaCoat%20CPD%207706%20.pdf]dostęp 25.03.2016

Zastrzeżenia patentowe

1. Wodna kompozycja do sporządzania dojelitowych elastycznych filmów zawierająca polimery żelujące w postaci żelatyny i karagenu, polimer dojelitowy oraz wodę, znamienna tym, że zawiera:

- żelatynę w ilości od 17% do 37% m/m,

- karagen w ilości od 0,3% do 1% m/m,

- polimer dojelitowy wybrany jest spośród pochodnych kwasu metakrylowego, octanoftalanu celulozy lub ftalanu hypromelozy, octanobursztynianu hypromelozy i występujący w ilości od 14% do 34% m/m, korzystnie 17% m/m w przeliczeniu na suchą masę,

- wodę w ilości 30-60% m/m, korzystnie 33% m/m,

- plastyfikator wybrany spośród glicerolu, glikolu propylenowego lub makrogolu w ilości 0,1% do 30% m/m, korzystnie od 10% do 21% m/m, przy czym stosunek masowy żelatyny do polimeru dojelitowego mieści się w zakresie od 3:2 do 4:1, korzystnie 3:1.
2. Wodna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera żelatynę wieprzową, rybią lub wołową.
3. Sposób wytwarzania dojelitowego elastycznego filmu do sporządzania kapsułek z wodnej kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, że składniki wodnej kompozycji miesza się i ogrzewa do temperatury 60-100°C, korzystnie 80°C, a następnie obniża się temperaturę kompozycji poprzez wylewanie na powierzchnię.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że dojelitowy elastyczny film suszy się do zawartości wody w zakresie 0,1-20% m/m.
5. Dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich wytworzony sposobem jak opisano w zastrz. 3, znamienny tym, że dla filmu o grubości wynoszącej 0,4 mm ma elastyczność mierzoną jako wydłużenie przy zerwaniu powyżej 150%, korzystnie 260%.
6. Dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich wytworzony sposobem jak opisano w zastrz. 3, znamienny tym, że dla filmu o grubości wynoszącej 0,4 mm ma odporność mechaniczną mierzoną jako siła wymagana do przerwania ciągłości filmu powyżej 0,1 N, korzystnie powyżej 1 N.