KR100461566B1

KR100461566B1 - 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트나노입자의 제조방법

Info

Publication number: KR100461566B1
Application number: KR10-2001-0070966A
Authority: KR
Inventors: 조규일; 백현호; 전운종; 김중현; 이준영; 김일혁; 박정환
Original assignee: 삼성정밀화학 주식회사
Priority date: 2001-11-15
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2004-12-14
Also published as: EP1448604A4; TWI242575B; EP1448604A1; KR20030040616A; EP1448604B1; JP4471655B2; WO2003042248A1; DE60141227D1; JP2005511797A; ES2339636T3; US6893493B2; CN1314709C; US20050000388A1; CN1558917A

Abstract

본 발명은 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)를 수계 유화 공정을 도입하여 안정한 상태의 입자로 제조하고, 이온교환 공정을 통하여 잔존하는 전해물질의 함량을 조절하여 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조함으로써, 장용성 코팅제로 사용시 붕해, 용출 등 제반 물성이 우수하고 환경친화적인 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법 {Preparation method of solvent-free water dispersible hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticle}

지금까지는 주로 장용성 코팅제로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 아크릴레이트를 사용하여왔으나, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 코팅공정에서 유기용매를 사용하여 환경문제를 유발할 가능성이 있고, 아크릴레이트의 경우 수계 분산 제품이 판매되고 있으나, 천연 소재가 아닌 합성 고분자라는 단점과 필름물성이 상대적으로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트에 비해 떨어지는 단점이 있어, 새로운 형태의 환경 친화적인 제품의 필요성이 증대되어왔다.

따라서, 이러한 연구의 일환으로 수계 분산 형태의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트가 제조되어왔다. 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 제조에 관한 기존의 방법은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유기용매를 사용하여 완전히 용해시킨 후 수상에 확산시키고, 용액내의 유기용매를 제거하여 수계 분산 형태의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조하는 방법이나, 상기 방법에 의해 제조된 제품은 수계 분산 상태에서 제품의 안정성이 떨어지고 유기용매를 사용에 따라 제조비용이 증가되며, 특히 유화 후 용액내의 유기용매를 제거하는데 어려움이 있어 제품내에 유기용매가 잔류하는 등 환경 친화적이지 못하다는 단점이 있다.

미국특허 제 5,560,930호에서는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 녹인 후 수상에 유화시킨 다음 진공증류를 통해 유기용매를 제거하여 0.2 ㎛ 수준의 입자를 제조하는 방법에 대해 개시하고 있다. 이 특허에서는 에탄올/물, 메탄올/물의 혼합용매를 사용한 예도 포함되어 있다. 미국특허 제 5,512,092에서는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 에탄올에 녹인 후 유화시키는 방법에 대해 개시하고 있으며, 미국특허 제 5,346,542에서는 셀룰로오스 유도체인 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스를 메틸 아세테이트 용매에 녹인 후 물에 유화시키는 방법에 대해 개시하고 있다. 그러나, 상기의 방법은 라텍스 입자의 크기나 분산에는 큰 문제가 없으나 유화 후 제품의 안정성과 유화에 사용된 유기용매를 제거하는데 어려움이 있고, 잔류 유기 용매가 제품 내에 남아있게 되는 단점이 있다. 또한, 상기에 제시된 방법으로 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조하여 1cm x 1cm의 필름으로 만들어 pH 1.2의 수용액에 넣고 2시간 동안 방치한 후 꺼내어 보면 붕해되어 필름의 형태가 사라짐을 확인할 수 있었다. 그리고, 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 초순수를 이용하여 7 중량%로 희석한 후 하이-코터(Hi-Coater, 사용기기 HCT Labo)를 이용하여 정제에 코팅한 후, 붕해 테스트(사용기기 Pharmatest PTZ E)를 실시하면, 1액(pH 1.2)에서 2시간 동안 붕해가 일어남을 확인할 수 있었다. 이러한 이유로 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 전 세계적으로 아직 상용화에 성공한 예가 없다.

이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 유기 용매 사용하지 않고 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)의 수계 유화 공정을 도입하여 안정한 상태의 입자를 제조하고, 이온교환 공정을 통하여 잔존하는 전해물질의 함량을 조절하여 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 잔류 유기용매 문제를 해결하고 붕해, 용출 등 코팅 물성이 우수하고 환경친화적인 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트나노입자를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자를 제조하는데 있어서,

1) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유화제 및 NH₄OH를 사용하여 20 ∼ 70 ℃에서 4 ∼ 6 시간 유화시키는 공정;

2) 상기 1 공정의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 이온교환 수지 또는 막(membrane)을 이용하여 잔류 전해물질의 함량을 0 ∼ 50 mS로 이온교환하는 공정;

으로 이루어진 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법을 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 소수성을 가진 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 NH₄OH를 이용하여 프탈레이트기의 카르복시기를 중화시켜 염을 만들어 줌으로써 수상에서 안정한 상태의 입자를 형성시키고, 이온교환수지 공정을 이용해 용액내에서 잔존하는 잔류 전해물질의 농도를 조절함으로써 수상에서 안정한 나노입자 형태의 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조하는데 그 특징이 있다.

이와같이 본 발명은 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 제조방법에 관한 것으로, 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 1 공정은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유화제 및 NH₄OH를 사용하여 20 ∼ 70 ℃에서 4 ∼ 6 시간 유화시켜 수상에서 안정한 상태의 입자를 형성시키는 공정이다. 상기 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 중량평균 분자량이 40,000 ∼ 60,000의 것을 사용할 수 있다. 그리고, 유화제는 플루로닉 F-68(Pluronic F-68), 트리톤 X-405(Triton X-405), 트윈-80(Tween-80), 폴리스텝 B-1(Polystep B-1) 또는 폴리스텝 F-9(Polystep F-9) 등을 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트에 대하여 0.05 ∼ 1.0 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 유화제의 함유량이 0.05 중량% 미만이면 수분산 HPMCP의 안정성이 저하되는 문제가 있고, 1.0 중량%를 초과하면 정제(tablet)에 코팅시 필름물성이 저하되는 문제가 있다. 중화제로는 NH₄OH를 사용할 수 있으며, 상기 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트에 대하여 1.6 ∼ 4.0 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 1.6 중량% 미만이면 수분산과정에서 입자의 크기가 커져 안정성에 문제가 발생하며, 4.0 중량%를 초과하면 NH₄OH의 과량사용으로 인해 정제에 코팅시 암모니아 냄새가 발생하는 문제가 있다. 특히, 상기 NH₄OH는 28% 용액을 사용하는 것이 좋다.

그리고, 2 공정은 이온교환 공정으로 상기 1 공정의 유화공정을 거친 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 이온교환 수지 또는 막(membrane)을 이용하여 잔류 전해물질의 함량이 0 ∼ 50 mS를 갖도록 한다. 이때, 잔류 전해물질의 함량이 상기 범위를 벗어나면 잔류 전해물질을 제거하는데 사용되는 이온교환수지의 양이 과다하게 사용되야하는 문제가 있다. 상기 이온교환 수지는 양이온교환 수지를 사용할 수 있으며, 예컨대 Dowex MR-3(시그마-알드리치사, 미국)을 사용할 수 있다. 그리고, 상기 막은 100 ∼ 300 nm의 공극을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하며, 만일 공극의 크기가 100 nm 미만이면 수계분산 HPMCP의 잔류전해물질을 제거하는데 많은 시간이 소비되는 문제가 있고, 300 nm를 초과하면 수계분산으로 제조한 HPMCP의 입자가 막을 통하여 빠져나가는 문제가 발생하게 되어 고형분 함량의 저하를 야기시키는 문제가 있다. 상기 잔류 전해물질은 염을 형성시키는 암모늄 이온을 말하며 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 물성저하에 영향을 미친다.

본 발명은 상기한 1 공정과 2 공정을 거쳐 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하며, 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 입자크기가 100 ∼ 1000 ㎚이며, 고형분을 7 ∼ 30 중량% 함유한다.

상기한 본 발명에 따른 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 수상에서 장기간 보관하여도 입자침강 현상이 발생하지 않으며, 정제코팅 후 1액(pH 1.2)에서 붕해되지 않는 특징을 가지고 있어 환경 친화적인 장용성 코팅제로 유용하게 사용할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

400 g의 초순수와 1.0 g의 플루로닉 F-68, 100 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Mw 40,000 ∼ 60,000 삼성정밀화학(주))를 교반기가 달려있는 1L의 반응기에 넣고 300 ∼ 350 rpm의 속도로 교반하였다. 여기에 28%-NH₄OH(8 g)를 서서히 첨가한 후 온도를 60 ℃로 승온하였다. 온도를 유지하면서 4 ∼ 5시간 동안 추가 교반을 진행한 후 이온교환 수지[Dowex MR-3, 시그마-알드리치사, 미국]를 이용하여 잔류 전해물질인 암모늄 이온 농도를 0.0 ∼ 7 ms로 조절하였다.

이렇게 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 pH 4.6 ±1.0, 고형분 함량 25 ±5 %, 산가 140 ±5, 입자크기 300 ±50 nm이었다.

pH는 Orion research, Inc의 pH meter를 사용하여 측정하였으며, 고형분 함량은 중량법으로 측정하였다. 산가는 단위표면적당 분포하고 있는 카르복실기를 나타내며, 이를 측정하기 위하여 0.1 N의 KOH와, 건조된 샘플을 녹이기 위하여 THF와 메탄올을 사용하였다. 입자크기는 Dynamic Light Scattering(DLS, Zetaplus, Brookhaven Instruments)를 사용하여 측정하였다.

상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 1cm x 1cm의 필름으로 만들어 pH 1.2의 수용액에 넣고 2시간 동안 방치한 후 꺼내어 보면 붕해되지 않고 형태가 그대로 유지됨을 확인할 수 있었다. 그리고, 상기 수계 분산히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 초순수를 이용하여 7 중량%로 희석한 후 하이-코터(Hi-Coater, 사용기기 HCT Labo)를 이용하여 정제에 코팅한 후, 붕해 테스트(사용기기 Pharmatest PTZ E)를 실시하면, 1액(pH 1.2)에서 2시간 동안 붕해가 일어나지 않음을 확인할 수 있었다.

실시예 2

400 g의 초순수와 0.53 g의 트리톤 X-405, 106 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Mw 40,000 ∼ 60,000 삼성정밀화학(주))를 교반기가 달려있는 1L의 반응기에 넣고 상온에서 300 ∼ 350 rpm의 속도로 교반하였다. 여기에 28%-NH₄OH(10 g)를 서서히 첨가한 후 4 ∼ 5시간 동안 추가 교반을 진행한 후 이온교환 수지(Dowex MR-3, 시그마-알드리치사, 미국)를 이용하여 잔류 전해물질인 암모늄 이온의 농도를 0.0 ∼ 7 mS로 조절하였다.

이렇게 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 pH 4.8 ±1.0, 고형분 함량 19.9%, 산가 145, 입자크기 700 ±50 nm이었다.

상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 1cm x 1cm의 필름으로 만들어 pH 1.2의 수용액에 넣고 2시간 동안 방치한 후 꺼내어 보면 붕해되지 않고 형태가 그대로 유지됨을 확인할 수 있었다. 그리고, 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 초순수를 이용하여 7 중량%로 희석한 후 하이-코터(Hi-Coater, 사용기기 HCT Labo)를 이용하여 정제에 코팅한 후, 붕해테스트(사용기기 Pharmatest PTZ E)를 실시하면, 1액(pH 1.2)에서 2시간 동안 붕해가 일어나지 않음을 확인할 수 있었다.

실시예 3

400 g의 초순수와 0.7 g의 폴리스텝 B-1, 100 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Mw 40,000 ∼ 60,000 삼성정밀화학(주))를 교반기가 달려있는 1L의 반응기에 넣고 상온에서 300 ∼ 350 rpm의 속도로 교반하였다. 여기에 28%-NH₄OH(11.5 g)를 서서히 첨가한 후 4 ∼ 5시간 동안 추가 교반을 진행한 후 막(공극 200nm)을 이용하여 잔류 전해물질(암모늄 이온)의 농도를 0.0 ∼ 7mS로 조절하였다. 이때, 잔류 전해물질의 이온과 함께 유화제도 제거되므로, 유화제 농도의 변화가 생기지 않도록 지속적으로 유화제를 보충해주었다.

이렇게 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 pH 8 ±0.5, 고형분 함량 20.0%, 산가 140, 입자크기 100 ±50 nm이었다.

상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 1cm x 1cm의 필름으로 만들어 pH 1.2의 수용액에 넣고 2시간 동안 방치한 후 꺼내어 보면 붕해되지 않고 형태가 그대로 유지됨을 확인할 수 있었다. 그리고, 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 초순수를 이용하여 7 중량%로 희석한 후 하이-코터(Hi-Coater, 사용기기 HCT Labo)를 이용하여 정제에 코팅한 후, 붕해 테스트(사용기기 Pharmatest PTZ E)를 실시하면, 1액(pH 1.2)에서 2시간 동안 붕해가 일어나지 않음을 확인할 수 있었다.

실시예 4

400 g의 초순수와 0.5 g의 트윈-80, 100 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Mw 40,000 ∼ 60,000 삼성정밀화학(주))를 교반기가 달려있는 1L의 반응기에 넣고 300 ∼ 350 rpm의 속도로 교반하였다. 여기에 28%-NH₄OH(8 g)를 서서히 첨가한 후 온도를 60 ℃로 승온하였다. 온도를 유지하면서 4 ∼ 5시간 동안 추가 교반을 진행한 후 이온교환 수지(Dowex MR-3, 시그마-알드리치사, 미국)를 이용하여 잔류 전해물질인 암모늄 이온의 농도를 0.0 ∼ 7 mS로 조절하였다.

이렇게 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 pH 4.6 ±1.0, 고형분 함량 25 ±5%, 산가 140 ±5, 입자크기 500 ±50 nm이었다.

실시예 5

400 g의 초순수와 0.65 g의 폴리스텝 F-9, 106 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Mw 40,000 ∼ 60,000 삼성정밀화학(주))를 교반기가 달려있는 1L의 반응기에 넣고 상온에서 300 ∼ 350rpm의 속도로 교반하였다. 여기에 28%-NH₄OH(10 g)를 서서히 첨가한 후 4 ∼ 5시간 동안 추가 교반을 진행한 후 이온교환 수지(Dowex MR-3, 시그마-알드리치사, 미국)를 이용하여 잔류 전해물질인 암모늄 이온의 농도를 0.0 ∼ 7 mS로 조절하였다.

이렇게 제조된 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 pH 4.8 ±1.0, 고형분 함량 19.9%, 산가 145, 입자크기 200 ±50 nm이었다.

비교예 1

미국특허 제 5,560,930호에 개시되어 있는 방법은 다음과 같다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 0.3 kg을 9.7 kg의 아세톤에 녹인 후 100 rpm으로 교반하면서 10 kg의 순수에 유화시킨다. 이렇게 제조된 에멀젼을 50℃/-590 mmHg 조건에서 진공 증류시켜 유기용매를 제거하여 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조한다.

그러나, 상기 특허 내용을 토대로 실험을 진행해본 결과 상기의 방법은 라텍스 입자의 크기나 분산에는 큰 문제가 없으나 유화 후 제품의 안정성과 유화에 사용된 유기용매를 제거하는데 어려움이 있고, 잔류 유기 용매가 제품 내에 남아있게 되는 단점이 있었다. 또한, 상기에 제시된 방법으로 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조하여 1cm x 1cm의 필름으로 만들어 pH 1.2의 수용액에 넣고 2시간 동안 방치한 후 꺼내어 보면 붕해되어 필름의 형태가 사라짐을 확인할 수 있었다. 그리고, 상기 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 초순수를 이용하여 7 중량%로 희석한 후 하이-코터(Hi-Coater, 사용기기 HCT Labo)를 이용하여 정제에 코팅한 후, 붕해 테스트(사용기기 Pharmatest PTZ E)를 실시하면, 1액(pH 1.2)에서 2시간 동안 붕해가 일어남을 확인할 수 있었다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 현재까지 아직 상용화가 되지 않은 나노 입자의 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 제조하는데 있어서, 기존의 유기용매를 사용한 유화공정과는 본질적으로 다르게 수계 유화 공정을 도입하여 안정한 상태의 입자를 제조하고, 이온교환 공정을 통하여 잔존 전해물질의 함량을 조절함으로써, 기존 유기용매 적용 방법으로 제조된 제품들이 지니고 있는 잔류 유기 용매에 따른 환경 문제를 해결함과 동시에 정제 코팅에 적용이 가능함에 따라 기존의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 기본 물성을 그대로 유지한 채, 환경 친화적인 신규 장용성 코팅제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자를 제조하는데 있어서,

1) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유화제 및 NH₄OH를 사용하여 20 ∼ 70 ℃에서 4 ∼ 6 시간 유화시키는 공정;

2) 상기 1 공정의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 이온교환 수지 또는 막(membrane)을 이용하여 잔류 전해물질의 함량을 0 ∼ 50 mS로 이온교환하는 공정;

으로 이루어진 것을 특징으로 하는 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 1 공정의 유화제와 NH₄OH는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트에 대하여 각각 0.05 ∼ 1.0 중량%와 1.6 ∼ 4.0 중량% 함유된 것임을 특징으로 하는 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 1 공정의 유화제는 플루로닉 F-68(Pluronic F-68), 트리톤 X-405(Triton X-405), 트윈-80(Tween-80), 폴리스텝 B-1(Polystep B-1) 및 폴리스텝 F-9(Polystep F-9) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 2 공정의 이온교환 수지는 양이온교환 수지를 사용하고, 막(membrane)은 100 ∼ 300 nm의 공극을 갖는 것을 특징으로 하는 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 나노입자의 제조방법.
삭제
청구항 1 항에 따른 방법에 의해 제조된 것으로, 입자크기가 100 ∼ 1000 ㎚이고, 고형분의 함량이 7 ∼ 30 중량%인 것을 특징으로 하는 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트.