CN109970873B - 一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法，其包括使用天然植物纤维素为原料，经过水解、稀释、离子交换、分离、后处理步骤而制成。由本申请制备的药用辅料级微晶纤维素相对于传统洗涤方法大大降低了洗涤水用量，操作简单，经济环保，适合于工业化大生产。

Description

一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法

技术领域

本发明属于药物辅料制备领域，具体涉及一种使用天然植物纤维素、无机酸、离子交换树脂制备微晶纤维素的方法。

背景技术

微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末，其不溶于水、乙醇、丙酮或甲苯等溶剂。其主要成分是以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质，聚合度约为3000～10000个葡萄糖分子。在一般植物纤维中，微晶纤维素约占70%，另30%为无定形纤维素，微晶纤维素广泛应用于制药、化妆品、食品等行业，不同的微粒大小和含水量有不同的特征和应用范围。微晶纤维素常用做吸附剂、稀释剂、崩解剂、助悬剂等，在食品行业、化妆品行业和制药行业应用广泛，需求量大，具有广阔的市场前景。

微晶纤维素广泛应用于制药行业，主要在胶囊和片剂中用作粘合剂和稀释剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片，有一定的润滑和崩解作用，是一种重要的药用辅料。微晶纤维素也可用作药品的缓释剂。缓释过程是由活性物质进人载体的多孔结构.活性物质被分子间氢键包含, 干燥后活性物质被固定。活性物质释放时由于水在聚合物载体的毛细管系统内扩散引起润胀, 载体经基和被固定的活性物质之间的化合键被破坏,活性物质缓慢地释放出来。

微晶纤维素粉末在水中能形成稳定的分散体系, 将其与药物配合可制成奶油状或悬浮状的药液, 同时还可用作胶囊剂。微晶纤维素在水中经强力搅拌生成凝胶,也可用于制造膏状和悬浮液类型医药制剂。

目前国内外生产微晶纤维素的方法都是在一定浓度的盐酸溶液中，在一定温度下将植物纤维素水解制得。水解后的纤维素需经过纯化，洗去残留的氯化氢，使成品pH值、氯化物和电导率等符合药典标准。

中国专利申请CN201410808710.7公开了一种微晶纤维素的制备方法，其生产配方是木浆、精制棉、溶解浆按照一定的比例混合并加酸，植物纤维素酸水解后，将物料打入板框压滤机用反渗透水洗涤至滤液pH值4～6.5，氯化物≤35mg/L。

中国专利申请CN201510034313.3公开了一种微晶纤维素的制备方法，包括有酸解、中和、压滤洗涤、干燥等步骤，植物纤维素酸解后，加氨水中和，再中和液泵入板框压滤机，用反渗透水洗涤至氯化物＜35mg/L。

中国专利申请CN201510388260.5公开了一种微晶纤维素的制备方法，包括了预处理、降解的步骤，其将降解后的物料投入中转储槽，加入纯化水后，抽入板框压滤机洗涤。

中国专利申请CN201610675187.4公开了一种微晶纤维素生产工艺，包括了制备酸化液、水解、初次分离、洗涤、二次分离、后处理，原料为精制棉。其将水解后的物料经离心机分离，用纯化水反复洗涤至氯离子含量≤30mg/L。

中国专利申请CN201710229855.5公开了一种精梳落棉制备微晶纤维素工艺。采用精梳落棉制备微晶纤维素，前处理主要采用低用量的煮炼→氧漂→皂洗→水洗工艺。大大节省了棉花处理所使用的助剂用量，采用60～80℃范围内6～8％的盐酸或硫酸水解工艺制备微晶纤维素，充分利用工业废弃精梳落棉的同时，得到了高纯度的微晶纤维素。其酸水解后，倒出上清液，沉淀产物用去离子水在高速下反复离心冲洗至pH大于5.0，放在抽滤装置上通过400目滤网对所得产物进行抽滤并反复用水冲洗至pH值与蒸馏水pH值一致为止。

上述专利中采用了三种微晶纤维素纯化洗涤方法：板框压滤机洗涤法、离心机洗涤法、抽滤洗涤法，均是利用氯化氢在水中的溶解度，使用大量的水将氯化氢带走，经本公司实验证明三种方法纯化微晶纤维素质量至药用辅料级别所需水量为成品重量的70～90倍，生产过程中产生大量的废酸水且耗时长、效率低，操作繁琐。

因此，现有的微晶纤维素的生产工艺有待改进，在工业化大生产当中非常有意义。

发明内容

本发明的目的是提出一种节能环保、耗水量小的药用辅料级微晶纤维素的制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法，包括以下步骤：

以植物纤维素为原料，与无机酸溶液反应，然后加纯化水稀释，再加入离子交换剂，经分离和后处理后得到药用辅料级微晶纤维素成品。

优选的，植物纤维素为棉浆或木浆。

优选的，无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种的混合，其质量浓度为1～40%。

优选的，纯化水加入的质量为植物纤维素质量的1～20倍。

优选的，离子交换剂为201树脂、D201树脂、D202树脂、D311树脂或D301树脂中的一种或多种的混合。

优选的，离子交换剂的质量为植物纤维素质量的1～1.5倍。

一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法，包括以下步骤：

（1）水解：将植物纤维素加入到无机酸溶液中，升温进行水解反应，得到反应液；

（2）稀释：往步骤（1）中得到的反应液中加纯化水进行稀释，得到稀释反应液；

（3）离子交换：待反应降温，往步骤（2）中得到的稀释反应液中加入阴离子交换树脂进行离子交换，并加以搅拌，得到搅拌后反应液；

（4）分离：将步骤（3）得到的搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗得到的树脂，洗出树脂上残留的浆液，洗脱液加入回浆液当中；

（5）后处理：将步骤（4）中得到的浆液经离心机离心后，得到滤饼，将滤饼放置到烘箱干燥，干燥后物料粉碎过筛，得到药用辅料级微晶纤维素成品。

优选的，步骤（1）里的植物纤维素为棉浆或木浆。

优选的，步骤（1）里的无机酸为盐酸，无机酸溶液质量浓度为1～40%，无机酸溶液加入量为植物纤维素质量的5～10倍，加热水解进行反应的温度为95～105℃，反应时间为30～120分钟。

优选的，步骤（2）里的纯化水加入量为植物纤维素质量的1～20倍，最优选的，为10倍。

优选的，步骤（3）里进行离子交换的温度为40～55℃，阴离子交换树脂为201树脂、D201树脂、D202树脂、D311树脂或D301树脂中的一种或多种的混合。

优选地，步骤（3）里阴离子交换树脂的质量为植物纤维素质量的1～1.5倍，指定pH值为7～8，进行搅拌的时间为5～10分钟。

优选地，步骤（4）里筛网的目数为65目。

本申请还包括了根据上述制备方法制备得到的微晶纤维素。

本申请的制备方法还包括了此制备方法在药物制备当中的应用。

在步骤（2）中，我方加入纯化水是直接往未降温的水解反应液中加入，一个目的是可以迅速降低反应液温度使反应速度减慢，另一个目的是稀释了反应液，有利于接下来的离子交换树脂与浆液可以充分混合，顺利交换。

我方技术方案的优势在于：

1. 与现有技术相比，我方技术方案制备微晶纤维素的用水量为单位成品重量20～30倍，而使用传统的纯化洗涤方法则用水量为单位成品重量的70～90倍，我方技术方案解决了使用传统的纯化洗涤方法用水量过大的问题。且耗时变短。该工艺过程简单，适合生产放大。

2. 我方技术方案不产生酸废水，反应液中的无机酸酸根已在离子交换步骤被阴离子交换树脂上的氢氧根交换，通过分离步骤从浆液里拿走了，无机酸氢离子与交换下来的氢氧根生成了水，从而在后面的离心步骤中一并去除，解决了传统生产方法产生大量的废酸水的问题。

3. 我方技术方案耗时短，效率高，操作简单。我方技术方案使用了阴离子交换树脂，离子交换的速度很快，效率也高，避免了使用传统的压滤洗涤、离心洗涤和抽滤洗涤导致的速度慢，操作繁琐等问题的出现。

附图说明

图1是本申请的制备方法流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

实施例1

按照质量份数，向反应釜中加入稀盐酸650份，稀盐酸浓度为3%，投入木浆84份，升温至100℃，保温控制在95～105℃，水解60分钟。再加入1000份纯化水将反应液稀释，降温至50℃，加入84份201树脂，搅拌8分钟，充分交换，使反应液pH值至7～8。使反应液经过65目筛网分离树脂和浆液，再用约100份纯化水淋洗树脂，洗出残留在树脂上的浆液。浆液经离心机离心后，滤饼置于烘箱干燥，干燥后物料经粉碎、过筛即得到药用辅料级微晶纤维素成品，其成品的pH6.7、电导率15us/cm、氯化物＜0.03%，均符合2015版《中国药典》微晶纤维素质量标准。

实施例2

按照质量份数，向反应釜中加入稀盐酸650份，稀盐酸浓度为3%，投入木浆80份，升温至95℃，保温控制95～105℃，水解70分钟。再加入1100份纯化水将反应液稀释，降温至55℃，加入80份D201树脂，搅拌10分钟，充分交换，使反应液pH值至7～8。使反应液经过65目筛网分离树脂和浆液，再用约120份纯化水淋洗树脂，洗出残留在树脂上的浆液。浆液经离心机离心后，滤饼置于烘箱干燥，干燥后物料经粉碎、过筛即得到药用辅料级微晶纤维素成品，其成品pH6.9、电导率14us/cm、氯化物＜0.03%，均符合2015版《中国药典》微晶纤维素质量标准。

实施例3

向反应釜中加入稀盐酸600份，监测稀盐酸浓度为3%，投入木浆90份，升温至105℃，保温控制95～105℃，水解80分钟。再加入1000份纯化水将反应液稀释，降温至45℃，加入90份D202树脂，搅拌5分钟，充分交换，使反应液pH值至7～8。使反应液经过65目筛网分离树脂和浆液，再用约100份纯化水淋洗树脂，洗出残留在树脂上的浆液。浆液经离心机离心后，滤饼置于烘箱干燥，干燥后物料经粉碎、过筛即得到药用辅料级微晶纤维素成品，其成品pH6.6、电导率16us/cm、氯化物＜0.03%，均符合2015版《中国药典》微晶纤维素质量标准。

实施例4

向反应釜中加入稀盐酸700份，监测稀盐酸浓度为3%，投入木浆88份，升温至100℃，保温控制95～105℃，水解90分钟。再加入1100份纯化水将反应液稀释，降温至50℃，加入84份D311树脂，搅拌8分钟，充分交换，使反应液pH值至7～8。使反应液经过65目筛网分离树脂和浆液，再用约100份纯化水淋洗树脂，洗出残留在树脂上的浆液。浆液经离心机离心后，滤饼置于烘箱干燥，干燥后物料经粉碎、过筛即得到药用辅料级微晶纤维素成品，其成品pH7.0、电导率20us/cm、氯化物＜0.03%，均符合2015版《中国药典》微晶纤维素质量标准。

实施例5

向反应釜中加入稀盐酸750份，监测稀盐酸浓度为3%，投入木浆98份，升温至105℃，保温控制95～105℃，水解90分钟。再加入1200份纯化水将反应液稀释，降温至50℃，加入84份D301树脂，搅拌10分钟，充分交换，使反应液pH值至7～8。使反应液经过65目筛网分离树脂和浆液，再用约120份纯化水淋洗树脂，洗出残留在树脂上的浆液。浆液经离心机离心后，滤饼置于烘箱干燥，干燥后物料经粉碎、过筛即得到药用辅料级微晶纤维素成品，其成品pH6.6、电导率12us/cm、氯化物＜0.03%，均符合2015版《中国药典》微晶纤维素质量标准。

实施例1～5的成品检验单如下表所示：

检验项目

项目标准

实施例1检验结果

实施例2检验结果

实施例3检验结果

实施例4检验结果

实施例5检验结果

性状

本品应为白色粉末；无臭，无味，具流动性

本品为白色粉末；无臭，无味，具有流动性

本品为白色粉末；无臭，无味，具有流动性

本品为白色粉末；无臭，无味，具有流动性

本品为白色粉末；无臭，无味，具有流动性

本品为白色粉末；无臭，无味，具有流动性

聚合度

应为100～300

232

228

235

230

217

电导率

两者之差不得过75us/cm

15us/cm

14us/cm

16us/cm

20us/cm

12us/cm

酸碱度

应为5.0～7.0

6.7

6.9

6.6

7.0

6.6

干燥失重

应不得过7.0%

3.4%

3.0%

3.1%

3.5%

3.0%

炽灼残渣

应不得过0.1%

0.08%

0.07%

0.07%

0.08%

0.06%

水中溶解物

应不得过0.2%

0.1%

0.12%

0.11%

0.1%

0.13%

醚中溶解物

应不得过0.05%

0.03%

0.03%

0.03%

0.03%

0.03%

重金属

应不得过百万分之十

小于百万分之十

小于百万分之十

小于百万分之十

小于百万分之十

小于百万分之十

氯化物

应不得过0.03%

小于0.03%

小于0.03%

小于0.03%

小于0.03%

小于0.03%

砷盐

应不得过0.0002%

小于0.0002%

小于0.0002%

小于0.0002%

小于0.0002%

小于0.0002%

检验标准是《中国药典》2015年版四部，实施例1～5的成品符合《中国药典》2015年版四部的相关规定。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims (6)

1.一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)水解：将植物纤维素加入到无机酸溶液中，升温进行水解反应，得到反应液；其中，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种的混合，其质量浓度为1～40％，加热水解的温度为95～105℃，反应时间为60～90min；

(2)稀释：往步骤(1)中得到的反应液中加纯化水进行稀释，得到稀释反应液；其中，所述纯化水加入的质量为植物纤维素质量的1～20倍；

(3)离子交换：待反应降温，往步骤(2)中得到的稀释反应液中加入阴离子交换树脂进行离子交换，调节反应液pH至7～8，并加以搅拌，得到搅拌后反应液；其中，所述离子交换树脂的质量为植物纤维素质量的1～1.5倍；

(4)分离：将步骤(3)得到的搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗得到的树脂，洗出树脂上残留的浆液，洗脱液加入回浆液当中；

(5)后处理：将步骤(4)中最后得到的浆液经离心机离心后，得到滤饼，将滤饼放置到烘箱干燥，干燥后物料粉碎过筛，得到药用辅料级微晶纤维素成品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述植物纤维素为棉浆或木浆。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换剂为201树脂、D201树脂、D202树脂、D311树脂或D301树脂中的一种或多种的混合。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应降温的温度为40～55℃，搅拌时间为5～10分钟。

5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法制备得到的微晶纤维素。

6.如权利要求1～4任一项所述的制备方法制备得到的微晶纤维素在药物制备当中的应用。

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