TWI242575B - Preparation method of solvent-free water dispersible hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticle - Google Patents
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Description
第Φ頁·_ 1242575 五、發明説明( 發明領域:· 本發明是關於—插a、、 種播落劑式、 丙甲基纖維素酯的供、 可分散的苯二甲酸羥 J表備万法,特別 之一種環保、易崩艇 R、、 作為腸衣物質使用 如唧、易溶解之無、、办 二甲酸經丙甲基纖維素酿的製備;:劑式、水可分散的苯 化製程並藉由離子交換製程',其係藉由一溶液乳 獲得適當的苯二甲酸_ '二剩餘的電解質含量以 在丙甲基纖維素酷(HPMcp)。 發明背景: 边今,冬一甲酸羥丙甲 纖維素酯及丙缔酸酯 係作為腸衣鍍膜物質之用。但3, 王要均 維素酯之鍍膜過程會使用到 甲基纖 ^ 囚而造成一些環保 題。至於丙烯酸酯,雖然可使 ^ 』使用其 < 水可分散的產品, 其是一種合成物,而非天炊物 非大然物,此外,相較於苯二甲酸 丙甲基纖維素酯來說,丙烯酸酯的成膜性質極差。因此^ 對於一種新型環保物質的需求一直在增加。 因此,本發明製備了一種水可分散式的苯二甲酸羥丙 甲基纖維素酯。傳統製備此水可分散式的苯二甲酸與丙 基纖維素酯的方法包含:將苯二甲酸羥丙甲基纖維素㉟〆 有機溶劑完全溶解並分散於水中,除去溶液中的古 』哥機溶 劑,以獲得水可分散式的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酿。4 是,以此方法所獲得的產物,其在水可分散相中的金& 又度 極差。此外,使用有機溶劑也會增加製造成本,同咕 自終產物中將該有機溶劑去除,因此也會產生環保問^ 本紙張K度適闬中國國家標準(CNS)A4規袼(210χ:297公釐) {椅先阳請骨面之生意事項再堆^本頁}
奇· 線*
1242575 五、發明說明( 美國專利第5,560,93〇號揭示了 一種製備顆粒大小約 〇·2微·米的方法’其係藉由先將苯二甲_丙甲基纖維素 酿溶解於丙酮,之後再於水中乳化,然後再藉由減塾蒸館 去除該有機溶劑。Μ示了 -種使用諸如乙醇/水及甲醇/ 水《類溶劑混合物的實施例。美國專利第5,5i2,Q92號揭 不了一種將苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯溶解於乙醇再乳 化::製備方法;而美國專利帛““Μ號則揭示了一種 將苯一甲酸踁丙甲基纖維素酯溶解於乙酸甲酯並於水中 札化的万法。雖然這些方法並沒有膠乳顆粒大小或分散的 問題’但乳化後產物的安定性極差,^因很難去除溶液中 的有機溶劑,故在終產物中仍留存了有機溶劑。吾人依據 上述方法製備了約1公分"公分之水可分散式的苯二甲 酸歿丙甲基纖維素酯薄膜。當此薄膜被置於pH 1.2的水溶 ' 】時後,該薄膜即已溶解。此外,吾人亦將此水可 分弟L式I 0 — —甲酸羥丙甲基纖維素酯以蒸餾水稀釋至 7 %,並以⑴p •Coatei: (HCT Labo, Freund Co·)將其塗覆於藥 鍵上。崩解測試(Pharmatest ρτζ E)顯示在pH丨2的環境 一 將會在2小時内崩解。有鑑於此,目前商業上 未有 % 水可分散式的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯產 品被開發出來。 發明概jjt : 為解法、士 境I問題’本發明人藉由引進無須使用有機溶 劑的苯二审;^ > T私羥丙甲基纖維素酯(HPMCP)的溶液乳化製 斗尺度適同中國g各標準(咖肺2數撕公愛〉 {請先|«請Irfi之;达意事項再艰穷本頁) %- '訂· 線_
1242575 五、發明說明( 程而製備了―瀚& & 粒。而且,本發!月:疋的苯二甲酸…基纖維素醋顯 產物中的電解質漠/藉由離子叉換製程來調控仍留存於 酯。 又,以獲知苯二甲酸羥丙甲基纖維素 式苯二甲酸=月〈—態樣為提供—種無溶劑、水可分散 環保並具崩:及::纖維素酿奈米顆粒的製備方法,其係 機溶劑。/备優點’同時不會在終產物中遣留下有 .........-…% f誇先閲讀背面之注意事喟再艰窝本Ϊ 丙甲係關於一種無溶劑、水可分散式苯二甲酸幾 …素酿奈米顆粒的製備方法,該方法至少包含: 1) 2) 乳化步驟,其係以乳化劑及NH4〇h於2〇 7〇 c下將苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯乳化; 離子交換步驟,其係藉由離子交換樹脂或 離子X換薄膜來降低殘存於步驟1)所製備之 苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯中的電解質含量 至 0-50 ms 〇 、一一云 線- 以下將詳細說明本發明内容。 本發明特點是一種在水中非常安定之水可分散式苯 一甲酸!丙甲基纖維素酯奈米顆粒的製備方法,其係藉由 NHUOH來中和苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯中的苯二甲越 基團,並以離子交換製程來控制仍殘存於溶液中的電解賀 本紙張尺赖財闕家標準
1242575 五、發明説明( 含量。 a下將詳細說明本發明内容。 首先,步驟1為形成一種在水中非常安定之顆.粒的步 驟,其係藉由乳化劑及簡4〇11於2〇嘗c下將$二甲酸声 丙甲基纖維素g旨乳& 4_6 +時。可使用均分子量約介於 40,000至60,000間之苯二甲酸羥丙甲基纖維素酿。乳化 劑則可使用 P1_ic F.68、Trit〇n [4〇5、τ_η 8()、
Polystep B_1、或p〇iystep F-9。相對於苯二甲酸羥丙甲基 纖維素S旨之重量而f,所用乳化劑的量較佳係介於約 〇·〇5-1·0 wt%間。如果含量低於〇〇5 wt%,水安定之 HPMCP的安定度將會變差;而如果含量超過i 〇 ,則 其鍍在藥錠上之成膜性將變差。對中和試劑來說,可使用 NH4〇H。相對於苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯之重量而言, 其含量較佳係介於約1·6·4·0 wt°/〇間。如果含量低於1 6 wt%,則將因為顆粒變大而出現安定性問題;而如果含量 超過4.0 wt%,該藥錠將會因NH4〇h使用過量而有氨水味 道。詳言之,較佳係使用28。/。的NH40H溶液。 步驟2為一種離子交換步驟,其係藉由離子交換樹脂 或薄膜來調控殘存的電解質含量至0_50 mS。如果殘存的 電解質含量超過這個範圍,即需使用過量的離子交換樹脂 來去除這些剩餘的電解質。對離子交換樹脂來說,較佳係 使用陽離子交換樹脂,例如Dowex MR-3 (Sigma-Aldrich, US)。對薄膜來說,建議使用孔隙約100-300奈米的薄膜。 如果孔隙大小低於1 〇〇奈米,將須很長的時間才能去除殘 本紙强瓦度適周中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ2ϋ公逢) {掎先閲讀背面之注意事項再場窝本! % -#· 線- 五 1242575 發明說明( 存的電解質· · κ,
將會渗露出薄膜:果=大小高# 3〇°奈米,則HPMCP 電解質係指二 固體量降低。在此,殘存的 丙甲基纖維;s:=::銨離子,且其會影響苯二甲酸幾 *i ®曰艾物理性質。 散式:發明包含以上述該步驟1及步驟2所製備之水可分 二;酸:甲酸羥兩甲基纖維素酿。所獲得之水可分散式苯 I丙甲基纖維素酯的顆粒大小介於10(M 000奈米 ’且固體含量介於7-30 wt%間。 以本發明方法製備而成之水可分散式苯二甲酸羥丙 I基纖維素g旨儲存於水中—段長時間,亦不會出現顆粒沉 、、象同時在塗覆於藥錠表面時,亦不會在pH 12 的環境下溶解。因此,其可作為一種環保的腸衣塗料物質 使用。 以下的實施例意在具體陳述本發明並不應被解釋為 對本發明範園的限縮。 實施例1 將400克的蒸餾水、1 〇克的piur〇nic f-68及1〇〇克 的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯(均分子量為 40,000-60,〇〇〇 ; Samsung Fine Chemicals Co·,Ltd·)置於配 備有擾摔子的1公升反應器中,以3〇〇-35〇rpm的速度攪 摔。緩緩加入28°/。之NH4OH溶液(8克),並將溫度提高到 60°C。維持溫度並攪拌約4-5小時,以離子交換樹脂[Dowex MR-3 (Sigma-Aldrich,US)]將剩餘的銨離子量調整至 本纸疡尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格(2!〇χ297公釐)
....... (背先閲馈背面之”·/£意事项再艰鸾本! I I I I 線- 1242575
〇_〇-7mS 〇 所製備之水可分散式苯二甲酸幾丙甲基纖維素酯之 ΡΗ值為4·6上10 ;固體含量為25±_5〇/〇 ;酸值為i4〇i5 ;顆 粒大小為300上50奈米。 PH值係以〇ri〇n Research,Inc公司的酸鹼儀進行測 量’固體含量則係以重量分析法測定;酸值代表每單位表 面積中羧基數目的分布,並係以〇. 1 N KOH所測定出的; 以THF及甲醇來溶解乾燥的樣品。顆粒大小係以動態光散 射法測定的(Dynamic Light Scattering,DLS ; Zetaplus, Brookhaven Instruments) 〇 將所得水可分散式苯二曱酸羥丙甲基纖維素酯製成1 公分X1公分的薄膜,並置於ρ Η 1 · 2的水溶液中。經2小 時後’該薄膜仍保持完整並未被溶解。以蒸餾水將該水可 分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯稀釋至7.0 wt%,並以 Hi-Coater (HCT Labo, Freund Co.)將其塗覆於藥錠上。崩 解測試(Pharmatest PTZ E)顯示在pH 1.2的環境下,該藥 錠並不會在2小時内崩解。 實施例2 將400克的蒸餾水、0.53克的Triton X-405及1〇6克 的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯(均分子量為 40,000-60,000 ; Samsung Fine Chemicals Co·,Ltd.)置於配 備有攪摔子的1公升反應器中,以300-3 5 0 rpm的速度於 室溫下攪拌。緩緩加入28%之NH4OH溶液(10克)’在繼 1 _ — iii 9 本紙張尺度適周中國國家標準(CNS)A4Ai格(210X297公愛) A7 B7 1242575 五、發明説明() 續揽摔約4-5小時,以離子交換樹脂[Dowex MR-3 (Sigma-Aldrich,US)]將剩餘的銨離子量調整至〇 〇-7mS。 所製備之水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯之 PH值為4.8±1·0 ;固體含量為19.9% ;酸值為145 ;顆粒 大小為70(^50奈米。 將所得水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯製成i 公分X1公分的薄膜,並置於pH 1 ·2的水溶液中。經2小 時後’該薄膜仍保持完整並未被溶解。以蒸餾水將該水可 分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯稀釋至7.0 wt°/。,並以 Hi_Coater (HCT Labo,Freund Co·)將其塗覆於藥鍵上。崩 解測試(Phamatest PTZ E)顯示在pH 1.2的環境下,該藥 錠並不會在2小時内崩解。 實施例3 將400克的蒸餾水、〇 7克的P〇lystep B-1及100克 的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯(均分子量為 40,000-60,000 ; Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd.)置於配 備有攪拌子的1公升反應器中,以300-350 rpm的速度於 室溫下攪拌。緩緩加入28°/。之NH4OH溶液(11.5克),並繼 續攪拌約4-5小時,以薄膜[孔隙:200奈米]將剩餘的銨離 子量調整至〇.〇-7mS。因乳化劑會和殘存的銨離子一併被 移除’因此須連續補充該乳化劑,以保持該乳化劑濃度於 不·變。 所製備之水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯之 本紙張尺度適周中國國家標準(CNS)A4規袼(210x1^5釐) {請先®讀%面之泣意事項再艰寫本頁) ,訂· 線- 1242575 A/ 一細 B7_ 五、發明説明() pH值為8上0.5 ;固體含量為2〇·2% ;酸值為14〇 ;顆粒大 小為1.00上50奈米。 將所得水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素醋製成i 公分X1公分的薄膜,並置於pH 1 _2的水溶液中。經2小 時後,該薄膜仍保持完整並未被溶解。以蒸餾水將該水可 分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯稀釋至7.0wt%,並以 Hi-Coater (HCT Labo, Freund Co.)將其塗覆於藥錠上。崩 解測試(Pharmatest PTZ E)顯示在pH 1.2的環境下,該藥 錠並不會在2小時内崩解。 實施例4 將400克的蒸餾水、0 5克的Tween-80及100克的苯 二甲酸羥丙甲基纖維素酯(均分子量為40,000-60,〇〇〇 ; Samsuiig Fine Chemicals Co·,Ltd·)置於配備有攪拌子的 j 公升反應器中,以300-350 rpm的速度攪拌。緩緩加入28% 之ΝΗβΗ溶液(8克),將溫度提高到6(TC,並繼續攪拌約 4-5 小時,以離子交換樹脂[D〇wex MR-β (Sigma-Aldrich, US)]將剩餘的銨離子量調整至〇.〇_7mS。 所製備之水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯之 pH值為4.6上1.0 ;固體含量為25±5% ;酸值為140±5 ;顆 粒大小為500上50奈米。 將所得水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯製成1 公分X1公分的薄膜,並置於pH 1.2的水溶液中。經2小 時後,該薄膜仍保持完整並未被溶解。以蒸餾水將該水可 本紙張尺度適周中國國家標準(CNS)A4’^^(21〇x%^t) ^ (¾¾請貧面之运念事喟再艰寫本!
1242575 A7 B7 五、發明説明( 分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯稀釋至7.0wt°/〇,並以 Hi-Coater (HCT Labo,Freund Co.)將其塗覆於藥錠上。崩 解測試(Pharmatest PTZ E)顯示在pH 1.2的環境下·,該藥 錠並不會在2小時内崩解。 實施例5 將400克的蒸餘水、〇·65克的Polystep F-9及106克 的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯(均分子量為 40,000-60,000 ; Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd·)置於配 備有攪拌子的1公升反應器中,以300-350 rpm的速度於 室溫下攪拌。緩緩加入28%之NH4OH溶液(10克),並繼 續揽拌約4-5小時,以離子交換樹脂[D〇wex MR-3 (Sigma-Aldrich,US)]將剩餘的銨離子量調整至0.0-7rnS。 所製備之水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯之 pH值為4.8:L1.0 ;固體含量為19.9% ;酸值為145 ;顆粒 大小為200±_50奈米。 將所得水可分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯製成i 公分X 1公分的薄膜,並置於ρ Η 1 · 2的水溶液中。經2小 時後,該薄膜仍保持完整並未被溶解。以蒸餾水將該水可 分散式苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯稀釋至7 〇wt%,迷以 Hi-Coater (HCT Labo,Freund Co.)將其塗覆於藥鍵上。崩 解測試(Pharmatest PTZ E)顯示在pH 1.2的環境下,讀藥 錠並不會在2小時内崩解。 达較實施例 减張尺度適同中國國家標準(CNS)A4規格(210X29¾¾ <请先M請背面之注意事项再填穷本頁} % 訂· 線_ 1242575
美國專利第5,560,930號應- 7 琥揭不了下列方法:將將苯二 甲酸經丙甲基纖維素酯溶解 鮮於9.7公斤的丙酮,足後再以 100 rpm的速度於1〇公斤 吓的蒸餾水中攪拌並乳化。.將所製 備的乳化劑以減壓芪餉丰晻# 士 a '、、 除該有機落劑,操作條件為50 〇C /-590mm。 是本發明人依照該製程操作時雖然以此方法 製成的產品並沒有膠乳顆粒大小或分散的問題但乳化後 產物的安定性極差,且因艰、 u很難去除落液中的有機溶劑,故 在終產物中仍留存了有嫩物制 Γ有機,合劑。吾人依據上述方法製備了 約1公分X 1公分之k可八| 1,,. 夂了刀散式的丰二甲酸羥丙甲基纖維 素酿薄膜。當此薄膜被罾私 脫戳罝於pH 1 ·2的水溶液中2小時後, 該薄膜即已溶解。此外,吾人线此水可分散式的苯二甲 酸經丙甲基纖維素醋以蒸餘水稀釋至7%,並以㈣咖 (μΤ Lab〇’ Freund c〇0將其塗覆於藥鍵上。崩解測試 (Pharmatest PTZ E)顯示太 1 9 γ 位 "貝不在pH 1 ·2的裱境下,該藥錠將會 在2小時内崩解。 如上述,本發明提供了一種新穎的製備方法其係藉 由引進溶液乳化製程並藉由離子交換製程來調控剩餘^ 電解質含量以製備水可分散式之苯二甲酸羥丙甲基纖維 素酿奈米顆粒。結果’本發明解決了傳統方法使用有機落 劑可能會造成的環保問題,但同時卻保有笨二甲酸羥丙各 基纖維素酯之鹼性特性。因此,其可被作 甲 為新式、具環保 概念的腸衣塗料物質。
Claims (1)
- ^242575~—η(更)正本、申請專利範圍 f S曰15 I达—(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 2. 奈:::谷劑、水可分散的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酿 、員粒的製備方法,該方法至少包含: ⑴乳化步驟,其係以乳化劑及NH4〇H於2〇_π c下將苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯乳化; :離子交換步驟’其係藉由離子交換樹脂或離子 父換薄膜來降低殘存於步驟υ所製備之苯一 酸幾丙甲基纖維素酿中的電解質含 πι S 〇 如申請專利範園第1項所述之無溶劑、水可分散的 二甲酸羥丙甲基纖維素酯奈米顆粒的製備方法,其 步驟1)中該乳化劑及Ν Η4 Ο Η之含量,相對於苯一 酸幾丙甲基纖維素酯的重量而言,分別 0.05-1.〇wt%及 1.6-4.0 wt% 〇 3 · 如申請專利範園第1項所述之無溶劑、水可分散的苯 二甲酸羥丙甲基纖維素酯奈米顆粒的製備方法,其中 步驟1)中該乳化劑係選自PluroniC F-68、Triton X-405、Tween-80、Polystep B-1、及 p〇iystep f-9 中。 4· 如申請專利範圍第1項所述之無溶劑、水可分散的苯 二甲酸羥丙甲基纖維素酯奈米顆粒的製備方法,其中 步騾2)中該離子交換樹脂為一種陽離子交換樹脂,且 該薄膜之孔隙大小介於1 00-300奈米間。 第Η頁 f 訂---------線-1242575 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. 一種無溶劑、水可分散的苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯 奈米顆粒,其特徵是具有大小介於1 00-1 000奈米間、 固體含量介於7-3 0 wt %’且電解質含量達〇-50 mS的 顆粒。 第15頁 太紙張叉ί適用中國3京標準(CNS)A.丨規咩匕丨Q - 29了公 ------------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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