KR102144735B1

KR102144735B1 - 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물 및 그 제조 방법, 및 고형 제제

Info

Publication number: KR102144735B1
Application number: KR1020170028089A
Authority: KR
Inventors: 나오스케 마루야마; 다쿠야 요코사와; 아키라 기타무라
Original assignee: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2017-03-06
Publication date: 2020-08-14
Also published as: CN107174664A; CN107174664B; KR20170105420A; EP3216807B2; EP3216807B1; EP3216807A1; JP2017165723A; JP6644724B2; US20170260414A1; US11021628B2

Abstract

미립자 등의 코팅에 있어서, 부착성이 낮고, 단립이 발생하기 어려우며, 균일한 코팅이 가능하고, 상온의 물로 용이하게 코팅용 조성물을 제조하는 것이 가능한 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물 및 그 제조 방법, 및 고형 제제를 제공한다. 구체적으로는, 20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 1 내지 15mPa·s이며, 또한 12질량％ 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도가 10 내지 25℃인 메틸셀룰로오스와, 용매를 적어도 포함하는 코팅용 조성물, 이 코팅용 조성물이 코팅된 고형 제제 등이 제공된다.

Description

메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물 및 그 제조 방법, 및 고형 제제{COATING COMPOSITION CONTAINING METHYL CELLULOSE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND SOLID PREPARATION}

본 발명은 고형 제제의 쓴맛 등의 불쾌한 맛을 은폐하고, 또한 약물의 용출성이 우수한 코팅제에 사용하는 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물 및 그 제조 방법, 및 고형 제제에 관한 것이다.

근년, 고령자나 소아 등 연하 능력이 낮은 환자가, 물없이 간단하게 복용할 수 있는 구강 내 붕괴정의 개발이 요망되고 있다. 구강 내 붕괴정에 함유되는 약물이 쓴맛 등의 불쾌한 맛을 수반하는 경우, 약물이 구강 내에서 용출하여 복용이 곤란한 경우가 있다. 따라서, 구강 내에서의 약물의 용출을 억제하기 위하여, 수불용성의 코팅 기제 등으로 코팅을 실시하는 등의 방법이 생각된다. 그러나, 이 경우, 소화관에서의 약물 용출량까지 억제되어 버려, 충분한 약효를 얻지 못한다는 문제가 있었다.

한편, 히프로멜로오스나 히드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 고분자를 사용하여 코팅을 행하는 경우, 수용성이기 때문에 구강 내에서의 용해 속도가 빨라, 쓴맛 등의 불쾌한 맛의 마스킹 효과가 불충분했다.

이들 수용성 고분자 중에서도 메틸셀룰로오스가, 쓴맛 마스킹 효과가 높고, 구강 내에서의 미끈거리는 느낌이 적은 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 (소)60-13719호 공보). 또한, pH 의존형의 아크릴계 고분자와 수용성 고분자인 메틸셀룰로오스의 혼합 기제를 사용한 코팅도, 쓴맛 등의 불쾌한 맛의 은폐 효과를 개선하는 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 제2001-192344호 공보). 셀룰로오스계 장용성 기제와 수용성 셀룰로오스에테르의 혼합 기제를 사용한 코팅도 개시되어 있다(일본 특허 공개 제2014-133722호 공보). 메틸셀룰로오스를 과립 코팅에 적용하여, 히프로멜로오스보다도 부착성이 낮고, 단립(團粒)이 적어지는 것이 알려져 있다(Chem. Pharm. Bull., 46(11) 1803-1806(1998)).

일본 특허 공개 (소)60-13719호 공보에 개시되어 있는 메틸셀룰로오스에서는, 입자 사이즈가 작은 미립자에 적용한 경우, 쓴맛 마스킹 효과는 불충분했다. 일본 특허 공개 제2001-192344호 공보에 개시되어 있는 pH 의존형의 아크릴계 고분자를 사용하는 경우, 무산증 등에 의한 위 내 pH의 변동에 의해 약물 용출성이 변화되어 버리는 문제가 있었다. 또한, 아크릴계 고분자는 점착성이 높기 때문에, 미립자 코팅의 경우에는 단립이 발생하기 쉬워, 균일한 코팅은 어려웠다. 일본 특허 공개 제2014-133722호 공보에 개시되어 있는 셀룰로오스계 장용성 기제도 pH 의존형 고분자이며, 아크릴계 고분자와 마찬가지의 문제가 있었다. Chem. Pharm. Bull., 46(11) 1803-1806(1998)에 개시된 메틸셀룰로오스의 과립 코팅에 대한 적용은, 비교적 입자 직경이 큰 펠릿에 적용한 경우에는 효과가 얻어지기는 하지만, 평균 입자 직경 300㎛ 이하의 미립자인 경우에는 여전히 코팅 중의 단립이 발생하기 쉬운 문제가 있었다.

또한, 구강 내 붕괴정에 함유되는 약물 입자는, 그의 복용성의 관점에서, 미립자가 요망되고 있다. 그러나, 미립자에 대한 코팅은 종래부터 행하여지고 있는 정제 코팅 등과 비교하여, 표면적의 증대에 의해 코팅 중의 단립이 발생하기 쉬워, 균일한 코팅이 어렵다는 문제가 있었다. 그로 인해, 부착성이 낮은 코팅제의 개발이 요망되고 있었다.

또한, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 종래의 수용성 고분자의 용액을 제조하는 경우, 상온의 물에 직접 분말을 넣으면 응집괴(덩어리)가 발생하여, 용해에 장시간이 필요하게 된다. 그로 인해, 열수에 분산 후, 냉각하여 용해할 필요가 있어, 코팅용 조성물의 제조가 번잡하다는 문제가 있었다. 그로 인해, 상온의 물로 용이하게 제조할 수 있는 코팅용 조성물의 개발이 요망되고 있었다.

본 발명은 미립자 등의 코팅에 있어서, 부착성이 낮고, 단립이 발생하기 어려우며, 균일한 코팅이 가능하고, 상온의 물로 용이하게 코팅용 조성물을 제조하는 것이 가능한 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물 및 그 제조 방법, 및 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 부착성이 낮고, 단립이 발생하기 어려우며, 균일한 코팅이 가능하고, 상온의 물로 용이하게 코팅용 조성물을 제조하는 것이 가능한 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물을 제공하고, 코팅된 고형 제제가 우수한 쓴맛 마스킹 효과 및 용출성을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 하나의 형태에서는, 20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 1 내지 15mPa·s이며, 또한 12질량％ 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도가 10 내지 25℃인 메틸셀룰로오스와, 용매를 적어도 포함하는 코팅용 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 이 코팅용 조성물이 코팅된 고형 제제가 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하여 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 메틸화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제1 반응 혼합물에, 메틸화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하여 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제2 반응 혼합물을 정제하여 메틸셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 메틸셀룰로오스를 해중합하여 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 해중합 메틸셀룰로오스를 용매에 용해하는 공정을 적어도 포함하고, 상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 상기 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86％인 코팅용 조성물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면, 고형 제제의 코팅, 특히 미립자 코팅에 있어서, 부착성이 낮고, 단립이 발생하기 어려우며, 균일한 코팅이 가능하고, 상온의 물로 용이하게 코팅용 조성물을 제조하는 것이 가능한 메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물을 제공한다. 또한, 이 코팅용 조성물이 코팅된 고형 제제는, 우수한 쓴맛 마스킹 효과 및 우수한 용출성을 나타낸다.

도 1은 메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도를 결정하는 방법의 그래프를 나타낸다.

이하에, 본 발명의 바람직한 실시 형태를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명은 이러한 실시 형태에 한정되는 것은 아니다.

메틸셀룰로오스의 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도는 1 내지 15mPa·s, 바람직하게는 3 내지 12mPa·s, 보다 바람직하게는 3 내지 8mPa·s이다. 점도가 1mPa·s보다 낮으면, 코팅에 사용한 경우의 피막 강도가 낮고, 마스킹 효과가 저하된다. 한편, 점도가 15mPa·s보다 높으면, 점성이 너무 높아 코팅용 조성물의 메틸셀룰로오스 농도를 올릴 수 없어, 생산성이 저하된다.

20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도는, 제16 개정 일본 약전의 메틸셀룰로오스의 항에 있어서의 점도 측정법에 의해 측정한 값으로부터 산출할 수 있다.

메틸셀룰로오스의 12질량％ 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도는 10 내지 25℃, 바람직하게는 15 내지 24℃, 보다 바람직하게는 18 내지 23℃이다. 용해 개시 온도가 10℃ 미만이면 상온의 물에서는 용해되지 않기 때문에 코팅용 조성물의 제조 시에 냉각을 요하며, 그대로 코팅에 사용한 경우에 피막 형성성이 저하된다. 한편, 25℃를 초과하면, 용액 제조 시에 응집괴(덩어리)를 형성하여 용해에 장시간을 요한다. 메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도가 종래의 메틸셀룰로오스와 비교하여 낮기 때문에, 코팅용 조성물의 제조 시에 상온의 물을 사용한 경우에도 응집괴를 형성하지 않고, 빠르게 분체를 습윤 후, 용해할 수 있다.

또한, 상기 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 코팅용 조성물로서 사용하면, 통상의 체온인 37℃ 부근에서는 메틸셀룰로오스가 용해되지 않기 때문에, 코팅된 고형 제제로부터의 약물 용출을 억제하는 효과가 높고, 쓴맛 등의 불쾌한 맛의 마스킹 효과가 높다.

용해 개시 온도는, 메틸셀룰로오스가 열수에 분산된 상태로부터 냉각했을 때에 발생한 토크를 온도에 따라 플롯함으로써 결정할 수 있다. 용해 개시 온도의 측정은, 예를 들어 Anton Paar사의 레오미터인 MCR301을 사용하여 측정할 수 있다.

메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도의 측정은, 구체적으로는 이하와 같이 하여 행한다. 레오미터의 시료 측정부에 CC27 측정 컵(CC27/T200/AL, 직경 29㎜ 및 높이 68㎜의 알루미늄제의 원통 형상 용기)을 세트하고 80℃로 온도 조절해 두고, 메틸셀룰로오스 4.8g을 약 봉지에 정확하게 칭량한다. 온도 조절된 측정 컵을 일단 장치로부터 제거하고, 메틸셀룰로오스를 넣고, 열수(98℃) 35.2g을 추가하여 40.0g으로 하고, 블레이드형 측정 지그(ST24-2D/2V/2V-30)를 사용하여 잘 교반 혼합하여, 메틸셀룰로오스를 완전히 분산시켜, 메틸셀룰로오스 농도가 12질량％인 분산액으로 한다. 측정 컵 및 블레이드형 측정 지그를 장치에 세트하고, 분산액을 80℃로 온도 조절하면서, 400rpm으로 5분간 교반한 후, 400rpm으로 교반하면서 시료 측정부를 매분 1℃씩 1℃까지 펠티에 온도 제어로 냉각한다. 80℃부터 1℃까지의 토크를 매분 1점 수집하여, 토크의 상승을 온도의 함수로서 얻는다. 하기의 식을 사용하여, 얻어진 데이터를 정규화한다.

식 중 M_norm은 정규화된 토크를 나타내고, M은 각 온도에서의 측정된 토크를 나타내고, M_i는 초기의 온도(80℃)에서의 토크를 나타내고, M_max는 얻어진 토크 중 최댓값을 나타낸다. 횡축이 온도, 종축이 M_norm인 그래프를 작성하고, 5점 이상의 데이터(5℃의 온도 범위)로부터 얻어지는 선형 회귀선을 작성한다. 최대의 경사 및 충분한 상관 계수(R²=0.99 이상)의 선형 회귀선과 X축(온도축)의 교점을 용해 개시 온도라고 정의한다. 도 1은 메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도를 결정하는 방법의 그래프를 나타내고, 이 예에서는 용해 개시 온도는 T_A가 된다.

메틸셀룰로오스의 15질량％ 수용액에 있어서의 겔화 온도는, 겔화에 의한 점착성 억제의 효과의 관점에서, 바람직하게는 13 내지 25℃, 보다 바람직하게는 15 내지 24℃, 더욱 바람직하게는 18 내지 23℃이며, 통상의 메틸셀룰로오스에 비하여 겔화 온도가 낮다.

코팅 중은, 일반적으로 코팅용 조성물의 분무와 열풍에 의한 건조를 동시에 행하면서 피막을 형성해 가기 때문에, 통상의 메틸셀룰로오스에 비하여 겔화 온도가 낮으면, 코팅 중의 열풍에 의해 코팅용 조성물의 겔화가 빨리 진행되어, 코팅 용액의 점착성이 저하된다. 이에 의해 코팅 후의 입자끼리의 부착성이 저하되어, 단립을 억제할 수 있다.

또한, 통상의 수계 코팅의 배기 온도나 품온은 40 내지 50℃이고, 겔화 온도가 이 온도보다 낮은 경우, 코팅용 조성물이 과립 등에 분무되면 바로 겔화가 일어나, 용액의 점착성이 저하되어, 단립이 억제되는 것으로 생각된다. 특히, 정제 등과 비교하여 단립되기 쉬운, 예를 들어 평균 입자 직경 300㎛ 이하의 미립자인 경우에는 그 효과가 현저하기 때문에, 고형 제제가 미립자인 경우의 코팅에 대한 적용에 적합하다.

겔화 온도의 측정 방법은, 저장 탄성률 G'(5→90℃)과, 손실 탄성률 G"의 관계를 사용하여 평가한다. 일반적으로 손실 탄성률이란 용액의 점성 성분, 즉 유체의 운동에 수반하여, 유체가 변형되어 저항을 발생시키는 성질의 성분을 나타낸다.

메틸셀룰로오스 15질량％ 수용액의 겔화 온도는, 예를 들어 Anton Paar사의 레오미터인 MCR301을 사용하여 측정할 수 있다.

레오미터의 시료 측정부를, 미리 5℃로 온도 조절해 두고, 메틸셀룰로오스 15질량％ 수용액을 시료부 측정부에 세트하고, 측정 지그에 직경 50㎜φ의 평행판(PP-50)을 사용하여, 측정 갭 0.5㎜로 세트한다. 측정 지그의 외주를 실리콘 오일로 덮고, 5℃에서 5분간 정치한 후, 주파수를 1Hz, 진폭 1％의 변형을 가하여 측정을 개시한다. 시료 측정부는 매분 2℃씩 90℃까지 펠티에 온도 제어로 승온시킨다. 데이터는 매분 2점 수집한다.

이 측정에서 얻어지는 저장 탄성률 G'(5→90℃) 및 손실 탄성률 G"은, 측정계의 온도가 상승함에 따라 값이 변화하고, 저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"이 동등한 값, 즉 G"/G'=1이 될 때의 온도를 겔화 온도로 했다.

메틸셀룰로오스의 무수 글루코오스 단위당 메톡시기 치환도(DS)는, 바람직하게는 1.61 내지 2.03이며, 보다 바람직하게는 1.74 내지 2.03이다. DS가 1.61 미만이면 메틸셀룰로오스의 물에 대한 용해성이 저하되는 경우가 있다. 한편, DS가 2.03을 초과하면, 메틸화제 및 알칼리 금속 수산화물의 첨가량이 많아져 버리기 때문에, 경제적으로 불리해지는 경우가 있다. 메톡시기 치환도는, 제16 개정 일본 약전의 메틸셀룰로오스의 항에 있어서의 정량법에 의해 측정할 수 있다. 여기서, DS(degree of substitution)는 치환도를 나타내고, 셀룰로오스의 무수 글루코오스 단위당 메틸기로 치환된 수산기의 평균 개수를 나타낸다.

이어서, 메틸셀룰로오스의 제조 방법에 대하여 설명한다.

일반적으로 메틸셀룰로오스는, 원료의 셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻은 후, 메틸화제를 반응시킴으로써 얻어진다. 그러나, 본 발명에서는 알칼리 금속 수산화물 용액을 복수의 단계로 나누어 배합하고, 메틸화제는 1단으로 첨가하여 반응시킴으로써, 종래보다도 낮은 용해 개시 온도의 메틸셀룰로오스를 얻을 수 있어, 코팅용 조성물의 제조 시에 열수 분산이나 냉각이 불필요하여, 상온의 물로 제조 가능한 메틸셀룰로오스가 얻어진다. 또한, 코팅 시의 부착성이 저하되어, 단립을 억제할 수 있다.

구체적으로는, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하여 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 메틸화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제1 반응 혼합물에, 메틸화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하여 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제2 반응 혼합물을 정제하여 메틸셀룰로오스를 얻는 공정을 적어도 포함하고, 상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86％인 제조 방법에 의해, 목적의 메틸셀룰로오스가 얻어진다.

셀룰로오스 펄프는, 목재 펄프, 린터 펄프 등, 통상의 셀룰로오스에테르의 재료가 되는 것이다. 또한, 셀룰로오스 펄프의 중합도의 지표인 고유 점도는, 목표로 하는 셀룰로오스에테르의 수용액 점도에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 25℃에서, 1,000 내지 2,200ml/g이며, 보다 바람직하게는 1,300 내지 2000ml/g이다. 셀룰로오스 펄프의 고유 점도는, JIS P8215의 A법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.

셀룰로오스 펄프 중에는 셀룰로오스 및 수분이 포함되고, 본 명세서에 있어서 「셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스」의 양은, JIS P8203:1998의 펄프-절건율의 시험 방법에 의해 구해진 절건율로부터 계산할 수 있다. 절건율(dry matter content)은, 시료를 105±2℃에서 건조하여, 항량에 도달했을 때의 질량과 건조 전의 질량의 비율이며, ％로 표시한다.

셀룰로오스 펄프는, 분쇄기로 분쇄한 분말 셀룰로오스 펄프인 것이 바람직하다. 펄프 분쇄기는, 셀룰로오스 펄프를 분말상으로 하는 것이 가능하면, 특별히 제한되는 일은 없지만, 나이프 밀, 커팅 밀, 해머 밀, 볼 밀 및 수직형 롤러 밀 등의 분쇄기를 이용할 수 있다. 분말 셀룰로오스 펄프의 중량 평균 입자 직경 D₅₀은, 바람직하게는 30 내지 400㎛이다. 분말 셀룰로오스 펄프의 중량 평균 입자 직경 D₅₀은, 로탭(Ro-Tap)식 체 진탕기에, JIS Z8801에 준거하는 눈 크기가 상이한 복수의 시험용 체를 설치하고, 상단의 체에 분말 셀룰로오스 펄프를 넣고, 진동 혹은 탭핑시킴으로써 체 분류를 행한 후, 각 체 상 및 체 하 질량을 측정하여 질량 분포를 구하고, 적산값 50％에서의 평균 입자 직경으로서 측정하여 구한다.

이어서, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하여, 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정에 대하여 설명한다.

알칼리 금속 수산화물 용액은, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 및 제2 알칼리 금속 수산화물 용액과 같이 2단계로 분할하여 배합한다. 여기서, 알칼리 금속 수산화물 용액에 특별히 제한은 없고, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 용액을 들 수 있지만, 경제적인 관점에서 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물은, 예를 들어 모두 수산화나트륨을 사용하는 것 같이 동일 종류로 하는 것이 바람직하지만, 예를 들어 전자로서 수산화나트륨을 사용하고 후자로서 수산화칼륨을 사용하는 것 같이 상이한 종류의 조합으로 하는 것도 가능하다.

알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 방법은, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 용액을 셀룰로오스 펄프에 첨가하는 것이며, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 용액을 직접 적하하는 방법, 알칼리 금속 수산화물 용액을 스프레이상으로 분무하는 방법이 있는데, 얻어진 알칼리 셀룰로오스의 균일성이 좋은 점에서, 스프레이상으로 분무하는 방법이 바람직하다.

알칼리 금속 수산화물 용액 중의 알칼리 금속 수산화물의 농도는, 에테르화 반응 효율 및 취급의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 60질량％, 보다 바람직하게는 30 내지 50질량％이다. 제1 알칼리 금속 수산화물과 제2 알칼리 금속 수산화물은, 동일 농도인 것이 바람직하지만, 상이한 농도로 하는 것도 가능하다.

셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하는 공정은, 내부 교반 구조를 갖는 반응기 내에서 행하는 것이 바람직하다. 반응기는 내부의 온도를 측정할 수 있는 측정 기구가 장착되어 있는 것이 바람직하다.

또한, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액과 셀룰로오스 펄프를 교반 혼합하기 이전에, 반응기 내의 산소를 진공 펌프 등으로 제거하고, 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 치환함으로써, 알칼리 금속 수산화물과 산소의 존재 하에서 발생하는 해중합을 억제하는 것이 바람직하다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 사용량은, 바람직하게는 제1 알칼리 금속 수산화물과 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스의 몰비(제1 알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)로서 2.0 내지 4.0이며, 보다 바람직하게는 2.7 내지 3.5이다. 제1 알칼리 금속 수산화물과 셀룰로오스의 몰비가 4.0을 초과하면, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율은, 50 내지 86％이며, 바람직하게는 65 내지 80％이며, 보다 바람직하게는 65 내지 75％이다. 제1과 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50％ 미만이면 용해 개시 온도가 지나치게 낮아 코팅용 조성물의 제조 시에 냉각이 필요해진다. 한편, 86％를 초과하면, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스는 제조할 수 없다.

셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물의 배합 시의 반응기의 내온, 바람직하게는 셀룰로오스 펄프에 제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 시의 반응기의 내온은, 균일한 알칼리 셀룰로오스를 얻는 점에서, 바람직하게는 10 내지 80℃, 보다 바람직하게는 30 내지 70℃이다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도는, 셀룰로오스 펄프 1몰당 단위 시간에 첨가된 제1 알칼리 금속 수산화물의 몰량을 나타내고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액이 계 내에서 균일하게 혼합되도록 하는 관점에서, 바람직하게는 1.5 내지 48[㏖/㏖·hr]이며, 보다 바람직하게는 4.8 내지 18.6[㏖/㏖·hr], 더욱 바람직하게는 8 내지 15[㏖/㏖·hr]이다. 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 첨가 후, 재차 5 내지 30분간 교반 혼합을 계속하여, 알칼리 셀룰로오스를 보다 균일한 상태로 하는 것도 가능하다.

반응기 내에 있어서의 국소적인 발열을 억제하는 목적으로, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 전, 첨가 중 혹은 첨가 후에, 메틸화 반응에 제공하지 않은 유기 용매, 예를 들어 디메틸에테르를 계 내에 첨가할 수 있다.

그 후, 얻어진 알칼리 셀룰로오스와 메틸화제를 반응시켜, 제1 반응 혼합물로 한다.

메틸화제로서는, 예를 들어 염화메틸, 황산디메틸, 요오드화메틸을 들 수 있고, 얻어진 메틸셀룰로오스의 물에 대한 용해성 및 경제적인 관점에서, 염화메틸이 바람직하다.

메틸화제를 반응시킬 때의 반응기 내온은, 반응 제어의 관점에서, 바람직하게는 40 내지 90℃, 보다 바람직하게는 50 내지 80℃이다.

메틸화제의 배합 몰량은, 제1 및 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 몰량에 대한 메틸화제의 몰비(메틸화제/합계 알칼리 금속 수산화물)로서, 바람직하게는 0.8 내지 1.5이며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.3이다. 당해 몰비(메틸화제/합계 알칼리 금속 수산화물)가 0.8 미만이면 메틸기가 필요량 치환되지 않는 경우가 있다. 한편, 1.5를 초과하여 과잉으로 메틸화제를 배합하는 것은 경제적으로 불리해지는 경우가 있다.

메틸화제의 배합 방법은, 바람직하게는 메틸화제를 알칼리 셀룰로오스에 첨가한다. 메틸화제의 첨가 시간은, 반응 제어 및 생산성의 관점에서, 바람직하게는 30 내지 120분간, 보다 바람직하게는 40 내지 90분간이다.

제1 반응 혼합물 중에 있어서의 메틸셀룰로오스의 메틸기 치환도(DS)는, 원하는 용해 개시 온도를 얻는 관점에서, 바람직하게는 0.75 내지 1.68이며, 보다 바람직하게는 0.81 내지 1.68이며, 더욱 바람직하게는 0.99 내지 1.37이다.

계속해서, 제1 반응 혼합물에, 메틸화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하여 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는다. 여기서, 제1 반응 혼합물은, 배합하는 메틸화제의 일부가 첨가된 경우 또는 전부가 첨가된 경우의 양쪽 경우를 포함한다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합할 때, 즉 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합을 개시하는 시기는, 바람직하게는 배합하는 메틸화제의 전량의 80질량％ 이상의 첨가가 완료된 후, 보다 바람직하게는 메틸화제의 첨가가 완료된 후이다. 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가를 개시하는 시기가, 배합하는 메틸화제의 전체의 80질량％ 첨가가 완료되기 전인 경우, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 사용량은, 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스에 대한 몰비(제2 알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)로서, 바람직하게는 0.65 내지 2.0이며, 보다 바람직하게는 0.88 내지 1.48이다. 당해 몰비(알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)가 0.65 미만이면 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스는 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합할 때의 배합 개시 시의 반응기 내온, 바람직하게는 제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가할 때의 첨가 개시 시의 반응기 내온은, 바람직하게는 65 내지 90℃, 보다 바람직하게는 75 내지 85℃이다. 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 개시 시의 반응기의 내온이 65℃ 미만이면 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다. 또한, 첨가 개시 시의 반응기의 내온이 90℃를 초과하면, 알칼리 금속 수산화물에 의한 머서화 반응(mercerization)에 의한 발열 및 메틸화에 의한 발열 반응을 제어할 수 없게 되는 경우가 있다. 또한, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 얻는 관점에서, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합이 완료될 때의 반응기 내온은, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 85 내지 95℃이다. 또한, 첨가 개시 시를 첨가 완료 시보다 낮은 온도로 하고, 그의 온도차는 바람직하게는 3 내지 20℃, 보다 바람직하게는 4 내지 15℃이다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도는, 제1 반응 혼합물에, 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스 1몰당 단위 시간에 배합하는 제2 알칼리 금속 수산화물의 몰량을 나타내고, 바람직하게는 0.5 내지 9.6[㏖/㏖·hr], 보다 바람직하게는 1.0 내지 6.5[㏖/㏖·hr], 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3.5[㏖/㏖·hr]이다. 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도가 0.5[㏖/㏖·hr] 미만이면 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 시간이 길어지는 점에서, 반응 시간의 연장으로 이어지는 경우가 있다. 한편, 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도가 9.6[㏖/㏖·hr]을 초과해도, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하는 공정에 있어서, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 얻는 관점에서, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합의 개시부터 완료될 때까지 동안, 반응기 내온을 일정 속도로 승온하면서 배합하는 것이 바람직하다. 승온 속도는, 바람직하게는 3.0 내지 50℃/hr, 보다 바람직하게는 8.0 내지 45℃/hr, 더욱 바람직하게는 8.0 내지 30℃/hr이다.

일반적으로, 셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 혼합하여 얻어지는 알칼리 셀룰로오스는, 메틸화제와 에테르화 반응함으로써 메틸셀룰로오스가 된다. 이 경우, 반응계 내의 메틸화제는, 이 에테르화 반응에 수반하여 서서히 소비되어 간다. 반응기 내온이 일정한 경우, 반응계 내의 메틸화제의 소비에 수반하여 에테르화 반응의 반응 속도는 서서히 저하된다. 따라서, 반응기 내온을 일정 속도로 승온하면서 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합을 행함으로써, 반응계 내의 메틸화제의 소비의 결과 발생하는 에테르화 반응의 반응 속도의 저하를 억제하고, 상대적으로 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합에 수반하는 에테르화 반응 속도를 높인다. 이에 의해, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 메틸셀룰로오스를 얻을 수 있다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합한 후, 에테르화 반응을 완료시키기 위하여, 교반 혼합을 계속하는 것이 바람직하다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후에 행하는 교반 혼합 시의 반응기 내온은, 반응 제어성의 관점에서, 바람직하게는 80 내지 120℃, 보다 바람직하게는 85 내지 100℃이다. 반응을 종료시키기 위해서는, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후에 가열하는 것이 바람직하다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후의 교반 혼합 시간은, 생산성의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 60분간, 보다 바람직하게는 20 내지 40분간이다.

얻어진 제2 반응 혼합물은, 통상의 조(粗) 메틸셀룰로오스의 정제 방법과 마찬가지로 정제 메틸셀룰로오스로 할 수 있다. 정제 방법 및 정제에 사용하는 장치는, 특별히 제한되지는 않지만, 비용면을 고려한 경우, 바람직하게는 물, 보다 바람직하게는 열수(바람직하게는 60 내지 100℃)를 사용하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 제2 반응 혼합물과 물을 교반 용기 내에서 혼합하고, 부반응물로서 발생한 염을 용해하고, 교반 용기로부터 나오는 현탁액을 분리 조작에 회부하여, 염을 제거하는 방법으로 행할 수 있다.

정제 후, 필요에 따라 건조해도 된다. 건조 방법 및 건조에 사용하는 장치는, 특별히 제한되지는 않지만, 건조 시의 메틸셀룰로오스 온도는 40 내지 80℃인 것이 바람직하다.

얻어진 메틸셀룰로오스는, 필요하면, 예를 들어 볼 밀, 롤러 밀, 충격 분쇄기와 같은 통상의 분쇄 장치를 사용하여 분쇄할 수 있고, 계속하여 체로 분급함으로써, 입도를 조정할 수 있다.

후술하는 해중합 반응을 행하기 전의 메틸셀룰로오스의 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도는, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20mPa·s를 초과하고, 보다 바람직하게는 50 내지 150000mPa·s이다. 메틸셀룰로오스의 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 점도가 600mPa·s 미만인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우벨로데형 점도계를 사용하여 측정할 수 있다.

얻어진 메틸셀룰로오스를 그대로 코팅용 조성물로서 사용하면, 점도가 너무 높기 때문에, 20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 1 내지 15mPa·s, 바람직하게는 3 내지 10mPa·s가 되도록, 예를 들어 일본 특허 공개 (소)62-25101호 공보에 기재된 방법 등에 의해 해중합 반응을 행함으로써, 그 점도를 조절한다.

해중합의 방법으로서는, 산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합, 혹은 산화제를 사용한 산화 분해에 의한 해중합이 있지만, 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합이다.

산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합에 사용되는 산으로서, 바람직하게는 염산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산을 들 수 있고, 이들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 산의 계 내로의 첨가는, 가스 상태에서의 첨가 혹은 용액 상태에서의 첨가가 있는데, 바람직하게는 용액 상태에서의 첨가이다. 첨가하는 산의 질량은, 메틸셀룰로오스의 질량을 기준으로 하여 0.1 내지 3.0질량％, 바람직하게는 0.15 내지 1.5질량％이다.

해중합 시의 내온은, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50 내지 130℃, 보다 바람직하게는 60 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 90℃이다. 해중합 시간은, 해중합 전의 메틸셀룰로오스 및 해중합 후의 저중합도 메틸셀룰로오스의 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도 및 해중합 조작 조건으로부터 설정하는 것이 바람직하다.

이어서, 코팅용 조성물에 대하여 설명한다.

코팅용 조성물은, 용매로서 물을 포함할 수 있지만, 물 이외에 에탄올, 메탄올 등의 알코올과 물의 혼합 용매도 포함할 수 있다.

코팅용 조성물 중에 있어서의 메틸셀룰로오스의 농도는, 코팅 시간과 점성의 관점에서, 바람직하게는 3 내지 15질량％, 보다 바람직하게는 5 내지 10질량％이다.

코팅용 조성물은, 가소제, 안료, 착색료, 탈크, 점착 방지제, 소포제, 향료 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

가소제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 등을 들 수 있는데, 메틸셀룰로오스와의 상용성이 우수한 관점에서, 폴리에틸렌글리콜이나 글리세린이 적합하다. 일반적으로 안료를 많이 포함하는 조성물에서는, 가소제의 함유량은 증량되지만, 통상 가소제의 함유량은, 메틸셀룰로오스에 대하여 3 내지 50질량％의 범위가 바람직하다.

안료로서는, 산화티타늄, 알루미늄 레이크, 식용 색소 등을 들 수 있고, 그의 함유량은, 그 첨가 목적인 차광 혹은 착색에 따라 상이하지만, 메틸셀룰로오스에 대하여 0.1 내지 30질량％의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.

점착 방지제로서는, 고체상의 폴리에틸렌글리콜, 에어로실(이산화규소), 이산화티타늄 등을 들 수 있다.

소포제로서는, KM-72(신에쓰 가가꾸 고교제) 등의 실리콘계 소포제, 플루로닉 F68(아사히 덴카 고교제) 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜계의 소포제, 소르비탄 세스퀴올레에이트 등을 들 수 있다.

향료로서는, 스피아민트, 멘솔 등을 들 수 있다.

착색료, 탈크, 점착 방지제, 소포제, 향료의 첨가량은, 일반적으로 코팅용 조성물에 사용되는 양이다.

또한, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 본 발명의 코팅용 조성물에 다른 코팅 기제를 포함하고 있어도 된다. 다른 코팅 기제로서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 비닐 유도체, 메타크릴산 공중합체 LD, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체 분산액 등의 아크릴산계 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등의 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.

코팅용 조성물의 제조 방법으로서는, 일본 약전에 있어서의 상온의 물(15 내지 25℃) 외에, 물과 에탄올, 메탄올 등의 알코올과의 혼합 용매에 메틸셀룰로오스를 첨가하는 방법 또는 메틸셀룰로오스에 상온의 물 또는 물과 에탄올, 메탄올 등의 알코올과의 혼합 용매를 첨가하는 방법의 어느 방법이든 좋다.

또한, 상기 메틸셀룰로오스의 수용액 또는 혼합 용액에, 필요에 따라 가소제 등의 첨가제를 첨가하여, 코팅용 조성물을 제조할 수도 있다.

이어서, 고형 제제에 대하여 설명한다.

고형 제제는, 약물을 함유하는 핵 입자나, 약물 원약을 상기 코팅용 조성물에 의해 피복한 것이며, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등을 들 수 있고, 이 중에는 구강 내 속붕괴정도 포함된다.

약물로서는, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 약물이 쓴맛이나 떫은맛 등의 불쾌한 맛을 나타낼 경우, 특히 유효하다. 이러한 불쾌한 맛을 나타내는 약물로서는, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 에텐자미드, 페나세틴, 메페남산, 안티피린, 페닐부타존, 술피린, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 나프록센, 록소프로펜나트륨, 에토돌락, 에피리졸, 염산티아라미드, 인도메타신, 펜타조신, 염화아세틸콜린, 타르타르산알리메마진, 염산시프로헵타딘, 염산디펜히드라민, 말레산클로르페니라민, 인산코데인, 인산디히드로코데인, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산펜톡시베린, 테오필린, 아미노필린, 염산에페드린, 염산에피네프린, 황산살부타몰, 염산트리메토퀴놀, 염산프로카테롤, 염산메틸에페드린, 염산페닐프로판올아민, 구아이페네신, 트라넥삼산, 무수 카페인, 카페인, 살리실산콜린, 살리실산나트륨 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

또한, 약물을 함유하는 핵 입자는, 약물 원약 외에, 습식 조립(造粒), 건식 조립 등에 의해 조립된 조립 입자나, 결정 셀룰로오스나 만니톨, 유당 등의 핵의 주위에 약물을 피복(레이어링)한 레이어링 입자 등이어도 된다. 또한, 조립이나 레이어 링에 의해 약물을 함유하는 핵 입자를 제조할 때에, 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합해도 된다.

이들 약물을 함유하는 핵 입자 표면에 피복되는 코팅용 조성물의 피복량은, 약물을 함유하는 입자 또는 약물 원약의 형상, 크기, 입자 중에 포함되는 약물 및 첨가제의 성질 등에 따라 상이하지만, 불쾌한 맛의 억제 또는 제조 시간의 관점에서, 대략 약물을 함유하는 입자 100질량부에 대하여, 합계의 피복량으로서, 바람직하게는 1 내지 500질량부, 보다 바람직하게는 5 내지 100질량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 50질량부이다.

코팅용 조성물에 의해 코팅된 고형 제제의 평균 입자 직경은 구강 내에서 불쾌한 까칠거림을 느끼지 않도록, 바람직하게는 300㎛ 이하, 보다 바람직하게는 20 내지 270㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 50 내지 250㎛ 이하이다. 평균 입자 직경은, 부피 환산 입자 직경이며, 레이저 회절법을 사용한 분체 입자 직경 측정 방법에 의한다. 예를 들어, HELOS&RODOS(닛본 레이저사제)를 사용하여 측정할 수 있다.

코팅을 행하는 장치로서는 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 팬 코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 전동(輾動) 유동층 코팅 장치, 워스터형 유동층, 복합형 유동층 등을 사용할 수 있다. 종래, 미립자 코팅에는, 워스터형 유동층, 복합형 유동층 등의 특수한 코팅 장치가 필요했지만, 본 발명의 코팅용 조성물제는 부착성이 낮기 때문에, 일반적인 유동층 코팅 장치로도 코팅이 가능한 이점도 있다.

<실시예>

이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예의 기재에 한정되는 것은 아니다.

합성예 1

고유 점도가 1,400ml/g인 우드 펄프를 분쇄기로 분쇄하여, 분말 셀룰로오스 펄프를 얻었다. 이 분말 셀룰로오스 펄프 중 셀룰로오스분으로 6.0㎏에 상당하는 양의 셀룰로오스 펄프를, 재킷 부착 내부 교반식 내압 반응기에 투입하고, 진공 질소 치환을 행하여, 충분히 반응기 내의 산소를 제거했다. 이어서, 반응기 내온을 55℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 3.01이 되도록, 첨가 속도 12.04[㏖/㏖·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 했다.

계속해서, 디메틸에테르를 2.4㎏ 첨가하고, 반응기 내온이 60℃를 유지하도록 온도 조절했다. 디메틸에테르 첨가 후, 반응기 내온을 60℃로부터 80℃로 승온하면서, 염화메틸량과 제1 및 제2 수산화나트륨의 합계량의 몰비(염화메틸/합계 수산화나트륨)가 1.1이 되도록 60분간에 걸쳐 염화메틸을 첨가하여, 제1 반응 혼합물로 했다. 염화메틸의 첨가에 이어, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.26이 되도록, 첨가 속도 2.58[㏖/㏖·hr]로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 제2 반응 혼합물로 했다. 제2 수산화나트륨 용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온은 81℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 89℃이고, 제2 수산화나트륨 수용액 첨가 개시부터 완료까지 동안, 반응기 내온을 16.4℃/hr로 승온시켰다. 제2 수산화나트륨 수용액의 투입 완료 후, 교반을 30분간 계속하여 행하여 에테르화 반응을 완료시켰다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 70.5질량％이었다.

얻어진 제2 반응 혼합물을 95℃의 열수를 첨가하여 슬러리화한 후, 로터리 프레셔 필터를 사용하여 세정하고, 계속해서 송풍 건조기로 건조하고, 볼 밀로 분쇄하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량％ 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량％가 되도록 첨가하고, 내온 82℃가 되도록 온도 조절하고, 90분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 눈 크기 0.3㎜의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리 밀을 사용하여 분쇄하여, 목적의 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도, 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도, 12질량％ 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도, 15질량％ 수용액의 겔화 온도를 표 1에 나타낸다.

합성예 2

합성예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 투입하고, 반응기 내온을 55℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 2.85가 되도록, 첨가 속도 11.39[㏖/㏖·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 했다.

계속해서, 합성예 1과 마찬가지로 하여 제1 반응 혼합물을 얻은 후, 제2 수산화나트륨 용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온을 79℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 91℃로 하고, 제2 수산화나트륨 수용액 첨가 개시부터 첨가가 완료될 때까지 반응기 내온을 24℃/hr로 승온시키고, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.40이 되도록, 첨가 속도 2.80[㏖/㏖·hr]으로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 제2 반응 혼합물로 하는 것 이외는, 합성예 1과 마찬가지로 행했다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 67.0질량％이었다.

그 후, 얻어진 제2 반응 혼합물을 합성예 1과 마찬가지로 정제, 분쇄하여 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.82이었다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량％ 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량％가 되도록 첨가하고, 내온 82℃가 되도록 온도 조절하고, 90분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스의 물성을 표 1에 나타낸다.

합성예 3

합성예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 투입하고, 반응기 내온을 60℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 2.62가 되도록, 첨가 속도 10.48[㏖/㏖·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 했다.

계속해서, 합성예 1과 마찬가지로 하여 제1 반응 혼합물을 얻은 후, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온을 77℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 89℃로 하고, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시부터 첨가가 완료될 때까지 동안, 반응기 내온을 24℃/hr로 승온시키고, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.60이 되도록, 첨가 속도 3.20[㏖/㏖·hr]으로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 제2 반응 혼합물로 하는 것 이외는, 합성예 1과 마찬가지로 행했다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 62.1질량％이었다.

그 후, 얻어진 제2 반응 혼합물을 합성예 1과 마찬가지로 정제, 분쇄하여 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.81이었다.

비교 합성예 1

합성예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 투입하고, 반응기 내온을 60℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비가 4.72가 되도록, 첨가 속도 18.88[㏖/㏖·hr]로 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 했다. 합성예 1, 합성예 2와 달리, 수산화나트륨 수용액을 1단으로 투입했다.

계속해서, 디메틸에테르를 2.4㎏ 첨가하고, 반응기 내온이 60℃를 유지하도록 온도 조절했다. 디메틸에테르 첨가 후, 반응기 내온을 60℃로부터 80℃로 승온하면서, 염화메틸량과 수산화나트륨의 몰비(염화메틸/수산화나트륨)가 1.1이 되도록 염화메틸을 60분간에 걸쳐 염화메틸을 첨가했다. 염화메틸의 첨가에 이어, 반응기 내온을 80℃부터 95℃까지 승온하면서 70분간 에테르화 반응시켜 조 메틸셀룰로오스로 했다. 교반을 60분간 계속하여 행하여 에테르화 반응을 완료시켰다.

그 후, 얻어진 조 메틸셀룰로오스 반응 혼합물을 열수로 슬러리화한 후, 로터리 프레셔 필터를 사용하여 세정하고, 계속해서 송풍 건조기로 건조하고, 볼 밀로 분쇄하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량％ 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량％가 되도록 첨가하고, 내온 80℃가 되도록 온도 조절하고, 70분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 눈 크기 0.3㎜의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리 밀을 사용하여 분쇄하여, 목적의 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스의 물성을 표 1에 나타낸다.

비교 합성예 2

합성예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 투입하고, 반응기 내온을 60℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비가 5.06이 되도록, 첨가 속도 20.24[㏖/㏖·hr]로 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 했다.

계속해서, 디메틸에테르를 2.4㎏ 첨가하고, 반응기 내온이 60℃를 유지하도록 온도 조절했다. 디메틸에테르 첨가 후, 반응기 내온을 60℃로부터 80℃로 온도 조절하면서, 산화프로필렌 2.79㎏을 10분간에 걸쳐 첨가하고, 염화메틸량과 수산화나트륨의 몰비(염화메틸/수산화나트륨)가 1.1이 되도록 60분간에 걸쳐 염화메틸을 첨가하여 반응을 행했다. 반응기 내온을 서서히 올려, 반응기 내온을 80℃로부터 95℃로 승온하면서, 교반을 60분간 계속하여 행하여 에테르화 반응을 완료시켰다.

얻어진 반응 혼합물을 열수로 슬러리화한 후, 로터리 프레셔 필터를 사용하여 세정하고, 계속해서, 송풍 건조기로 건조하고, 볼 밀로 분쇄하여, 히프로멜로오스를 얻었다. 얻어진 히프로멜로오스의 물성을 표 1에 나타낸다.

메틸셀룰로오스의 일반적 제조 방법인 비교 합성예 1 내지 2에 대하여, 합성예 1 내지 3은 용해 개시 온도 및 겔화 온도가 낮아졌다.

실시예 1

100mL의 비이커에, 수온 20℃의 물 47.5g 및 합성예 1의 메틸셀룰로오스 2.5g을 첨가하고, 교반 블레이드로 300rpm, 5분간 교반하여 코팅용 조성물을 제조했다. 이 코팅용 조성물을 눈 크기 350㎛의 체에 체 통과시켜, 체 상의 응집괴를 회수하고, 80℃에서 주야로 건조 후, 그 질량을 측정하여, 다음 식으로 미용해 잔사율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

미용해 잔사율(％)=(건조 후의 응집괴 질량/샘플량)×100

실시예 2

합성예 1의 메틸셀룰로오스 대신 합성예 2의 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 하여, 미용해 잔사율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 3

합성예 1의 메틸셀룰로오스 대신 합성예 3의 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 미용해 잔사율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 1

합성예 1의 메틸셀룰로오스 대신 비교 합성예 1의 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 미용해 잔사율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 2

합성예 1의 메틸셀룰로오스 대신 비교 합성예 2의 히프로멜로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 미용해 잔사율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 1에서 사용한 비교 합성예 1의 메틸셀룰로오스 및 비교예 2에서 사용한 비교 합성예 2의 히프로멜로오스의 용해 개시 온도는 상온보다 높기 때문에, 상온의 물에 첨가하면, 표면만 용해된 응집괴(덩어리)가 형성되어 버리고, 미용해 잔사가 많이 관찰되었다. 그러나, 실시예 1 내지 3에서 사용한 합성예 1 내지 3의 메틸셀룰로오스는, 용해 개시 온도가 상온의 범위이기 때문에, 빠르게 습윤 용해되고, 미용해 잔사가 적어, 상온에서 코팅용 조성물의 제조가 가능했다.

실시예 4

(코팅)

하기에 기재하는 메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 상온의 물에 그대로 용해시켜 코팅용 조성물을 제조했다. 메틸셀룰로오스는 빠르게 용해되고, 응집괴는 관찰되지 않았다.

합성예 1에서 제조한 메틸셀룰로오스 150g(7.0질량부)

폴리에틸렌글리콜 6000 75g(3.5질량부)

정제수 1918g(89.5질량부)

유동층 코팅 장치 Multiplex MP-01(파우렉스사제)에, 아세트아미노펜 결정 S타입(평균 입자 직경: 198㎛) 500g 투입하고, 흡기 온도: 75℃, 배기 온도: 40 내지 42℃, 유동 에어량: 1.2㎥/min, 스프레이 에어압: 200㎪, 스프레이 에어량: 35L/min의 조건에서 톱 스프레이 방식으로 상기 코팅 조성물의 코팅을 행했다. 메틸셀룰로오스 환산으로 30질량％까지 코팅을 행했다.

(단립률)

얻어진 코팅 과립을 눈 크기 710㎛의 체에 체 통과시켜, 전체 코팅 과립 질량에 대한 체 상 질량으로부터 단립률을 측정하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

(제품 수율)

눈 크기 710㎛의 체에 체 통과시킨 코팅 과립의 회수량을 측정하고, 사용한 메틸셀룰로오스로부터 구해지는 이론 회수량으로부터 제품 수율을 구하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

(용출 시험)

얻어진 코팅 과립을 제16 개정 일본 약전 용출 시험 패들법 패들 회전수: 100rpm, 시험액: 물로 용출 시험을 실시하고, 약물 농도를 자외 흡광 광도계(UV-1700, 시마즈 세이사쿠쇼제)를 사용하여 측정 파장 244㎚로 정량했다. 1분 후 및 10분 후의 용출률을 표 3에 나타낸다.

또한, 참고예 1로서 아세트아미노펜 원료 분말의 1분 후 및 10분 후의 용출률에 대해서도, 표 3에 나타낸다.

(관능 시험)

얻어진 코팅 과립을, 자원자 6명이, 1인당 각 50㎎을 복용하고, 구강 내에서 천천히 움직이게 하여, 쓴맛을 느낄 때까지의 시간을 계측하고, 그 평균값을 구했다. 결과를 표 3에 나타낸다.

실시예 5

합성예 2에서 제조한 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 코팅을 행하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

실시예 6

합성예 3에서 제조한 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 코팅을 행하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

비교예 3

비교 합성예 1에서 제조한 메틸셀룰로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 코팅을 행하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

비교예 4

비교 합성예 2에서 제조한 히프로멜로오스를 사용한 것 이외는, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 코팅을 행하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.

참고예 1

비교 대조로서, 코팅 전의 아세트아미노펜 결정 S타입(평균 입자 직경: 198㎛) 1분 후의 용출률, 10분 후의 용출률, 관능 시험을 표 3에 나타낸다.

실시예 4 내지 6에서는, 겔화 온도가 낮기 때문에 코팅 중의 점착성이 저하되어, 미립자 코팅에 있어서도 단립이 발생하지 않았다. 또한, 용출 특성에 있어서도 1분 후의 초기의 용출을 억제하고, 10분 후의 용출성도 우수했다. 또한, 관능 시험에 있어서도 쓴맛 마스킹 효과가 높은 것이었다.

Claims

20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 1 내지 15mPa·s이며, 또한 12질량％ 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도가 10 내지 25℃인 메틸셀룰로오스와, 용매를 적어도 포함하는 코팅용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 메틸셀룰로오스의 15질량％ 수용액에 있어서의 겔화 온도가 13 내지 25℃인 코팅용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 물 또는 물과 알코올의 혼합 용매인 코팅용 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재된 코팅용 조성물이 코팅된 고형 제제.
제4항에 있어서, 상기 고형 제제의 평균 입자 직경이 300㎛ 이하인 고형 제제.
셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하여 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 알칼리 셀룰로오스와 메틸화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제1 반응 혼합물에, 메틸화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하여 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제2 반응 혼합물을 정제하여 메틸셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 메틸셀룰로오스를 해중합하여 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 저중합도 메틸셀룰로오스를 용매에 용해하는 공정
을 적어도 포함하고,
상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 상기 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86％인, 코팅용 조성물의 제조 방법.