ES2339636T3 - Metodo de preparacion de nanoparticulas de ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes. - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que comprende las etapas de: 1) emulsionar ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura de 20 a 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH4OH; y 2) regular el contenido de electrolito restante en 0-50 mS usando una resina o una membrana de intercambio iónico.
Description
Método de preparación de nanopartículas de
ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres
de disolventes.
La presente invención se refiere a un método de
preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, y, más en
particular, a un método de preparación de nanopartículas de ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de
disolventes, que es favorable para el medio ambiente y que tiene
ventajas en la desintegración y la disolución cuando se utiliza
como material de recubrimiento entérico, que se preparan obteniendo
partículas adecuadas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
(HPMCP) mediante un procedimiento de emulsionamiento en solución
acuosa y regulando el contenido de los electrolitos que quedan
mediante un proceso de intercambio iónico.
Hasta ahora, se han usado principalmente ftalato
y acrilato de hidroxipropil metil celulosa como materiales para
recubrimiento entérico. Sin embargo, para el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, se usa disolvente orgánico durante el
proceso de recubrimiento, lo que puede causar problemas
medioambientales. Y, para el acrilato, aunque se dispone del
producto dispersable en agua, es un polímero sintético en vez de un
material natural y tiene malas propiedades de película en
comparación con las del ftalato de hidroxipropil metil celulosa.
Por consiguiente, va en aumento la necesidad de un nuevo tipo de
material favorable para el medio ambiente.
En relación con ello, se ha preparado ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua. El método
convencional de preparación de este ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersable en agua comprende: disolver completamente el
ftalato de hidroxipropil metil celulosa con un disolvente orgánico y
dispersarlo en agua; eliminar el disolvente orgánico de la solución
para obtener un tipo de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua. Sin embargo, el producto obtenido por este
método tiene una escasa estabilidad la fase dispersable en agua.
Además, el uso de un disolvente orgánico supone un aumento de los
costes de fabricación, y también tiene el inconveniente de que el
disolvente orgánico es difícil de eliminar del producto final,
causando así un problema medioambiental.
La patente de EE.UU. nº 5.560.930 describe un
método para preparar partículas de aproximadamente 0,2 \mum
emulsionando ftalato de hidroxipropil metil celulosa en agua después
de disolverlo en acetona, y eliminando el disolvente orgánico
mediante destilación bajo presión reducida. Dicha patente contiene
ejemplos de uso de una mezcla de disolventes, tal como etanol/agua
y metanol/agua. La patente de EE.UU. nº 5.512.092 describe un
método para disolver ftalato de hidroxipropil metil celulosa en
etanol y emulsionarlo; y la patente de EE.UU. nº 5.346.542 describe
un método para disolver carboximetil etil celulosa en acetato de
metilo y emulsionarla en agua. Aunque estos métodos no tienen
problemas de tamaño de las partículas de látex o de su dispersión,
la estabilidad del producto después del emulsionamiento es escasa y
deja disolvente orgánico en el producto final debido a que es
difícil eliminar el disolvente orgánico que queda en la solución.
Los autores de la presente invención han preparado ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua de acuerdo con el
método anterior en película de 1 cm \times 1 cm. Cuando se puso en
solución acuosa a un pH 1,2 durante 2 hr, la película se disolvió.
Y los autores de la presente invención han diluido este ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua al 7% en peso con
agua destilada y lo han aplicado como recubrimiento a comprimidos
usando un aparato Hi-Coater (HCT Labo, Freund Co.).
La prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que tuvo
lugar desintegración en 2 hr bajo un pH de 1,2. Por esta causa, la
comercialización del ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua no ha sido conseguida hasta ahora.
El documento
JP-57-062224 describe el uso de un
derivado de celulosa, p. ej. ftalato de hidroxipropil metil
celulosa, dispersado en una solución que contiene amoníaco, para
recubrir un preparado farmacéutico sólido para obtener un fármaco
con recubrimiento entérico, en el que la cantidad de amoníaco debe
proporcionar un pH de la dispersión en el intervalo entre 0,5 por
encima del pH obtenido dispersando el derivado de celulosa, y el pH
mínimo requerido para disolver el derivado de celulosa.
Con el fin de resolver estos problemas, los
autores de la presente invención prepararon partículas estables
introduciendo el proceso de emulsionamiento acuoso del ftalato de
hidroxipropil metil celulosa (HPMCP) sin usar un disolvente
orgánico. Y los autores de la presente invención regularon la
cantidad de electrolitos que quedan mediante un proceso de
intercambio iónico con el fin de obtener ftalato de hidroxipropil
metil celulosa.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar un método de preparación de nanopartículas
de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes, que sea favorable para el medio ambiente,
con ventajas en la desintegración y disolución sin tener el problema
de que quede el disolvente orgánico en el producto final.
La presente invención se caracteriza por un
método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que
comprende:
- 1)
- una etapa de emulsionamiento del ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura entre 20 y 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH; y
- 2)
- una etapa de intercambio iónico para reducir el contenido de electrolito que queda en el ftalato de hidroxipropil metil celulosa obtenido por la etapa 1) a 0 - 50 mS usando una membrana o una resina de intercambio iónico.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se da una descripción detallada
de la presente invención.
La presente invención se caracteriza por un
método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa dispersables en agua que son estables en agua,
neutralizando un grupo ftalato del ftalato de hidroxipropil metil
celulosa con NH_{4}OH y controlando el contenido de electrolito
que queda en la solución mediante un proceso de intercambio
iónico.
A continuación se da una descripción más
detallada de la presente invención.
En primer lugar, la etapa 1 es una etapa de
formación de partículas estables al agua emulsionando el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa a 20-70ºC durante 4 a 6
hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH. Para el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, puede usarse el que tiene un peso
molecular medio de 40.000 a 60.000, y como agente emulsionante
puede usarse Pluronic F-68, Triton
X-405, Tween-80, Polystep
B-1 o Polystep F-9. Se prefiere
usar el agente emulsionante en un 0,05-1,0% en peso
frente al ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si su contenido
es inferior al 0,05% en peso, se deteriora la estabilidad del HPMCP
estable al agua; y si excede del 1,0% en peso, las propiedades de
película se reducen cuando es aplicado como recubrimiento sobre el
comprimido. Para el neutralizante, puede usarse NH_{4}OH. Se
prefiere que su contenido sea de 1,6 a 4,0% en peso frente al
ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si es inferior al 1,6% en
peso, puede surgir un problema de estabilidad debido a que aumenta
el tamaño de las partículas; y si excede del 4,0% en peso el
comprimido puede despedir un olor a amoníaco debido al uso excesivo
de NH_{4}OH. En particular, se prefiere usar solución al 28% de
NH_{4}OH.
La etapa 2 es una etapa de intercambio iónico
para regular el contenido de electrolito que queda en
0-50 mS usando una membrana o resina de intercambio
iónico. Si el contenido de electrolito que queda está por encima de
este intervalo, se ha de usar una cantidad en exceso de resina de
intercambio iónico para eliminar el electrolito restante. Para la
resina de intercambio iónico, puede usarse resina de intercambio
catiónico, e.g. Dowex MR-3
(Sigma-Aldrich, US). Para la membrana, se recomienda
usar una con poros de un tamaño de 100 a 300 nm. Si el tamaño de
poros es inferior a 100 nm, se requiere un tiempo considerable para
eliminar el electrolito restante; y si excede de 300 nm, la
partícula de HPMCP puede atravesar la membrana, lo que puede causar
la reducción del contenido de sólidos. Aquí, el electrolito
restante significa el ion amonio que forma sal, y afecta a las
propiedades físicas del ftalato de hidroxipropil metil celulosa.
La presente invención incluye ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua preparado mediante
dichas etapas 1 y 2. El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido tiene de 100 a 1000 nm de tamaño de
partícula y contiene del 7 al 30% en peso de contenido de
sólidos.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
preparado por medio de la presente invención no muestra
sedimentación de partículas cuando se almacena en agua durante un
tiempo prolongado y no se disuelve a pH 1,2 cuando se aplica como
recubrimiento al comprimido. Por consiguiente, puede ser usado como
material para recubrimiento entérico favorable para el medio
ambiente.
Se pretende que los ejemplos que siguen sean
ilustrativos de la presente invención, y no han de ser considerados
como limitantes del alcance de esta invention.
\vskip1.000000\baselineskip
400 g de agua destilada, 1,0 g de Pluronic
F-68 y 100 g de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals
Co., Ltd.) se pusieron en un reactor de 1 L equipado con un agitador
y se agitaron a 300-350 rpm. Se añadió lentamente a
esta solución NH_{4}OH al 28% (8 g) y la temperatura se subió a
60ºC. Después de agitar durante otras 4 ó 5 hr manteniendo la
temperatura, la concentración de ion amonio restante se reguló en
0,0-7 mS usando resina de intercambio iónico [Dowex
MR-3, Sigma-Aldrich, US].
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía un pH de 4,6 \pm 1,0, 25 \pm
5% de contenido de sólidos, 140 \pm 5 de índice de acidez y 300
\pm 50 nm de tamaño de partícula.
El pH fue medido con un pH-metro
de Orion Research, Inc. y el contenido de sólidos fue medido por
determinación gravimétrica. El índice de acidez representa la
distribución del grupo carboxilo por unidad de superficie. Se usó
KOH 0,1 N para determinar el índice de acidez, y se usaron THF y
metanol para disolver la muestra seca. El tamaño de partícula se
midió mediante dispersión de luz dinámica (DLS: dynamic light
scattering; Zetaplus, Brookhaven Instruments).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
durante 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,53 g de
Triton X405 y 106 g de ftalato de hidroxipropil metil celulosa (Pm
40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals Co., Ltd.) en
un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se agitó a
300-350 rpm a temperatura ambiente. Se añadió
lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (10 g) y se agitó
durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio restante se
reguló en 0,0-7 mS usando resina de intercambio
iónico [Dowex MR-3, Sigma-Aldrich,
US].
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,8 \pm 1,0 de pH, 19,9% de
contenido de sólidos, 145 de índice de acidez y 700 \pm 50 nm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,7 g de
Polystep B-1 y 100 g de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine
Chemicals Co., Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador,
y se agitó a 300-350 rpm a temperatura ambiente. Se
añadió lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (11,5 g) y se
agitó durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio
restante se ajustó en 0,0-7 mS usando una membrana
(tamaño de poro: 200 nm). Dado que el agente emulsionante es
eliminado junto con el ion amonio restante, dicho agente
emulsionante fue repuesto continuamente para no alterar la
concentración de agente emulsionante.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 8 \pm 0,5 de pH, 20,0% de
contenido de sólidos, 140 de índice de acidez y 100 \pm 50 nm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,5 g de
Tween-80 y 100 g de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals
Co., Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se
agitó a 300-350 rpm. Se añadió lentamente a esta
solución NH_{4}OH al 28% (8 g) y la temperatura se subió a 60ºC.
Después de agitar durante otras 4 ó 5 hr mientras se mantiene la
temperatura, la concentración de ion amonio restante se ajustó en
0,0-7 mS usando resina de intercambio iónico (Dowex
MR-3, Sigma-Aldrich, US).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,6 \pm 1,0 de pH, 25 \pm
5% de contenido de sólidos, 140 \pm 5 de índice de acidez y 500
\pm 50 nm de tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH de 1,2.
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,65 g de
Polystep F-9 y 106 g de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa (Pm 40.000 - 60.000, Samsung Fine Chemicals Co.,
Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se agitó a
300-350 rpm a temperatura ambiente. Se añadió
lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (10 g) y se agitó
durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio restante se
ajustó en 0,0-7 mS usando resina de intercambio
iónico (Dowex MR-3; Sigma-Aldrich,
US).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,8 \pm 1,0 de pH, 19,9% de
contenido de sólidos, 145 de índice de acidez y 200 \pm 50 mm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1 cm
\times 1 cm y se puso en una solución acuosa a pH 1,2. Cuando se
sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se diluyó al 7%
en peso con agua destilada y se aplicó como recubrimiento sobre un
comprimido usando un aparato Hi-Coater (HCT Labo).
La prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que no había
tenido lugar desintegración en 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
La patente de EE.UU. nº 5.560.930 describe el
método siguiente. Se emulsionan 0,3 kg de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa disuelto en 9,7 kg de acetona en 10 kg de agua
destilada, agitando a 100 rpm. La emulsión preparada se destila
bajo presión reducida en las condiciones de 50ºC/-590 mm para
eliminar el disolvente orgánico.
Sin embargo, cuando los autores de la presente
invención siguieron este procedimiento, aunque no hubo problemas de
tamaño de partícula de látex o de dispersión, sí que hubo un
problema de estabilidad del producto después del emulsionamiento, y
fue difícil eliminar el disolvente orgánico. Especialmente, el
disolvente orgánico quedó en el producto final. Los autores de la
presente invención prepararon también película de 1 cm \times 1
cm con el ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en
agua obtenido y la pusieron en una solución acuosa de pH 1,2.
Cuando se sacó al cabo de 2 hr, la película se había disuelto.
También, los autores de la presente invención diluyeron el ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua al 7% en peso
con agua destilada y lo aplicaron como recubrimiento sobre un
comprimido usando un Hi-Coater (HCT Labo). La
prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que había tenido
lugar desintegración en 2 hr a pH 1,2.
Como se explicó anteriormente, la presente
invención proporciona un nuevo tipo de método de preparación de
nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua, preparando partículas estables mediante la
introducción de un proceso de emulsionamiento en medio acuoso y
regulando el contenido de electrolito restante mediante un proceso
de intercambio iónico. Como resultado, la presente invención
resuelve el problema medioambiental del método convencional que usa
disolvente orgánico, manteniendo al mismo tiempo las propiedades
básicas del ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Por
consiguiente, puede usarse como un nuevo concepto para un material
de recubrimiento entérico favorable para el medio ambiente.
Claims (6)
1. Un método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes, que comprende las etapas de:
- 1)
- emulsionar ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura de 20 a 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH; y
- 2)
- regular el contenido de electrolito restante en 0-50 mS usando una resina o una membrana de intercambio iónico.
2. El método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes según la reivindicación 1ª, en el que el
contenido de dicho agente emulsionante y NH_{4}OH en la etapa 1)
es de 0,05 a 1,0% en peso y de 1,6 a 4,0% en peso, frente al ftalato
de hidroxipropil metil celulosa, respectivamente.
3. El método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes según la reivindicación 1ª o la reivindicación
2ª, en el que dicha resina de intercambio iónico de la etapa 2) es
una resina de intercambio catiónico y dicha membrana tiene poros de
un tamaño de 100 a 300 nm.
4. El método según las reivindicaciones 1ª a 3ª,
en el que las nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersables en agua y libres de disolventes resultantes
tienen un tamaño de partículas de 100 a 1000 nm y un contenido de
sólidos de 7 a 30% en peso.
5. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado por el método de preparación según la
reivindicación 1ª.
6. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua según la reivindicación 5ª, que tiene de 100 a
1000 nm de tamaño de partícula y de 7 a 30% en peso de contenido de
sólidos.
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Publication Number | Publication Date |
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