JP4471655B2 - 水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法 - Google Patents
水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法に関し、さらに詳しくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)を水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子に製造し、イオン交換工程を通じて残存する電解物質の含量を調節して水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにより、腸溶性コーティング剤として使用する時、崩壊、溶出など諸物性に優れ、環境親和的な水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造する方法に関する。
【0002】
背景技術
これまでは、主に腸溶性コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとアクリレートを用いてきたが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、コーティング工程中に有機溶媒を用いることにより、環境問題を誘発する可能性があり、アクリレートの場合、水系分散製品が販売されているものの、天然素材ではなく合成高分子という短所とフィルムの物性が相対的にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに比べて劣るという短所があり、新しい形態の環境親和的な製品の必要性が増大している。
【0003】
したがって、このような研究の一環として、水系分散形態のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが製造されてきた。前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造に関する従来の方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを有機溶媒を用いて完全に溶解した後、水中に拡散させ、溶液中の有機溶媒を除去して水系分散形態のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造する方法であるが、前記方法によって製造された製品は、水系分散状態において製品の安定性に劣り、また、有機溶媒の使用による製造コストの増加をもたらし、特に乳化後溶液中の有機溶媒を取り除くのに困難さがあり、製品中に有機溶媒が残留するなど、環境問題を引き起こすという短所がある。
【0004】
米国特許第5,560,930号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをアセトンに溶かした後水相に乳化させた後真空蒸留を通じて有機溶媒を除去して0.2μm水準の粒子を製造する方法を開示している。この特許においては、エタノール/水、メタノール/水のような混合溶媒を使用した例も含まれている。米国特許第5,512,092号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをエタノールに溶かした後乳化させる方法を開示しており、米国特許第5,346,542号は、セルロース誘導体であるカルボキシメチルエチルセルロースを酢酸メチル溶媒に溶かした後水に乳化させる方法を開示している。しかし、前記方法は、ラテックス粒子のサイズや分散には大きな問題がないが、乳化後の製品の安定性に劣り、乳化に用いられた有機溶媒を除去することが困難であるため、製品中に有機溶媒が残っている問題がある。また、前述の方法に従って水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造して1cm×1cmのフィルムに製造し、これをpH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊してフィルムの形態がなくなったことを確認できた。また、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後、ハイコーター(Hi-Coater;HCT Labo, Freund Co.)を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こったことが確認できた。このような理由で、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは全世界的にまだ商用化に成功した例がない。
【0005】
発明の開示
そこで、本発明者らは、前記のような問題を解決するために、有機溶媒を使用することなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子を製造し、イオン交換工程を通じて残存する電解物質の含量を調節してヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにより、本発明を完成した。
【0006】
したがって、本発明は、有機溶媒が残留する問題を解決し、崩壊、溶出などコーティング物性に優れるとともに、環境にやさしい水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造する方法を提供することにその目的がある。
【0007】
発明を実施するための最良の形態
本発明は、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造するにおいて、
1)ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびNH4OHを用いて20〜70℃で4〜6時間乳化させる工程;
2)前記第1工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜(membrane)を用いて0〜50mSに減らす工程;からなる、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法を特徴とする。
【0008】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、疎水性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをNH4OHを用いてフタレート基のカルボキシ基を中和させて塩を作ることにより、水相で安定な状態の粒子を形成させ、イオン交換工程を用いて溶液中に残っている電解物質の濃度を調節することにより、水相で安定なナノ粒子形態の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにその特徴がある。
【0009】
このように本発明は水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法に関するもので、その製造方法を具体的に説明すると次の通りである。
【0010】
まず、第1工程は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびNH4OHを用いて20〜70℃で4〜6時間乳化させることにより、水相で安定な状態の粒子を形成させる工程である。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、重量平均分子量が40,000〜60,000のものを使用してもよい。また、乳化剤としては、プルロニックF−68(Pluronic F-68)、トリトンX−405(Triton X-405)、ツイーン80(Tween-80)、ポリステップB−1(Polystep B-1)またはポリステップF−9(Polystep F-9)などを使用してもよい。この際、乳化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対して0.05〜1.0重量%含有することが好ましい。乳化剤の含有量が0.05重量%未満であれば、水分散HPMCPの安定性が低下する問題があり、1.0重量%を超えると、錠剤(tablet)へのコーティング時、フィルムの物性が低下する問題がある。中和剤としては、NH4OHを使用してもよく、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対して1.6〜4.0重量%含有することが好ましく、この際、その含有量が1.6重量%未満であれば、水分散過程において粒子のサイズが大きくなり安定性に問題が生じ、4.0重量%を超えると、NH4OHの過度な使用によって錠剤へのコーティング時、アンモニア臭が生じる問題がある。特に、前記NH4OHは28%溶液を使用することが好ましい。
【0011】
そして、第2工程は、イオン交換樹脂または膜(membrane)を用いて残っている電解物質の含量を0〜50mSに調節するイオン交換段階である。この際、残っている電解物質の含量が前記範囲を外れると、残留電解物質を除去するために過度な量のイオン交換樹脂を使用しなければならないという問題がある。前記イオン交換樹脂として陽イオン交換樹脂を使用してもよく、たとえば、Dowex MR−3(シグマ−アルドリッチ社、米国)を使用してもよい。そして、前記膜は、100〜300nmの空隙を有するものを使用することが好ましく、この際、空隙のサイズが100nm未満であれば、水系分散HPMCPの残留電解物質を除去するのに多くの時間が要求される問題があり、300nmを超えると、水系分散で製造したHPMCPの粒子が膜を通じて抜け出る問題が生じ、固形分含量の低下を引起こす問題がある。前記残留電解物質は、塩を形成するアンモニウムイオンを意味し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの物性の低下に影響を及ぼす。
【0012】
本発明は、前記の第1工程と第2工程によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含み、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは粒子サイズが100〜1000nmであり、固形分を7〜30重量%含有する。
【0013】
本発明に従って製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、水相で長期間保管しても粒子の沈降現象を示さず、錠剤へのコーティング後、1液(pH1.2)で崩壊しない特徴を有しており、環境親和的な腸溶性コーティング剤として使用できる。
【0014】
(実施例)
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
実施例1
蒸留水400gとプルロニックF−68 1.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート100g(Mw40,000〜60,000、三星精密化学(株)、商標名AnyCoat−P)を攪拌機付きの1Lの反応器に入れ、300〜350rpmの速度で攪拌した。これに、28%−NH4OH(8g)を徐々に添加した後温度を60℃に昇温させた。温度を保ちながら、さらに4〜5時間攪拌を行った後、イオン交換樹脂[Dowex MR−3、シグマ−アルドリッチ社、米国]を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオン濃度を0.0〜7mSに調整した。
【0015】
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはpH4.6±1.0、固形分含量25±5%、酸価140±5、粒子サイズ300±50nmであった。
【0016】
pHはOrion research, IncのpHメーターを用いて測定し、固形分含量は重量法で測定した。酸価は単位表面当り分布されているカルボキシル基を示し、これを測定するために0.1N KOHを使用し、乾燥サンプルを溶かすためにTHFとメタノールを用いた。粒子サイズは動的光散乱測定装置(dynamic light scattering; DLS, Zetaplus, Brookhaven Instruments)を用いて測定した。
【0017】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【0018】
実施例2
蒸留水400gとトリトンX−405 0.53g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(Mw40,000〜60,000、三星精密化学(株))106gを攪拌機付きの1Lの反応器に入れ、室温で300〜350rpmの速度で攪拌した。これに28%−NH4OH(10g)を徐々に添加し、4〜5時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂(Dowex MR−3、シグマ−アルドリッチ社、米国)を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を0.0〜7mSに調整した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはpH4.8±1.0、固形分含量19.9%、酸価145、粒子サイズ700±50nmであった。
【0019】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【0020】
実施例3
蒸留水400gとポリステップB−1 0.7g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(Mw40,000〜60,000、三星精密化学(株))100gを攪拌機付きの1Lの反応器に入れ、室温で300〜350rpmの速度で攪拌した。これに28%−NH4OH(11.5g)を徐々に添加し、4〜5時間さらに攪拌を行った後、膜(空隙200nm)を用いて残留電解物質(アンモニウムイオン)の濃度を0.0〜7mSに調整した。この際、残留アンモニウムイオンのイオンとともに乳化剤も除去されるので、乳化剤濃度の変化が生じないように持続的に乳化剤を補充した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはpH8±0.5、固形分含量20.0%、酸価140、粒子サイズ100±50nmであった。
【0021】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【0022】
実施例4
超純水400gとツイーン80 0.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(Mw40,000〜60,000、三星精密化学(株))100gを攪拌機付きの1Lの反応器に入れ、300〜350rpmの速度で攪拌した。これに、28%−NH4OH(8g)を徐々に添加し、温度を60℃に昇温させた。温度を保ちながら4〜5時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂(Dowex MR−3、シグマ−アルドリッチ社、米国)を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を0.0〜7mSに調整した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはpH4.6±1.0、固形分含量25±5%、酸価140±5、粒子サイズ500±50nmであった。
【0023】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【0024】
実施例5
蒸留水400gとポリステップF−9 0.65g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(Mw40,000〜60,000、三星精密化学(株))106gを攪拌機付きの1Lの反応器に入れ、室温で300〜350rpmの速度で攪拌した。これに、28%−NH4OH(10g)を徐々に添加し、4〜5時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂(Dowex MR−3、シグマ−アルドリッチ社、米国)を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を0.0〜7mSに調整した。
【0025】
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはpH4.8±1.0、固形分含量19.9%、酸価145、粒子サイズ200±50nmであった。
【0026】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行った結果、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【0027】
比較例1
米国特許第5,560,930号に開示されている方法は次の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート0.3kgをアセトン9.7kgに溶かした後、100rpmで攪拌しながら純水10kgに乳化させる。このように製造されたエマルジョンを50℃/−590mmHgの条件で真空蒸留させて有機溶媒を除去して水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造した。
【0028】
しかし、前記特許の内容に基づいて実験を行った結果、前記の方法はラテックス粒子のサイズや分散に大きな問題はなかったが、乳化後製品の安定性に問題があり、乳化に用いられた有機溶媒を除去することが難しく、有機溶媒が製品中に残っているという短所があった。また、前述の方法に従って、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造して1cm×1cmのフィルムに製造し、pH1.2の水溶液に入れて2時間放置した後取出したところ、崩壊してフィルムの形態がなくなったことを確認できた。さらに、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて7重量%に稀釈した後ハイコーター(HCT Labo)を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト(Pharmatest PTZ E)を行ったところ、1液(pH1.2)で2時間崩壊が起こったことを確認できた。
【0029】
産業上の利用可能性
以上、述べたように、本発明は、現在まで商用化されていないナノ粒子の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造するにおいて、既存の有機溶媒を用いた乳化工程とは本質的に異なり、水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子を製造し、イオン交換工程を通じて残存電解物質の含量を調節することにより、既存の有機溶媒を適用する方法で製造された製品における残留有機溶媒による環境問題を解決するとともに、錠剤のコーティングへの適用が可能となり、既存のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの基本物性をそのまま保持しながら、環境親和的な新規の腸溶性コーティング剤として有用に使用できる。
Claims (10)
- 1)ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをプルロニックF−68(Pluronic(登録商標)F-68、商品名)(化合物名ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー)、トリトンX−405(Triton(登録商標)X-405、商品名)(化合物名オクチルフェノールエトキシレート)、ツイーン80(Tween(登録商標)-80、商品名)(化合物名ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)、ポリステップB−1(Polystep(登録商標)B-1、商品名)(化合物名アンモニウムノニルフェノールエトキシレートサルフェート)およびポリステップF−9(Polystep(登録商標)F-9、商品名)(化合物名ノニルフェノールエトキシレート)からなる群から選ばれた乳化剤およびNH4OHを用いて乳化させる工程;
2)前記第1工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜(membrane)を用いて0〜50mSに調節する工程;
の各工程からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。 - 前記第1工程が20−70℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項1記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 前記第1工程が4−6時間行われることを特徴とする請求項1記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 前記第1工程の乳化剤とNH4OHは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ0.05〜1.0重量%と1.6〜4.0重量%を含有するものであることを特徴とする請求項1記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 前記第2工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜(membrane)は100〜300nmの空隙を有することを特徴とする請求項1記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 1)ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをプルロニックF−68(Pluronic(登録商標)F-68、商品名)(化合物名ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー)、トリトンX−405(Triton(登録商標)X-405、商品名)(化合物名オクチルフェノールエトキシレート)、ツイーン80(Tween(登録商標)-80、商品名)(化合物名ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)、ポリステップB−1(Polystep(登録商標)B-1、商品名)(化合物名アンモニウムノニルフェノールエトキシレートサルフェート)およびポリステップF−9(Polystep(登録商標)F-9、商品名)(化合物名ノニルフェノールエトキシレート)からなる群から選ばれた乳化剤およびNH4OHを用いて20−70℃4−6時間乳化させる工程;
2)前記第1工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜(membrane)を用いて0〜50mSに調節する工程;
の各工程からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。 - 前記第1工程の乳化剤とNH4OHは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ0.05〜1.0重量%と1.6〜4.0重量%を含有するものであることを特徴とする請求項6記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 前記第2工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜(membrane)は100〜300nmの空隙を有することを特徴とする請求項6記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
- 請求項6に係る方法によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
- 前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、粒子サイズが100〜1000nmであり、固形分の含量が7〜30重量%であることを特徴とする請求項6記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
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