KR20200125637A - 마이크로바이옴 관련 면역요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 암 환자를 치료하기 위한 치료학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 항암 요법의 효능을 증가시키거나, 항암 요법에 의해 유도된 종양학-치료 유도 병태 (OTIC)를 치료, 예방 또는 억제할 수 있다. 상기 치료학적 조성물은 미생물 조성물 및, 임의로, 항암 치료제를 포함한다. 상기 방법은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여하고 항암 요법을 투여함을 포함한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 항암 요법의 효능을 증가시키기 위한 치료학적 조성물및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 항암 요법에 의해 유도된 종양학-치료 유도 병태 (oncology-treatment induced condition; OTIC)의 치료, 예방 또는 억제에 관한 것이다.
우선권
본 출원은 2018년 2월 23일에 출원된 미국 가특허원 제62/634,503호; 2018년 10월 10일에 출원된 미국 가특허원 제62/743,792호; 및 2018년 10월 10일에 출원된 미국 가특허원 제62/743,794호의 이익을 청구하고, 이에 대한 우선권을 청구한다. 전술한 출원의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
암은 수술, 화학요법 (호르몬 요법 포함), 방사선 요법 및/또는 표적 요법 (면역요법 포함)으로 치료할 수 있다. 많은 암이 이러한 치료에 반응하지 않거나 제대로 반응하지 않거나 치료 종료 후 재발한다. 또한, 많은 항암 요법은 치료받은 환자에서 유해한 건강상의 효과를 일으키거나 이와 관련된다. 예를 들면, 체크포인트 억제제 요법과 관련된 면역계의 활성화는 대장염과 같은 염증-관련 상태의 발병 또는 악화와 관련이 있다.
따라서, 개선된 항암 치료 조성물 및 치료 뿐만 아니라 항암 치료와 관련된 병태의 발병 또는 중증도를 치료하거나 억제하는 조성물 및 치료에 대한 지속적인 요구가 있다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 미생물 제제를 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 항암 요법에 의해 유도된 종양학-치료 유도 병태 (OTIC)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며; 여기서 대상체는 항암 요법으로 치료되고; 여기서 미생물 조성물은 인간 공여자의 분변 미생물총을 포함한다.
일부 경우에, 대상체는 항암 요법으로 치료한 후 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 1일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 3일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 5일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 1주 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 4주 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 8주 후에 투여된다.
일부 경우에, 대상체는 항암 요법으로 치료하기 전에 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 1일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 3일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 5일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 1주 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 4주 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 8주 전에 투여된다.
일부 경우에, 치료학적 조성물은 OTIC를 예방하거나 억제한다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법과 동시에 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 항암 요법은 화학요법이고, 대상체는 연속적인 화학요법 투여 사이에 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 항암 요법은 방사선 요법이고, 대상체는 연속적인 방사선 요법 투여 사이에 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법의 효능을 증가시킨다. 일부 경우에, 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법제 투여, 줄기 세포 이식 요법, 또는 표적 요법을 포함한다. 일부 경우에, 항암 요법은 방사선 요법이다. 일부 경우에, 항암 요법은 종양 또는 암 세포를 포함하는 기관/조직을 절제하는 수술이다. 일부 경우에, 항암 요법은 화학요법제의 투여를 포함한다. 일부 경우에, 화학요법제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 알킬화제, 알킬 설포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸라멜라민, 아세토게닌, 캄프토테신 브리오스타틴, 칼리 스타틴, CC-1065, 크립토피신, 돌라스타틴, 듀오카르마이신, 엘류테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스폰기스타틴, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 항생제, 다이네미신; 비스포스포네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신 항대사산물, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 안드로겐, 항-부신, 엽산 보충제, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트렉세이트, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르미틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 질산 갈륨, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄시노이드, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카르바진, PSK 다당류 복합체, 라족산, 리족신, 시조푸란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 트리코테센, 우레탄, 빈데신, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 가시토신, 아라비노시드 ("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 탁소이드, 파클리탁셀 및 TAXOTERE 독세탁셀의 ABRAXANE 크레모포르-비함유, 알부민-조작된 나노입자 제형, 클로람부실, GEMZAR 겜시타빈, 6-티오구아닌, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 백금 유사체, 빈블라스틴, 백금, 에토포시드 (VP-16), 이포스파미드, 미톡산트론, 빈크리스틴, NAVELBINE, 비노렐빈, 노반트론, 테니포시드, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미노프테린, 젤로다, 이반드로네이트, 이리노테칸 (Camptosar, CPT-11), 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO), 레티노이드, 카페시타빈, 콤브레타스타틴, 류코보린 (LV), 옥살리플라틴, 비니메티닙 (Mektovi), 엔코라페닙 (Braftovi), 라파티닙 (TYKERB), PKC-α의 억제제, Raf의 억제제, H-Ras의 억제제, EGFR의 억제제, VEGF-A의 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체, 및 이들의 조합.
일부 경우에, 항암 요법은 말초 혈액 이식, 골수 이식, 제대혈 이식, 또는 피부-유래 줄기 세포 이식을 포함하는 줄기 세포 이식 요법이다. 일부 경우에, 항암 요법은 표적 요법이다. 일부 경우에, 표적 요법은 면역-종양학 요법이다. 일부 경우에, 면역-종양학 요법은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물은 조작된 단백질, 융합 단백질, 항체, 또는 사이토카인이다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 2B4, 41BB , A2AR, ALK, B-7 패밀리 리간드(family ligand), BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40 , PARP, PD-1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-베타, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (톨 유사 수용체), 및 이들의 조합. 일부 경우에, 적어도 하나의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체이다: 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, RMP1-14, AGEN2034, 세미플리맙, 이필리무맙, 9D9, 트레멜리무맙, AGEN1884, RG2077, 및 이들의 조합. 일부 경우에, 면역-종양학 요법은 세포-기반 면역-종양학 요법이다.
일부 경우에, 세포-기반 면역-종양학 요법은 대상체로의 입양 세포 전달 (adoptive cell transfer; ACT)을 포함한다. 일부 경우에, ACT는 자가 또는 동종이다. 일부 경우에, 세포-기반 면역-종양학 요법에 사용되는 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 포함한다. 일부 경우에, 면역-종양학 요법에 사용되는 세포는 항원 제시 세포 (APC) 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달(downstream signaling)을 억제한다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 향상시킨다. 일부 경우에, 표적 요법은 STING 효능제의 투여를 포함한다. 일부 경우에, 표적 요법은 인터류킨의 투여를 포함한다.
일부 경우에, 대상체는 암을 갖는다. 일부 경우에, 암은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 기저 세포 암종 (basal cell carcinoma), 담도암 (biliary tract cancer); 방광암 (bladder cancer); 골암 (bone cancer); 뇌 및 중추 신경계 암 (brain and central nervous system cancer); 유방암 (breast cancer); 복막의 암 (cancer of the peritoneum); 자궁 경부암 (cervical cancer); 융모막 암종 (choriocarcinoma); 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer); 결합 조직 암 (connective tissue cancer); 소화기 암 (cancer of the digestive system); 자궁 내막암 (endometrial cancer); 식도암 (esophageal cancer); 안암 (eye cancer); 두경부의 암 (cancer of the head and neck); 위암 (gastric cancer); 교모세포종 (glioblastoma); 간 암종 (hepatic carcinoma); 간세포암 (hepatoma); 상피내 신생물 (intra-epithelial neoplasm); 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer); 후두암 (larynx cancer); 백혈병 (leukemia); 간암 (liver cancer); 폐암 (lung cancer); 흑색종 (melanoma); 골수종 (myeloma); 신경모세포종 (neuroblastoma); 구강암 (oral cavity cancer); 난소암 (ovarian cancer); 췌장암 (pancreatic cancer); 전립선암 (prostate cancer); 망막모세포종 (retinoblastoma); 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma); 직장암 (rectal cancer); 호흡기 암 (cancer of the respiratory system); 침샘 암종 (salivary gland carcinoma); 육종 (sarcoma); 피부암 (skin cancer); 편평 세포암 (squamous cell cancer); 위암 (stomach cancer); 고환암 (testicular cancer); 갑상선암 (thyroid cancer); 요로상피암 (urothelial cancer); 자궁 또는 자궁내막 암 (uterine or endometrial cancer); 비뇨기 암 (cancer of the urinary system); 외음부 암 (vulval cancer); 림프종 (lymphoma); 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) (NHL); B-세포 림프종 (B-cell lymphoma); 소형 림프구성 (small lymphocytic; SL) NHL; 중급/여포성 (intermediate grade/follicular) NHL; 중급 미만성 (intermediate grade diffuse) NHL; 고급 면역모세포 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 림프모구 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 소형 비-절단 세포 (high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키 질환 (bulky disease) NHL; 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia) (ALL); 모발상 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia); 만성 골수모세포성 백혈병 (chronic myeloblastic leukemia); 다른 암종 및 육종; 및 이들의 조합. 일부 경우에, 암은 방광암 (bladder cancer), 두경부 암종 (carcinoma of head and neck), 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer), 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer), 흑색종 (melanoma), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer), 또는 요로상피암 (urothelial cancer)이다. 일부 경우에, 암은 PDL-1+ 및/또는 CTLA4+로 분류된다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법에 불응성(refractory)이고/이거나 비반응성(non-responsive)이다. 일부 경우에, 항암 요법은 체크포인트 분자에 대해 지시된다. 일부 경우에, 항암 요법은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 이필리무맙 중 적어도 하나의 투여를 포함한다.
일부 경우에, 대상체는 이전에 OTIC로 진단받은 적이 없다. 일부 경우에, OTIC는 항암 요법에 의해 유발된다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법의 투여 직전에 OTIC의 증상을 보이지 않았다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법의 투여 직전에 OTIC의 증상을 보였고, OTIC는 항암 요법에 의해 악화된다. 일부 경우에, 대상체는 OTIC를 발병할 위험이 있다. 일부 경우에, OTIC는 대상체의 출혈을 포함한다. 일부 경우에, OTIC는 대상체의 장 운동장애 (gut dysmotility)를 포함한다. 일부 경우에, 대상체는 메스꺼움, 구토, 팽만감 및/또는 영양실조를 경험한다. 일부 경우에, OTIC는 암-소모/영양실조 증후군 (cancer-wasting/malnutrition syndrome)이다. 일부 경우에, 암-소모/영양실조 증후군은 악액질 (cachexia) 또는 근육감소증 (sarcopenia)이다. 일부 경우에, OTIC는 장-뇌 축(gut-brain axis)과 관련된 장애이다. 일부 경우에, 장-뇌 축과 관련된 장애는 우울증 또는 불안이다.
일부 경우에, OTIC는 감염이다. 일부 경우에, 감염은 바이러스 감염이다. 일부 경우에, 바이러스 감염은 암-관련 바이러스로 인한 것이다. 일부 경우에, 방법은 대상체에게 항바이러스 화합물을 투여함을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 감염은 박테리아 감염이다. 일부 경우에, 박테리아 감염은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항생제-내성 박테리아에 의해 유발된다: 항생제-내성 프로테오박테리아, 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 카바페넴 내성 장내세균 (CRE), 플루오로퀴놀론-내성 장내세균, 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 생산 장내세균 (ESBL-E), 및 이들의 조합. 일부 경우에, OTIC는 탈모 (alopecia)이다. 일부 경우에, 항암 요법은 화학요법제의 투여를 포함한다.
일부 경우에, OTIC는 이식편 대 숙주 질환 (graft-versus-host disease) (GVHD)이다. 일부 경우에, 항암 요법은 줄기-세포 이식 요법 또는 세포-기반 면역-종양학 요법을 포함한다. 일부 경우에, OTIC는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 심혈관 질환 (cardiovascular disease), 피부 질환 (dermatologic disease), 자가면역 갑상선 질환 (autoimmune thyroid disease), 갑상선 기능 저하증 (hypothyroidism), 갑상선 기능 항진증 (hyperthyroidism), 뇌하수체염 (hypophysitis), 갑상선염 (thyroiditis), 갑상선 중독증 (thyrotoxicosis), 부신 기능부전 (adrenal insufficiency), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes mellitus), 외분비 췌장-관련 질환 (exocrine pancreas-related disease), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease), 대장염 (colitis), 설사 (diarrhea), 간염 (hepatitis), 급성 췌장염 (acute pancreatitis), 혈액 질환 (hematologic disease), 발열 (fever), 경직 (rigor), 가려움증 (pruritus), 저혈압 (hypotension), 호흡곤란 (dyspnea), 흉부 불편 (chest discomfort), 발진 (rash), 두드러기 (urticaria), 혈관부종 (angioedema), 천명 (wheezing), 빈맥 (tachycardia), 아나필락시스 (anaphylaxis), 신경계 질환 (neurologic disease), 안과 질환 (ophthalmologic disease), 폐 질환 (pulmonary disease), 폐렴 (pneumonitis), 신장 질환 (renal disease), 류마티스 질환 (rheumatologic disease), 근골격 질환 (musculoskeletal disease), 및 이의 조합.
일부 경우에, 상기 방법은 치료학적 조성물의 투여 후 제2 용량의 항암 요법을 대상체에게 투여함을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 항암 요법의 제2 용량은 적어도 치료학적 조성물의 투여 전에 투여된 항암 요법의 제1 용량만큼 높다. 일부 경우에, 항암 요법의 제2 용량은 치료학적 조성물의 투여 전에 투여된 항암 요법의 제1 용량보다 높다. 일부 경우에, 제1 용량과 제2 용량의 투여 사이의 간격은 치료학적 조성물이 투여되지 않은 제2 대상체에서 항암 요법의 연속 용량 사이의 간격에 비해 감소된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 대상체의 암을 치료하기 위해 항암 요법과 조합된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 항암 요법의 효능을 증가시키는 방법을 제공하며; 여기서 대상체는 항암 요법으로 치료되고; 여기서 미생물 조성물은 인간 공여자의 분변 미생물총을 포함한다.
일부 경우에, 치료학적 조성물의 투여는 항암 요법에 대한 대상체의 종양의 반응성을 유지하거나 유도한다. 일부 경우에, 치료학적 조성물의 투여는 면역계의 세포 유형의 수 또는 활성을 증가시킨다. 일부 경우에, 세포 유형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구, NK 세포, 및 이들의 조합. 일부 경우에, 치료학적 조성물의 투여는 종양의 성장을 억제할 수 있는 세포 유형에 유리하게 대상체에서 면역 세포의 비를 변화(shift)시킨다. 일부 경우에, 종양의 성장을 억제할 수 있는 세포 유형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 항종양 대식세포, B 세포, 수지상 세포, 및 이들의 조합. 일부 경우에, 치료학적 조성물의 투여는 종양을 보호할 수 있는 세포 유형에 불리하게 대상체에서 면역 세포의 비를 변화시킨다. 일부 경우에, 종양을 보호할 수 있는 세포 유형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 골수-유래 억제 세포 (MDSC), 조절 T 세포 (Treg), 종양 관련 호중구 (TAN), M2 대식세포, 종양 관련 대식세포 (TAM), 및 이들의 조합.
일부 경우에, 항암 요법은 면역-종양학 요법을 포함한다. 일부 경우에, 면역-종양학 요법은 종양-세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 경우에, 종양-세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물은 조작된 단백질, 융합 단백질, 항체, 또는 사이토카인이다. 일부 경우에, 종양-세포 항원 및/또는 암 세포 항원은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 2B4, 41BB, A2AR, ALK, B-7 패밀리 리간드, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-베타, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (톨 유사 수용체), 및 이들의 조합. 일부 경우에, 적어도 하나의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체이다: 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, RMP1-14, AGEN2034, 세미플리맙, 이필리무맙, 9D9, 트레멜리무맙, AGEN1884, RG2077, 및 이들의 조합. 일부 경우에, 면역-종양학 요법은 세포-기반 면역-종양학 요법이다. 일부 경우에, 세포-기반 면역-종양학 요법은 대상체로의 입양 세포 전달 (ACT)을 포함한다. 일부 경우에, ACT는 자가 또는 동종이다. 일부 경우에, 세포-기반 면역-종양학 요법에 사용되는 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 포함한다. 일부 경우에, 면역-종양학 요법에 사용되는 세포는 항원 제시 세포 (APC) 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)이다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 억제한다. 일부 경우에, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 향상시킨다.
일부 경우에, 항암 요법을 사용한 치료는 대상체에게 다중 용량의 항암 요법의 투여를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 대상체에게 제1 및 제2 용량의 항암 요법을 투여함을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 항암 요법의 제1 용량은 치료학적 조성물을 투여하기 전에 대상체에게 투여된다. 일부 경우에, 항암 요법의 제2 용량은 치료학적 조성물을 투여한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 경우에, 제2 용량은 적어도 제1 용량만큼 높다. 일부 경우에, 제2 용량은 적어도 제1 용량보다 높다. 일부 경우에, 제1 용량과 제2 용량의 투여 사이의 간격은 치료학적 조성물이 투여되지 않은 제2 대상체에서 항암 요법의 연속 용량 사이의 간격에 비해 감소된다.
일부 경우에, 대상체는 항암 요법으로 치료한 후 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 1일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 3일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 5일 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 1주 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 4주 후에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료한지 적어도 8주 후에 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법으로 치료하기 전에 치료학적 조성물을 투여받는다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 1일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 3일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 5일 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 1주 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 4주 전에 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 항암 요법으로 치료하기 적어도 8주 전에 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 항암 요법과 동시에 치료학적 조성물을 투여받는다.
일부 경우에, 대상체는 암을 갖는다. 일부 경우에, 암은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 기저 세포 암종 (basal cell carcinoma), 담도암 (biliary tract cancer); 방광암 (bladder cancer); 골암 (bone cancer); 뇌 및 중추 신경계 암 (brain and central nervous system cancer); 유방암 (breast cancer); 복막의 암 (cancer of the peritoneum); 자궁 경부암 (cervical cancer); 융모막 암종 (choriocarcinoma); 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer); 결합 조직 암 (connective tissue cancer); 소화기 암 (cancer of the digestive system); 자궁 내막암 (endometrial cancer); 식도암 (esophageal cancer); 안암 (eye cancer); 두경부의 암 (cancer of the head and neck); 위암 (gastric cancer); 교모세포종 (glioblastoma); 간 암종 (hepatic carcinoma); 간세포암 (hepatoma); 상피내 신생물 (intra-epithelial neoplasm); 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer); 후두암 (larynx cancer); 백혈병 (leukemia); 간암 (liver cancer); 폐암 (lung cancer); 흑색종 (melanoma); 골수종 (myeloma); 신경모세포종 (neuroblastoma); 구강암 (oral cavity cancer); 난소암 (ovarian cancer); 췌장암 (pancreatic cancer); 전립선암 (prostate cancer); 망막모세포종 (retinoblastoma); 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma); 직장암 (rectal cancer); 호흡기 암 (cancer of the respiratory system); 침샘 암종 (salivary gland carcinoma); 육종 (sarcoma); 피부암 (skin cancer); 편평 세포암 (squamous cell cancer); 위암 (stomach cancer); 고환암 (testicular cancer); 갑상선암 (thyroid cancer); 요로상피암 (urothelial cancer); 자궁 또는 자궁내막 암 (uterine or endometrial cancer); 비뇨기 암 (cancer of the urinary system); 외음부 암 (vulval cancer); 림프종 (lymphoma); 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) (NHL); B-세포 림프종 (B-cell lymphoma); 소형 림프구성 (small lymphocytic; SL) NHL; 중급/여포성 (intermediate grade/follicular) NHL; 중급 미만성 (intermediate grade diffuse) NHL; 고급 면역모세포 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 림프모구 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 소형 비-절단 세포 (high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키 질환 (bulky disease) NHL; 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia) (ALL); 모발상 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia); 만성 골수모세포성 백혈병 (chronic myeloblastic leukemia); 다른 암종 및 육종; 및 이들의 조합. 일부 경우에, 암은 방광암 (bladder cancer), 두경부 암종 (carcinoma of head and neck), 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer), 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer), 흑색종 (melanoma), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer), 또는 요로상피암 (urothelial cancer)이다. 일부 경우에, 암은 PDL-1+ 및/또는 CTLA4+로 분류된다.
일부 경우에, 대상체는 항암 요법에 불응성이고/이거나 비반응성이다. 일부 경우에, 치료학적 조성물을 투여하면 종양학 치료-유도 병태 (OTIC)가 치료되거나 억제된다.
일부 경우에, 분변 미생물총은 인간 공여자의 대변 샘플로부터 수득된다. 일부 경우에, 분변 미생물총은 단일 인간 공여자로부터의 것이다. 일부 경우에, 미생물 조성물은 다중 인간 공여자로부터의 분변 미생물총을 포함한다. 일부 경우에, 분변 미생물총은 실질적으로 완전 분변 미생물총이다. 일부 경우에, 미생물 조성물은 실질적으로 섬유질이 없다. 일부 경우에, 미생물 조성물은 적어도 하나의 배양된 박테리아 균주를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 인간 공여자는 암에서 회복되었고, 암에서 차도를 보였고/보였거나 이전에 항암 요법에 반응하였다. 일부 경우에, 인간 공여자는 대상체이고, 분변 미생물총은 항암 요법으로 치료하기 전에 대상체로부터 수득된다. 일부 경우에, 분변 미생물총이 수득될 때 대상체는 암의 증상을 보이지 않는다. 일부 경우에, 인간 공여자는 건강한 인간 공여자이다.
일부 경우에, 미생물 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 결합제, 붕해제(disintegrant), 충전제 및/또는 보존제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 미생물 조성물의 장내 전달(enteric delivery)을 위해 제형화된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 경구 투여된다. 일부 경우에, 치료학적 조성물은 미생물 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 포함한다. 일부 경우에, 캡슐은 대상체의 회장 또는 결장에서 미생물 조성물을 방출하는 외부 장용 코팅을 포함한다. 일부 경우에, 캡슐은 대상체의 회장에서 미생물 조성물을 방출한다. 일부 경우에, 외부 장용 코팅은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다: 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 및 EUDRAGIT®-타입 중합체 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히프로멜로스 (INN) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셸락(shellac), 및 이들의 조합.
일부 경우에, 대상체는 치료학적 조성물의 투여 전에 항생제 및/또는 프리바이오틱 (prebiotic)을 투여받는다.
본 개시내용의 추가의 양태 및 이점은 본 개시내용의 예시적인 실시양태 만이 도시되고 설명되는 다음의 상세한 설명으로부터 당업계의 숙련가들에게 쉽게 명백해질 것이다. 이해되는 바와 같이, 본 개시내용은 다른 및 상이한 실시양태가 가능하고, 이의 몇몇 세부사항은 모두 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 명백한 측면에서 수정될 수 있다.
따라서, 설명은 제한적인 것이 아니라 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
상세한 설명
환자에서 특정의 긍정적 또는 치료적 효과를 생성하기 위해 암 환자에게 투여될 수 있는 미생물 조성물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 기술된다. 본원에서 "미생물 조성물"은 치료 효과를 발생시키기 위해 환자에게 투여될 수 있는 살아있는 미생물 (예를 들어, 박테리아)의 여러 균주의 조제된 혼합물을 가리킨다. 전형적으로, 본원에 기술된 미생물 조성물은 분변 미생물총으로부터의 살아있는 박테리아를 함유한다.
실시양태에서, 본원에 기술된 미생물 제제를 함유하는 치료학적 조성물의 투여는 항암 요법의 효능을 증가시킴으로써 암 환자에게 치료 효과를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 미생물 제제를 함유하는 치료학적 조성물의 투여는 항암 요법과 관련되거나 그로 인해 발생하는 종양학-치료 유도 병태 (OTIC)를 치료, 억제, 예방 또는 감소시킴으로써 암 환자에서 치료 효과를 생성한다.
항암 요법의 효능 증가
본원에는 항암 요법의 효능을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 기술된다. 하나의 예에서, 방법은 (항암 치료제를 갖거나 갖지 않는) 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여하고 항암 요법을 투여함을 포함한다. 예를 들면, 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법제 투여 (호르몬 요법 포함), 줄기 세포 이식 요법, 또는 표적 요법 (면역요법 포함)을 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은, 예를 들어, 장-뇌 축을 통해 발생하는 건강한 미생물총과 암 치료 사이의 직접적인 종양학-치료 효과 및/또는 상승 효과를 제공한다. 장-뇌 축에서의 미생물총의 역할은, 예를 들면, 문헌[Carabotti, et al., "The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems" Annals of Gastroenterology, 28(2)202-209 (2015)]에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 항암 요법에 대한 종양 반응성을 유지하거나 유도한다. 예를 들면, 항암 요법의 효과는 시간이 지남에 따라 약해질 수 있으며, 따라서 원하는 수준의 치료 효과를 달성하기 위해 증가된 용량의 치료제 (예를 들어, 화학요법제)가 필요하다. 이러한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 암/종양을 항암 요법에 대해 유지 및 유도, 예를 들어 재감작화시키며; 이것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 용량을 줄이거나 이전 용량으로 돌아갈 수 있게 한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 효과가 없거나 해로운 항암 요법을 구제한다. 여기서, 암은 다중 약물 내성이 있고 대상체는 실질적인 반응없이 하나 이상의 주기의 화학요법을 받았을 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 불필요하고 잠재적으로 유해한 항암 요법의 투여를 피하거나 제한한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 면역계를 강화한다. 예로서, 본원에 개시된 방법은 항암 요법 단독을 사용한 치료에 비해 선천 면역계 반응을 증가시킨다. 또한, 상기 방법은 항암 요법 단독을 사용한 치료에 비해 체액 면역 및 세포-매개 면역 중 하나 또는 둘 다와 같은 적응 면역계 반응을 증가시킨다. 추가로, 상기 방법은 항암 요법 단독을 사용한 치료에 비해 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식 세포, 호중구, NK 세포 중의 하나 이상의 수 또는 활성을 증가시킬 수 있다. 상기 방법은 항암 요법 단독을 사용한 치료에 비해 종양을 사멸 및/또는 억제할 수 있는 세포 (예를 들어, T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 항종양 대식 세포 (예를 들어, M1 대식 세포), B 세포, 수지상 세포, 또는 이의 하위세트)에 유리하게 및 종양을 보호하는 세포 (예를 들어, 골수-유래 억제 세포 (MDSC), 조절 T 세포 (Treg), 종양 관련 호중구 (TAN), M2 대식세포, 종양 관련 대식세포 (TAM), 또는 이의 하위세트)에 불리하게 면역 세포의 비를 변화시킬 수 있다; 예를 들면, 상기 방법은 조절 T 세포에 대한 이펙터 T 세포의 비를 증가시킨다. 상기 방법은 항암 요법 단독을 사용한 치료에 비해 전염증성 사이토카인 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1), IL-12, 및 IL-18, 종양 괴사 인자 (TNF), 인터페론 감마 (IFN-감마), 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)의 분비를 증가시키고/시키거나 항염증성 사이토카인 (예를 들어, 인터류킨 (IL)-1 수용체 길항제, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, 인터페론 알파 (IFN-알파, 및 형질전환 생장 인자-베타 (TGF-베타))의 분비를 감소시킬 수 있다.
실시양태에서, 항암 요법의 효능을 증가시키기 위한 본원에 기술된 조성물의 투여는 항암 요법과 동시에 수행될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료되는 동안 (예를 들어, 연속 화학요법제 또는 방사선 투여 사이와 같이 화학요법 또는 방사선 치료 섭생의 기간 동안) 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항암 요법의 효능을 향상시키기 위한 조성물은 항암 요법 후에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료를 마친 후에 (예를 들어, 화학요법 치료 섭생의 완료시) 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 항암 요법의 효능을 향상시키기 위한 조성물은 항암 요법 전에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료되기 전에 (예를 들어, 화학요법 치료 섭생의 개시 전) 환자에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여와 같은 날에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여 이전의 날짜에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 2일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 3일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 4일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 5일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 6일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 1주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 1주일 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 2주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 3주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 4주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 5주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 6주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 7주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 8주 전에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여 이후의 날짜에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 2일 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 3일 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 4일 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 5일 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 6일 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 1주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 2주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 3주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 4주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 5주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 6주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 7주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 8주 후에 항암 요법의 효능을 향상시키기 위해 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 항암 요법의 "효능을 증가시키는"은, 적어도, 항암 요법의 원하는 치료 효과의 촉진 및/또는 항암 요법의 원하는 치료 결과로의 진척을 의미한다. 예로서, 효능 증가는 항암 요법 단독을 사용한 치료와 비교할 때 종양 크기 축소 (부분 반응 또는 완전 반응 포함), 암 세포 수 감소 (예를 들어, 혈액 샘플 중의 혈액 암 세포), 전이 감소/제거, 암 세포 증식 중단, 재발 위험 감소, 암의 임상 단계 및/또는 등급 감소, 암 세포의 수 또는 증식의 감소와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가 및/또는 삶의 질 지표 (무병 생존 포함) 개선 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 예를 들어 TNM (Tumor, Node involvement, and Metastatic spread) 병기 결정 시스템에 따라 항암 요법 단독을 포함하는 방법에 의해 감소된 것보다 종양 등급의 더 큰 감소를 제공한다. 예를 들면, 치료 과정에 걸쳐, IV기 종양은 II기 종양으로 감소될 수 있는 반면 IV기 종양은 항암 요법만을 포함하는 치료 과정에 걸쳐 III기 종양으로 감소될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 방법은 항암 요법만을 포함하는 방법에 의해서보다 암 단계의 더 큰 감소 (암 세포가 얼마나 비정상적으로 나타나는지, 암 세포가 얼마나 빠르게 증식하는지 및 암 세포가 전이될 가능성이 있는지와 관련됨)를 제공한다. 또한, 본원에 개시된 방법은 항암 요법만을 포함하는 치료보다 종양의 크기를 더 빠르고 더 크게 축소시킬 수 있다.
종양학 치료 유도 병태 (OTIC)
본원에는 항암 요법과 관련되거나 이에 의해 야기되는 OTIC를 치료, 예방, 억제 또는 감소시키기 위한 조성물 및 방법이 기술된다. 하나의 예에서, 방법은 (항암 치료제를 갖거나 갖지 않는) 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여하고 항암 요법을 투여함을 포함한다. 예를 들면, 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법제 투여 (호르몬 요법 포함), 줄기 세포 이식 요법, 또는 표적 요법 (면역요법 포함)을 포함한다. 실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 장내세균 불균형 (gut dysbiosis)에 의해 야기된다.
실시양태에서, 인간 대상체는 항암 요법을 받았고/받았거나 받고 있고 항암 요법의 OTIC를 가지고 있다. 실시양태에서, 인간 대상체는 항암 요법을 받았고/받았거나 받고 있고 항암 요법의 OTIC를 발병할 위험이 있다. 실시양태에서, 인간 대상체는 항암 요법을 받을 것이고 항암 요법의 OTIC를 발병할 위험이 있다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 암과 관련된 출혈이다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는, 예를 들어, 메스꺼움, 구토, 팽만감 및/또는 영양실조를 유발하는 소화기 근육의 수축 장애를 일으키는 장 운동장애이다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 암-소모/영양실조 증후군, 예를 들어, 악액질 또는 근육감소증이다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 대장염, 예를 들어, 직장염이다. 실시양태에서, 직장염은 방사선 요법에 의해 유발된 방사선 직장염이다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 장-뇌 축과 관련된 장애이다. 실시양태에서, 장-뇌 축과 관련된 장애는 우울증 또는 불안이다. 실시양태에서, 장-뇌 축과 관련된 장애는 피로이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 피로는 항암 요법의 가장 흔한 OTIC 중 하나이며, 항-프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1) 및 항-프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 제제의 경우 16 내지 24%의 전체 빈도로 추정되고 이필리무맙 (예를 들어, YERVOY)으로 치료받은 경우의 대략 40%가 피로를 경험한다.
실시양태에서, 항암 요법의 OTIC는 감염이고/이거나 장내세균 불균형과 관련이 있다. 실시양태에서, 감염은, 예를 들어, 바이러스가 암-관련 바이러스인 바이러스 감염이다. 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 화합물을 추가로 투여받는다.
실시양태에서, 감염은, 예를 들어, 항생제-내성 프로테오박테리아, 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 카바페넴 내성 장내세균 (CRE), 플루오로퀴놀론-내성 장내세균, 또는 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 생산 장내세균 (ESBL-E)으로부터 선택된 항생제-내성 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염이다.
실시양태에서, 수술의 OTIC는 수술과 관련된 수술 상처 및/또는 출혈이다.
실시양태에서, 화학요법제의 OTIC는 탈모이다.
실시양태에서, 줄기 세포 이식 요법의 OTIC는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)이다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법의 OTIC는 심혈관-관련; 피부 및 점막-관련; 내분비병증 (endocrinopathies), 예를 들어, 자가면역 갑상선 질환 (autoimmune thyroid disease), 갑상선 기능 저하증 (hypothyroidism), 갑상선 기능 항진증 (hyperthyroidism), 뇌하수체염 (hypophysitis), 갑상선염 (thyroiditis), 갑상선 중독증 (thyrotoxicosis), 부신 기능부전 (adrenal insufficiency), 및 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes mellitus); 외분비 췌장-관련; 위장, 예를 들어, 대장염 (colitis), 설사 (diarrhea), 간염 (hepatitis), 및 급성 췌장염 (acute pancreatitis); 혈액-관련; 간독성 (hepatotoxicity); 주입 반응, 예를 들어, 발열 (fever), 경직 (rigor), 가려움증 (pruritus), 저혈압 (hypotension), 호흡곤란 (dyspnea), 흉부 불편 (chest discomfort), 발진 (rash), 두드러기 (urticaria), 혈관부종 (angioedema), 천명 (wheezing) 또는 빈맥 (tachycardia), 및 아나필락시스 (anaphylaxis); 신경계-관련; 안과-관련; 폐-관련, 예를 들어, 폐렴 (pneumonitis) 및 유육종증 (sarcoidosis); 폐렴 (pneumonitis); 신장-관련; 및 류마티스 또는 근골격-관련으로부터 선택된다. 실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법의 OTIC는 이식편-대-숙주 질환(GVHD)이다.
실시양태에서, 항암 요법과 관련되거나 이에 의해 야기되는 OTIC의 치료 또는 예방은 항암 요법과 동시에 수행될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료되는 동안 (예를 들어, 연속 화학요법제 또는 방사선 투여 사이와 같이 화학요법 또는 방사선 치료 섭생의 기간 동안) 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항암 요법과 관련되거나 이에 의해 야기되는 OTIC의 치료 또는 예방은 항암 요법 이후에 수행될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료를 마친 후에 (예를 들어, 화학요법 치료 섭생의 완료시) 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 항암 요법과 관련되거나 이에 의해 야기되는 OTIC의 치료 또는 예방은 항암 요법 이전에 수행될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 미생물 제제 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자가 항암 요법으로 치료되기 전에 (예를 들어, 화학요법 치료 섭생의 개시 전) 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 본원에 기술된 조성물의 투여는 항암 요법의 결과로서 OTIC의 발병에 대한 환자의 감수성을 낮출 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여와 같은 날에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여 이전의 날짜에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 2일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 3일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 4일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 5일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 6일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 1주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 1주일 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 2주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 3주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 4주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 5주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 6주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 7주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여하기 적어도 8주 전에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법의 투여 이후의 날짜에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 2일 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 3일 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 4일 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 5일 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 6일 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 1주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 2주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 3주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 4주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 5주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 6주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 7주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 항암 요법을 투여한지 적어도 8주 후에 OTIC를 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 항암 요법의 "종양학-치료 유도 병태 (OTIC)"는, 적어도, 항암 요법에 의해 야기되거나 이와 관련된 바람직하지 않은 결과 및/또는 비-치료 효과를 의미한다. OTIC는 대상체를 OTIC가 없을 때보다 덜 건강한 상태에 둔다. 이러한 덜 건강한 상태는 대상체의 시스템이 암과 싸울 수 있는 이상적인 상태가 아니기 때문에 항암 요법의 원하는 치료 결과로의 진척을 억제하고 회복시까지 필요한 치료 시간 및/또는 항암 요법의 증가된 용량/치료 횟수를 늘릴 수 있다. 실시양태에서, OTIC는 "부작용"과 동의어이다. 더욱이, OTIC는 암이 치료되었을 때를 지나서 지속되는 장기적인 효과를 가질 수 있다. 이러한 장기적인 효과의 예는 심혈관 장애 (울혈성 심부전 (CHF), 관상 동맥 질환 및 고혈압 포함); 폐 장애; 내분비 (호르몬) 계통 장애 (당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 폐경 및 대사 증후군 포함); 뼈, 관절 및 연조직 장애; 소화기 장애; 탈모; 신장 장애; 치과 및 구강 문제; 뇌, 척수 및 신경 장애; 및 이차 암을 포함한다.
본원에 기술된 OTIC는 대상체에게 항암 요법을 투여함으로써 대상체에서 유도되는 병태를 지칭한다. 본원에서 용어 "유도된"은 항암 요법과 OTIC 사이의 관계와 관련하여 사용될 때 항암 요법의 투여에 의해 야기되는 병태 또는 항암 요법에 의해 악화되는 대상체에서의 기존 병태 둘 다를 포함한다. 실시양태에서, 항암 요법으로 치료받은 대상체는 항암 요법의 투여 전에 OTIC의 증상을 보이지 않았다. 실시양태에서, 항암 요법으로 치료받은 대상체는 이전에 OTIC으로 진단받은 적이 없었다. 실시양태에서, 본원에 기술된 OTIC는 대상체에게 항암 요법을 투여함으로써 야기된다. 또 다른 실시양태에서, 항암 요법으로 치료받은 대상체는 항암 요법의 투여 전에 OTIC의 증상을 보였고, 항암 요법의 투여가 하나 이상의 증상을 가중 또는 악화시키거나, 항암 요법 전에 존재하지 않았던 추가 증상의 출현을 초래하였다. 실시양태에서, 항암 요법을 투여받은 대상체는 항암 요법으로 치료하기 직전에 OTIC의 증상을 보이지 않았고, 과거에 OTIC의 증상을 보였다. 예를 들면, 실시양태에서, 항암 요법을 투여받은 대상체는 항암 요법으로 치료하기 직전에는 OTIC의 증상을 보이지 않았으나 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 3년 또는 5년 지나 OTIC의 증상을 보였다. 실시양태에서, 항암 요법을 사용한 치료에 의해 유도된 OTIC는 대상체에서 잠복 상태의 갑작스러운 표출 또는 재발을 야기한다.
실시양태에서, 항암 요법을 투여받은 대상체에서 OTIC를 치료하기 위해 본원에 기술된 조성물의 투여는 항암 요법의 추가 투여의 효능을 향상시킬 수 있다. 실시양태에서, 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물은, 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받지 않았거나 투여받지 않을 대상체에 비해, (i) 치료 당 항암 요법의 동일한 용량 또는 증가된 용량; (ii) 항암 요법의 치료 용량의 증가된 수; 및/또는 (iii) 항암 요법의 용량 사이의 감소된 간격을 가능하게 한다. 암 치료의 용량-제한 독성을 감소시킴으로써, 대상체는 더욱 강력하고/공격적인 항암 치료제를 견딜 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 항암 요법을 투여받은 대상체에서 OTIC를 치료하기 위한 본원에 기술된 조성물의 투여는 제1 항암 요법과는 상이한 제2 항암 요법의 투여를 허용할 수 있다.
항암 요법
실시양태에서, 항암 요법은 종양 또는 암 세포를 포함한 기관/조직을 절제하는 수술일 수 있다.
실시양태에서, 항암 요법은 화학요법제의 투여를 포함한다. 화학요법제는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 사이톡산 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (예를 들어, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리 스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (예를 들어, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB 1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예를 들어 에네다인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 오메갈); 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트; 에스페라미신; 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시 독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물, 예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신, 예를 들어 미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예를 들어 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산 갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예를 들어, T-2 톡신, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 TAXOL 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 파클리탁셀의 ABRAXANE 크레모포르-비함유, 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), 및 TAXOTERE 독세탁셀 (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; GEMZAR 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE. 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (Camptosar, CPT-11) (이리노테칸과 5-FU 및 류코보린의 치료 섭생 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예를 들어 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴 치료 섭생 (FOLFOX)을 포함한 옥살리플라틴; 라파티닙 (TYKERB); 세포 증식을 감소시키는 PKC-α, Raf, H-Ras, EGFR (예를 들어, 에를로티닙 (Tarceva)) 또는 VEGF-A의 억제제; 상기한 것 중의 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 항암 요법은 말초 혈액 이식, 골수 이식, 제대혈 이식, 또는 피부-유래 줄기 세포 이식을 포함하는 줄기-세포 이식 요법이다.
실시양태에서, 항암 요법은 표적 요법이다. 예를 들면, 표적 요법은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식할 수 있는 적어도 하나의 분자를 포함하는 면역-종양학 요법일 수 있고; 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식할 수 있는 적어도 하나의 분자는 조작된 단백질, 융합 단백질, 항체, 또는 사이토카인일 수 있다. 실시양태에서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원은 2B4, 41BB, A2AR, ALK, B-7 패밀리 리간드 (B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 제한되지 않음), BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 및 CHK2 키나제, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40 , PARP, PD-1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-베타, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (톨 유사 수용체, 예를 들어, TLR9 & TLR8), TMIGD2, VEGF, VISTA/VSIG8, 및 이의 리간드 또는 이의 수용체이다. 실시양태에서, 적어도 하나의 분자는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, 및 PD-L2로부터 선택된 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식한다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 니볼루맙 (ONO 4538, BMS 936558, MDX1106, OPDIVO (Bristol Myers Squibb)), 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA/MK 3475, Merck), 피딜리주맙 (CT 011, Cure Tech), RMP1-14, AGEN2034 (Agenus), 및 세미플리맙 ((REGN-2810), 이필리무맙 (YERVOY), 9D9, 트레멜리무맙 (이전에는 티실리무맙, CP-675,206; MedImmune), AGEN1884, 및 RG2077로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체를 포함한다. 실시양태에서, 항체는 KEYTRUDA (펨브롤리주맙), OPDIVO (니볼루맙), 또는 YERVOY (이필리무맙)이다.
실시양태에서, 항암 요법은 예를 들어, 체크포인트 분자, 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, ICOS, ICOSL, 및 CTLA-4를 결합 및/또는 인식함을 포함하는 면역-종양학 요법을 포함한다. 실시양태에서, 면역-종양학 요법은 KEYTRUDA (펨브롤리주맙), OPDIVO (니볼루맙), 또는 YERVOY (이필리무맙)의 투여를 포함한다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은, 예를 들어, 입양 세포 전달 (ACT)과 관련된 세포-기반 면역-종양학 요법을 포함한다. 실시양태에서, ACT는 자가 또는 동종이다. 실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포 요법이거나, 항원-제시 세포 (APC)-관련 요법이거나, 조작된 T 세포 수용체 (TCR)의 사용을 포함하거나, 종양 침윤 림프구 (TIL)의 사용을 포함한다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식하여 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 차단 및/또는 방지함을 포함한다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식하여 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 활성화 및/또는 자극함을 포함한다.
실시양태에서, 표적 요법은 STING 효능제, 예를 들어, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), MIW815(ADU-S100), 또는 MK-1454를 포함한다.
실시양태에서, 표적 요법은 인터류킨, 예를 들어, IL-21 또는 IL-15를 포함한다.
실시양태에서, 대상체는, 예를 들어, 체크포인트 분자에 대해 지시된 항원 요법에 불응성이고/이거나 비반응성이고, 임의로, KEYTRUDA (펨브롤리주맙), OPDIVO (니볼루맙), 또는 YERVOY (이필리무맙)의 투여를 포함한다.
실시양태에서, 표적 요법은 종양 성장을 억제하기 위해 항체가 아닌 소분자의 투여를 수반한다. 소분자의 예는 악시티닙 (Inlyta), 바티마스타트 (BB-94), 보르테조밉 (Velcade), 보수티닙 (Bosulif), 카보잔티닙 (Cometriq), 카필조밉 (Kyprolis), 크리조티닙 (Xalkori), 에를로티닙 (Tarceva), 에보롤리무스 (afinitor), 가네테스핍, 게피티닙 (Iressa), 이브루티닙 (Imbruvica), 이마티닙 (Gleevec), 라파티닙 (Tykerb), 마리마스타트 (BB-2516), 마리조밉 (NPI-0052), 나비토클락스 (ABT-263), 네오바스타트 (AE-941), 닐로티닙 (Tasigna), NVP-AUY922, 오바토클락스 (GX15-070), 파조파닙 (Votrient), 페리포신, 포나티닙 (Iclusig), 프리노마스타트 (AG-3340), 레비마스타트 (BMS-275291), 레고라페닙 (Stivagra), 룩솔리티닙 (jafaki), 셀리시클립 (로스코비틴 또는 CYC202), 소라페닙 (Nexavar), 수니티닙 (sutent), 템시롤리무스 (CCI-779), 트라메티닙 (Mekinist), 및 반데테닙 (Caprelsa)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
공여자 사전-선별검사
실시양태에서, 본원에 개시된 분변 미생물총을 포함하는 미생물 조성물을 위한 출발 물질은 한 명의 선별된 인간 공여자 또는 한 명 이상의 선별된 인간 공여자 (예를 들어, 다수의 인간 공여자)로부터 공여된 분변이다.
실시양태에서, 잠재적 공여자는 다음을 통해 선별된다: (1) 초기 예비 선별. 등록 전에, 잠재적 공여자 (예를 들어, 약 18세 내지 약 50세)는 적격성을 평가하기 위해 공여자 건강 설문지 (DHQ)로부터 선택된 질문의 하위세트를 포함하는 예비 선별검사를 받음 및/또는 (2) 직접 공여자 인터뷰. 잠재적 공여자가 초기 예비 선별검사를 통과하면 의료 전문가와 직접 인터뷰 및 임상 평가를 실시한다. 이 인터뷰의 일환으로 잠재적 공여자는 정보에 입각한 동의를 작성하고 사실적이고 정확하며 완전한 정보를 제공함을 증명하는 공여자 진술서를 작성한다. DHQ, 직접 인터뷰 및 임상 평가는 잠재적 공여자의 공여자로서의 적격성을 결정한다.
DHQ 및 임상 평가는 공여자가 되지 못하게 되는 관련 기준을 식별한다 (예를 들어, 일시적 및 영구적). DHQ에서 다루는 기준의 세 가지 범주는 다음과 같다: (1) 감염 위험 인자, 예를 들어, 다중-약물 내성 유기체 (MDROs)에 대한 인자에 대한 위험; 항생제 내성 박테리아 (ARB); 고위험 성행위; 불법 약물 사용을 포함한 사회적 이력; 고위험 여행 이력 (현재 국제 SOS (ISOS) 지침에 정의된 바와 같이 잠재적 공여자가 고위험 또는 초고위험 지역으로 여행한 경우 12개월 배제 포함); (2) 잠재적 마이크로바이옴-매개 병태 및 일반적인 건강 상태, 예를 들어, 위장 동반질환; 대사성 동반질환; 신경학적 동반질환; 정신적 동반질환; 만성 통증 증후군; 전염병; 자가면역 질환; 아토피, 천식 및 알레르기 (음식 및 기타); 악성 종양; 수술/기타 병력; 현재 증상 (배변 습관 포함); 항균 요법을 포함한 약물; 식이; 및 가족력; 및 (3) 잠재적 여성 공여자의 경우 임신 및 모유 수유 상태. 실시양태에서, 임상 평가는, 예로서, 체온, 혈압, 심박수, 호흡률, 허리 둘레, 체질량 지수 (BMI)를 포함한 활력 징후의 결정을 포함한다.
실시양태에서, DHQ는 적십자가 잠재적 헌혈자를 선별하기 위해 사용하는 것과 유사하다 (경우에 따라, 더 적거나 추가의 질문을 가짐).
DHQ, 직접 인터뷰 결과, 및 임상 평가를 기반으로 공여자가 될 자격이 있는 잠재적 공여자는 일련의 혈청학적, 대변 및 코 면봉 검진/검사를 받는다. 혈청학적, 대변 및 코 면봉 검진/검사는 진단 검사실, 예를 들어, CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증된 진단 검사실과 함께 수행된다.
표 1은 실시양태의 공여자 선별 과정의 일부로서 수행된 예시적인 혈청학적, 대변 및 코 면봉 검진/검사의 개요를 제공한다. 검진/검사는 비제한적인 예에 의한 것과 같이 당업계에 잘 알려진 조건하에서 수행된다: C형 간염은 면역검정 (IA)에 의해 검출될 수 있고, 시가 (Shiga)는 효소 면역검정 (EIA)에 의해 검출될 수 있으며, 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile)은 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의해 검출될 수 있다.
VRE = 반코마이신-내성 엔테로코커스; CRE = 카바페넴-내성 장내세균; ESBL = 확장된 스펙트럼 베타-락타마제; FRE = 플루오로퀴놀론-내성 장내세균.
실시양태에서, 잠재적 공여자는, 예를 들어, 표 1에 열거된 병원체 중 하나에 의해 유발된 감염성 질환에 대한 검사/검진에서 양성 결과를 갖는 경우 배제된다. 실시양태에서, HIV-1/2, B형 간염 또는 C형 간염에 대해 양성 판정을 받은 잠재적 공여자는 공여에서 무기한 배제된다.
실시양태에서, A형 간염, 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum) 또는 스트롱길로이드 (Strongyloides)에 대해 양성 판정을 받은 잠재적 공여자는 성공적인 치료가 완료되고 증상이 해결되어 증상의 재발이 발생하지 않은 후 8주까지 공여를 연기한다.
실시양태에서, 아데노바이러스 (Adenovirus), 캄필로박터 종 (Campylobacter spp), 클로스트리듐 디피실 독소 B (Clostridium difficile toxin B), 크립토스포리듐 종 (Cryptosporidium spp), 사이클로스포라 (Cyclospora) 및 아이소스포라 (Isospora), 람블편모충 (Giardia lamblia), 프로테우스 (Proteus), 모르가넬라 (Morganella), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori), 미포자충 (Microsporidia), 노로바이러스 (Norovirus), 난자 (Ova) 및 기생충, 살모넬라 종 (Salmonella spp), 시가 (Shiga), 시겔라 종 (Shigella spp), 또는 비브리오 종 (Vibrio spp)에 대해 양성으로 판정된 잠재적 공여자는 즉시 보류하고 증상 해결, 치료 완료 및 재발 없음으로부터 8주 동안 연기한다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 해결, 치료 완료 및 재발 없음으로부터 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 포함 여부를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
실시양태에서, 로타바이러스에 대해 양성으로 판정된 잠재적 공여자는 즉시 공여를 보류하고 반복 확인 검사를 받는다. 양성으로 확인되면, 이 공여자는 8주 동안 공여하기에는 부적격하다. 로타바이러스로 인해 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 포함 여부를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
실시양태에서, 다중-약물 내성 유기체 (MDROs) 또는 항생제 내성 박테리아 (ARB), 예를 들어, 반코마이신-내성 엔테로코커스 (VRE), 카바페넴-내성 장내세균 (CRE), 플루오로퀴놀론-내성 장내세균 (FRE), 및 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)에 대해 양성으로 판정된 잠재적 공여자는 즉시 보류하고 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기한다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 포함 여부를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
실시양태에서, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA)에 대해 양성으로 판정된 잠재적 공여자는 즉시 보류하고 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기한다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 포함 여부를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
실시양태에서, 잠재적 공여자는 간 기능 패널, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알칼리 포스파타제 (ALP), 알부민, 빌리루빈 (전체, 직접, 또는 간접) 및 감별 완전 혈구 수 (CBC)에 대한 분석을 포함할 수 있는 추가 선별검사를 위해 샘플을 제출할 수 있다. 이러한 추가 선별 분석으로부터의 결과가 정상 범위를 벗어난 공여자 (예를 들어, 표 2 참조)는 대변을 공여하기에 부적격할 것 같다.
비정상적인 분석 결과의 원인이 감염성이거나 공여자 또는 FMT 수용자의 건강을 손상시킬 수 있는 것으로 밝혀지면, 해당 공여자는 임상 사용을 위한 대변 공여에서 배제될 수 있다. 비정상적인 판독의 원인이 임상적으로 유의하지 않고 FMT 수용자에게 위협이 되지 않으며, 예를 들어 결과가 부수적 인공물이거나 길버트 증후군으로 인한 것이면, 공여자는 등록/재등록을 고려할 수 있다.
잠재적 공여자를 배제하거나 포함하기 위해 다른 검진 또는 검사가 또한 사용될 수 있다.
실시양태에서, 잠재적 공여자는 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 중 하나 또는 둘 다에 양성일 수 있다. 다수의 면역저하 환자 (Kelly et al., 2014)와 고형 장기 이식 환자 (Fischer et al., 2017)를 포함하여 성인 공여자로부터 FMT를 받은 사람들 사이에서 CMV 또는 EBV 감염 사례는 보고되지 않았다 (Wang et al., 2016).
실시양태에서, 잠재적 공여자는 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes)에 대해 양성일 수 있다. 실시양태에서, 공여된 물질 및/또는 혈청학적 샘플은 공여자가 리스테리아 모노시토게네스 감염에 대한 증상이 없는 한 리스테리아 모노시토게네스에 대해 검사받지 않는다.
실시양태에서, 잠재적 공여자는 특정 미생물, 대사산물 및/또는 바이오마커의 존재에 대해 공여자에 의해 제공된 대변 샘플 또는 혈액 샘플을 분석함으로써 추가로 선별된다. 대사산물 및/또는 바이오마커의 예는 단쇄 지방산 (SCFA), TNF, IL-10, IL-1, 신경 전달 물질 (예를 들어, 세로토닌 및 GABA), 렙틴, 아디포넥틴, 및 글리칸 생합성 또는 담즙산 생합성에 관여하는 단백질을 포함한다.
실시양태에서, 잠재적 공여자는 암 치료와 관련된 특정 박테리아 균주의 존재에 대해 공여자에 의해 제공된 대변 샘플을 분석함으로써 추가로 선별된다.
실시양태에서, 잠재적 인간 공여자는 암에서 회복되었거나 암에 차도가 있는 상태이다. 실시양태에서, 잠재적 인간 공여자는 암에 차도가 있는 상태이고 이전에 항암 요법에 반응하였다.
실시양태에서, 대상체는 항암 요법으로 치료받기 전에 대상체로부터 수집된 분변 미생물총을 투여받는다 (즉, 대상체는 투여된 분변 미생물총의 공여자이다). 이러한 실시양태에서, 대상체의 분변 미생물총은 대상체가 항암 요법을 받기 전에 수집되고 "저장되며 (bank)", 분변 미생물총은 항암 요법을 받고 있거나 받은 후에 대상체에게 투여된다. 즉, 항암 요법으로 치료하기 전 수집된 분변 미생물총을 사용하여 자가 투여된다. 여기서, 목표는 항암 요법 이전에 존재했던 다양성으로 되도록 대상체의 마이크로바이옴을 되돌리는 것이다.
공여 과정
일부 실시양태에서, 대변 공여 행사 전 또는 후에, 사전-선별된 공여자는 DHQ를 완료한다. 이 설문지에서 긍정적인 반응을 갖는다면 공여자의 적격성을 추가로 평가할 것이다. 공여자의 응답이 배제 기준과 관련된 건강 상태의 어떠한 변화를 나타낸다면, 공여된 물질은 폐기된다. 공여자의 DHQ 결과가 배제를 나타내지 않는다면, 용기와 그 안에 담긴 대변 물질은 처리된다.
실시양태에서, 분변 미생물총의 공급원으로 사용되는 분변은 일반적으로 외관, 효능, pH, 수분 함량, 및 특정 감염원의 부재에 대한 하나 이상의 검사를 충족하였다.
일부 실시양태에서, 공여자는 공여자의 건강을 확인하기 위해 대변 공여시점 즈음에 직접 임상 건강 검진을 완료할 수 있다. 공여자가 양호한/최적의 건강을 갖지 않는다면, 공여된 물질은 폐기될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공여자는 일반적으로 건강이 양호하며 이러한 양호한 건강과 일치하는 미생물총을 갖는다. 종종, 공여자는 대변 공여 전 특정 기간 내에 항생제 화합물을 투여받지 않았다.
일부 실시양태에서, 공여자는 과민성 장 질환 (irritable bowel disease) (예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome), 소아 지방병증 (celiac disease), 결장직장암 (colorectal cancer) 또는 이러한 질환의 가족력을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 공여자는 이러한 속 또는 종을 함유하는 치료학적 조성물의 증가된 효능을 제공하는 특정 속 및/또는 종의 존재에 대해 선택된다. 일부 실시양태에서, 바람직한 공여자는 비교적 높은 농도의 포자를 갖는 대변 물질을 공여한다. 일부 실시양태에서, 바람직한 공여자는 증가된 효능을 갖는 포자를 포함하는 대변 물질을 공여한다.
일부 실시양태에서, 공여자는 항암 요법의 OTIC를 예방하거나 감소시키는 특정 속 및/또는 종의 존재에 대해 선택된다. 일부 실시양태에서, 바람직한 공여자는 비교적 높은 농도의 포자를 갖는 대변 물질을 공여한다. 일부 실시양태에서, 바람직한 공여자는 항암 요법의 OTIC를 예방하거나 감소시키는 것을 포함하는 대변 물질을 공여한다.
일부 실시양태에서, 공여된 대변 물질 또는 공여된 대변의 샘플은 추가 선별검사에 사용될 수 있다. 추가 선별검사는 간 기능 패널, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알칼리 포스파타제 (ALP), 알부민, 빌리루빈 (전체, 직접, 또는 간접) 및 감별 완전 혈구 수 (CBC)에 대한 분석을 포함할 수 있다. 이러한 추가 선별 분석으로부터의 결과가 정상 범위를 벗어난 공여자 (예를 들어, 표 2 참조)는 공여된 물질을 폐기할 수 있다.
공여자를 일시적으로 또는 영구적으로 배제하기 위해 다른 검진 또는 검사가 또한 사용될 수 있다.
실시양태에서, 공여된 물질은 표준 미생물학적 분석을 사용하여 감염원의 존재에 대해 선별검사될 것이다. 감염원을 함유하는 공여된 물질은 폐기될 수 있다.
일부 실시양태에서, A형 간염, 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum) 또는 스트롱길로이드 (Strongyloides)에 대해 양성으로 판정된 공여자는 성공적인 치료가 완료되고 증상이 해결되어 증상의 재발이 발생하지 않은 후 8주까지 공여를 연기한다. 영향을 받은 기부된 물질은 파괴될 것이다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 해결, 치료 완료 및 재발 없음으로부터 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 공여자로서의 복귀를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 아데노바이러스, 캄필로박터 종, 클로스트리듐 디피실 독소 B, 크립토스포리듐 종, 사이클로스포라 및 아이소스포라, 람블편모충, 프로테우스, 모르가넬라, 헬리코박터 파일로리, 미포자충, 노로바이러스, 난자 및 기생충, 살모넬라 종, 시가, 시겔라 종, 또는 비브리오 종에 대해 양성으로 판정된 공여자는 즉시 보류하고 증상 해결, 치료 완료 및 재발 없음으로부터 8주 동안 연기한다. 영향을 받은 기부된 물질은 폐기될 것이다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 해결, 치료 완료 및 재발 없음으로부터 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 공여자로서의 복귀를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 로타바이러스에 대해 양성으로 판정된 공여자는 즉시 공여를 보류하고 반복 확인 검사를 실시한다. 양성으로 확인되면, 이 공여자는 이들의 공여된 물질을 폐기할 것이며 8주 동안 공여하기에는 부적격할 것이다. 로타바이러스로 인해 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 공여자로서의 복귀를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
다중-약물 내성 유기체 (MDROs) 또는 항생제 내성 박테리아 (ARB), 예를 들어, 반코마이신-내성 엔테로코커스 (VRE), 카바페넴-내성 장내세균 (CRE), 플루오로퀴놀론-내성 장내세균 (FRE) 및 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)에 대해 양성으로 판정된 공여자는 즉시 보류하고 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기한다. 영향을 받은 기부된 물질은 폐기될 것이다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 공여자로서의 복귀를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA)에 대해 양성으로 판정된 공여자는 즉시 보류하고 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기한다. 영향을 받은 기부된 물질은 폐기될 것이다. 상기 중 어느 하나로 인한 증상 또는 재발없는 성공적인 치료/탈콜로니화 후 8주 동안 연기된 선별된 공여자는 공여자로서의 복귀를 평가하기 위해 전체 반복 선별 검사를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 공여자는 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 중 하나 또는 둘 다에 양성일 수 있다. 다수의 면역저하 환자 (Kelly et al., 2014)와 고형 장기 이식 환자 (Fischer et al., 2017)를 포함하여 성인 공여자로부터 FMT를 받은 사람들 사이에서 CMV 또는 EBV 감염 사례는 보고되지 않았다 (Wang et al., 2016).
일부 실시양태에서, 공여자는 HIV 혈청전환을 설명하기 위해 마지막 공여한지 약 21일 후, 예를 들어, 2주 내지 한 달 또는 그 이상 후 혈액 검사를 받는다.
일부 실시양태에서, 공여자는 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes)에 대해 양성일 수 있다. 실시양태에서, 공여된 물질 및/또는 혈청학적 샘플은 공여자가 리스테리아 모노시토게네스 감염에 대한 증상이 없는 한 리스테리아 모노시토게네스에 대해 검사받지 않는다.
공여자는 용기, 예를 들어, 변기용 검체 수집기에 배변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기의 뚜껑을 밀봉하고/하거나 2차 격납용기로서 재밀봉 가능한 플라스틱 백에 배치한다.
공여물 전달시, 공여자는 배변하였음을 증명한다.
공여물 전달시, 공여자는 공여자에 의한 기부와 관련된 모든 기록과 상관된 공여자의 신원 코드를 포함한 신분증을 제시한다.
각 용기는 적어도 용기를 공여자 및 공여자로부터의 특정 공여물과 연관시키는 숫자, 문자, 기호, 또는 이들의 조합의 무리; 마크; 마이크로칩; 및/또는 바코드로 식별할 수 있다.
공여 날짜와 시간을 기록하고/하거나 적절한 시설로 전달한 날짜와 시간을 기록한다.
일부 실시양태에서, 용기는 2차 격납용기 (예를 들어, 백) 및/또는 3차 격납용기에 고정된다. 실시양태에서, 2차 및/또는 3차 격납용기는 파손-확인용 운반 백일 수 있다.
공여된 물질의 질량은, 예를 들면, 공여된 물질을 포함하는 용기 및 격납용기에서 빈 용기 및 임의의 2차 또는 3차 격납용기 (예를 들어, 백 또는 백들)의 질량을 공제함으로써 측정할 수 있다.
실시양태에서, 공여된 물질의 처리는 대변 물질의 배변 6시간 이내에 시작한다. 대변 처리 전 경과 시간을 기록할 수 있다.
실시양태에서, 공여된 물질을 포함하는 용기는 생물안전 캐비닛, 예를 들어, 광범위 스펙트럼 소독제 (살포자제 (sporicidal)로서 역할을 할 수 있음)로 세척/멸균되고/되거나 UV로 멸균된 위생처리 생물안전 캐비닛으로 옮길 수 있다. 실시양태에서, 공여된 물질은 생물안전 캐비닛 내에서 브리스톨 대변 척도 (Bristol stool scale)를 사용하여 및/또는 혈변배설, 흑색변, 점액 및/또는 지방변증에 대해 육안 검사될 것이다. 공여된 물질로부터의 샘플의 수집은 생물안전 캐비닛 내에서 일어날 수 있다.
실시양태에서, 공여된 물질은, 생물안전 캐비닛 외부에서, 브리스톨 대변 척도를 사용하여 및/또는 혈변배설, 흑색변, 점액 및/또는 지방변증에 대해 평가될 것이다. 공여된 물질로부터의 샘플의 수집은 생물안전 캐비닛 외부에서 일어날 수 있다.
브리스톨 타입 3 아래의 대변 및 브리스톨 타입 5 이상의 대변은 폐기된다.
혈변배설, 흑색변, 점액 및/또는 지방변증의 징후를 보이는 대변은 폐기될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공여된 물질은 약 60일, 예를 들어, 30 내지 90일의 "수집 창 (collection window)" 동안 그리고 공여자가 2차 DHQ, 2차 직접 임상 평가 및/또는 2차 세트의 혈청학적, 대변 및/또는 코 면봉 검사 (상기한 바와 같음)를 통과할 때까지 격리된다 (즉, 약물에 포함되지 않거나 약품에 포함되지 않음). 표 3 참조.
a: DHQ에 더하여, 공여자가 배변 습관의 변화 또는 기타 관련 임상 요인 (예를 들어, 의약품 및 병력)의 변화를 포함하여 비정상적인 증상을 경험하는 경우 공여자는 즉시 공여 시설에 알려야 한다. 전체 건강 평가가 수행되고 증상이 FMT 수용자의 건강에 영향을 미칠 수 있는 대변으로 이어질 경우, 대변 및/또는 혈액에 대한 임상 평가 및/또는 진단 시험을 통해 기저 증상의 검사가 개시될 때까지 공여가 유예된다. 영향을 받은 물질은 폐기될 수 있다. 일시적이고 자기-제한적이며 경미한 증상의 경우, 증상이 해결될 때 공여자는 자격이 있을 수 있다. b: 표 2 참조
일부 실시양태에서, 공여된 대변의 미생물총의 생존력은 공여된 대변, 달리 정제된 형태의 공여된 대변, 여액, 균질화 산물, 해동-동결된 중간체, 혼주된 물질, 및/또는 약물 물질의 샘플을 배양함으로써 확인할 수 있다. 대변 또는 대변-유래 산물로부터 미생물총을 배양하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 미생물총은 일반적으로 까다롭고 느리게 성장하는 필수 혐기성 박테리아의 단리 및 배양을 가능하게 하는 "CDC 혐기성 미생물 5% 면양 혈액 한천 플레이트"라고 하는 질병 관리 센터 (CDC) 플레이트, 박테로이드에 대한 특정 지표 종 배지인 박테로이드 담즙 에스쿨린 한천 (BBE) 플레이트, 또는 GIFU 혐기성 배지 한천 (GAA)을 사용하여 배양된다. 일부 실시양태에서, 대변 또는 대변-유래 산물 내의 생존 가능한 배양 가능 세포의 수는, 예를 들어, Drop Plate CFU 검정에 의한 콜로니 형성 단위 (CFU) 계수의 존재에 의해 확인할 수 있다. 대변 또는 대변-유래 산물 중의 살아있는 미생물의 다양성을 분석할 수 있다. 존재하는 미생물의 혼합 또는 미생물의 다양성은 공여된 대변 및 약물 물질의 품질의 추가의 척도이다.
일부 실시양태에서, 공여된 대변의 미생물총의 생존력은 문헌 [PMAseq; Chu et al., "Using Propodium Monoazide Sequencing (PMA-Seq) to Develop Data-Driven Best Practices in Fecal Microbiota Transplantations." Open Forum Infect Dis. Oxford University Press; 2015)]에 의해 확인할 수 있다. 간단히 말해서, 이 접근법은 세포 생존력의 고-처리량, 배양-비의존적 측정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대변 또는 대변-유래 산물은 적어도 약 106개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 107개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 108개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 109개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 1010개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 1011개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 1012개 생존 가능 세포/g, 적어도 약 1013개 생존 가능 세포/g, 또는 적어도 약 1014개 생존 가능 세포/g을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대변 또는 대변-유래 산물은 적어도 약 106 CFU/mL, 적어도 약 107 CFU/mL, 적어도 약 108 CFU/mL, 적어도 약 109 CFU/mL, 적어도 약 1010 CFU/mL, 적어도 약 1011 CFU/mL, 적어도 약 1012 CFU/mL, 적어도 약 1013 CFU/mL, 또는 적어도 약 1014 CFU/mL를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대변 또는 대변-유래 산물은 적어도 약 102 CFU/mL, 적어도 약 103 CFU/mL, 적어도 약 104 CFU/mL, 적어도 약 105 CFU/mL, 적어도 약 106 CFU/mL, 적어도 약 107 CFU/mL, 또는 적어도 약 108 CFU/mL의 포자 수를 포함한다.
실시양태에서, 예시적인 치료학적 조성물은 공여자로부터의 출발 물질을 포함한다. 실시양태에서, 예시적인 치료학적 조성물은 한 명 이상의 건강한 공여자로부터의 물질을 포함한다. 실시양태에서, 예시적인 치료학적 조성물은 정의된 공여자 풀로부터의 출발 물질을 포함한다. 실시양태에서, 공여자는 성인 남성이다. 실시양태에서, 공여자는 성인 여성이다. 실시양태에서, 공여자는 사춘기 남성이다. 실시양태에서, 공여자는 사춘기 여성이다. 실시양태에서, 공여자는 여아이다. 실시양태에서, 공여자는 남아이다. 실시양태에서, 공여자는 건강하다. 실시양태에서, 인간 공여자는 연령이 약 18세 이하, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 또는 1세인 어린이다. 실시양태에서, 인간 공여자는 노인이다. 실시양태에서, 인간 공여자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95세 이상의 개인이다. 실시양태에서, 공여자는 약 1 내지 5, 2 내지 10, 3 내지 18, 21 내지 50, 21 내지 40, 21 내지 30, 50 내지 90, 60 내지 90, 70 내지 90, 60 내지 80, 또는 65 내지 75세이다. 실시양태에서, 공여자는 젊은 노인 (65-74세)이다. 실시양태에서, 공여자는 중간 연령 (75-84세) 노인이다. 실시양태에서, 공여자가 고령자 (>85세)이다. 실시양태에서, 공여자는 선별된 건강한 정상적인 인간이다.
실시양태에서, 선별된 공여자는 병력 및 신체 검사를 받는다. 감염원의 위험이 있는 경우 공여자는 배제된다. 추가의 배제 기준은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
1. B형, C형 간염 또는 HIV로의 알려진 바이러스 감염
2. 언제라도 HIV 또는 바이러스성 간염에 대한 알려진 노출
3. 마약 또는 돈을 위한 성관계, 남성과 성관계를 한 남성, 지난 12개월 동안 한 명 이상의 성관계 상대, 정맥내 약물 또는 비강내 코카인의 임의의 과거 사용, 수감 이력을 포함한 고위험 행동.
4. 12개월 이내에 문신 또는 바디 피어싱.
5. 여행자 설사의 위험이 미국보다 높은 세계 지역으로의 여행.
6. 현재의 전염병, 예를 들어, 상기도 바이러스 감염.
7. 과민성 대장 증후군의 병력. 구체적인 증상은 잦은 복부 경련, 과도한 가스, 팽만감, 복부 팽만, 대변 절박증, 설사, 변비를 포함할 수 있다.
8. 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염과 같은 염증성 장 질환의 병력.
9. 만성 설사.
10. 만성 변비 또는 완하제 사용
11. 위장 악성 종양 또는 알려진 결장 용종증의 병력.
12. 모든 복부 수술, 예를 들어, 위 우회술, 장 절제술, 충수 절제술, 담낭 절제술 등의 이력.
13. 소화 조절의 목적으로 잠재적 공여자에 의해 사용되는 프로바이오틱스 또는 기타 비처방 보조제의 사용. 요거트와 케피어 제품은 영양 보충제가 아닌 음식으로만 섭취할 경우 허용된다.
14. 이전 6개월 이내의 임의의 적응증에 대한 항생제.
15. 임의의 처방된 면역억제제 또는 항신생물 약물.
16. 확립된 또는 신진 대사 증후군. 여기에서 정의에 사용된 기준은 임의의 확립된 기준보다 더 엄격하다. 이들은 혈압 증가 이력, 당뇨병 이력 또는 포도당 불내성을 포함한다.
17. 알려진 전신 자가면역, 예를 들어, 결합 조직 질환, 다발성 경화증.
18. 천식 또는 습진을 포함한 알려진 아토피 질환.
19. 섬유 근육통, 만성 피로 증후군을 포함한 만성 통증 증후군.
20. 흡입기 또는 국소 크림 및 연고를 포함하여 임의의 처방된 약물의 (간헐적이라도) 지속적인 사용.
21. 자폐증, 파킨슨병을 포함한 신경학적, 신경발달 및 신경퇴행성 장애.
22. 일반. 체질량 지수 > 26 kg/m2, 허리:엉덩이 비율 > 0.85 (남성) 및 > 0.80 (여성)으로 정의되는 중심 비만.
23. 혈압 > 135 mmHg 수축기 및 > 85 mmHg 확장기.
24. 피부 - 발진, 1년 이내의 문신 또는 바디 피어싱, 또는 황달의 존재
25. 림프절 비대.
26. 청진시 쌕쌕거림.
27. 간비대 또는 간 질환의 스티그마타 (stigmata).
28. 부어오르거나 쓰린 관절. 근력 저하.
29. 비정상적인 신경학적 검사.
30. PCR로 시험된 양성 대변 클로스트리듐 디피실 독소 B.
31. 살모넬라, 시겔라, 예르시니아, 캄필로박터, 대장균 0157:H7을 포함한 일상적인 병원균 중의 어느 것에 대한 양성 대변 배양물.
32. 비정상적인 난자 및 기생충 검사.
33. 양성 기아디아, 크립토스포리듐, 또는 헬리코박터 파일로리 항원.
34. HIV 1 및 2, 바이러스 A형 간염 IgM, 간염 표면 항원 및 코어 Ab를 포함한 임의의 바이러스 질병에 대한 양성 검사.
35. 비정상적인 RPR (매독 검사).
36. 알칼리 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스아미나제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 포함한 임의의 비정상 간 기능 검사.
37. 증가된 혈청 트리글리세라이드 > 150 mg/Dl
38. HDL 콜레스테롤 < 40 mg/dL (남성) 및 < 50 mg/dL (여성)
39. 고감도 CRP > 2.4 mg/L
40. 증가된 공복 혈장 글루코스 (> 100 mg/dL)
미생물 조성물
하나의 측면에서, 미생물 조성물은, 예를 들면 한 명의 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들 또는 둘 이상의 인간 공여자 (예를 들어, 다수의 인간 공여자)의 대변 샘플로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변 형태의 또는 이들로부터 유래된 분변 미생물총을 포함한다.
실시양태에서, 분변 미생물총의 실질적으로 각각의 박테리아 균주는 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이들로부터 유래된다. 실시양태에서, 분변 미생물총의 각 박테리아 균주는 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이들로부터 유래된다. 실시양태에서, 미생물 조성물은, 예를 들어, 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들에 함유된 것과 같은 실질적으로 완전한 인간 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된다.
실시양태에서, 한 명의 인간 공여자는 항암 요법으로 치료를 받기 전의 대상체이다. 이러한 실시양태에서, 피험자는 항암 요법을 받기 전에 자신의 분변을 "저장 (bank)"하고 항암 요법을 받거나 받은 후에 자신의 분변 미생물총을 투여받는다. 여기서, 목표는 대상체의 마이크로바이옴을 항암 요법 이전에 존재했던 다양성으로 되돌리는 것이다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 항암 요법으로 치료받기 전에 대상체의 대변 샘플 또는 대변 샘플들에 함유된 바와 같은 실질적으로 완전한 인간 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된다.
실시양태에서, 분변 미생물총의 실질적으로 각각의 박테리아 균주는 한 명 이상의 인간 공여자의 대변 샘플로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이들로부터 유래된다. 일반적으로, 한 명 이상의 인간 공여자로부터의 분변 미생물총의 형태로 또는 이로부터 유래된 이러한 미생물 조성물은 한 명의 건강한 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들로부터의 분변 미생물총으로부터 유래된 또는 이로부터 유도된 미생물 조성물에 비해 증가된 박테리아 다양성을 갖는다. 실시양태에서, 분변 미생물총의 각각의 박테리아 균주는 대변 샘플 또는 대변 샘플들로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이들로부터 유래된다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 한 명 이상의 인간 공여자의 각각으로부터의 대변 샘플에 함유된 것과 같은 실질적으로 완전한 인간 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된다.
실시양태에서, 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변은 포자 및/또는 살아있는 영양 세포를 포함한다.
실시양태에서, 박테리아 균주, 미생물 조성물, 분변 미생물총, 대변 샘플(들), 및/또는 분변은 동결건조를 통해, 예를 들어, 신선 또는 냉동 대변을 에탄올 및 클로로포름으로 처리함으로써 건조된다.실시양태에서, 미생물 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용액, 결합제, 붕해제, 충전제 및/또는 보존제를 추가로 포함한다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용액, 결합제, 붕해제, 충전제 및/또는 보존제는 바람직한 특성, 예를 들어, 건조도 대 수분 및 고형도 대 유연도를 촉진하기 위해 미생물 조성물에 혼합될 수 있다.
예시적인 수용액은 물, 크렙스 헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 중탄산염 완충액, 행크 (Hank) 중탄산염 완충액, 인산염 완충 식염수 (PBS), Tris 완충 식염수 (TBS) 및 TBST (Tris 완충 식염수 및 TWEEN®-20)를 포함한다.
예시적인 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 충전제는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해를 촉진하기 위해 미생물 조성물에 첨가될 수 있다. 예시적인 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 한 명의 인간 공여자 또는 한 명 이상의 인간 공여자로부터의 최소한으로 처리된 분변 물질을 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이하의 무생 물질 (non-living material) 중량/생물학적 물질 (biological material) 중량을 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하의 살아있지 않은 물질 중량/생물학적 물질 중량을 포함하는 분변 미생물총을 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 체, 컬럼, 또는 체, 배제, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.33mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm, 또는 0.2 mm의 입자 필터를 갖는 유사한 여과 장치를 통과하는 분변 샘플의 무생 물질의 입자 및/또는 생물학적 물질의 입자를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 본질적으로 구성된다. "무생 물질"은 부형제, 예를 들어, 처리된 분변 물질에 첨가된 동결방지제와 같은 약제학적 불활성 물질을 포함하지 않는다. "생물학적 물질"은 분변 물질 중의 살아있는 물질을 가리키며, 박테리아 및 고세균과 같은 원핵 세포 (예를 들어, 살아있는 원핵 세포 및 포자를 형성하여 살아있는 원핵 세포가 될 수 있는 포자), 원생동물 및 진균과 같은 진핵 세포, 및 바이러스를 포함하는 미생물을 포함한다. 실시양태에서, "생물학적 물질"은 정상적인 건강한 인간의 결장에 존재하는 살아있는 물질, 예를 들어, 미생물, 진핵 세포, 및 바이러스를 가리킨다. 실시양태에서, 분변 미생물총은, 예를 들어, 체질 전, 후, 또는 전후에 정밀여과를 수행하기 위해 추가로 처리될 수 있다. 실시양태에서, 고도로 정제된 분변 미생물총 산물은 한외여과되어 큰 분자를 제거하면서도 치료학적 미생물총, 예를 들어, 박테리아를 보유한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 조성물이 실질적으로 무취인 인간 분변의 추출물을 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 동결건조, 미정제, 반정제 또는 정제된 제형의 분변 물질 또는 분변 플로랄(floral) 제제를 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 고도로 정련 또는 정제된 분변 플로라(flora)를 포함하며, 예를 들어, 비-플로랄 분변 물질이 실질적으로 없다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된다.
실시양태에서, 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주는 암에서 회복되었거나 암에 차도를 보이는 상태에 있는 대상체의 분변 및/또는 분변 미생물총에 존재한다. 실시양태에서, 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주는 암에 차도가 있고 이전에 항암 요법에 반응한 대상체의 분변 및/또는 분변 미생물총에 존재한다.
실시양태에서, 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주는 암의 치료 또는 암 증상의 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
실시양태에서, 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주는 항암 요법의 효능 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
실시양태에서, 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 적어도 하나의 박테리아 균주는 항암 요법에 의해 야기되는 부작용, 예를 들어, 항암 요법의 종양학-치료 유도 병태 (OTIC)의 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 분변 미생물총의 박테리아 균주의 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%가 한 명의 인간 공여자 또는 한 명 이상의 인간 공여자의 분변의 형태이거나 이로부터 유래되는 실질적으로 전체 미생물총을 포함하거나 이들로 본질적으로 구성된다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 실험실 스톡으로부터 수득되거나 이의 원료 물질로부터 단리/정제된 박테리아 균주를 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1.0% 이하로 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 Sadowsky 등의 제WO 2012/122478호에 기술된 바와 같은 또는 Borody 등의 제WO 2012/016287호에 기술된 바와 같은 실질적으로 전체 미생물총을 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되며, 이들의 전체 내용은 참고로 포함된다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 공여자의 실질적으로 전체 또는 비-선택된 분변 미생물총, 재구성된 분변 물질, 또는 합성 분변 물질을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 항생제 내성 집단을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 분변 미생물총을 포함하며 외부 물질 (예를 들어, 잔류 섬유, DNA, RNA, 바이러스 피막 물질 및 비-생존 물질과 같은 무세포 물질을 포함한 무생 물질; 및 분변물의 공여자로부터의 진핵 세포와 같은 살아있는 물질)이 거의 없다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 대변 샘플로부터의 섬유질이 실질적으로 없다.
실시양태에서, 본원에 개시된 치료에 사용되는 미생물 조성물은 멸균 분변 여과액 또는 비-세포성 분변 여과액을 포함한다. 실시양태에서, 멸균 분변 여과액은 공여자 대변에서 비롯된다. 실시양태에서, 멸균 분변 여과액은 배양된 미생물로부터 비롯된다. 실시양태에서, 멸균 분변 여과액은 비-세포성, 비-입자성 분변 성분을 포함한다. 실시양태에서, 멸균 분변 여과액은 제WO 2014/078911호에 기술된 바와 같이 제조된다. 실시양태에서, 멸균 분변 여과액은 문헌 [Ott et al., Gastroenterology 152:799-911(2017)]에 기술된 바와 같이 제조된다.
실시양태에서, 분변 여과액은 분비되거나, 배설되거나 또는 달리 액체 성분 또는 미생물총, 예를 들어, 항생제 또는 항염증 약물일 수 있는 생물학적 활성 분자 (BAM)를 포함하고, 플로라 추출물에서 보존, 유지 또는 재구성된다.
실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 분변 미생물총에 및/또는 건강하고 적합한 공여자로부터의 분변에 함유되며, 인간 분변 미생물총에 및/또는 건강하고 적합한 공여자의 분변에 존재하는 것으로 알려진 다수의 단리, 정제 및/또는 배양된 박테리아 균주와 배합, 예를 들어, 보충, 스파이크 또는 강화된다.
실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 인간 분변으로부터 간접적으로 수득된다. 여기서, 인간 분변으로부터의 박테리아 균주를 배양하고 박테리아를 확장한 다음 단리 및/또는 정제한다. 단리/정제된 박테리아는 인간 분변으로부터 직접 수득된 박테리아 균주를 포함하는 미생물 조성물에 도입될 수 있다. 대안적으로, 다수의 단리/정제된 박테리아는 인간 분변으로부터 간접적으로 수득되거나 인간 분변과 관계없이 수득된 박테리아 균주만을 포함하는 미생물 조성물에 조합될 수 있다.
실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 한 명 이상의 인간으로부터 단리되거나 정제된 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물의 박테리아 균주는 한 명 이상의 인간으로부터 단리 또는 정제된다. 예를 들어, 단리 또는 정제는 한 명 이상의 인간의 분변으로부터 이루어질 수 있다. 또한, 단리 또는 정제는 위장관 내 유체의 흡인물 또는 위장관 내 부위로부터의 점막 생검으로부터 이루어질 수 있다.
실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 이의 원료 물질로부터 단리 또는 정제되며, 즉, 초기 생산될 때 (예를 들어, 자연 (분변으로부터)) 또는 실험 환경 (실험실 스톡)에서 이들과 연관되었던 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되고/되거나 사람에 의해 생산, 준비, 정제 및/또는 제조된다. 박테리아 균주는 이들이 초기에 연관되었던 기타 성분들 중의 적어도 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다. 실시양태에서, 박테리아 균주는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99% 이상, 또는 약 99% 이상 순수하다.
실시양태에서, 원료 물질은 공여자 또는 공여자들로부터의 대변이다. 대변을 원심분리한 다음, 예를 들어, 금속 체질 또는 Millipore 필터 또는 등가물을 사용하여 매우 높은 수준의 여과로 여과하여 궁극적으로 박테리아 기원의 세포만이, 예를 들어, 종종 약 5 마이크로미터 미만의 직경으로 남게 한다. 초기 원심분리 후, 고체 물질을 액체로부터 분리한 다음 고체를, 예를 들어, Millipore 여과를 사용하고 임의로 또한 나노-막 여과의 사용을 포함하는 점진적으로 축소된 크기 필터 및 접선 필터에서 여과한다. 여과는 또한 제WO 2012/122478호에 기술된 바와 같이 체에 의해 수행될 수 있지만, 대조적으로 0.0120mm 미만 내지 약 0.0110mm까지의 체를 사용하여 수행되어, 궁극적으로 박테리아 세포만 존재하게 한다.
원심분리 동안 분리된 상청액은 여과, 예를 들어 Millipore 여과 또는 등가 시스템에서 점진적으로 여과되어, 약 0.22 μM 필터를 통해 미세하게 여과된 액체로 된다. 이것은 박테리아와 바이러스를 포함한 모든 생물을 포함한 모든 미립자 물질을 제거한다. 이때 생성물은 무균 상태이지만, 목표는 박테리아는 제거하되 이들의 분비물, 특히 항균성 박테리오신, 박테리아-유래 사이토카인 유사 산물 및 다음을 포함한 모든 동반되는 생물학적 활성 분자 (BAM)는 유지하는 것이다: 투리신(thuricin) (공여자 대변 중의 간균에 의해 분비됨), 박테리오신 (콜리신, 트루듈릭신(troudulixine) 또는 푸타인디신(putaindicine), 또는 마이크로신 또는 서브틸로신 A 포함), 란바이오틱스(lanbiotics) (니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 신나마이신 포함), 락티신 및 기타 항균성 또는 항염증성 화합물 및/또는 미생물총의 박테리아 또는 기타 미생물에 의해 생성되고/되거나 미생물총의 "액체 성분"에서 발견되는 추가의 생물학적 활성 분자 (BAM).
실시양태에서, 미생물 조성물은 정제된 분변 미생물총과 비-세포성 분변 여과액의 조합으로 본질적으로 구성된 재구성된 분변 플로라를 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분이 보충된 정제된 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 합성 분자, 분변 미생물에 의해 생성된 생물학적 활성 분자, 또는 둘 다를 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드, 미량 영양소, 지방, 당, 소량의 탄수화물, 미량 원소, 미네랄 염, 회분, 점액, 아미노산, 영양소, 비타민, 미네랄, 또는 이들의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 박테리오신, 란바이오틱 및 락티신으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 콜리신, 트루듈릭신, 푸타인디신, 마이크로신 및 서브틸로신 A로부터 선택된 하나 이상의 박테리오신을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 투리신, 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 및 신나마이신으로부터 선택된 하나 이상의 란바이오틱스를 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 항-포자 화합물, 항균 화합물, 항염증 화합물 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비-세포성 비-미립자 분변 성분은 인터류킨, 사이토카인, 류코트리엔, 에이코사노이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 공여된 대변 물질로부터 박테리아 포자를 정제하기 위해, 공여된 대변 물질을 하나 이상의 용매 처리에 적용한다. 용매는 물 및/또는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 프로판디올, 및 부탄디올을 포함할 수 있다. 알콜은 이미 물과 조합되어 제공될 수 있다; 예를 들어, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 89%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 이상을 함유하는 용액. 용매 처리는 비-포자 형성 박테리아 종의 생존력을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, 99.99%, 99.999%, 또는 99.9999%까지 감소시키며, 이것은 임의로 오염 원생생물, 기생충 및/또는 바이러스의 생존력을 감소시킬 수 있다.
실시양태에서, 건강하고 적합한 공여자는 다음과 같은 감염 위험 인자를 갖지 않는다: 다중-약물 내성 유기체 (MDROs)에 대한 인자에 대한 위험; 항생제 내성 박테리아 (ARB); 고위험 성행위; 불법 약물 사용을 포함한 사회적 이력; 최근 고위험 여행 이력. 실시양태에서, 건강하고 적합한 공여자는 다음과 같은 잠재적 마이크로바이옴 매개된 병태를 갖지 않는다: 위장 동반질환; 대사성 동반질환; 신경학적 동반질환; 정신적 동반질환; 만성 통증 증후군; 전염병; 자가면역 질환; 아토피, 천식 및 알레르기 (음식 및 기타); 악성 종양; 관련 수술/기타 병력; 현재 증상; 항균 요법을 포함한 약물; 및/또는 관련 가족력. 실시양태에서, 건강하고 적합한 공여자로부터의 샘플은 아데노바이러스, 캄필로박터 종, 카바페넴-내성 장내세균 (CRE), 클로스트리듐 디피실 독소 B, 크립토스포리듐 종, 원포자충속, 대장균 0157, 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL), 람블편모충, 헬리코박터 파일로리, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV-1/2, 아이소스포라, 미포자충, 다중-약물 내성 유기체 (MDROs), 항생제 내성 박테리아 (ARB), 노로바이러스, 로타바이러스, 살모넬라 종, 시가 독소, 시겔라 종, 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA), 트레포네마 팔리둠, 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 및/또는 비브리오 종 중의 하나 이상에 대해 양성으로 판정되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 인간 분변과 관계없이 수득된다 (예를 들어, 박테리아 세포 은행으로부터 또는 실험실 스톡으로부터).
또 다른 실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 공생 박테리아 균주이다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 살아있는 영양 세포 및/또는 포자를 포함한다. 실시양태에서, 박테리아 균주는 포자 형태이고; 미생물 조성물은 살아있는 영양 세포를 실질적으로 함유하지 않는다. 실시양태에서, 박테리아 균주는 살아있는 영양 세포의 형태이고; 미생물 조성물은 포자를 실질적으로 함유하지 않는다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 살아있는 영양 세포; 포자; 및 동결건조된 세포 중의 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 동결건조된 세포의 형태이다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 환자의 위장관에 생착할 수 있는 이의 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다. 균주가 분변 미생물총 이식물 (FMT) 공여자에 풍부하고 FMT 이전의 이들의 기준선에 비해 FMT-수용자 환자에서 증가하면 박테리아 균주는 성공적으로 생착된 것으로 간주된다. 실시양태에서, 선택된 박테리아 균주는 점막을 콜로니화하는 향상된 능력을 나타낸다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 환자의 점막 장벽을 콜로니화하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 환자에서 점막 장벽 무결성 및 기능을 보존 및/또는 향상시키는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다. 따라서, 실시양태에서, 미생물 조성물은 다양한 GI 장애와 관련된 점액 두께의 손실을 방지 및/또는 감소시키는 박테리아 균주를 포함한다. 예를 들면, 실시양태에서, 박테리아 균주는 점막 치유를 가능하게 하고, 점막 장벽 기능을 개선하고/하거나 염증을 감소시키는 능력에 기초하여 선택될 수 있다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 점액에서 박테리아 침투 및/또는 박테리아 부하를 감소시키는 박테리아 균주를 포함한다. 이론에 결부시키고자 함이 없이, 이러한 박테리아 균주의 포함은 병원성 점액-분해 미생물을 대체함으로써 점막의 구조적 및 화학적 장벽 기능 둘 다를 강화하고 점막 복구를 지원하는 것으로 믿어진다. 실시양태에서, 이러한 박테리아 균주의 포함은 부적절한 미생물 노출과 관련된 수많은 염증 경로에 영향을 미친다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 병원성 감염원을 탈콜로니화하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 병원성 박테리아를 박멸하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 자원 (예를 들어, 생태적 적소 (niche) 및/또는 영양소)에 대해 병원성 감염원과 경쟁할 수 있는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 분비된 산물의 생산을 통해 병원성 박테리아를 직접적으로 억제하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 대상체에서 황산-환원 박테리아 (SRB)를 탈콜로니화 및/또는 박멸하는 박테리아 균주를 포함한다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 결핍된 장 장벽을 유지 및/또는 복구하는데 도움이 되는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 부티레이트, 아세테이트 및 프로피오네이트 중의 하나 이상의 생산을 향상시키는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 점액 층의 두께를 증가시키고, 대장세포 (colonocyte)의 건강을 유지하며, 산화질소 합성 효소 활성을 억제하고, 장에서 숙주-유래 질산염 수준의 농도를 감소시키고, IgA 생성을 유도하는 단쇄 지방산 (SCFA)을 생산하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 SCFA 생산을 보완하는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, SCFA는 6개 미만의 탄소 원자의 지방족 꼬리를 갖는 지방산을 가리킨다. 예시적인 SCFA는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 및 이소발레르산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이론에 결부시키고자 함이 없이, SCFA는 GI 염증의 매개에 관여하고, SCFA-생성 박테리아는, 예를 들면, 궤양성 대장염 (UC) 환자에서 지속적인 임상적 완화와 관련이 있다. 따라서, 실시양태에서, 박테리아 균주는 증가된 수준의 SCFA를 생성하는 능력에 기초하여 포함된다. 또한, 실시양태에서, 박테리아 균주는 건강한 개체에 필적하는 수준의 SCFA를 생산하기 위해 기능적으로 결핍된 미생물 군집 (예를 들어, 병원성 박테리아에 의해 감염 및/또는 콜로니화된 환자의 미생물 군집)의 능력을 보완하는 능력을 위해 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 TNF, IL-10, IL-1, 신경전달물질 (예를 들어, 세로토닌 및 GABA), 렙틴, 아디포넥틴, 및 글리칸 생합성 또는 담즙산 생합성에 관여하는 단백질을 유도하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 Foxp3+ 세포, 예를 들어, 조절 T 세포 (Tregs)의 증식 및/또는 축적을 유도하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 많은 인간 박테리아 병원체를 표적으로 하는 항균 펩타이드의 생산을 조절하는 톨-유사 수용체 (TLR)를 활성화하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 항균 펩티드 생산 증가를 유도하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 인터류킨-10 (IL-10) TNF, IL-1, 신경전달물질 (예를 들어, 세로토닌 및 GABA), 렙틴, 아디포넥틴, 및 글리칸 생합성 또는 담즙산 생합성에 관여하는 단백질의 발현 및/또는 축적을 유도하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 인터류킨-12 (IL-12), 인터류킨-4 (IL-4) 및/또는 감마 인터페론 (IFN-γ)을 발현하는 세포의 증식 및/또는 축적을 감소시키는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 개선된 밀착 연접 무결성을 유도하는 능력으로 인해 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 자신의 대변이 성공적인 분변 미생물총 이식 (FMT)을 위해 사용되는 공여자에서 이의 풍부도에 기초하여 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는, 예를 들어, 이전의 또는 현재의 항암 요법에 의해 야기되는 장내세균 불균형 장애를 앓고 있는 환자에게 치료 효과를 공여가한 FMT에 대변이 사용된 공여자의 대변 샘플에서의 이의 존재에 기초하여 미생물 조성물에 포함된다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 환자에서 전신 염증 및 면역조절 효과를 감소시키는 능력에 기초하여 미생물 조성물에 포함된다.
미생물 조성물에 포함시키기 위해 박테리아 균주를 선택하는데 사용될 수 있는 추가 기준은 박테리아 균주가 IgA-분해 박테리아를 억제하는 능력, 박테리아 균주가 세로토닌-생성 및 세로토닌-유도 박테리아를 억제하는 능력, 박테리아 균주가 트립토판 이용 가능성을 향상시키는 능력, 박테리아 균주가 항염증성 양쪽이온성 다당류를 생산하는 능력, 박테리아 균주가 아릴 탄화수소 수용체와 상호작용하는 신호전달 분자를 변형시키는 능력, 및/또는 박테리아 균주가 비타민 D 수용체 (VCD) 또는 비타민 D 신호전달을 차단하는 능력을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 투여 전에 환자의 위장관에서 검출 가능하게 존재하지 않는 적어도 한 종류의 박테리아의 성장을 증가시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 박테리아 균주는 특정의 단리/정제된 박테리아 균주를 미생물 조성물에 선택적으로 첨가함으로써 미생물 조성물에 "포함"될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 박테리아 균주는 자신의 분변 미생물총 및/또는 대변에 특정 박테리아 균주를 보유한 공여자를 선택함으로써 미생물 조성물에 "포함"될 수 있다.
실시양태에서, 미생물 조성물에 포함된 박테리아 균주는 공생 박테리아 균주이다.
실시양태에서, 박테리아 균주는 비병원성이다. 실시양태에서, 박테리아 균주는 유기체 또는 개체를 함유하는 숙주 유기체의 질병, 장애 또는 병태를 유발하거나 영향을 미칠 수 있는 유기체 또는 개체를 실질적으로 함유하지 않는다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 개별적으로 또는 혼합물에서 함께 있을 때 병원성 박테리아에 대해 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 갖는 하나 이상의 단리되거나 정제된 박테리아 균주를 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 환자의 위장관에 존재하거나 들어가는 병원성 박테리아에 대해 억제 효과를 발휘한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 병원성 박테리아에 대해 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 갖도록 상승적으로 상호작용하는 하나 이상의 단리되거나 정제된 박테리아 균주를 포함한다.
실시양태에서, 본원에서 사용되는 치료학적 조성물 중의 분변 미생물총은 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 단리되거나 순수하거나, 단지 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1.0% 또는 그 이상의 비-분변 플로랄 물질을 갖는 분변 플로라의 단리물인 (또는 포함하는) 실질적으로 단리되거나 정제된 분변 플로라 또는 전체 (또는 실질적으로 전체) 미생물총; 또는, 전체 내용이 참고로 포함된 Sadowsky 등의 제WO 2012/122478 A1호에 기술되거나 Borody 등의 제WO 2012/016287호에 기술된 바와 같이 실질적으로 단리, 정제 또는 실질적으로 전체 미생물총을 포함하거나 이들로 본질적으로 구성된다.
실시양태에서, 본원에 기술된 치료학적 조성물은 정제, 단리 또는 배양된 생존 가능한 비-병원성 클로스트리듐 (Clostridium) 및/또는 콜린셀라 (Collinsella), 코프로코커스 (Coprococcus), 도레아 (Dorea), 유박테리움 (Eubacterium), 및 루미노코커스 (Ruminococcus)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 속으로부터의 다수의 정제, 단리 또는 배양된 생존 가능한 비-병원성 미생물로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 속으로부터의 다수의 정제, 단리 또는 배양된 생존 가능한 비-병원성 미생물을 포함한다.
실시양태에서, (예를 들어, 분변 미생물총을 포함하는) 치료학적 조성물은 콜린셀라, 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 속을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 속을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 코프로코커스 카투스 (Coprococcus catus), 코프로코커스 코메스 (Coprococcus comes), 도레아 롱기카테나 (Dorea longicatena), 유박테리움 엘리겐스 (Eubacterium eligens), 유박테리움 하드룸 (Eubacterium hadrum), 유박테리움 할리이 (Eubacterium hallii), 유박테리움 렉탈레 (Eubacterium rectale), 및 루미노코커스 토르퀘스 (Ruminococcus torques)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 종을 포함한다.
실시양태에서, 본원에서 투여된 (예를 들어, 분변 미생물총을 포함하는) 치료학적 조성물은 박테로이데스 프라길리스 종 불가투스 (Bacteroides fragilis ssp. vulgatus), 콜린셀라 아에로파시엔스 (Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 종 테타이오타오미크론 (Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 II (Peptostreptococcus productus II), 파라박테로이데스 디스타소니스 (Parabacteroides distasonis), 푸소박테리움 프라우스니트지이 (Fusobacterium prausnitzii), 코프로코커스 유탁투스 (Coprococcus eutactus), 콜린셀라 아에로파시엔스 III (Collinsella aerofaciens III), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 I (Peptostreptococcus productus I), 루미노코커스 브로미이 (Ruminococcus bromii), 비피도박테리움 아돌레센티스 (Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포르미실리스 (Gemmiger formicilis), 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum), 유박테리움 시라에움 (Eubacterium siraeum), 루미노코커스 토르퀘스 (Ruminococcus torques), 유박테리움 렉탈레 (Eubacterium rectale), 유박테리움 엘리겐스 (Eubacterium eligens), 박테로이데스 에거티이 (Bacteroides eggerthii), 클로스트리듐 렙툼 (Clostridium leptum), 박테로이데스 프라길리스 종 A (Bacteroides fragilis ssp. A), 유박테리움 비포르메 (Eubacterium biforme), 비피도박테리움 인판티스 (Bifidobacterium infantis), 유박테리움 렉탈레 III-F (Eubacterium rectale III-F), 코프로코커스 코메스 (Coprococcus comes), 슈도플라보니프락토르 카필로수스 (Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코커스 알부스 (Ruminococcus albus), 도레아 포르미시게네란스 (Dorea formicigenerans), 유박테리움 할리이 (Eubacterium hallii), 유박테리움 벤트리오숨 I (Eubacterium ventriosum I), 푸소박테리움 루씨 (Fusobacterium russi), 루미노코커스 오베움 (Ruminococcus obeum), 유박테리움 렉탈레 (Eubacterium rectale), 클로스트리듐 라모숨 (Clostridium ramosum), 락토바실러스 레이크만니 (Lactobacillus leichmannii), 루미노코커스 칼리두스 (Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 크로쏘투스 (Butyrivibrio crossotus), 아시다미노코커스 페르멘탄스 (Acidaminococcus fermentans), 유박테리움 벤트리오숨 (Eubacterium ventriosum), 박테로이데스 프라길리스 종 프라길리스 (Bacteroides fragilis ssp. fragilis), 박테로이데스 AR, 코프로코커스 카투스 (Coprococcus catus), 아에로스티페스 하드루스 (Aerostipes hadrus), 유박테리움 실린드로이데스 (Eubacterium cylindroides), 유박테리움 루미난티움 (Eubacterium ruminantium), 유박테리움 CH-1, 스타필로코커스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 펩토스트렙토코커스 BL, 유박테리움 리모숨 (Eubacterium limosum), 티시렐라 프라에아쿠타 (Tissirella praeacuta), 박테로이데스 L, 푸소박테리움 모르티페룸 I (Fusobacterium mortiferum I), 푸소박테리움 나비포르메 (Fusobacterium naviforme), 클로스트리듐 인노쿠움 (Clostridium innocuum), 클로스트리듐 라모숨 (Clostridium ramosum), 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes), 루미노코커스 플라베파시엔스 (Ruminococcus flavefaciens), 루미노코커스 AT, 펩토코커스 AU-1, 박테로이데스 프라길리스 종 오바투스 (Bacteroides fragilis ssp. ovatus), -종 d, -종 f; 박테로이데스 L-1, L-5; 푸소박테리우 뉴클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 푸소박테리움 모르티페룸 (Fusobacterium mortiferum), 에쉐리키아 콜라이 (Escherichia coli), 게멜라 모르빌로룸 (Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스 (Finegoldia magnus), 펩토코커스 G, -AU-2; 스트렙토코커스 인터메디우스 (Streptococcus intermedius), 루미노코커스 락타리스 (Ruminococcus lactaris), 루미노코커스 CO 겜미거 X (Ruminococcus CO Gemmiger X), 코프로코커스 BH, -CC; 유박테리움 테누에 (Eubacterium tenue), 유박테리움 라뮬루스 (Eubacterium ramulus), 박테로이데스 클로스트리디포르미스 종 클로스트리드리포르미스 (Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis), 박테로이데스 코아귤란스 (Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스 (Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라 (Prevotella ruminicola), 오도리박터 스플란크니쿠스 (Odoribacter splanchnicus), 데수이포모나스 피그라 (Desuifomonas pigra), 락토바실러스 G, 석시니비브리오 A (Succinivibrio A), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 적어도 7개 분변 미생물을 포함한다.
실시양태에서, (예를 들어, 분변 미생물총을 포함하는) 치료학적 조성물은 클로스트리듐 압소눔 (Clostridium absonum), 클로스트리듐 아르겐티넨세 (Clostridium argentinense), 클로스트리듐 바라티이 (Clostridium baratii), 클로스트리듐 보튤리눔 (Clostridium botulinum), 클로스트리듐 카다베리스 (Clostridium cadaveris), 클로스트리듐 카르니스 (Clostridium carnis), 클로스트리듐 셀라툼 (Clostridium celatum), 클로스트리듐 쇼베이 (Clostridium chauvoei), 클로스트리듐 클로스트리디오포르메 (Clostridium clostridioforme), 클로스트리듐 코클레아리움 (Clostridium cochlearium), 클로스트리듐 팔락스 (Clostridium fallax), 클로스트리듐 펠시네움 (Clostridium felsineum), 클로스트리듐 고니이 (Clostridium ghonii), 클로스트리듐 글리콜리쿰 (Clostridium glycolicum), 클로스트리듐 헤몰리티쿰 (Clostridium haemolyticum), 클로스트리듐 하스티포르메 (Clostridium hastiforme ), 클로스트리듐 히스톨리티쿰 (Clostridium histolyticum), 클로스트리듐 인돌리스 (Clostridium indolis), 클로스트리듐 이레귤라레 (Clostridium irregulare), 클로스트리듐 리모숨 (Clostridium limosum), 클로스트리듐 말레노미나툼 (Clostridium malenominatum), 클로스트리듐 노비이 (Clostridium novyi), 클로스트리듐 오로티쿰 (Clostridium oroticum), 클로스트리듐 파라푸트리피쿰 (Clostridium paraputrificum), 클로스트리듐 페르프린겐스 (Clostridium perfringens), 클로스트리듐 필리포르메 (Clostridium piliforme), 클로스트리듐 푸트레파시엔스 (Clostridium putrefaciens), 클로스트리듐 푸트리피쿰 (Clostridium putrificum), 클로스트리듐 사르디니엔세 (Clostridium sardiniense), 클로스트리듐 사르타고포르메 (Clostridium sartagoforme), 클로스트리듐 신데스 (Clostridium scindens), 클로스트리듐 셉티쿰 (Clostridium septicum), 클로스트리듐 소르델리이 (Clostridium sordellii), 클로스트리듐 스페노이데스 (Clostridium sphenoides), 클로스트리듐 스피로포르메 (Clostridium spiroforme), 클로스트리듐 스포로게네스 (Clostridium sporogenes), 클로스트리듐 서브테르미날레 (Clostridium subterminale), 클로스트리듐 심비오숨 (Clostridium symbiosum), 클로스트리듐 테르티움 (Clostridium tertium), 클로스트리듐 테타니 (Clostridium tetani), 클로스트리듐 웰치이 (Clostridium welchii), 및 클로스트리듐 빌로숨 (Clostridium villosum)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 클로스트리듐 종의 비-병원성 포자를 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 1 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50개의 상이한 패밀리로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 제공되거나 투여된 치료학적 조성물은 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이하의 무생 물질 중량/생물학적 물질 중량을 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 제공되거나 투여된 치료학적 조성물은 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하의 무생 물질 중량/생물학적 물질 중량을 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 제공되거나 투여된 치료학적 조성물은 체, 컬럼, 또는 체, 배제, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.33mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm, 또는 0.002 mm의 입자 필터를 갖는 유사한 여과 장치를 통과하는 분변 샘플의 무생 물질의 입자 및/또는 생물학적 물질의 입자를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 본질적으로 구성된다. "무생 물질"은 부형제, 예를 들어, 처리된 분변 물질에 첨가된 동결방지제와 같은 약제학적 불활성 물질을 포함하지 않는다. "생물학적 물질"은 분변 물질 중의 살아있는 물질을 가리키며, 박테리아 및 고세균과 같은 원핵 세포 (예를 들어, 살아있는 원핵 세포 및 포자를 형성하여 살아있는 원핵 세포가 될 수 있는 포자), 원생동물 및 진균과 같은 진핵 세포, 및 바이러스를 포함하는 미생물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, "생물학적 물질"은 정상적인 건강한 인간의 결장에 존재하는 살아있는 물질, 예를 들어, 미생물, 진핵 세포, 및 바이러스를 가리킨다. 실시양태에서, 본원에서 제공되거나 투여된 치료학적 조성물은 조성물이 실질적으로 무취인 인간 분변의 추출물을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 제공되거나 투여된 치료학적 조성물은 동결건조, 미정제, 반정제 또는 정제된 제형의 분변 물질 또는 분변 플로랄 제제를 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물 중의 분변 미생물총은 고도로 정련 또는 정제된 분변 플로라를 포함하며, 예를 들어, 비-플로랄 분변 물질이 실질적으로 없다. 실시양태에서, 분변 미생물총은, 예를 들어, 체질 전, 후, 또는 전후에 정밀여과를 수행하기 위해 추가로 처리될 수 있다. 실시양태에서, 고도로 정제된 분변 미생물총 산물은 한외여과되어 큰 분자를 제거하면서도 치료학적 미생물총, 예를 들어, 박테리아를 보유한다.
실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 생존 가능한 박테로이데스 (Bacteroides ), 푸소박테리움 (Fusobacterium ), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 락토바실러스 (Lactobacillus), 루미노코커스 (Ruminococcus), 에쉐리키아 콜라이 (Escherichia coli ), 겜미거 (Gemmiger ), 데설포모나스 (Desulfomonas ), 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus ), 비피도박테리움 (Bifidobacterium ), 모닐리아 (Monilia ), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 생존 가능한 박테로이데스 프라길리스 종 불가투스 (Bacteroides fragilis ssp. vulgatus), 콜린셀라 아에로파시엔스 (Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 종 테타이오타오미크론 (Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 II (Peptostreptococcus productus II), 파라박테로이데스 디스타소니스 (Parabacteroides distasonis), 푸소박테리움 프라우스니트지이 (Fusobacterium prausnitzii), 코프로코커스 유탁투스 (Coprococcus eutactus), 콜린셀라 아에로파시엔스 III (Collinsella aerofaciens III), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 I (Peptostreptococcus productus I), 루미노코커스 브로미이 (Ruminococcus bromii), 비피도박테리움 아돌레센티스 (Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포르미실리스 (Gemmiger formicilis), 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum), 유박테리움 시라에움 (Eubacterium siraeum), 루미노코커스 토르퀘스 (Ruminococcus torques), 유박테리움 렉탈레 (Eubacterium rectale), 유박테리움 엘리겐스 (Eubacterium eligens), 박테로이데스 에거티이 (Bacteroides eggerthii), 클로스트리듐 렙툼 (Clostridium leptum), 박테로이데스 프라길리스 종 A (Bacteroides fragilis ssp. A), 유박테리움 비포르메 (Eubacterium biforme), 비피도박테리움 인판티스 (Bifidobacterium infantis), 유박테리움 렉탈레 III-F (Eubacterium rectale III-F), 코프로코커스 코메스 (Coprococcus comes), 슈도플라보니프락토르 카필로수스 (Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코커스 알부스 (Ruminococcus albus), 도레아 포르미시게네란스 (Dorea formicigenerans), 유박테리움 할리이 (Eubacterium hallii), 유박테리움 벤트리오숨 I (Eubacterium ventriosum I), 푸소박테리움 루씨 (Fusobacterium russi), 루미노코커스 오베움 (Ruminococcus obeum), 유박테리움 렉탈레 (Eubacterium rectale), 클로스트리듐 라모숨 (Clostridium ramosum), 락토바실러스 레이크만니 (Lactobacillus leichmannii), 루미노코커스 칼리두스 (Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 크로쏘투스 (Butyrivibrio crossotus), 아시다미노코커스 페르멘탄스 (Acidaminococcus fermentans), 유박테리움 벤트리오숨 (Eubacterium ventriosum), 박테로이데스 프라길리스 종 프라길리스 (Bacteroides fragilis ssp. fragilis), 박테로이데스 AR, 코프로코커스 카투스 (Coprococcus catus), 아에로스티페스 하드루스 (Aerostipes hadrus), 유박테리움 실린드로이데스 (Eubacterium cylindroides), 유박테리움 루미난티움 (Eubacterium ruminantium), 유박테리움 CH-1, 스타필로코커스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 펩토스트렙토코커스 BL, 유박테리움 리모숨 (Eubacterium limosum), 티시렐라 프라에아쿠타 (Tissirella praeacuta), 박테로이데스 L, 푸소박테리움 모르티페룸 I (Fusobacterium mortiferum I), 푸소박테리움 나비포르메 (Fusobacterium naviforme), 클로스트리듐 인노쿠움 (Clostridium innocuum), 클로스트리듐 라모숨 (Clostridium ramosum), 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes), 루미노코커스 플라베파시엔스 (Ruminococcus flavefaciens), 루미노코커스 AT, 펩토코커스 AU-1, 박테로이데스 프라길리스 종 오바투스 (Bacteroides fragilis ssp. ovatus), -종 d, -종 f; 박테로이데스 L-1, L-5; 푸소박테리우 뉴클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 푸소박테리움 모르티페룸 (Fusobacterium mortiferum), 에쉐리키아 콜라이 (Escherichia coli), 게멜라 모르빌로룸 (Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스 (Finegoldia magnus), 펩토코커스 G, -AU-2; 스트렙토코커스 인터메디우스 (Streptococcus intermedius), 루미노코커스 락타리스 (Ruminococcus lactaris), 루미노코커스 CO 겜미거 X (Ruminococcus CO Gemmiger X), 코프로코커스 BH, -CC; 유박테리움 테누에 (Eubacterium tenue), 유박테리움 라뮬루스 (Eubacterium ramulus), 박테로이데스 클로스트리디포르미스 종 클로스트리드리포르미스 (Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis), 박테로이데스 코아귤란스 (Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스 (Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라 (Prevotella ruminicola), 오도리박터 스플란크니쿠스 (Odoribacter splanchnicus), 데수이포모나스 피그라 (Desuifomonas pigra), 락토바실러스 G, 석시니비브리오 A, 또는 이들의 조합을 포함하지 않는다.
실시양태에서, 본원에 사용되는 치료학적 조성물 중의 분변 미생물총은 질병-검진된 신선한 상동성 분변 또는 이에 상응하는 동결건조된 및 재구성된 대변으로부터 유래된다. 실시양태에서, 신선한 상동적 분변은 항생제 내성 개체를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 치료학적 조성물 중의 분변 미생물총은 합성 분변 조성물로부터 유래된다. 실시양태에서, 합성 분변 조성물은, 바람직하게는 비례 함량으로 항생제 내성 개체를 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 분변 플로라와 유사한 생존 가능한 플로라의 제제를 포함한다. 적합한 미생물은 다음으로부터 선택될 수 있다: 박테로이데스 (Bacteroides ), 유박테리움 (Eubacterium ), 푸소박테리움 (Fusobacterium), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium ), 락토바실러스 (Lactobacillus), 루미노코커스 (Ruminococcus ), 에쉐리키아 콜라이 (Escherichia coli), 겜미거 (Gemmiger ), 클로스트리듐 (Clostridium), 데설포모나스 (Desulfomonas), 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus ), 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 콜린셀라 (Collinsella), 코프로코커스 (Coprococcus), 도레아 (Dorea), 및 루미노코커스 (Ruminococcus).
실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 사용되는 분변 미생물총의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 조사, 및 초음파 처리로 구성된 그룹으로부터 선택된 처리를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 사용되는 분변 미생물총의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 조사, 및 초음파 처리로 구성된 그룹으로부터 선택된 처리를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 본원에서 사용되는 분변 미생물총의 제조는 밀도 구배, 여과 (예를 들어, 체, 나일론 메쉬), 및 크로마토그래피로 구성된 그룹으로부터 선택된 분리 단계를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 사용되는 분변 미생물총의 제조는 밀도 구배, 여과 (예를 들어, 체, 나일론 메쉬), 및 크로마토그래피로 구성된 그룹으로부터 선택된 분리 단계를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 본원에서 사용되는 분변 미생물총은 공여자의 전체 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 분변 미생물총의 공여자로부터의 진핵 세포가 실질적으로 없는 분변 미생물총을 포함한다.
실시양태에서, 본원에 제공된 처리 방법은 분변 박테리아 세포 둘 다의 사용, 예를 들어, 인간 GI 미생물총, 및, 다른 성분들 중에서도, 박테리아 분비 산물, 예를 들어, 박테리오신 (콜리신, 트루듈릭신 또는 푸타인디신, 또는 마이크로신 또는 서브틸로신 A를 포함한, 박테리아에 의해 생산되는 단백성 독소), 란바이오틱스 (특징적인 폴리사이클릭 티오에테르 아미노산 란티오닌 또는 메틸란티오닌, 및 불포화 아미노산 데하이드로알라닌 및 2-아미노이소부티르산을 함유하는 펩티드 항생제 부류; 이것은 튜리신 (공여자 대변 중의 바실러스에 의해 분비됨), 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 신나마이신을 포함한다), 락티신 (세공-형성 펩티드 독소 계열) 및 기타 항균성 또는 항염증성 화합물 및/또는 미생물총의 박테리아 또는 기타 미생물에 의해 생성되고/되거나 미생물총의 "액체 성분"에서 발견되는 추가의 생물학적 활성 분자 (BAM)를 포함하는 플로라 (미생물총)의 단리, 처리, 여과, 농축, 재구성된 및/또는 인공 액체 성분 (예를 들어, 분변 여과액)의 부분 또는 완전 표시를 포함한다.
실시양태에서, 분변 박테리아-기반 치료학적 조성물은 분변 비-세포성 여과액-기반 치료학적 조성물과 동시에 사용된다. 실시양태에서, 환자는 2차 분변 박테리아-기반 치료학적 조성물을 제공받기 전에 1차 분변 비-세포성 여과액-기반 치료학적 조성물로 치료되거나 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 실시양태에서, 치료 방법은 세 단계를 포함한다: 첫째, 감염성 병원체(들)를 비선택적으로 제거하기 위한 항생제 전처리; 둘째, 선택된 감염성 병원체(들)를 추가로 억제하기 위한 분변 비-세포성 여과액-기반 처리 단계; 및 셋째, 기능성 장내 마이크로바이옴을 재구축하기 위해 환자에게 분변 박테리아-기반 치료학적 조성물을 제공하는 단계.
실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 분변 박테리아를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 클로스트리듐 (Clostridium), 바실러스 (Bacillus), 콜린셀라 (Collinsella), 박테로이데스 (Bacteroides), 유박테리움 (Eubacterium), 푸소박테리움 (Fusobacterium), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 락토바실러스 (Lactobacillus), 루미노코커스 (Ruminococcus), 에쉐리키아 콜라이 (Escherichia coli), 겜미거 (Gemmiger), 데설포모나스 (Desulfomonas), 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus), 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 코프로코커스 (Coprococcus), 도레아 (Dorea), 및 모닐리아 (Monilia)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 단리, 정제 또는 배양된 미생물을 포함한다.
실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 분변 미생물로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 분변 미생물총은 클로스트리듐, 콜린셀라, 도레아, 루미노코커스, 코프로코커스, 프레보텔라, 베일로넬라, 박테로이데스, 바실러스, 또는 이들의 조합의 비-병원성 (또는 약독화된 병원성을 갖는) 박테리아로 보충된다. 실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 베일로넬라세에 (Veillonellaceae), 피르미쿠테스 (Firmicutes), 감마프로테오박테리아 (Gammaproteobacteria), 박테로이데스 (Bacteroidetes), 또는 이들의 조합의 종으로 추가로 보충, 스파이크 또는 강화된 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여된 치료학적 조성물은 분변 박테리아 포자로 추가로 보충된 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 분변 박테리아 포자는 클로스트리듐 포자, 바실러스 포자, 또는 둘 다이다.
예시적인 병원성 박테리아는 클로스트리듐 디피실 (C. difficile), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 장병원성 대장균 (enteropathogenic E. coli), 다중-약물 내성 박테리아, 예를 들어 클렙시엘라 (Klebsiella), 및 대장균, 카바페넴-내성 장내세균 (CRE), 확장된 스펙트럼 베타-락탐 내성 엔테로코커스 (ESBL), 및 반코마이신-내성 엔테로코커스 (VRE)를 포함한다. 추가의 예시적인 박테리아는 예르시니아 (Yersinia), 비브리오 (Vibrio), 트레포네마 (Treponema), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 시겔라 (Shigella), 살로넬라 (Salmonella), 리케치아 (Rickettsia), 오리엔티아 (Orientia), 슈도모나스 (Pseudomonas), 나이세리아 (Neisseria), 마이코플라스마 (Mycoplasma), 마이코박테리움 (Mycobacterium), 리스테리아 (Listeria), 렙토스피라 (Leptospira), 레지오넬라 (Legionella), 클렙시엘라 (Klebsiella), 헬리코박터 (Helicobacter), 헤모필러스 (Haemophilus), 프란시셀라 (Francisella), 에쉐리키아 (Escherichia), 에를리키아 (Ehrlichia), 엔테로코커스 (Enterococcus), 콕시엘라 (Coxiella), 코리네박테리움 (Corynebacterium), 클로스트리듐 (Clostridium), 클라미디아 (Chlamydia), 클라미도필라 (Chlamydophila), 캄필로박터 (Campylobacter), 부르크홀데리아 (Burkholderia), 브루셀라 (Brucella), 보렐리아 (Borrelia), 보르데텔라 (Bordetella), 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 바실러스 (Bacillus), 다중-약물 내성 박테리아, 확장된 스펙트럼 베타-락탐 내성 엔테로코커스 (ESBL), 카바페넴-내성 장내세균 (CRE), 및 반코마이신-내성 엔테로코커스 (VRE)를 포함한다. 예시적인 병원성 박테리아는 아에로모나스 하이드로필라 (Aeromonas hydrophila), 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 보튤리늄 (Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile), 클로스트리듐 페르프린겐스 (Clostridium perfringens), 장관흡착성 대장균 (enteroaggregative Escherichia coli), 장출혈성 대장균 (enterohemorrhagic Escherichia coli), 장침입성 대장균 (enteroinvasive Escherichia coli), 장독소원성 대장균 (enterotoxigenic Escherichia coli) (LT 및/또는 ST와 같지만, 이에 제한되지 않음), 대장균 0157:H7, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiellia pneumonia), 리스테리아 모노시토게네스 (Lysteria monocytogenes), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 살모넬라 종, 살모넬라 티피 (Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 시겔라 종, 스타필로코커스 종, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 반코마이신-내성 엔테로코커스 종, 비브리오 종, 비브리오 콜레라 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus), 및 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica)를 포함한다. 특별히 관련된 병원성 박테리아는 항생제-내성 프로테오박테리아 (Antibiotic-resistant Proteobacteria), 반코마이신 내성 엔테로코커스 ( VRE), 카바페넴 내성 장내세균 ( CRE ), 및 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 생산 장내세균 (ESBL-E)을 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기술된 미생물 조성물은 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 3.1 이상, 3.2 이상, 3.3 이상, 3.4 이상, 3.5 이상, 3.6 이상, 3.7 이상, 3.8 이상, 3.9 이상, 4.0 이상, 4.1 이상, 4.2 이상, 4.3 이상, 4.4 이상, 4.5 이상, 또는 5.0 이상의 샤논 다양성 지수 (Shannon Diversity Index)를 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 0.1 내지 3.0, 0.1 내지 2.5, 0.1 내지 2.4, 0.1 내지 2.3, 0.1 내지 2.2, 0.1 내지 2.1, 0.1 내지 2.0, 0.4 내지 2.5, 0.4 내지 3.0, 0.5 내지 5.0, 0.7 내지 5.0, 0.9 내지 5.0, 1.1 내지 5.0, 1.3 내지 5.0, 1.5 내지 5.0, 1.7 내지 5.0, 1.9 내지 5.0, 2.1 내지 5.0, 2.3 내지 5.0, 2.5 내지 5.0, 2.7 내지 5.0, 2.9 내지 5.0, 3.1 내지 5.0, 3.3 내지 5.0, 3.5 내지 5.0, 3.7 내지 5.0, 31.9 내지 5.0, 또는 4.1 내지 5.0의 샤논 다양성 지수를 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 샤논 다양성 지수는 문 (phylum) 수준에서 계산된다. 실시양태에서, 샤논 다양성 지수는 과 (family) 수준에서 계산된다. 실시양태에서, 샤논 다양성 지수는 속 (genus) 수준에서 계산된다. 실시양태에서, 샤논 다양성 지수는 종 수준에서 계산된다. 실시양태에서, 미생물 조성물은 정상적인 건강한 인간 분변 플로라와 유사한 비율 함량으로 플로라의 제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "샤논 다양성 지수"는 하기 식을 사용하여 주어진 군집에 존재하는 종의 풍부함과 균등성을 설명하는 다양성 지수를 가리킨다:
여기서, H는 샤논 다양성 지수이고, R은 군집의 종의 총 수이고, pi는 i번째 종으로 구성된 R의 비율이다. 값이 높을수록 다양하고 균등하게 분포된 군집을 나타내고, 0의 값은 하나의 종 만이 주어진 군집에 존재함을 나타낸다. 추가의 참고를 위해, 문헌 [Shannon and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp]을 참고한다.
치료학적 조성물, 투여, 및 투여량
본원에는 항암 요법의 효능을 증가시키는 방법이 개시되어 있다. 예를 들면, 상기 방법은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 미생물 조성물은 한 명의 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들 또는 한 명 이상의 인간 공여자 (예를 들어, 여러 인간 공여자)의 대변 샘플들로부터 수득된 인간 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 분변 미생물총은 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이로부터 유래될 수 있다. 대상체는 항암 요법을 사용한 치료를 받았거나, 받고 있거나, 받을 수 있다.
본원에는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방, 감소 또는 억제하는 방법이 개시된다. 예를 들면, 상기 방법은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 대상체는 항암 요법을 사용한 치료를 받았거나, 받고 있거나, 받을 것이다. 미생물 조성물은 한 명의 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들 또는 한 명 이상의 인간 공여자 (예를 들어, 여러 인간 공여자)의 대변 샘플들로부터 수득된 인간 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 분변 미생물총은 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이로부터 유래될 수 있다.
또 다른 측면은 암을 치료하는 방법이다. 예를 들면, 상기 방법은 대상체에게, 예를 들어, 한 명의 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들 또는 한 명 이상의 인간 공여자의 대변 샘플들로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이로부터 유래된 분변 미생물총을 포함하는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 경구 투여함을 포함한다. 경구 투여용으로 제형화되는 경우, 치료학적 조성물은 미생물 조성물이 대상체의 장, 예를 들어, 결장에서 캡슐로부터 방출되도록 장용 코팅으로 코팅된 캡슐에 캡슐화될 수 있다.
또한 본원에는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 치료학적 조성물이 개시된다. 치료학적 조성물은, 예를 들어, 한 명의 인간 공여자의 대변 샘플 또는 대변 샘플들 또는 한 명 이상의 인간 공여자의 대변 샘플들로부터 수득된 신선, 냉동, 건조, 가공 또는 재구성된 분변의 형태이거나 이로부터 유래된 분변 미생물총을 포함하는 미생물 조성물을 포함한다. 경구 투여용으로 제형화되는 경우, 치료학적 조성물은 미생물 조성물이 대상체의 장, 예를 들어, 결장에서 캡슐로부터 방출되도록 장용 코팅으로 코팅된 캡슐에 캡슐화될 수 있다.
본 개시내용에 따라 투여되는 치료학적 조성물의 실제 용량은, 예를 들면, 특정 투여 형태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 치료학적 조성물의 작용을 개질할 수 있는 여러 인자 (예를 들어, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 대상체의 상태, 약물 조합, 유전적 성향 및 반응 민감도)가 당업계의 숙련가들에 의해 고려될 수 있다. 투여는 최대 허용 용량 내에서 연속적으로 또는 하나 이상의 개별 용량으로 수행될 수 있다. 주어진 조건 세트에 대한 최적의 투여 속도는 통상적인 투여량 투여 시험을 사용하여 당업계의 숙련가들에 의해 확인될 수 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 장 (예를 들어, 경구 (oral) 및 반경구 (aboral)) 투여용으로 제형화된다.
실시양태에서, 장 투여는 경구 투여 또는 반경구 투여이다.
실시양태에서, 장 투여는 치료학적 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 통해 또는 내시경 전달 시스템 (예를 들어, 코위 관(nasogastric tube)을 통해)을 통해 이루어지는 경구 투여이다. 실시양태에서, 경구 투여는 치료학적 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 통해 또는 내시경 전달 시스템을 통해 이루어진다. 내시경 전달 시스템을 통해 투여되는 경우, 치료학적 조성물은 비고체 형식, 예를 들어, 반고체, 현탁액 및 액체 형태일 것이다.
실시양태에서, 장 투여는 좌약을 통해 또는 결장경 전달 시스템 (예를 들어, S자형 결장경 장치를 통해)을 통해 이루어지는 반경구 투여이다. 결장경 전달 시스템을 통해 투여되는 경우, 치료학적 조성물은 비-고체 형식, 예를 들어, 반고체, 현탁액 및 액체 형태일 것이다.
실시양태에서, 장 투여는 경구 투여 및 반경구 투여이다. 실시양태에서, 경구 투여는 내시경 전달 시스템을 통해 이루어지고 반경구 투여는 결장경 전달 시스템을 통해 이루어진다. 실시양태에서, 경구 투여는 치료학적 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 통해 이루어지고 반경구 투여는 결장경 전달 시스템을 통해 이루어진다. 실시양태에서, 경구 투여는 치료학적 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 통해 및 내시경 전달 시스템을 통해 이루어지고 반경구 투여는 결장경 전달 시스템을 통해 이루어진다.
실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 초기 치료학적 조성물을 경구 투여받고 미생물 조성물을 포함하는 후속 치료학적 조성물을 경구 투여받는다. 실시양태에서, 후속 치료학적 조성물의 용량은 초기 치료학적 조성물의 용량보다 크거나 같거나 더 적다.
실시양태에서, 장 (예를 들어, 경구 및 반경구) 투여용으로 제형화된 치료학적 조성물은 미생물 조성물 및 추가의 치료제, 예를 들어, 항암 치료제를 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물은 장 (예를 들어, 경구 및 반경구) 투여용으로 제형화되고 항암 치료제는 비경구(parenteral) 투여용으로 투여된다. 비경구 투여의 예는 근육내, 피하 (subdermal), 피하 (subcutaneous), 정맥내 및, 피내 주사를 포함한다.
실시양태에서, 미생물 조성물의 용량은 항암 요법의 효능을 증가시키는데 효과적이다.
실시양태에서, 미생물 조성물의 용량은 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 예방 또는 감소시키는데 효과적이다.
실시양태에서, 미생물 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 적어도 약 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015 콜로니 형성 단위 (CFU) 또는 박테리아 (예를 들어, 발아 가능한 박테리아 포자)를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 치료 유효량은 최대 약 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015 cfu를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약리학적 활성 치료 유효량은 108 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1013 cfu, 1010 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1011 cfu, 109 cfu 내지 1010 cfu, 1010 cfu 내지 1014 cfu, 1010 cfu 내지 1013 cfu, 1011 cfu 내지 1014 cfu, 1011 cfu 내지 1013 cfu, 1012 cfu 내지 1014 cfu, 및 1013 cfu 내지 1014 cfu로부터 선택된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 그램의 단위 중량, 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 밀리리터의 단위 용적으로 상기 약리학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량을 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015개 세포 또는 포자를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 최대 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015개의 총 세포 또는 포자를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약리학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 108 내지 1014, 109 내지 1013, 1010 내지 1012, 109 내지 1014, 109 내지 1012, 109 내지 1011, 109 내지 1010, 1010 내지 1014, 1010 내지 1013, 1011 내지 1014, 1011 내지 1013, 1012 내지 1014, 및 1013 내지 1014개 세포 또는 포자로부터 선택된다. 실시양태에서, 세포 수는 살아있는 세포로 지시된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 그램의 단위 중량, 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 밀리리터의 단위 용적으로 상기 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량의 치료학적 조성물을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 1010 내지 1012개 세포를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 캡슐당 1010 내지 1012개 세포를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 109 내지 1012개 세포를 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약제학적 활성 용량 또는 치료학적 유효 용량은 캡슐당 109 내지 1012개 세포를 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물의 약 200mg마다 약리학적 활성 용량을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물의 약 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500, 또는 2000 mg마다 약리학적 활성 용량을 포함한다.
치료학적 조성물의 개별 용량은, 예를 들면, 단위 투여 형태당 미생물 조성물 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 4,000 mg, 약 0.01 mg 내지 3,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 950 mg, 약 0.01 mg 내지 약 900 mg, 약 0.01 mg 내지 약 850 mg, 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 약 0.01 mg 내지 약 700 mg, 약 0.01 mg 내지 약 650 mg, 약 0.01 mg 내지 약 600 mg, 약 0.01 mg 내지 약 550 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 450 mg, 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 약 0.01 mg 내지 약 350 mg, 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 약 0.01 mg 내지 약 150 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg의 활성 성분, 또는 단위 투여 형태당 약 5 mg 내지 약 80 mg을 함유하는 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐)로 투여될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 그 사이의 모든 값 및 값들을 포함하여 미생물 조성물 약 0.01 mg, 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.06 mg, 약 0.07 mg, 약 0.08 mg, 약 0.09 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, , 약 2,000 mg, 약 3,000 mg, 약 4,000 mg, 또는 약 5,000 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 매일 미생물 조성물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 양, 매일 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 4,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 3,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 950 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 900 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 850 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 700 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 650 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 600 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 550 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 450 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 350 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 150 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 95 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 85 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 65 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 55 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 45 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 35 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 15 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 또는 매일 약 5 mg 내지 약 80 mg의 양으로 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 그 사이의 모든 값 및 값들을 포함하여 약 0.01 mg, 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.06 mg, 약 0.07 mg, 약 0.08 mg, 약 0.09 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 2,000 mg, 약 3,000 mg, 약 4,000 mg, 또는 약 5,000 mg의 1일 용량으로 투여된다.
실시양태에서, 치료학적 조성물의 적합한 투여량은 그 사이의 모든 값 및 값들을 포함하여 미생물 조성물 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중, 예를 들면, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중, 약 60 mg/kg 체중, 약 70 mg/kg 체중, 약 80 mg/kg 체중, 약 90 mg/kg 체중, 또는 약 100 mg/kg 체중의 범위이다.
실시양태에서, 치료학적 조성물의 적합한 투여량은 미생물 조성물 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 90 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 80 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 70 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 60 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 40 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 9 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 8 mg/체중 kg의 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/체중 kg의 범위, 0.01 mg/kg 내지 약 6 mg/체중 kg의 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/체중 kg의 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 4 mg/체중 kg의 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 3 mg/체중 kg의 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/체중 kg의 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 1.5 mg/체중 kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/체중 kg의 범위이다.
실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 항암 요법의 효능을 증가시키거나, 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 살아있는 비-병원성 박테리아를 포함하는 치료학적 조성물의 치료학적 유효 양/용량을 대상체에게 투여함을 포함한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 항암 요법의 효능을 증가시키거나, 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 살아있는 비-병원성 분변 박테리아를 포함하는 치료학적 조성물의 치료학적 유효 양/용량을 대상체에게 매일 투여함을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 항암 요법의 효능 증가, 또는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 적어도 2 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 개월 또는 년 동안 적어도 1회, 대상체의 전체 수명 또는 무기한 기간 동안 만성적으로 투여된다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 항암 요법의 효능 증가, 또는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 적어도 2 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 2회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 2회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 2회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 2회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 또는 매주 적어도 2회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 개월 또는 년 동안 적어도 2회, 대상체의 전체 수명 또는 무기한 기간 동안 만성적으로 투여된다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 항암 요법의 효능 증가, 또는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 적어도 2 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 3회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 3회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 3회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 개월 또는 년 동안 적어도 3회, 대상체의 전체 수명 또는 무기한 기간 동안 만성적으로 투여된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 항암 요법의 효능을 증가시키거나, 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 살아있는 비-병원성 합성 박테리아 혼합물 또는 살아있는 비-병원성의 정제 또는 추출된 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물의 치료학적 유효 양/용량을 대상체에게 경구 투여함을 포함하며, 여기서 용량은 적어도 3 연속 일 또는 주 동안 매일 또는 매주 적어도 1회 또는 2회의 투여 일정으로 투여된다. 실시양태에서, 용량은 1 내지 12주, 2 내지 12주, 3 내지 12주, 4 내지 12주, 5 내지 12주, 6 내지 12주, 7 내지 12주, 8 내지 12주, 9 내지 12주, 10 내지 12주, 1 내지 2주, 2 내지 3주, 3 내지 4주, 4 내지 5주, 5 내지 6주, 6 내지 7주, 7 내지 8주, 8 내지 9주, 9 내지 10주, 또는 10 내지 11주의 기간 동안 매일 또는 매주 적어도 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 항암 요법의 효능을 증가시키거나, 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 1차 투여 일정에 이어 2차 투여 일정을 포함한다. 실시양태에서, 1차 투여 일정은 치료 또는 유도 용량을 포함한다. 실시양태에서, 1차 투여 일정은 연속 투여 일정을 포함한다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 1차 투여 일정의 치료학적 유효 양/용량보다 적거나 같은 유지 용량을 포함한다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 개월 동안 지속된다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 치료되는 대상체의 전체 수명 또는 무기한 동안 영구적으로 지속된다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 연속 투여 일정이다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 간헐적 투여 일정이다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 치료 기간에 이어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 휴식 기간을 포함하는 간헐적 투여 일정이다. 실시양태에서, 2차 투여 일정은 격일, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 2차 용량 (예를 들어, 유지 용량)을 투여함을 포함한다. 실시양태에서, 유지 용량은 적정을 갖거나 갖지 않는 연장된 기간 동안 투여된다 (또는 그렇지 않으면 투여량 또는 투약 일정을 변경함). 실시양태에서, 1차 및 2차 투여 일정 간의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주이다. 실시양태에서, 2차 투여 일정 (예를 들어, 유지 용량)은 1차 투여 일정 (예를 들어, 초기 치료 용량)에서 사용되는 투여량보다 약 2, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000배 또는 그 이상 낮은 투여량을 포함한다. 실시양태에서, 2차 투여 일정 (예를 들어, 유지 투여 일정)은 1차 투여 일정 (예를 들어, 초기 치료 투여 일정)와 같거나 더 낮은 투여 빈도를 갖는다. 실시양태에서, 2차 투여 일정 (예를 들어, 유지 투여 일정)은 1차 투여 일정 (예를 들어, 초기 치료 투여 일정)보다 더 높은 투여 간격을 갖는다.
실시양태에서, 상기 방법에서 사용되는 1차 또는 2차 투여 일정은 주 1회, 주 2회, 또는 주 3회일 수 있다. 용어 "주 1회"는 용량이 1주일에 1회, 바람직하게는 매주 동일한 날에 투여되는 것을 의미한다. "주 2회"는 용량이 1주일에 2회, 바람직하게는 매주 동일한 2일에 투여되는 것을 의미한다. "주 3회"는 용량이 1주일에 3회, 바람직하게는 매주 동일한 3일에 투여되는 것을 의미한다.
실시양태에서, 미생물 조성물은, 예를 들면, 1일 1회 이상, 약 1일 1회, 약 격일, 약 3일마다, 약 1주일에 1회, 약 2주에 1회, 약 1개월에 1회, 약 2개월에 1회, 약 3개월에 1회, 약 6개월에 1회, 또는 약 1년에 1회 투여될 수 있다.
실시양태에서, 치료 방법은 항암 요법의 효능 증가 또는 항암 요법에 의해 유도된 OTIC의 예방 또는 효능 감소에 영향을 준다. 플로라의 변화는 가능한 한 "거의 완전한" 것이 바람직하며 플로라는 남아있는 원래의 플로라를 몰아내는 생존 가능한 유기체로 대체된다. 전형적으로, 장 플로라의 변화는 미리 결정된 플로라의 배열을 위장계에 도입하는 것을 포함하고, 따라서 바람직한 형태에서 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 병원성 장 플로라를 실질적으로 또는 완전히 대체하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 다수의 선별된 건강한 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받는다. 실시양태에서, 대상체는 투여 기간에 걸쳐 치료학적 조성물을 투여받으며, 여기서 제1 용량은 단일 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 적어도 하나의 치료학적 조성물을 포함하고, 치료학적 조성물의 제2 용량은 제1 용량의 공여자와는 상이한 단일 공여자의 분변 미생물총을 포함한다. 실시양태에서, 제1 용량은 단일 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 포함하고 제2 용량은 공여자 풀의 분변 미생물총을 포함한다. 제1 및 제2 용량은 대상체로의 투여 순서를 나타내는 것이 아니라, 오히려 별도의 공여자로부터의 분변 미생물총이 블렌딩되지 않은 형태로 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체를 단일 공여자로부터의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 함유하는 캡슐로 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 캡슐은 다수 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 포함한다. 실시양태에서 대상체는 단일하지만 상이한 공여자로부터의 분변 미생물총을 포함하는 2개 이상의 환제를 투여받는다.
실시양태에서, 본 개시내용은 치료학적 조성물을 경구로 또는 결장경을 통한 주입, 관장제, 또는 비공장 관을 통해 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 각각의 투여는 치료 기간에 이전 투여와 유사하거나 상이한 단일 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 포함한다. 실시양태에서, 치료 기간은 단일 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 포함하는 제1 용량의 투여 및 다중 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 포함하는 제2 용량의 투여를 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 치료학적 조성물, 예를 들어, 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태의 형성을 가능하게 하기 위해 살아있는 박테리아와 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 기타 물질을 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 보조제, 부형제 또는 내산성 캡슐화 성분의 액체 (예를 들어, 염수), 겔 또는 고체 형태일 수 있다. 적합한 희석제 및 부형제는 약제 등급의 생리 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산 마그네슘 등 및 이들의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 약 1%-5%, 5%-10%, 10%-15%, 15-20%, 20%-25%, 25-30%, 30-35%, 40-45%, 50%-55%, 1%-95%, 2%-95%, 5%-95%, 10%-95%, 15%-95%, 20%-95%, 25%-95%, 30%-95%, 35%-95%, 40%-95%, 45%-95%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, 65%-95%, 70%-95%, 45%-95%, 80%-95%, 또는 85%-95%의 활성 성분을 함유한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 약 2%-70%, 5%-60%, 10%-50%, 15%-40%, 20%-30%, 25%-60%, 30%-60%, 또는 35%-60%의 활성 성분을 함유한다.
실시양태에서, 상기 방법은 치료학적 조성물을 경구로, 관장제에 의해, 또는 직장 좌제를 통해 투여함을 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 장용 코팅된 (및/또는 내산성) 캡슐 또는 마이크로캡슐로서 제형화되거나, 식품, 식품 첨가제, 유제품, 대두-기반 제품 또는 이의 파생물, 젤리, 가향 액체, 얼음 과자, 아이스크림 또는 요구르트의 일부로서 제형화되거나 함께 투여된다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 내산성 장용 코딩된 캠슐로서 제형화된다. 치료학적 조성물은 식품 또는 음료와 함께 판매용 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품 또는 대두-기반 제품일 수 있다. 실시양태에서, 식품 또는 식품 보충제는 치료학적 조성물을 함유하는 장용 코팅된 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 함유한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 적절한 희석제로 재구성될 수 있는 관장 조성물; 장용 코팅된 캡슐; 장용-코팅된 마이크로캡슐; 내산성 정제; 내산성 캡슐; 내산성 마이크로캡슐; 코-장 주입 또는 결장경 주입용의 적절한 희석제로 재구성되기 위한 분말; 경구 섭취용의 적절한 희석제, 방향제 및 위산 억제제로 재구성되기 위한 분말; 식품 또는 음료로 재구성되기 위한 분말; 또는 조성물, 분말, 젤리 또는 액체의 장용 코팅된 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 포함하는 식품 또는 식품 보충제의 형태이다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 액체 배양물을 포함한다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 균질화, 동결건조, 분쇄 및 분말화된다. 그후 염수에서와 같이 용해되어 관장제로서 주입될 수 있다. 대안적으로, 분말은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 및/또는 내산성 지연 방출 캡슐로서 캡슐화될 수 있다. 실시양태에서, 분말은 경구 투여를 위해 내산성/지연 방출 캡슐로 이중 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐은 장용 코팅된 및/또는 내산성 지연 방출 마이크로캡슐의 형태를 취할 수 있다. 분말은 바람직하게는 음용을 위해 재구성되기 위한 또는 식품 첨가물로서 재구성되기 위한 맛좋은 형태로 제공될 수 있다. 실시양태에서, 식품은 요구르트이다. 실시양태에서, 분말은 코-십이지장 주입을 통해 주입되도록 재구성될 수 있다.
실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 액체, 냉동, 냉동-건조, 분무-건조, 발포-건조, 동결건조 또는 분말 형태이다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 지연 또는 점진 장 방출 형태로서 제형화된다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 부형제, 식염수, 버퍼, 완충제, 또는 유체-글루코스-셀로비오스 한천 (RGCA) 배지를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 치료학적 조성물은 동결보호제를 포함한다. 실시양태에서, 동결보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 글리세롤, 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 환원제를 추가로 포함하는 동결건조된 제형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환원제는 D-시스테인 및 L-시스테인으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스테인을 포함한다. 실시양태에서, 시스테인은 적어도 약 0.025%의 농도이다. 실시양태에서, 시스테인은 약 0.025%의 농도이다. 실시양태에서, 시스테인은 0.025%의 농도이다. 실시양태에서, 시스테인 이외의 다른 환원제가 시스테인 대신에 사용되거나 시스테인과 함께 사용된다. 실시양태에서, 또 다른 환원제는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 티오글리콜산, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 글루타티온, 메티오닌, 티오글리세롤, 및 알파 토코페롤을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
실시양태에서, 시스테인은 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.025%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.035%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.045%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.055%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.065%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.075%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.085%, 적어도 약 0.09%, 적어도 약 0.095%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.12%, 적어도 약 0.14%, 적어도 약 0.16%, 적어도 약 0.18%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 4%, 적어도 약 6%, 적어도 약 8%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12%, 적어도 약 14%, 적어도 약 16%, 적어도 약 18%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22%, 적어도 약 24%, 또는 적어도 약 26%의 농도이다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 동결보호제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "동결보호제"는 동결 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 가리킨다. 실시양태에서, 동결보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 글리세롤, 또는 이들의 조합을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 구성된다. 본 개시내용의 실시양태에서, 동결보호제는 5% 수크로스; 10% 수크로스; 10% 탈지유; 10% 트레할로스와 2.5% 수크로스; 5% 트레할로스와 2.5% 수크로스; 5% 만니톨; 5% 만니톨과 0.1% 폴리소르베이트 80; 10% 만니톨; 10% 만니톨과 0.1% 폴리소르베이트 80; 5% 트레할로스; 5% 트레할로스와 0.1% 폴리소르베이트 80; 10% 트레할로스; 및 10% 트레할로스와 0.1% 폴리소르베이트 80을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 동결건조 보호제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "동결건조 보호제"는 동결건조 (냉동-건조라고도 함) 공정의 건조 단계 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 가리킨다. 실시양태에서, 동일한 물질 또는 동일한 물질 조합이 동결보호제 및 동결건조 보호제로서 사용된다. 예시적인 동결건조 보호제는 수크로스 또는 트레할로스와 같은 당; 일나트륨 글루타메이트 또는 히스티딘과 같은 아미노산; 베타인과 같은 메틸아민; 황산마그네슘과 같은 친액성 염; 3가 이상의 당 알콜과 같은 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨, 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스; 및 이들의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 동결건조 보호제는 트레할로스 또는 수크로스와 같은 비-환원 당이다. 실시양태에서, 동결보호제 또는 동결건조 보호제는 본 단락 및 상기 단락에서 언급된 하나 이상의 물질로 본질적으로 구성되거나 구성된다.
실시양태에서, 동결보호제 또는 동결건조 보호제는 세포내 작용제, 예를 들어, DMSO, 글리세롤, 또는 PEG를 포함하며, 이는 세포 내부로 침투하여 막 파열을 초래할 수 있는 빙정의 형성을 방지한다. 실시양태에서, 동결보호제 또는 동결건조 보호제는 세포외 작용제, 예를 들어, 수크로스, 트레할로스, 또는 덱스트로스를 포함하며, 이는 세포막으로 침투하지 않지만 동결 중에 발생하는 삼투압 불균형을 개선하는 작용을 한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 적어도 약 12.5% 트레할로스를 포함하는 동결건조 제형을 포함하는 동결건조된 분변 미생물 제제를 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다.
실시양태에서, 동결건조 제형은 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12.5%, 적어도 약 13%, 적어도 약 13.5%, 적어도 약 14%, 적어도 약 14.5%, 적어도 약 15%, 적어도 약 15.5%, 적어도 약 16%, 적어도 약 16.5%, 적어도 약 17%, 적어도 약 17.5%, 적어도 약 18%, 적어도 약 18.5%, 적어도 약 19%, 적어도 약 19.5%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22.5%, 적어도 약 25%, 적어도 약 27.5%, 적어도 약 30%, 적어도 약 32.5%, 적어도 약 35%, 적어도 약 37.5%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42.5%, 적어도 약 45%, 적어도 약 47.5%, 적어도 약 50%, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 55%, 적어도 약 57.5%, 또는 적어도 약 60%의 트레할로스를 포함한다.
실시양태에서, 치료되는 대상체는 인간 대상체이다. 실시양태에서, 환자는 남성 환자이다. 실시양태에서, 환자는 여성 환자이다. 실시양태에서, 환자는 조산아 (premature newborn)이다. 실시양태에서, 환자는 만산아 (term newborn)이다. 실시양태에서, 환자는 신생아 (neonate)이다. 실시양태에서, 환자는 젖먹이 (infant)이다. 실시양태에서, 환자는 유아 (toddler)이다. 실시양태에서, 환자는 어린 아이(young child)이다. 실시양태에서, 환자는 어린이 (child)이다. 실시양태에서, 환자는 청소년 (adolescent)이다. 실시양태에서, 환자는 소아 환자 (pediatric patient)이다. 실시양태에서, 환자는 노인 환자 (geriatric patient)이다. 실시양태에서, 인간 한자는 나이가 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1세 미만인 어린이 환자이다. 실시양태에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 실시양태에서, 인간 환자는 노인 환자 (elderly patient)이다. 실시양태에서, 인간 환자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95세 이상의 환자이다. 실시양태에서, 환자는 약 1 내지 5, 2 내지 10, 3 내지 18, 21 내지 50, 21 내지 40, 21 내지 30, 50 내지 90, 60 내지 90, 70 내지 90, 60 내지 80, 또는 65 내지 75세이다. 실시양태에서, 환자는 젊은 노인 (65-74세)이다. 실시양태에서, 환자는 중간 연령 (75-84세) 노인이다. 실시양태에서, 환자는 고령자 (>85세)이다.
프리바이오틱
실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물 또는 미생물 조성물이 결핍된 치료학적 조성물로 본원에 기술된 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물의 투여와 동시에 및/또는 투여한 후에 프리바이오틱을 투여받는다.
프리바이오틱은 대상체/환자에게 건강상의 이점을 생성하기 위해 숙주 미생물에 의해 선택적으로 사용되는 기질이다. 이론에 결부시키고자 함이 없이, 프리바이오틱은, 예를 들면, 유익한 박테리아의 하나 이상의 균주의 성장 또는 활성을 자극하기 위해 마이크로바이옴 및/또는 미생물 조성물에 박테리아를 영양적으로 보충하기 위해 첨가된다. 추가로, 프리바이오틱은 이들의 단리 또는 정제, 동결, 동결-건조, 분무-건조, 용액에서의 재구성 등에 이어 박테리아 균주에 대한 "충격"을 방지하기 위해 첨가될 수 있다.
프리바이오틱의 예는 아미노산, 질산 암모늄, 아밀로스, 보리 뿌리 덮개, 비오틴, 탄산염, 셀룰로스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당 (FOS), 프럭토스, 갈락토올리고당 (GOS), 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 하이드록시아파타이트, 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 만노올리고당, 단당류, 타가토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스-풍부 이눌린, 올리고당, 펙틴, 인산염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 칼리, 칼륨, 질산 나트륨, 전분, 수크로스, 황, 태양 섬유, 타가토스, 티아민, 트랜스-갈락토올리고당, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 및/또는 크실로올리고당 (XOS)을 포함한다.
실시양태에서, 프리바이오틱은 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 본원에 기술된 미생물 조성물에 첨가될 수 있다.
프리바이오틱은 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 단일 조성물로서 제공되는 경우, 단일 조성물은 단일 프리바이오틱 또는 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있다. 다중 조성물로 제공되는 경우, 각 조성물은 단일 프리 바이오틱 또는 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있다.
예로서, 다중 용량이 제공되는 경우, 프리바이오틱을 포함하는 제1 조성물은 하나의 특정 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 특정 프리바이오틱, 예를 들어, 펙틴을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 조성물은 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린과 펙틴의 혼합물을 포함할 수 있고 제2 조성물은 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린과 FOS의 상이한 혼합물을 포함할 수 있다. 제1 조성물은 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있고 제2 조성물은 하나의 특정 프리바이오틱을 포함할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 프리바이오틱은 미생물 조성물이 결핍된 별개의 치료학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 포함될 수 있다. 이러한 별개의 조성물은 미생물 조성물을 함유하는 본원에 기술된 치료학적 조성물의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
대상체/환자에게 제공되고/되거나 조성물에 포함된 프리바이오틱의 양은 특정 프리바이오틱, 유익한 박테리아의 특정 박테리아 균주, 및/또는 대상체/환자의 질병 상태에 따라 좌우된다.
프리바이오틱은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물 또는 미생물 조성물이 결핍된 치료학적 조성물로 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물 이전에, 동시에, 및/또는 이후에 대상체에게 제공될 수 있다.
프리바이오틱은 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 단일 조성물로서 제공되는 경우, 단일 조성물은 단일 프리바이오틱 또는 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있다. 다중 조성물로서 제공되는 경우, 각 조성물은 단일 프리바이오틱 또는 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있다.
예로서, 다중 용량이 제공되는 경우, 프리바이오틱을 포함하는 제1 조성물은 하나의 특정 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 특정 프리바이오틱, 예를 들어, 펙틴을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 조성물은 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린과 펙틴의 혼합물을 포함할 수 있고 제2 조성물은 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린과 FOS의 상이한 혼합물을 포함할 수 있다. 제1 조성물은 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있고 제2 조성물은 하나의 특정 프리바이오틱을 포함할 수 있다.
대상체/환자에게 제공되고/되거나 조성물에 포함된 프리바이오틱의 양은 특정 프리바이오틱, 유익한 박테리아의 특정 박테리아 균주, 및/또는 대상체의 질병 상태에 따라 좌우된다.
실시양태에서, 대상체는 치료학적 조성물로 처리하기 전에 프리바이오틱 영양소로 전처리되지 않는다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 프리바이오틱 영양소로 보충되지 않는다.
실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받기 전에 항생제 또는 항생제 조성물을 투여받는다. 실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받으면서 항생제 또는 항생제 조성물을 투여받는다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신, 클로파지민, 반코마이신, 리팜피신, 니트로이미다졸, 클로람페니콜, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 리팍시민, 리파마이신 유도체, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팔라질, 비코자마이신, 아미노글리코시드, 젠타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 파로모마이신, 베르다미신, 뮤타미신, 시소마이신, 네틸마이신, 레티마이신, 카나마이신, 아즈트레오남, 아즈트레오남 마크로라이드, 클라리트로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 아지트로마이신, 비스무스 서브살리실레이트, 반코마이신, 스트렙토마이신, 피닥소마이신, 아미카신, 아르베카신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 치료학적 박테리아 또는 미생물총 조성물을 투여받기 전에 항생제 조성물로 전처리되지 않는다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 항생제 조성물로 보충되지 않다. 실시양태에서, 상기 방법은 치료학적 박테리아 또는 미생물총 조성물의 투여 전에 항염증 약물로 대상체를 전처리함을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 치료학적 박테리아 또는 미생물총 조성물을 투여하기 전에 항염증 약물로 전처리되지 않는다. 실시양태에서, 치료학적 박테리아 또는 미생물총 조성물은 항염증제로 보충되지 않는다.
실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받기 이전에 비-항생 항균 약물을 투여받는다. 실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받으면서 비-항생 항균 약물 또는 비-항생 항균 조성물을 투여받는다. 실시양태에서, 비-항생 항균 약물은 항진균제, 항바이러스제, 또는 항기생충제이다. 실시양태에서, 항진균 약물은 아바펀긴, 알바코나졸, 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니듈라펀긴, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 칸디시딘, 카스포펀긴, 클로트리마졸, 에코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 하마이신, 이사부코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 눌리코나졸, 미카펀긴, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 오모코나졸, 옥시코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸로부터 선택된다. 실시양태에서, 항바이러스제는 아바카비르, 아사이클로비르 (아시클로비르), 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르 (아게네라제), 암플리겐, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 발라비르, 시도포비르, 콤비비르, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 에콜리에버, 팜시클로비르, 고정 용량 조합물 (항레트로바이러스), 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 융합 억제제, 간시클로비르, 이바시타빈, 이뮤노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 인테그라제 억제제, 인터페론 타입 III, 인터페론 타입 II, 인터페론 타입 I, 인터페론, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 멜피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 니타족사니드, 뉴클레오시드 유사체, 노르비르, 오셀타미비르 (타미플루), 페그인터페론 alfa-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 억제제 (약리학), 랄테그라비르, 역전사 효소 억제제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 피라미딘, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 상승적 증진제 (항레트로바이러스), 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르 (발트렉스), 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르 (렐렌자), 및 지도부딘으로부터 선택된다. 실시양태에서, 항기생충제는 알벤다졸, 암포테리신 B, 안티헬민틱, 디에틸카바마진, 에플로르니틴, 이베르멕틴, 메벤다졸, 멜라르소프롤, 메트로니다졸, 밀테포신, 니클로사미드, 니타족사니드, 프라지콴텔, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 및 티니다졸로부터 선택된다. 실시양태에서, 대상체는 치료학적 박테리아 또는 미생물총 조성물을 투여받기 이전에 비-항생 항균 약물로 전처리되지 않는다.
실시양태에서, 대상체의 장은 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여하기 전에 준비된다. 실시양태에서, 장은, 예를 들어, 약 1일 내지 약 3일 동안 단식함으로써 준비된다. 실시양태에서, 장은 제제, 예를 들어, 과량의 식이 섬유, 허브, 주스, 차, 효소, 마그네슘, 식이 보조제, 프리바이오틱, 및/또는 완하제를 경구 투여함으로써 및/또는 반경구 결장 세척제를, 예를 들어, 결장 수 치료법, 결장 또는 결장 세척을 통해 반경구 투여함으로써 준비된다. 실시양태에서, 대상체의 장은 단식, 경구 제제 및/또는 반경구 결장 세척제의 조합에 의해 준비될 수 있다. 실시양태에서, 대상체는 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 투여받기 전에 자신의 장을 준비하지 않는다.
추가의 치료제를 포함하는 치료학적 조성물
본원에는 미생물 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 치료학적 조성물이 기술된다.
미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제 및 미생물 조성물은 캡슐에 함께 조합되고 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 추가의 치료제는 미생물 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 코팅하는 층에 포함될 수 있다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 스테로이드성 항염증제 또는 비-스테로이드성 항염증제 (NSAIDS)와 같은 항염증제이다. 스테로이드, 특히 부신 코르티코스테로이드 및 이들의 합성 유사체는 당업계에 잘 알려져 있다. 유용할 수 있는 코르티코스테로이드의 예는, 제한없이, 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 베타-메틸 베타메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 (플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스테르의 나머지, 클로로프레드니손, 클로코르텔론, 클레시놀론, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메탄손 디프로피오네이트를 포함한다. 사용될 수 있는 (NSAIDS)는 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트, 살리실미드, 벤질-2,5-디아세톡시벤조산, 이부프로펜, 풀린닥, 나프록센, 케토프로펜, 에토페나메이트, 페닐부타존, 및 인도메타신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 항염증제는, 예를 들면, 미국 특허 제4,537,776호에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 또는 이들의 조합이다. 실시양태에서, 치료학적 조성물은 위에서의 박테리아 불활성화를 악화시키기 위해 제산제와 같은 다른 보조제와 조합된다 (예를 들어, 밀란타, 뮤카인, 및 가스트로겔). 실시양태에서, 위에서의 산 분비는 또한 H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제를 사용하여 약리학적으로 억제될 수 있다. H2-길항제의 예는 라니티딘이다. 양성자 펌프 억제제의 예는 오메프라졸이다. 실시양태에서, 산 억제제는 치료학적 조성물을 투여하기 전에 투여되거나 공동 투여된다.
실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 산 억제제를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 제산제를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 H2 길항제를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 양성자 펌프 억제제를 포함하지 않는다. 실시양태에서, 투여되는 치료학적 조성물은 메토클로프라미드를 포함하지 않는다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 프로바이오틱이다. 사용하기에 적합한 프로바이오틱스는 파라박테로이데스 종 (Parabacteroides species), 사카로마이세스 불라르기 ( Saccharomyces boulardii ); 락토바실러스 람노서스 GG (Lactobacillus rhamnosus GG); 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum 299v); 클로스트리듐 부티리쿰 (Clostridium butyricum) M588; 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile) VP20621 (비-독소원성 C. 디피실 균주); 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus)의 조합 (Bio-K + CL1285); 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 불가리쿠스 (Lactobacillus bulgaricus), 스트렙토코커스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus)의 조합 (Actimel); 락토바실러스 아시토필러스 (Lactobacillus acidophilus), 비피도박테리움 비피둠 (Bifidobacterium bifidum)의 조합 (Florajen3); 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 불가리쿠스 델브루엑키 아종 불가리쿠스 (Lactobacillus bulgaricus delbrueckii subsp . bulgaricus), 락토바실러스 불가리쿠스 카세이 (Lactobacillus bulgaricus casei), 락토마실러스 불가리쿠스 플라타룸 (Lactobacillus bulgaricus plantarum), 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 인판티스 (Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve), 및 스트렙토코커스 살리바리우스 아종 써모필러스 (Streptococcus salivarius subsp . thermophilus)의 조합 (VSL#3))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 본 개시내용은 비-선택된 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 투여하기 전에 프로바이오틱을 투여함을 제공한다. 실시양태에서, 상기 개시내용은 프로바이오틱 및 비-선택된 분변 미생물총을 포함하는 치료학적 조성물을 공동-투여함을 제공한다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 1개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 2개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 3개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 4개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 5개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 6개 이상의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로바이오틱은 1 내지 3, 3 내지 5, 5 내지 8, 또는 8 내지 10개의 파라박테로이데스 종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 프로바이오틱은 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 단일 조성물로서 제공되는 경우, 단일 조성물은 단일 프로바이오틱 또는 프로바이오틱스의 혼합물을 포함할 수 있다. 다중 조성물로 제공되는 경우, 각 조성물은 단일 프로바이오틱 또는 프로바이오틱스의 혼합물을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은 프리바이오틱이다. 실시양태에서, 프리바이오틱은 본원에 기술된 치료학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 첨가될 수 있다. 대상체/환자에게 제공되고/되거나 조성물에 포함된 프리바이오틱의 양은 특정 프리바이오틱, 유익한 박테리아의 특정 박테리아 균주, 및/또는 대상체/환자의 질병 상태에 따라 좌우된다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 항설사제 또는 항변비제이다. 사용하기에 적합한 항설사제는 DPP-IV 억제제, 천연 오피오이드, 예를 들어 아편, 지사제 및 코데인의 팅크, 합성 오피오이드, 예를 들어, 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로페라미드, 비스무트 서브살리실레이트, 란레오타이드, 바프레오타이드 및 옥트레오타이드, 모틸른 길항제, 셀레콕십, 글루타민, 탈리도미드와 같은 COX2 억제제 및 종래의 항설사 치료제, 예를 들어, 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린성 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 진통제이다. 사용에 적합한 진통제는 모르핀, 코데인, 헤로인, 메타돈 및 관련 화합물, 테바인, 오르피아빈, 및 이들의 유도체, 부프레노르핀, 피페리딘, 모르피난, 벤조모르판, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티암부탄, 벤질아민, 틸리딘, 비미놀, 네포팜, 캡사이신 (8-메틸-N-바닐릴-6E-노넨아미드), "합성" 캡사이신 (N-바닐릴노나미드) 및 관련 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 항박테리아제이다. 사용하기에 적합한 항박테리아제는 세팔로스포린 항생제 (세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 및 세프토비프롤); 플루오로퀴놀론 항생제 (시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 및 노르플록스); 테트라사이클린 항생제 (테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 및 독시사이클린); 페니실린 항생제 (아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 반코마이신, 및 테미실린); 모노박탐 항생제 (아즈트레오남); 및 카바페넴 항생제 (에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 및 메로페넴)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 실시양태에서, 항박테리아제는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 및 카바페넴 항생제 중 어느 것일 수 있다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 단쇄 지방산, 부티레이트, 프로피오네이트, 아세테이트, IL-2, IL-22, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 (SOD), GLP-2 및 유사체, GLP-1, IL-10, IL-27, TGF-β1, TGF-β2, N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE), 엘라핀 (펩티다제 억제제 3 및 SKALP라고도 함), 트레포일 인자, 멜라토닌, 트립토판 PGD2, 및 키뉴렌산, 인돌 대사산물, 및 기타 트립토판 대사산물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 항암 치료제이다. 항암 치료제는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은 화학요법제일 수 있다.
본원에 기술된 치료학적 조성물에서, 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제 및 미생물 조성물은 캡슐에 함께 조합 및 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 화학요법제는 미생물 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 코팅하는 층에 포함될 수 있다. 실시양태에서, 화학요법제 및 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물은 별도의 투여 형태이다.
실시양태에서, 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제가 사용될 수 있다. 이러한 화학요법제의 예는 아피니토르 (에버롤리무스), 알레센사 (알렉티닙), 알케란 (멜팔란), 알룬브리그 (브리가티닙), 아리미덱스 (아나스트로졸), 아로마신 (엑세메스탄), 비니메티닙 (멕코브), 부설프 (보수티닙), 카보메틱스 (카보잔티닙), 카프렐사 (반데타닙), 카소덱스 (비칼루타미드), 코메트리크 (카보잔티닙), 코텔릭 (코비메티닙), 사이클로포스파미드 (사이클로포스파미드 캡스), 사이톡산 (사이클로포스파미드), 드록시아 (하이드록시우레아), 엠시트 (에스트라무스틴), 엔코라페닙 (브라프토비), 에리베지 (비스모데깁), 에토포시드, 파레스톤 (토레미펜 시트레이트), 파리닥 (파노비노스타트), 페마라 (레트로졸), 플루타미드, 길로트리프 (아파티닙), 글리벡 (이마티닙), 글레오스틴 (로무스틴), 헥살렌 (알트레타민), 히캄틴 (토포테칸), 히드레아 (하이드록시우레아), 이브란스 (팔보시클립), 이클루시그 (포나티닙), 이다마이신 (이다루비신), 이드히파 (에나시데닙), 임브루비카 (이브루티닙), 인리타 (악시티닙), 이레사 (게피티닙), 자타피 (룩솔리티닙), 키스콸리 (리보시클립), 키스콸리 페마라 코-팩 (리보시클립 및 레트로졸), 렌비마 (렌바티닙), 류코보린, 류케란 (클로람부실), 론설프 (트리플루리딘/티피라실), 린팔자 (올라파립), 리소드렌 (미토탄), 마툴란 (프로카바진), 메가스 (메게스트롤 아세테이트), 메키니스트 (트라메티닙), 머캅토퓨린, 메스넥스 (메스나), 메토트렉세이트, 미레란 (부설판), 나벨빈 (비노렐빈), 네를린스 (네라티닙), 넥사바르 (소라페닙), 닐란드론 (닐루타미드), 닌라로 (익사조밉), 오돔조 (소니데깁), 포말리스트 (포말리도미드), 푸릭산 (머캅토퓨린 susp), 레블리미드 (레날리도미드), 루브라카 (루카파립), 리답트 (미도스타우린), 솔타목스 (타목시펜 시트레이트), 스프리셀 (다사티닙), 스티바르가 (레고라페닙), 수텐트 (수니티닙), 타블로이드 (티오구아닌), 타핀라르 (다브라페닙), 타그리쏘 (오시머티닙), 타목시펜, 타르세바 (에를로티닙), 타르그레틴 (벡사로텐), 타시그나 (닐로티닙), 테모다르 (테모졸로미드), 탈로미드 (탈리도미드), 토포사르 (에토포시드), 트레티노인, 트렉살 (메토트렉세이트), 티케르브 (라파티닙), 벤클렉타 (베네토클락스), 보트리엔트 (파조파닙), 잘코리 (크리조티닙), 자트멥 (메토트렉세이트 soln), 젤로다 (카페시타빈), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 제줄라 (니라파립), 젤보라프 (베무라페닙), 졸린자 (보리노스타트), 지델리그 (이델라리십), 자이카디아 (세리티닙), 또는 자이티카 (아비라테론), 및 이들의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 화학요법제가 없지만, 화학요법제와 치료학적 조성물이 동시에 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "동시에"는 화학요법제와 치료학적 조성물이 약 60분 이하, 예를 들어 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이하, 약 5분 이하 또는 약 1분 이하의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 대안적으로, "동시에"는 화학요법제가 없는 치료학적 조성물 및 화학요법제가 상이한 시간에 투여되었지만 둘 다 대상체의 신체로부터 완전히 대사되고/되거나 배설되지 않았음을 의미할 수 있다.
실시양태에서, 화학요법제 및 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물은 대상체에게 동시에 투여되지만 GI 관에서 이들의 각각의 투여 형태 (또는 공동-제형된 경우 단일 단위 투여 형태)로부터의 화학요법제 및 미생물 조성물의 방출은 순차적으로 발생한다.
치료학적 조성물 투여 및 항암 요법
실시양태에서, 치료학적 조성물은 항암 요법과 동시에 (본원에 기술된 바와 같이) 투여된다.
대안적으로, 치료학적 조성물 및 항암 요법은 순차적으로 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "순차적으로"는 항암 요법과 치료학적 조성물이 약 60분 이상의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 예를 들면, 항암 요법과 치료학적 조성물의 순차적 투여 사이의 시간은 약 60분 이상, 약 2시간 이상, 약 5시간 이상, 약 10시간 이상, 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 1주 이상, 1개월 이상 또는 그 이상일 수 있다. 최적의 투여 시간은 투여되는 특정 항암 요법 및 치료학적 조성물에 따라 좌우될 것이다. 항암 요법 또는 치료학적 조성물 중의 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 실시양태에서, 대상체는 항암 요법 전에 치료학적 조성물을 투여받음으로써, 대상체가 항암 요법을 받기 전에 건강한 장 바이옴을 갖도록 돕는다. 대안적으로, 대상체는 항암 요법 후 치료학적 조성물을 투여받음으로써, 대상체가 항암 요법을 받은 후 장 바이옴을 회복/번식하도록 돕는다.
실시양태에서, 항암 요법은 방사선 요법이다.
실시양태에서, 항암 요법은 수술, 즉 종양 또는 암 세포를 포함하는 기관/조직을 절제하는 것이다.
실시양태에서, 항암 요법은 화학요법제의 투여를 포함한다. 화학요법제의 예는 5-FU (플루오로우라실), 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, ADE, 아드리아마이신 (독소루비신), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르 (에버롤리무스), 아프니토르 디프스퍼즈 (에버롤리무스), 아킨제오 (네투피탄트 및 팔로노세트론), 알다라 (이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사 (알렉티닙), 알렉티닙, 알림타 (PEMETREXED), 알리코도 (코판리십 하이드로클로라이드), 알케란 (멜팔란), 알록시 (팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알룬브리그 (브리가티닙), 암보클로린 (클로람부실), 암보클로린 (클로람부실), 아미포스틴, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아 (파미드로네이트), 아리미덱스 (아나스트로졸), 아로마신 (엑세메스탄), 아라논 (넬라라빈), 삼산화 비소, 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 악시카브타겐 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, BEACOPP, 베케눔 (카르무스틴), 벨레오닥 (벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU (카르무스틴), 비니메티닙 (멕토비), 블레녹산 (블레오마이신), 보르테조밉, 보술리프 (보수티닙), 보수티닙, 브리가티닙, BuMel, 부설판, 부설펙스 (부설판)C, 카바지탁셀, 카보메틱스 (카보잔티닙), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 칼퀀스 (아칼라브루티닙), 캄프토사르 (이리노테칸 하이드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, Caprelsa (반데타입), 카락 (플루오로우라실--국소), 카보플라틴, CARBOPLATIN-TAXOL, 카르필조밉, 카르무브리스 (카르무스틴), 카르무스틴, 카소덱스 (비칼루타미드), CeeNU (로무스틴), CEM, 세리티닙, 세루비딘 (다우노루비신), 세르바릭스 (재조합 HPV 2가 백신), CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜 (사이클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스 (클로파라빈), 클로라르 (클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트리크 (카보잔티닙), 코판리십 하이드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐 (닥티노마이신), 코텔릭 (코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파미드, 시포스 (이포스파미드), 시타라빈, 시타라빈 리포솜, 시토사르-U (시타라빈), 사이톡산 (사이클로포스파미드), 사이톡산 (사이톡산), 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐 (데시타빈), 닥티노마이신, 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜, 다우노솜 (다우노루비신 지질 복합체), 데카드론 (덱사메타손), 데시타빈, 데피브로티드 나트륨, 데피텔리오 (데피브로티드 나트륨), 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데포시트 (시타라빈 리포솜), 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔 (덱사메타손), 덱스파크 타퍼파크 (덱사메타손), 덱스라족산 하이드로클로라이드, 도세프레즈 (도세탁셀), 도세탁셀, 독실 (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜, 독스-SL (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 드록시아 (하이드록시우레아), DTIC (데카르바진), DTIC-Dome (다카르바진), 엔코라페닙 (브라프토비), 에푸덱스 (플루오로우라실--국소), 엘리가드 (류프롤리드), 엘리테크 (라스부리카제), 엘렌스 (엘렌스 (에피루비신)), 엘록사틴 (옥살리플라틴), 엘스파르 (아스파라기나제), 엘트롬보파그 올라민, 엠시트 (에스트라무스틴), 에멘드 (아프레피탄트), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타미드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 에리불린 메실레이트, 에리베지 (비스모데깁), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에르위나제 (아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올 (아미포스틴), 에토포포스 (에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 유렉신 (플루타미드), 에바세트 (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 에버롤리무스, 에비스타 (랄록시펜 하이드로클로라이드), 에보멜라 (멜팔란 하이드로클로라이드), 엑세메스탄, 파레스톤 (포레미펜), 파리닥 (파노비노스타트), 파슬로덱스 (풀베스트란트), FEC, 페마라 (레트로졸), 필그라스팀, 피르마곤 (데가렐릭스), 플로프레드 (프레드니솔론), 플루다라 (플루다라빈), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스 (플루오로우라실), 플루오로우라실, 플루타미드, 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), FOLFIRI, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴 (프랄라트렉세이트), FUDR (FUDR (플록수리딘)), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실 (재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9 (재조합 HPV 9가 백신), 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-OXALIPLATIN, 겜자르 (겜시타빈), 길로트리프 (아파티닙 디말레에이트), 길로트리프 (아파티닙), 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 글리아델 (카르무스틴), 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤 (에리불린 메실레이트), 헤만게올 (프로프라놀롤 하이드로클로라이드), 헥살렌 (알트레타민), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴 (토포테칸 하이드로클로라이드), 하이캄틴 (토포테칸), 하이드레아 (하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스 (팔보시클립), 이브루티닙, ICE, 이클루시그 (포나티닙), 이다마이신 PFS (이다루비신), 이다루비신 하이드로클로라이드, 이델랄리십, 이드히파 (에나시데닙), 이펙스 (이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠 (이포스파미드), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카 (이브루티닙), 이미퀴모드, 임라이직 (탈리모겐 라헤르파렙벡), 인라이타 (Axitinib), 이레사 (게피티닙), 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜, 이스토닥스 (로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라 (익사베필론), 자카피 (룩솔리티닙 포스페이트), 자카피 (푹솔리티닙), JEB, 제브타나 (카바지탁셀), 케옥시펜 (랄록시펜 하이드로클로라이드), 케피반스 (팔리페르민), 키스콸리 (리보시클립), 키프롤리스 (카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 란비마 (렌바티닙), 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마 (렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란 (클로람부실), 류킨 (사르그라모스팀), 류프롤리드 아세테이트, 류스타틴 (클라드리빈), 레불란 (아미노레불린산), 린폴리진 (클로람부실), 리포독스 (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 로무스틴, 론수르프 (트리플루리딘 및 티피라실), 루프론 (류프롤리드), 린파르자 (올라파립), 리소드렌 (미토탄), 마르퀴보 (빈크리스틴 설페이트 리포솜), 마르퀴보 키트 (빈크리스틴 지질 복합체), 마툴란 (프로카바진), 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메가스 (메게스트롤), 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트 (트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 하이드로클로라이드, 머캅토퓨린, 메스넥스 (메스나), 메타스트론 (스트론튬-89 클로라이드), 메타졸라스톤 (테모졸로미드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미토지트렉스 (미토마이신 C), MOPP, 모스타리나 (프레드니무스틴), 모조빌 (플레릭사포르), 무스타르겐 (메클로레타민), 무타마이신 (미토마이신), 마일레란 (부설판), 마일로사르 (아자시티딘), 나노입자 파클리탁셀 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈 (비노렐빈), 넬라라빈, 네오사르 (사이클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 네린스 (네라티닙), 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 뉴라스타 (필그라스팀), 뉴라스타 (페그필그라스팀), 뉴포겐 (필그라스팀), 넥사바르 (소라페닙), 닐란드론 (닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌라로 (익사조밉), 니펜트 (펜토스타틴), 니라파립 포실레이트 모노하이드레이트, 놀바덱스 (타목시펜), 노반트론 (미톡산트론), 엔플레이트 (로미플로스팀), 오돔조 (소니데깁), OEPA, OFF, 올라파립, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르 (페가스파르가제), 온코빈 (빈크리스틴), 온단세트론 하이드로클로라이드, 오니바이드 (이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜), 온탁 (데니류킨 디프티톡스), 온솔 (파클리탁셀), OPPA, 오프라프레드 (프레드니솔론), 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 이나트륨, 파노비노스타트, 판레틴 (알리트레티노인), 파라플라트 (카르보플라틴), 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, PEB, 페디아프레드 (프레드니솔론), 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀AQ (시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리스트 (포말리도미드), 포나티닙 하이드로클로라이드, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프로류킨 (알데스류킨), 프로막타 (엘트롬보파그 올라민), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 퓨리네톨 (머캅토퓨린), 퓨릭산 (머캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 레클라스트 (졸레드론산), 재조합 인간 유두종 바이러스 (HPV) 2가 백신, 재조합 인간 유두종 바이러스 (HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종 바이러스 (HPV) 4가 백신, 레고라페닙, 렐리스토르 (메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레브리미드 (레날리도미드), 류마트렉스 (메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루벡스 (독소루비신), 루비도마이신 (다우노루비신 하이드로클로라이드), 루브라카 (루카파립), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 리답트 (미도스타우린), 산도스타틴 (옥트레오티드), 산도스타틴 LAR 데포트 (옥트레오티드), 스클레로솔 흉막내 에어로솔 (활석), 솔타목스 (타목시펜), 소마툴린 데포트 (란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프리셀 (다사티닙), STANFORD V, 스테라프레드 (프레드니손), 스테라프레드 DS (프레드니손), 멸균 활석 분말 (탈크), 스테리탈크 (탈크), 스테레시스트 (프레드니무스틴), 스티바르가 (레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수프렐린 LA (히스렐린), 수텐트 (수니티닙 말레이트), 수텐트 (수니티닙), 신리보 (오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드 (티오구아니), TAC, 타핀라르 (다드라페닙), 타그리소 (오시머티닙), 활석, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS (시타라빈), 타르세바 (에를로티닙), 타르그레틴 (벡사로텐), 타시그나 (데카르바진), 타시그나 (닐로티닙), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테레 (도세탁셀), 테모다르 (테모졸로미드), 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테파디나 (티오테파), 탈리도미드, 탈로미드 (탈리도미드), TheraCys BCG (BCG), 티오구아닌, 티오플렉스 (티오테파), 티오테파, TICE BCG (BCG), 티사겐렉류셀, 톨락 (플루오로우라실--국소), 토포사르 (에토포시드), 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀 (템시롤리무스), 토텍트 (덱스라족산 하이드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트레안다 (벤다무스틴 하이드로클로라이드), 트렐스타 (트립토렐린), 트렉살 (메토트렉세이트), 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 트리세녹스 (삼산화 비소), 타이커브 (라파티닙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 발루비신, 발스타 (발루비신 방광내), 발스타 (발루비신), VAMP, 반데타닙, 반타스 (히스트렐린), 바루비 (롤라피탄트), VeIP, 벨반 (빈블라스틴), 벨카드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 벤클렉타 (베네토클락스), 베페시드 (에토포시드), 버제니오 (아베마시클립), 베사노이드 (트레티노인), 비아두르 (류프롤리드 아세테이트), 비다자 (아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS (빈크리스틴), 빈크렉스 (빈크리스틴), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포솜, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드 (우리딘 트리아세테이트), 보락사제 (글루카르피다제), 보리노스타트, 보트리엔트 (파조파닙), 부몬 (테니포시드), 바이제오스 (다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜), W, 웰코보린 (류코보린 칼슘), 웰코보린 IV (류코보린), 잘코리 (크리조티닙), XELIRI, 젤로다 (카페시타빈), XELOX, 조피고 (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 예스카르타 (악시카브타겐 실로류셀), 욘델리스 (트라벡테딘), 잘트랍 (지브-아플리버셉트), 자노사르 (스트렙토조신), 자르지오 (필그라스팀), 제줄라 (니라파립), 젤보라프 (베무라페닙), 지네카드 (덱스라족산 하이드로클로라이드), 지브-아플리버셉트, 조프란 (온단세트론 하이드로클로라이드), 졸라덱스 (고세렐린), 졸레드론산, 졸린자 (보리노스타트), 조메타 (졸레드론산), 조르트레스 (에버롤리무스), 자이델리그 (이델랄리십), 자이카디아 (세리티닙), 자이티가 (아비라테론 아세테이트), 및 자이티가 (아비라테론)를 포함한다.
실시양태에서, 항암 요법은 면역-종양학 요법이다. 면역-종양학 요법은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원에 결합 및/또는 인식할 수 있는 적어도 하나의 분자를 포함한다. 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 예는 탄산 탈수 효소 IX (CAIX), 5T4, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD47, CS1, CD138, 루이스-Y, L1-CAM, MUC16, ROR-1, IL13Rα2, gp100, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 전립선-특이 막 항원 (PSMA), B-세포 성숙 항원 (BCMA), 인간 유두종 바이러스 타입 16 E6 (HPV-16 E6), CD171, 엽산 수용체 알파 (FR-α), GD2, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2), 메소텔린, EGFRvIII, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 암배아 항원 (CEA), 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGF-R2), 뿐만 아니라 당업계에 잘 알려진 다른 종양 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 종양 항원은 MART-1/멜란-A, gp100, 디페티딜 펩티다제 IV (DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질 (ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 관련 항원 (CRC)-0017-1A/GA733, 암배아 항원 (CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이 항원 (PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE-계열의 종양 항원 (예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-계열의 종양 항원 (예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 티로시나제, p53, MUC 계열, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-태아단백질, E-카데린, α-카테닌, β-카테닌 및 γ-카테닌, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 대장 선종성 용종증 단백질 (APC), 포드린, 코넥신 37, Ig-이디오타입, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 인간 유두종 바이러스 단백질과 같은 바이러스 산물, Smad 계열의 종양 항원, lmp-1, NA, EBV-암호화된 핵 항원 (EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT-7, c-erbB-2, CD19, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1 , GPNMB, Ep-CAM, PD-L1, 및 PD-L2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원은 체크포인트 분자이다. 체크포인트 분자는 자극성 체크포인트 분자, 예를 들어, CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, OX40, GITR, 및 ICOS일 수 있다. 체크포인트 분자는 억제성 체크포인트 분자, 예를 들어, 2B4, A2AR, B-7 패밀리 리간드 (B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), BTLA, CD115, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 및 CHK2 키나제, CTLA-4, GAL9, HVEM, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIGIT, TIM-3, TMIGD2, 및 VISTA/VSIG8일 수 있다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 단백질-기반, 예를 들어, 항체, 융합 단백질, 및/또는 사이토카인이다.
실시양태에서, 항체는 애드세트리스 (브렌툭시맙 베도틴), 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알렘투주맙, 아르제라 (오파투무맙), 아테졸리주맙, 아바스틴 (베바시주맙), 아벨루맙, 바벤시오 (아벨루맙), 베스폰사 (이노투주맙 오조가미신), 베바시주맙, 벡사르 (토시투모맙), 블리나투모맙, 블린시토 (블리나투모맙), BMS 936559, 브렌툭시맙 베도틴, 캄파트 (알렘투주맙), 세툭시맙, 신퀘어 (레슬리주맙), 사이람자 (라무시루맙), 다라투무맙, 다잘렉스 (다라투무맙), 데노수맙, 디누툭시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엠플리시티 (엘로투주맙), 에르비툭스 (세툭시맙), 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 가지바 (오비누투주맙), 겜투주맙 오조가미신, 헤르셉틴 (트라스투주맙), 이브리투모맙 티욱세탄, 임핀지 (두르발루맙), 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 카드실라 (아도-트라스투주맙 엠탄신), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 라르트루보 (올라라투맙), MK-3475, MPDL328OA, 마일로타그 (겜투주맙 오조가미신), 네시투무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, OPDIVO (니볼루맙), 파니투무맙, 퍼제타 (퍼투주맙), 퍼투주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 포트라자 (네시투무맙), 프롤리아 (데노수맙), 라무시루맙, 리툭산 (리툭시맙), 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간, 실룩시맙, 실반트 (실툭시맙), 테센트리크 (아테졸리주맙), 트라스투주맙, 유니툭신 (디누툭시맙), 벡티빅스 (파니투무맙), 엑스지바 (데노수맙), YERVOY (이필리무맙), 및 제발린 (이브리투모맙 티욱세탄)이다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 조작된 단백질 또는 융합 단백질을 포함한다. 실시양태에서, 조작된 단백질 또는 융합 단백질은 하나 이상의 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원에 결합한다. 실시양태에서, 융합 단백질은 하나 이상의 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원에 결합하고 화학요법제 (본원에 기술된 바와 같음)에 접합된다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은, 예를 들어, 하나 이상의 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원에 결합하는 사이토카인을 포함한다. 실시양태에서, 사이토카인은 인터페론 알파-2b, 인터류킨-2 (알데스류킨), 인트론 A 알파b (인터페론 알파-2a), 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론 (페그인터페론 알파-2b), 재조합 인터페론 알파-2b, 로페론A 알파a (인터페론 알파-2a), 및 실라트론 (페그인터페론 알파-2b)이다.
실시양태에서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 차단 및/또는 방지한다. 대안적으로, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 결합 및/또는 인식하는 것은 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 활성화 및/또는 자극한다.
실시양태에서, 면역-종양학 요법은 세포-기반 면역-종양학 요법이며, 예를 들어, 입양 세포 전달 (ACT)에 관련된다. ACT는 자가 또는 동종일 수 있다.
실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포의 사용을 포함한다. 예시적인 CAR T-세포 요법은 JCAR014 (Juno Therapeutics), JCAR015 (Juno Therapeutics), JCAR017 (Juno Therapeutics), JCAR018 (Juno Therapeutics), JCAR020 (Juno Therapeutics), JCAR023 (Juno Therapeutics), JCAR024 (Juno Therapeutics), CTL019 (Novartis), Kymriah (또는 티사겐렉류셀; Novartis), KTE-C19 (Kite Pharma), BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals), BPX-501 (Bellicum Pharmaceuticals), BPX-601 (Bellicum Pharmaceuticals), bb2121 (Bluebird Bio), CD-19 슬리핑 뷰티 세포 (Sleeping Beauty cell) (Ziopharm Oncology), UCART19 (Cellectis), UCART123 (Cellectis), UCART38 (Cellectis), UCARTCS1 (Cellectis), OXB-302 (Oxford BioMedica, MB-101 (Mustang Bio), 및 Innovative Cellular Therapeutics에 의해 개발된 CAR T-세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법은 항원-제시 세포 (APC)의 사용을 포함한다. 실시양태에서, APC-관련 요법은 수지상 세포, 또는 종양 세포 항원 또는 암 세포 항원 (본원에 기술된 바와 같음)을 발현하는 기타 APC의 사용을 포함한다. 하나의 예에서, APC는 시풀류셀-T (APC8015, 상품명 프로벤지; Dendreon Corporation)이다.
실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법은 종양 세포 항원 또는 암 세포 항원 (본원에 기술된 바와 같음)을 인식하는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)의 사용을 포함한다.
실시양태에서, 세포-기반 면역-종양학 요법은 종양 침윤 림프구 (TIL)의 사용, 예를 들어, 종양 세포 항원 또는 암 세포 항원 (본원에 기술된 바와 같음)을 인식하는 TIL의 입양 전달을 포함한다.
실시양태에서, 표적 요법은 STING 효능제, 예를 들어, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), MIW815(ADU-S100), 또는 MK-1454를 포함한다.
실시양태에서, 표적 요법은 인터류킨, 예를 들어, IL-21 또는 IL-15를 포함한다.
실시양태에서, 항암 요법은 말초 혈액 이식, 골수 이식, 제대혈 이식, 또는 피부-유래 줄기 세포 이식을 포함하는 줄기-세포 이식 요법이다.
암
암은 통제되지 않은 세포 성장 및/또는 비정상적인 증가된 세포 생존 및/또는 신체 기관 및 시스템의 정상적인 기능을 방해하는 세포사멸의 억제를 가리킨다. 양성 및 악성 암, 폴립, 비대 뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이가 포함된다. 또한, 면역계에 의해 방해받지 않는 비정상적인 증식을 갖는 세포가 포함된다 (예를 들어, 바이러스 감염된 세포). 암은 원발성 암이거나 전이성 암일 수 있다. 원발성 암은 임상적으로 검출 가능한 발생 부위에서의 암 세포의 영역일 수 있으며, 원발성 종양일 수 있다. 대조적으로, 전이성 암은 한 기관 또는 일부에서 다른 비-인접 기관 또는 일부로의 질병의 확산일 수 있다. 전이성 암은 국소 전이일 수 있는 새로운 종양을 형성하는 국소 부위의 주변 정상 조직를 관통하여 침투하는 능력을 획득한 암 세포에 의해 유발될 수 있다. 암은 또한 림프관 및/또는 혈관의 벽을 관통하는 능력을 획득한 암 세포에 의해 유발될 수 있으며, 그후에 암 세포는 혈류를 통해 (이에 의해 순환하는 종양 세포가 됨) 신체의 다른 부위 및 조직으로 순환할 수 있다. 암은 림프성 또는 혈행성 확산과 같은 과정으로 인한 것일 수 있다. 암은 또한 다른 부위에서 휴지 상태로 되고 혈관이나 벽을 통해 재침투하고 계속 증식하여 결국 임상적으로 검출 가능한 다른 종양을 형성하는 종양 세포에 의해 유발될 수 있다. 암은 이러한 새로운 종양일 수 있으며, 이것은 전이성 (또는 이차성) 종양일 수 있다.
암은 전이된 종양 세포에 의해 유발될 수 있으며, 이것은 이차성 또는 전이성 종양일 수 있다. 종양의 세포는 원래 종양에 있는 세포와 같을 수 있다. 예로서, 유방암 또는 결장암이 간으로 전이되면, 이차성 종양은 간에 존재하는 동안 비정상적인 간 세포가 아닌 비정상적인 유방 또는 결장 세포로 구성된다. 따라서 간에 있는 종양은 간암이 아닌 전이성 유방암 또는 전이성 결장암일 수 있다.
암은 모든 조직으로부터 기원할 수 있다. 암은 흑색종, 결장, 유방, 또는 전립선으로부터 기원할 수 있으며, 따라서 각각 원래 피부, 결장, 유방, 또는 전립선이었던 세포로 구성될 수 있다. 암은 또한 백혈병 또는 림프종일 수 있는 혈액학적 악성 종양일 수 있다. 암은 간, 폐, 방광 또는 장과 같은 조직을 침범할 수 있다.
대표적인 암 및/또는 종양은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계 암; 유방암 (삼중-음성 유방암 포함); 복막의 암; 자궁 경부암; 융모막 암종; 결장 및 직장 암; 결합 조직 암; 소화기 암; 자궁 내막암; 식도암; 안암; 두경부의 암 (두경부의 암종 포함); 위암 (위장 암 포함); 교모세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 콩팥 암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암, 및 폐의 편평세포 암종 포함); 흑색종; 골수종; 신경모세포종; 구강암 (입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기 암; 침샘 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 요로상피암; 자궁암 또는 자궁 내막암; 비뇨기 암; 외음부 암; 호지킨 및 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종을 포함한 림프종 (저급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL) 포함); 소형 림프구성 (SL) NHL; 중급/여포성 NHL; 중급 미만성 NHL; 고급 면역모세포 NHL; 고급 림프모구 NHL; 고급 소형 비-절단 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모발상 세포 백혈병; 만성 골수모세포성 백혈병; 다른 암종 및 육종; 및 이식후 림프증식 장애 (PTLD), 수정체증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (뇌종양과 관련된 것과 같음) 및 메이그 증후군 (Meigs' syndrome)을 포함하거나 이에 관련된다. 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부 암종, 결장 및 직장 암, 신장 또는 콩팥 암, 흑색종, 비-소세포 폐암, 삼중-음성 유방암, 또는 요로상피암이다.
실시양태에서, 암은 PDL-1+ 및/또는 CTLA4+로서 분류된다.
캡슐
본원에 기술된 치료학적 조성물의 캡슐은 임의의 적합한 물질을 포함할 수 있다. 당업계의 숙련가들은 본 명세서의 교시에 기초하여, 캡슐이라는 용어가, 예를 들면, 미국 약전 (USP)에 기술된 캡슐의 유형으로 제한되는 것으로 의도되지 않지만, 이들이 이러한 캡슐을 포함할 수 있지만 본원에 기술된 미생물 조성물과 같은 물질 및/또는 액체를 둘러싸고/하거나 캡슐화하는 임의의 용기 또는 층을 지칭함을 이해한다.
실시양태에서, 캡슐은 치료학적 조성물에 기계적 안정성을 제공하도록 설계되고 선택된다. 예를 들면, 실시양태에서, 캡슐은 캡슐로부터 누출되지 않으면서 미생물 조성물을 캡슐화하도록 특정 형상 (예를 들어, 반구형 말단을 갖는 원통형)을 유지한다.
실시양태에서, 캡슐은 중합체 물질을 포함한다. 적합한 중합체 물질의 비제한적인 예는 젤라틴, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리(N,N-디메틸아크릴아미드), 폴록사머, 폴리에틸린 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 다당류 (예를 들어, 수크로스, 트레할로스, 글루코스, 타피오카 및 애로루트 (arrowroot)와 같은 전분, 키토산, 알기네이트, 구아 검), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리우레탄, 폴리락티드, 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리실록산, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리알킬렌 글리콜, 및 이들의 조합 및/또는 공중합체를 포함한다. 실시양태에서, 캡슐은 젤라틴을 포함한다.
실시양태에서, 캡슐은 뮤신과 같은 생체부착성 중합체를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 캡슐은 특정 형상 또는 크기를 갖는다. 예를 들면, 일부 경우에, 캡슐은 #000 캡슐, #00 캡슐, #0 캡슐, #1 캡슐, #2 캡슐, #3 캡슐, #4 캡슐, 또는 #5 캡슐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 USP에 기술된 바와 같은 혀상 또는 크기를 갖는다. 다른 캡슐 형상 및/또는 크기도 가능하다.
캡슐은 가역적으로 부착 가능한 캡슐 본체와 캡슐 캡을 포함한다. 캡슐은 내부 표면과 외부 표면을 갖는다. 실시양태에서, 캡슐의 외부 표면은 장용 중합체 (enteric polymer)를 포함하는 외부 코팅으로 코팅된다. 실시양태에서, 장용 중합체를 포함하는 외부 코팅 바깥쪽은 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하기 위한 하나 이상의 구획을 생성하는 하나 이상의 추가 코팅이다.
코팅
실시양태에서, 캡슐은 코팅을 포함한다. 특정 실시양태에서, 코팅은 캡슐로부터 외부 환경을 분리하여, 캡슐의 용해를 억제하고/하거나 캡슐의 안정성을 촉진한다. 실시양태에서, 캡슐은 순차적으로 도포되는 2개 이상의 코팅을 포함하며, 예를 들어, 제1 코팅이 도포되고 공기 건조된 후 제2 코팅이 도포된다. 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "코팅"은 적어도 하나의 코팅, 예를 들어, 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 코팅을 포함한다. 더욱이, 제1 코팅은 적어도 제2 코팅과 동일한 성분을 포함할 수 있거나, 제1 코팅은 적어도 제2 코팅과 상이한 성분을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 코팅은 캡슐 외부, 즉 외부 코팅을 코팅한다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 섭취 즉시 미생물 조성물을 방출하지 않고; 오히려, 코팅된 캡슐이 위장관에서 아랫쪽에 있을 때까지 미생물 조성물의 방출을 연기한다; 예를 들면, 결장의 상행, 횡행, 하행 또는 S상 부분, 및 직장을 포함하는 결장 (즉, 대장)에서의 방출을 위해. 예를 들면, 코팅된 캡슐은 장용 코팅되어 대장에 도달할 때까지 미생물 조성물의 실질적인 방출을 지연시킬 수 있다.
실시양태에서, 캡슐은 미생물 조성물이 대상체의 회장 또는 대상체의 결장에 도달할 때까지 캡슐로부터 방출되지 않도록 설계된 외부 장용 코팅으로 코팅된다.
실시양태에서, 미생물 조성물은 결장 미생물총에 의해 분비되는 효소 중 하나 또는 둘 다에 의해 및/또는 상승된 pH, 예를 들어, 약 pH 7 이상 또는 약 pH 7.4 이상에 의해 코팅된 캡슐로부터 방출된다. 전자에서는, 미생물 조성물이 결장 효소에 민감한 물질에 대한 공격을 통한 코팅의 파괴에 의해 방출된다. 후자에서는, 미생물 조성물이 pH-민감성 (장용) 중합체에 대한 공격을 통한 코팅의 파괴에 의해 방출된다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 대장에서 코팅된 캡슐의 미생물 조성물의 적어도 60%를 방출한다. 예를 들면, 코팅된 캡슐은 대장 (예를 들어, 맹장, 결장의 상행, 횡행, 하행, 또는 S상 부분, 및 직장 중의 하나 이상)에서 미생물 조성물의 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%를 방출한다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 직장 전에 미생물 조성물의 실질적으로 완전한 방출을 제공한다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 특정 pH에서 미생물 조성물을 방출한다. 예를 들면, 실시양태에서, 코팅된 캡슐은 산성 환경에서 실질적으로 안정하고 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 실질적으로 불안정하다 (예를 들어, 빠르게 용해되거나 물리적으로 불안정함). 실시양태에서, 안정성은 미생물 조성물을 실질적으로 방출하지 않음을 나타내는 반면; 불안정성은 미생물 조성물을 실질적으로 방출함을 나타낸다. 예를 들면, 실시양태에서, 코팅된 캡슐은 약 7.0 이하, 또는 약 6.5 이하, 또는 약 6.0 이하, 또는 약 5.5 이하, 또는 약 5.0 이하, 또는 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하, 또는 약 3.5 이하, 또는 약 3.0 이하, 또는 약 2.5 이하, 또는 약 2.0 이하, 또는 약 1.5 이하, 또는 약 1.0 이하의 pH에서 실질적으로 안정하다. 이러한 코팅된 캡슐은 약 4 내지 약 5 이하의 pH에서 실질적으로 안정하기 때문에, 미생물 조성물은 위 및/또는 소장 (예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장 중의 하나 이상)에서 실질적으로 방출되지 않는다. 이러한 실시양태에서, 코팅된 캡슐은 대장 (예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 S상 결장 중의 하나 이상)에서 미생물 조성물을 실질적으로 방출한다. 실시양태에서, 본원에 언급된 pH 값은, 예를 들어, 금식 또는 식후 상태에 관계없이 대상체의 상태를 설명하기 위해 당업계에 공지된 바와 같이 조정될 수 있다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 결장액에서 또는 모의 결장액에서 불안정하다. 이러한 코팅된 캡슐은 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 결자 액에서 또는 모의 결장액에서 이의 미생물 조성물의 약 70중량% 이상을 방출한다. 실시양태에서, 코팅된 캡슐은 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 불안정하다. 이러한 코팅된 캡슐은 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 pH가 약 7 이상 (즉, 약 pH 7.4)인 장액 또는 pH가 약 7 이상인 모의 장액 (즉, 약 pH 7.4)에서 이들의 미생물 조성물의 약 70중량% 이상을 방출한다. 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 불안정한 코팅된 캡슐은 약 5분 내지 약 90분, 또는 약 10분 내지 약 90분, 또는 약 15분 내지 약 90분, 또는 약 20분 내지 약 90분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 5분 내지 약 60분, 또는 약 10분 내지 약 60분, 또는 약 15분 내지 약 60분, 또는 약 20분 내지 약 60분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 60분 내에 pH가 약 7.0 이상인 체액 (예를 들어, pH가 약 7 내지 약 14인 체액, pH가 약 7.4인 체액, pH가 약 내지 약 14인 체액, pH가 약 9 내지 약 14인 체액, 약 10 내지 약 14인 체액, 또는 pH가 약 11 내지 약 14인 체액)에서 이들의 미생물 조성물의 70중량% 이상을 방출할 수 있다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 위액에서 안정하거나 산성 환경에서 안정하다. 이러한 코팅된 캡슐은 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 위액, 또는 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 모의 위액에서 이들의 미생물 조성물의 약 30중량% 이하를 방출한다. 코팅된 캡슐은 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 pH가 4 내지 5 이하인 위액에서 또는 pH가 4 내지 5 이하인 모의 위액에서 이들의 미생물 조성물의 약 0중량% 내지 약 30중량%, 약 0중량% 내지 약 25중량%, 약 0중량% 내지 약 20중량%, 약 0중량% 내지 약 15중량%, 약 0중량% 내지 약 10중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%를 방출할 수 있다. 코팅된 캡슐은 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 pH가 5 이하인 위액에서 또는 pH가 5 이하인 모의 위액에서 이들의 미생물 조성물의 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 또는 약 10중량%를 방출할 수 있다.
캡슐 (예를 들어, 코팅된 캡슐)로부터의 미생물 조성물의 방출을 정량하거나 분석할 경우, 2005년 약전 23NF/28USP의 시험 용액 제2858면에 개시된 바와 같이 모의 위액, 모의 소장액 및/또는 모의 결장액이 사용될 수 있다. 다른 모의 체액, 예를 들면, 효소를 포함하거나 포함하지 않고 제조된 모의 위액 및/또는 모의 결장액이 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다.
실시양태에서, 코팅은 산성 환경에서 실질적으로 안정하고 약 중성 환경 내지 알칼리성 환경에서 실질적으로 불안정한 장용 제제 (예를 들어, 장용 중합체)를 포함한다. 실시양태에서, 코팅은 위액 또는 이의 시뮬레이션에서 실질적으로 안정한 장용 제제를 포함한다. 장용 제제는, 예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 및 EUDRAGIT®-타입 중합체 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히프로멜로스 (INN) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 셸락 또는 다른 적합한 장용 코팅 중합체의 용액 또는 분산액으로부터 선택될 수 있다. 유사한 중합체는 Kollicoat® MAE 30 DP 및 Kollicoat® MAE 100 P를 포함한다. 실시양태에서, 장용 제제는 상기한 용액 또는 분산액의 조합일 수 있다.
실시양태에서, 장용 중합체는 (메트)아크릴산과 (메트)아크릴산 C1-4 알킬 에스테르의 공중합체, 예를 들어, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체이다. 이러한 중합체는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체로 알려져 있다. 이러한 공중합체의 예는 통상적으로 음이온성이다. 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 예는 Eudragit® L, Eudragit® S, 및 Eudragit® FS를 포함한다.
실시양태에서, 장용 제제는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체를 포함한다.
실시양태에서, 장용 제제는 EUDRAGIT®-타입 중합체, 이의 유도체, 및 이의 공중합체를 포함한다. EUDRAGIT® 중합체는 Evonik Industries AG (Essen, Germany)로부터 이용 가능하다.
실시양태에서, 코팅은 주어진 시간 후에 (예를 들어, 특정 pH에 적어도 1시간 노출 후에) 특정 pH에서 용해 및/또는 분해되는 물질을 포함한다. 실시양태에서, 코팅은 대상체의 결장에서 적어도 부분적으로 분해되고/되거나 적어도 부분적으로 용해되도록 설계되며; 따라서 코팅은 7.0 이상의 pH, 즉 pH 7.4에서 적어도 부분적으로 용해되고/되거나 적어도 부분적으로 분해되는 장용 중합체 (예를 들어, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® S 12, 5, EUDRAGIT® FS 30D, Phloral®)를 포함한다; 예를 들어, 미국 제9,023,368호, 미국 제20150150837호, 및 미국 제20150202162호를 참조한다.
실시양태에서, 장용 중합체는 pH와 무관하게 시간 조절된 분해 및/또는 용해를 나타내도록 선택된다. 이러한 장용 중합체의 비제한적인 예는 EUDRAGIT® RL 30D, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RL 12, 5, EUDRAGIT® RS 30D, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 12, 5, EUDRAGIT® NE 30D, EUDRAGIT® NE 40D, 및 EUDRAGIT® NM 30D를 포함한다.
특정 실시양태에서, 코팅은 본원에 기술된 바와 같은 2개 이상의 장용 중합체의 공중합체를 포함한다.
실시양태에서, 코팅은 장용 탄성중합체를 포함한다. 실시양태에서, 장용 탄성중합체는 2개 이상의 중합체가 서로 수소 결합을 형성하고 장용성 및 탄성 특성 둘 다를 갖도록 카복실 관능기를 갖는 2개 이상의 중합체의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장용 탄성중합체는 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 제1 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 제1 중합체에 수소 결합된 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 제2 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
여기서 각각의 R1은 동일하거나 상이하며 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 아릴렌, 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 헤테로알킬로부터 선택되고, 각각의 R3은 동일하거나 상이하며 임의로 치환된 알킬렌 및 임의로 치환된 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, n은 25 내지 250,000의 정수이고:
[화학식 II]
여기서 각각의 R4는 동일하거나 상이하며 임의로 치환된 알킬렌 및 임의로 치환된 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며 임의로 치환된 알킬렌 및 임의로 치환된 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 헤테로알킬로부터 선택되고, 각각의 R7은 동일하거나 상이하며 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 헤테로알킬로부터 선택되고, 각각의 R8은 동일하거나 상이하며 임의로 치환된 알킬이고, p는 1 내지 10의 정수이고, q는 1 내지 10의 정수이고, z는 1 내지 150,000의 정수이고, 단 (p + q)*z는 20 이상이다. 적합한 장용 탄성중합체 및 이러한 장용 탄성중합체의 제조방법은 전문이 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공보 제WO 2015191922호에 보다 상세하게 기술되어 있다.
실시양태에서, 코팅은 식품 등급 촉매 (예를 들어, 카페인)의 존재하에 하나 이상의 단량체의 반응에 의해 형성된 중합체를 포함한다. 식품 등급 촉매의 존재하에 형성된 적합한 중합체는 전문이 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공보 제WO 2015/168297호에 보다 상세하게 기술되어 있다.
실시양태에서, 코팅은 pH 및/또는 용액 중의 효소의 존재에 관계없이 수용액으로 있는 경우 시간의 함수로서 분해될 수 있다. 이러한 코팅은 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 따라서 수용액에서의 용해도는 pH와 무관하다. 본원에서 사용되는 용어 "pH와 무관한"은 중합체의 투수성 및 미생물 조성물을 방출하는 능력이 pH의 함수가 아니고/아니거나 pH에 매우 약간만 의존함을 의미한다. 적합한 수불용성 중합체는 매질의 pH와 무관하게 수성 매질, 예를 들어, 물에 실질적으로 불용성인 약제학적으로 허용되는 비독성 중합체를 포함한다. 적합한 중합체는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 또는 셀룰로스 에테르-에스테르, 즉 셀룰로스 골격 상의 하이드록시 그룹의 일부가 알킬 그룹으로 치환되고 일부가 알카노일 그룹으로 개질된 셀룰로스 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예는 에틸 셀룰로스, 아세틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스를 포함한다. 불용성 중합체의 또 다른 예는 래커, 및 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르 중합체, 낮은 4급 암모늄 함량을 갖는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 중합체 또는 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 불용성 중합체의 또 다른 예는 EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL®, 및 EUDRAGIT NE®을 포함한다. 유용할 수 있는 불용성 중합체는 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈, 폴리아크릴산 에스테르, 부타디엔 스티렌 공중합체를 포함한다. 실시양태에서, 결장 방출은 서서히 부식되는 왁스 플러그 (예를 들면, PEG6000을 포함한 다양한 PEGS)의 사용에 의해 달성된다.
실시양태에서, 코팅은 결장 효소에 민감한 물질을 포함할 수 있다. 여기서 이 물질은 결장 박테리라에 의해 분비되는 효소를 통해 장내 플로라에 의해 분해된다. 실시양태에서, 코팅은 대장에 존재하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다. 이러한 코팅은 결장 효소에 민감한 물질 (즉, 결장 박테리아에 의한 공격에 민감함)과 약 pH 7 이상의 용해도 역치를 갖는 장용 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다 (예시적인 장용 중합체는 상기 논의됨).
결장 효소에 민감한 물질은 아밀로펙틴, 아밀로스, 카라기난, 키틴, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 커들란, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 레반, 풀루란, 스클레로글루칸 및 전분, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 중합체성 탄수화물을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 중합체성 탄수화물은 전분, 아밀로스 및/또는 아밀로펙틴이다.
실시양태에서, 전분은 약 20 wt % 내지 약 30 wt % 아밀로스를 가질 수 있고 나머지는 적어도 실질적으로 아밀로펙틴으로 구성된다. 실시양태에서, 전분은 적어도 0.1 wt %, 예를 들어, 적어도 10% 또는 16% 및 적어도 35 wt % 아밀로스를 가질 수 있다. 실시양태에서, 전분은 적어도 50 wt % 아밀로스를 가질 수 있다. 특히 적합한 전분은 약 65 wt % 내지 약 75 wt %, 예를 들어, 약 70 wt % 아밀로스를 갖는다.
실시양태에서, 전분은 100% 이하의 아밀로펙틴, 예를 들어, 약 0.1 wt % 내지 약 99.9 wt % 아밀로펙틴을 가질 수 있다. 실시양태에서, 전분은 불과 50 wt % 아밀로스 및 적어도 50 wt % 아밀로펙틴을 가질 수 있으며, 예를 들어, 75 wt % 이하의 아밀로펙틴 및 심지어 99 wt % 이하 만큼 많은 아밀로펙틴이 적합하다. 전분은, 예를 들어, 비변형 왁스상 옥수수 전분일 수 있다. 이들 및 기타 유사한 전분은 약 100% 아밀로펙틴을 포함한다. 실시양태에서, 전분은 불과 50 wt %의 아밀로펙틴을 가질 수 있다. 특히 적합한 전분은 약 25 wt % 내지 약 35 wt % 아밀로펙틴, 예를 들어, 약 30 wt % 아밀로펙틴을 갖는다.
실시양태에서, 코팅에서, 장용 중합체에 대한 결장 효소에 민감한 물질의 비는 약 15:85 내지 약 99:1이다.
실시양태에서, 다른 결장-특이 전달 접근법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 코팅된 캡슐은, 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 [ Li et al., AAPS PharmSciTech (2002), 3(4): 1-9]에 기술된 바와 같은 결장-특이 약물 전달 시스템 (CODES)을 사용하여 제형화될 수 있다.
실시양태에서, 약제의 코팅은 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 코팅은 약 1 내지 20% 트리에틸 시트레이트, 예를 들어, 약 5 내지 15% 트리에틸 시트레이트를 포함할 수 있다. 특히 적합한 코팅은 약 12% 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
실시양태에서, 약제의 코팅은 코팅 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 코팅 첨가제는 탈크일 수 있다. 코팅 첨가제는, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트 및 트리에틸 시트레이트의 모노 및/또는 디-글리세라이드를 포함하는 "첨가제 조성물"일 수 있다. 첨가제 조성물의 예는 PlasACRYL™이다. 예를 들면, 하나 이상의 PlasACRYL™ 첨가제는 점착방지제(anti-tacking agent) 코팅 첨가제로서 사용될 수 있다. 예시적인 PlasACRYL™ 첨가제는 PlasACRYL™ HTP20 및 PlasACRYL™ T20을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 코팅은 약 1 내지 15% 첨가제 조성물, 예를 들어, 약 5 내지 10% 첨가제 조성물을 포함할 수 있다. 특히 적합한 코팅은 약 8% 첨가제 조성물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 코팅은 뮤신과 같은 생체부착성 중합체를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 코팅은 약 56% EUDRAGIT® S100 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 약 24% 전분, 약 12% 트리에틸 시트레이트, 및 글리세롤 모노스테아레이트와 트리에틸 시트레이트의 모노 및/또는 디-글리세라이드를 포함하는 약 8% 첨가제 조성물, 예를 들어, PlasACRYL™ T20을 포함할 수 있다.
실시시양태에서, 캡슐은 상기한 바와 같은 성분들을 포함하는 내부 코팅을 갖는다. 따라서, 코팅은 내부 및 외부 장용 코팅 둘 다일 수 있다. 캡슐은 외부 장용 코팅 만을 가질 수 있다. 대안적으로, 캡슐은 내부 장용 코팅 만을 가질 수 있다.
실시양태에서, 캡슐은 수성상 (예를 들어, 본 개시내용의 미생물 조성물)과 캡슐 (또는 캡슐 물질)의 접촉을 방지하거나 지연시키는 소수성 특성을 갖는 내부 코팅을 포함한다.
실시양태에서, 내부 코팅은 소수성 코팅을 포함한다. 소수성 코팅은 셸락, 제인, 다당류, 실크, 폴리카프로락톤, 오일, 펙틴, 왁스, 중합체, 셸락, 및 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다. 적합한 다당류의 비제한적인 예는 알기네이트, 히알루론산 및 키토산을 포함한다. 적합한 오일의 비제한적인 예는 아보카도유, 식물유, 피마자유, 올리브유, 호호바유, 코코아 버터, 코코넛유를 포함한다. 적합한 왁스의 비제한적인 예는 밀납, 카누바 왁스, 및 파라핀 왁스를 포함한다. 실시양태에서, 소수성 코팅은 셸락이다. 따라서, 캡슐은 외부 장용 코팅 및 내부 소수성 코팅을 가질 수 있다.
실시양태에서, 코팅된 캡슐은 미국 특허 제4,196,564호; 제4,196,565호; 제4,247,006호; 제4,250,997호; 제4,268,265호; 제5,317,849호; 제6,572,892호; 제7,712,634호; 제8,074,835호; 제8,398,912호; 제8,440,224호; 제8,535,713호; 제8,557,294호; 제8,646,591호; 제8,739,812호; 제8,810,259호; 제8,852,631호; 제8,911,777호; 및 제8,911,788호; 미국 특허 공보 제2006/001896호; 제2007/0292523호; 제2008/0020018호; 제2008/0113031호; 제2010/0203120호; 제2010/0255087호; 제2010/0297221호; 제2011/0052645호; 제2012/0141531호; 제2012/0141585호; 제2013/0184290호; 제2013/0243873호; 제2013/0287842호; 제2013/0295188호; 제2013/0307962호; 제2013/0330411호; 제2014/0017313호; 제2014/0088202호; 제2014/0227357호; 제2014/0234418호; 및 제2014/0302132호; 및 국제 특허 공보 제WO 2008/135090호 중의 하나 이상에 기술된 바와 같은 특징을 포함한다. 상기한 특허 및 특허 출원의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시양태에서, 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제는 미생물 조성물과 조합되고 캡슐에 의해 캡슐화될 수 있다.
실시양태에서, (미생물 조성물을 캡슐화하는) 캡슐은 장용 중합체를 포함하는 제1 외부 코팅으로 코팅되고 제1 외부 코팅의 바깥은 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 하나 이상의 추가 코팅이다. 여기서, 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 결합제와 조합하고, 미생물 조성물을 캡슐화하는 제1 장용-코팅된 캡슐에 분무 코팅하였다. 이러한 코팅된 캡슐에는 결장 앞의 소화계의 영역에서 화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 방출을 가능하게 하는 제2 장용 코팅 (화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 외부)이 제공되었을 수 있다. 대안적으로, 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 제2 장용 중합체 및 결합제와 조합하고, 미생물 조성물을 캡슐화하는 제1 장용-코팅된 캡슐에 분무 코팅하였다; 여기서, 제2 장용 중합체는 결장 앞의 소화계의 영역에서 화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 방출을 가능하게 한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 캡슐제, 정제, 또는 환제의 형태일 수 있다. 실시양태에서, 캡슐제, 정제, 또는 환제는 작용 연장의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들면, 캡슐제, 정제, 또는 환제는 내부 투여 성분 (예를 들어, 미생물 조성물) 및 외부 투여 성분 (예를 들어, 화학요법제 및/또는 추가 치료제)을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장 또는 결장을 통과하고/하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 코팅 (본원에 기술된 바와 같음)의 이러한 장용 층에 사용될 수 있다. 예시적인 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
제조 방법
본원에 기술된 치료학적 조성물은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 캡슐을 미생물 조성물로 충전한 다음 미생물 조성물이 캡슐에 의해 캡슐화되도록 밀폐/밀봉한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물 제조는 (1) 분리된 캡슐 (즉, 별도의 캡슐 본체와 캡슐 캡 포함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 캡슐 본체를 미생물 조성물로 충전하는 단계, 및 (3) 캡슐 본체 위에 캡슐 캡을 닫아, 미생물 조성물을 외부 장용-코팅된 캡슐에 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
임의로, 치료학적 조성물 제조는 (1) 분리된 캡슐 (즉, 별도의 캡슐 본체와 캡슐 캡 포함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 분리된 캡슐의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계, (3) 캡슐 본체를 미생물 조성물로 충전하는 단계, 및 (4) 캡슐 본체 위에 캡슐 캡을 닫아, 미생물 조성물을 이중-코팅된 캡슐에 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
대안적으로, 치료학적 조성물 제조는 (1) 분리된 캡슐 (즉, 별도의 캡슐 본체와 캡슐 캡 포함)의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 분리된 캡슐의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (3) 캡슐 본체를 미생물 조성물로 충전하는 단계, 및 (4) 캡슐 본체 위에 캡슐 캡을 닫아, 미생물 조성물을 이중-코팅된 캡슐에 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 미생물 조성물과 조합하고 캡슐에 의해 캡슐화할 수 있다.
실시양태에서, 젤라틴 캡슐 (예를 들어, 크기 #00)의 본체와 캡은 분리된다. 외부 장용 코팅 현탁액은 하나 이상의 장용 코팅 중합체를 다른 성분들과 함께 용액에 분산시킴으로써 제조된다. 외부 장용 코팅 현탁액은, 예를 들어, 유동층 Wurster 컬럼 코팅기, 유동층 코팅기 또는 등가물을 사용하여 분리된 캡슐 본체 및 캡의 외부에 적용된다. 캡슐을 제품 보울에서 유동화시키고 외부 장용 코팅 현탁액을 분무하여 약 2 mg/cm2 내지 6 mg/cm2, 예를 들어, 3 mg/cm2의 표적에 대한 외부 코팅을 생성한다. 이 단계의 완료 후, 캡슐을, 예를 들어, 약 8시간 내지 24시간 동안 건조되도록 설정한다. 건조 후, 예시적인 캡슐을 칭량하여 외부 장용 코팅으로부터의 중량 증가를 계산한다. 캡슐에 이상이 있는지에 대해 검사할 수 있다.
실시양태에서, EUDRAGIT® S100 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)), 전분, 트리에틸 시트레이트, 및 PlasACRYL™ T20을 물, 에탄올, 및 n-부탄올의 용액에 용해시키고, 혼합한 다음 적합한 분무 장치에 충전한다. 그후, 용액을 목표 체중 증가까지 캡슐 본체와 캡슐 캡의 외부 표면 상에 분무 코팅한다. 캡슐 본체 및 캡슐 캡은 추가의 가공, 예를 들어, 미생물 조성물로 충전하기 전에 약 8시간 내지 약 24시간, 또는 그 이상, 예를 들어, 1주일, 1개월, 또는 그 이상 동안 건조시킨다.
실시양태에서, 캡슐 본체에 미생물 조성물을 제공하는 것 외에도 캡슐 캡에 일정량의 미생물 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 더 많은 미생물 조성물이 캡슐에 포함되고/되거나 밀폐된 캡슐에 더 적은 공기가 함유될 것이다.
실시양태에서, 캡슐의 내부 표면에는 내부 코팅이 제공된다.
실시양태에서, 캡슐은 장용 중합체를 포함하는 제1 외부 코팅으로 코팅되고, 제1 외부 코팅의 바깥에는 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 하나 이상의 추가 코팅이 적용된다. 여기서, 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 결합제와 조합하고, 미생물 조성물을 캡슐화하는 제1 장용-코팅된 캡슐에 분무 코팅하였다. 이러한 치료학적 조성물에는 결장 앞의 소화계의 영역에서 화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 방출을 가능하게 하는 제2 장용 코팅 (화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 외부)이 제공될 수 있다. 대안적으로, 화학요법제 및/또는 하나 이상의 추가 치료제를 제2 장용 중합체 및 결합제와 조합하고, 미생물 조성물을 캡슐화하는 제1 장용-코팅된 캡슐에 분무 코팅하였고; 여기서, 제2 장용 중합체는 결장 전의 소화계의 영역에서 화학요법제 및/또는 추가 치료제(들)의 방출을 가능하게 한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 캡슐제, 정제, 또는 환제 형태로 제조될 수 있다. 실시양태에서, 캡슐제, 정제, 또는 환제는 작용 연장의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들면, 캡슐제, 정제, 또는 환제는 내부 투여 성분 (예를 들어, 미생물 조성물) 및 외부 투여 성분 (예를 들어, 화학요법제 및/또는 추가 치료제)으로 제조되며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 성분을 분리하는 장용 층을 첨가함으로써 제조될 수 있으며; 장용 층은 위에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장 또는 결장을 통과하고/하거나 방출이 지연되도록 한다. 다양한 물질이 코팅 (본원에 기술된 바와 같음)의 이러한 장용 층에 사용될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅 (본원에 기술된 바와 같음)에 사용될 수 있다. 예시적인 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 정제, 드렌치, 농축괴, 캡슐 또는 프리믹스에 혼입될 수 있다. 이들 활성 성분을 이러한 제형으로 제형화하는 것은 약제 학적 제형 분야에 잘 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,394,377호를 참고한다. 젤라틴 캡슐을 원하는 형태의 활성 성분으로 충전하면 쉽게 캡슐이 생성된다. 원하는 경우, 이러한 물질을 당, 전분, 분유, 정제된 결정질 셀룰로스 등과 같은 불활성 분말상 희석제로 희석하여 캡슐 충전의 편의를 위해 용적을 늘릴 수 있다.
실시양태에서, 통상적인 제형화 공정이 치료학적 조성물을 함유하는 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분 외에도, 정제는 기재, 붕해제, 흡착제, 결합제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 전형적인 기재는 락토스, 당, 염화나트륨, 전분 및 만니톨을 포함한다. 전분은 알긴산과 마찬가지로 우수한 붕해제이기도 하다. 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트와 같은 계면-활성제도 때때로 사용된다. 일반적으로 사용되는 흡착제는 전분 및 락토스를 포함한다. 탄산 마그네슘이 또한 유성 물질에 유용하다. 결합제로서, 예를 들면, 젤라틴, 검, 전분, 덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈 및 다양한 셀룰로스 유도체가 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 윤활제 중에는 스테아르산 마그네슘, 활석, 파라핀 왁스, 다양한 금속 비누, 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
실시양태에서, 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 또는 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본원에 기술된 조성물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형화 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형화 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 이것은 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 그후 이러한 고체 예비제형화 조성물은 원하는 양의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다 (예를 들어, 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 cfu). 본원에서 사용되는 치료학적 조성물은 향료가 가미될 수 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 정제 또는 환제일 수 있다. 실시양태에서, 정제 또는 환제는 작용 연장의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장으로 그대로 통과하도록 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
상기한 것들 중의 어느 것; 캡슐제, 정제 또는 환제; 및 외부 코팅은 본원에 기술된 치료학적 조성물에 조합될 수 있다. 숙련된 기술자는 특정 미생물 조성물 및/또는 미생물 조성물이 방출되어야 하는 대상체에서의 위치 (즉, 결장)에 기반하여 그의 현재 필요에 따라 내부 코팅; 캡슐 정제 또는 환제 형식; 및 외부 코팅을 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
본 개시내용과 관련된 추가 교시는 전문이 본원에 참고로 포함된 제WO 2007122374호에 개시되어 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물은 드렌치일 수 있다. 실시양태에서, 드렌치는 치료학적 조성물의 염수-현탁된 형태를 선택함으로써 제조된다. 한 성분의 현탁액과 다른 성분의 수용액을 제조함으로써 한 성분의 수용성 형태가 다른 성분의 수불용성 형태와 함께 사용될 수 있다. 활성 성분의 수불용성 형태는 현탁액으로서 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일부 생리학적으로 허용되는 용매에서 제조될 수 있다. 활성 성분의 수불용성 형태의 현탁액은 특정 활성 성분의 용해도에 따라 땅콩유, 옥수수유, 호마유 등과 같은 오일에서; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜에서; 또는 물에서 제조될 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 보조제가 활성 성분을 현탁된 채로 유지되도록 하기 위해 필요할 수 있다. 보조제는 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트와 같은 증점제를 포함하고 이들 중에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 활성 성분, 특히 지용성 프로피오네이트-강화 화합물을 현탁시키는 역할을 할 것이다. 액체 비용매에서 현탁액을 만드는데 가장 유용한 것은 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠-설포네이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다. 또한, 액체의 친수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 미치는 많은 물질이 개별 사례에서 현탁액을 만드는데 도움이 될 수 있다. 예를 들면, 실리콘 소포제, 글리콜, 소르비톨, 및 당이 유용한 현탁제일 수 있다.
실시양태에서, 치료학적 조성물의 제조 동안, 약제학적으로 허용되는 수용액, 결합제, 붕해제, 충전제 및/또는 방부제를 미생물 조성물에 혼합하여 치료학적 조성물에서 바람직한 특성을 촉진할 수 있다. 실시양태에서, 화학요법제 (미생물 조성물을 갖거나 갖지 않음)를 포함하는 치료학적 조성물의 제조 동안, 약제학적으로 허용되는 수용액, 결합제, 붕해제, 충전제 및/또는 보존제를 화학요법제 (미생물 조성물을 갖거나 갖지 않음)와 혼합하여 치료학적 조성물에서 바람직한 특성을 촉진할 수 있다.
예시적인 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 충전제는 활석, 탄산 칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해를 촉진하기 위해 미생물 조성물에 첨가될 수 있다. 예시적인 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "단리된" 또는 "정제된"은 (1) 처음 생산되었을 때 (자연에서든 실험적 환경에서든) 관련되었던 성분 중의 적어도 일부로부터 분리되고/되거나 (2) 사람의 손으로 생산, 준비, 정제 및/또는 제조된 박테리아 또는 기타 독립체 또는 물질을 가리킨다. 단리되거나 정제된 박테리아는 이들이 초기에 관련되었던 다른 성분들 중의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다
본원에서 사용되는 바와 같이, "진핵생물"은 핵 및 막-결합 세포기관을 함유하는 세포에 속하는 것을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "박테리아", "박테리움" 및 "고세균류"는 막 결합된 핵이 결핍되고 세포기관이 결핍된 단세포 원핵생물을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "콜로니 형성 단위" (cfu)는 주어진 샘플에서 생존 가능한 미생물 세포 수의 추정치를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "생존 가능한"은 증식할 수 있는 능력을 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "분변 박테리아"는 분변물에서 발견될 수 있는 박테리아를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포독성" 활성 또는 박테리아는 병원성 박테리아 세포와 같은 박테리아 세포를 사멸할 수 있는 능력을 포함한다. "세포증식억제" 활성 또는 박테리아는 병원성 박테리아 세포와 같은 박테리아 세포의 성장, 대사 및/또는 증식을 일부 또는 전부 억제할 수 있는 능력을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병원체" 및 "병원성"은 박테리아 또는 기타 유기체 또는 독립체와 관련하여 유기체 또는 독립체를 함유하는 숙주 유기체의 질환, 장애 또는 병태를 유발하거나 영향을 미칠 수 있는 그러한 유기체 또는 독립체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포자" 또는 "포자"의 집단은 일반적으로 생존 가능하고 동일한 박테리아의 무성생식 형태보다 열 및 살균제와 같은 환경 영향에 더욱 내성이며, 전형적으로 발아 및 증식이 가능한 박테리아 (또는 기타 단세포 유기체)를 포함한다. "포자 형성제" 또는 "포자를 형성할 수 있는" 박테리아는 적합한 환경 조건하에서 포자를 생성하는 유전자 및 기타 필요한 능력을 함유하는 박테리아이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 둘 이상의 박테리아의 "조합"은 동일한 물질 또는 생성물에서 또는 물리적으로 연결된 생성물에서의 두 박테리아의 물리적 공존 뿐만 아니라 두 박테리아의 일시적 공동-투여 또는 공동-국소화를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "미생물총" 및 "플로라"는 진핵생물, 고세균, 박테리아, 및 바이러스 (박테리아성 바이러스 (즉, 파지) 포함)를 포함하여 지속 가능하게 및 일시적으로 대상체의 신체에 또는 그 위에 사는 미생물의 군집을 가리킨다. "분변 미생물총"은 대상체의 대변 또는 분변 물질에 살거나 이로부터 유래된 미생물총을 가리킨다. "비-선택된" 또는 "실질적으로 완전한" 분변 미생물총은 선택 없이 공여자의 분변 샘플에서 유래된 분변 미생물 및 실질적으로 닮은 미생물 성분 (예를 들어, 박테리아성 구성분) 및 이러한 분변에서 발견되는 집단 구조의 군집 또는 혼합물을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "샤논 다양성 지수"는 하기 식을 사용하여 주어진 군집에 존재하는 종의 풍부함과 균등성을 설명하는 다양성 지수를 가리킨다:
여기서, H는 샤논 다양성 지수이고, R은 군집의 종의 총 수이고, pi는 i번째 종으로 구성된 R의 비율이다. 값이 높을수록 다양하고 균등하게 분포된 군집을 나타내고, 0의 값은 하나의 종 만이 주어진 군집에 존재함을 나타낸다. 추가의 참고를 위해, 문헌 [Shannon and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp]을 참고한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "장내세균 불균형"은 대상체의 소화계에서 미생물총의 불균형, 부적응 및/또는 감소된 다양성을 가리킨다. 예를 들면, 장내 세균총의 일부는 일반적으로 우세한 종, 즉 유익한 박테리아와 불균형을 이루어, 함유된 종, 예를 들어, 증식하여 공동을 채우는 병원성 및/또는 항생제-내성 박테리아에 의해 과소표시되고 (및/또는 덜 대사적으로 활성으로 되고) 경쟁에서 우월해진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "멸균 분변 여과액" 또는 "비-세포성 분변 여과액"은 분변 물질의 액체 성분을 가리키며, 여기서 액체 성분은 세포-기반 유기체 (예를 들어, 박테리아, 진균 또는 이들의 포자)이 없거나 실질적으로 없지만 박테리오파지 및 비-세포 생물 물질을 보유한다. 바람직하게는, 비-세포성 또는 멸균 분변 여과액은 또한 진핵 숙주 세포에 대한 바이러스가 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항생제"는 박테리아를 사멸하거나, 박테리아의 성장을 억제하거나, 박테리아의 생존력을 감소시킴으로써 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 물질을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간헐적 투여 일정"은 치료학적 조성물이 일정 기간 동안 투여된 다음 이러한 치료학적 조성물로의 치료가 보류되는 기간 (치료 기간)이 뒤따르는 것을 것을 의미한다. 간헐적 투여 섭생은 일 또는 주 단위의 치료 기간/일 또는 주 단위의 휴식 기간으로 표현될 수 있다. 예를 들면, 4/1 간헐적 투여 일정은 치료 기간이 4주/일이고 휴식 기간이 1주/일인 간헐적 투여 일정을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연속 투여 일정"은 치료학적 조성물이 휴식 기간없이 치료 기간 동안 투여되는 투여 일정을 가리킨다. 연속 투여 일정의 치료 기간 전반에 걸쳐, 치료학적 조성물은, 예를 들면, 매일, 또는 격일, 또는 3일마다 투여될 수 있다. 치료학적 조성물이 투여되는 날에, 이것은 하루 종일 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여 빈도"는 주어진 시간에 치료학적 조성물의 용량을 투여하는 빈도를 가리킨다. 투약 빈도는 주어진 시간당 투여 횟수, 예를 들면, 하루에 한 번, 일주일에 한 번, 또는 2주에 한 번으로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 다중 용량 사이에 경과되는 시간의 양을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 항암 요법에 의해 유도되는 OTIC의 예는 복통, 빈혈 및 낮은 혈구 수치, 식욕 감퇴, 자가면역 효과, 출혈 및 타박상 (혈소판감소증), 암, 기분이나 생각의 변화, 변비, 기침, 탈수, 섬망, 당뇨병-관련 증상, 설사, 입안 건조 또는 구강 건조증, 섭식 문제, 부종, 낙상, 피로, 불임 문제, 발열, 독감-유사 증상, 복부의 체액 또는 복수, 위장 (GI) 점막염, 탈모 (탈모증), 손발 증후군 (hand-foot syndrome) 또는 손발바닥 홍반성 감각이상 (palmar-plantar erythrodysesthesia), 두통, 청력 문제, 고혈압 또는 저혈압, 호르몬 변화, 딸꾹질, 고칼슘혈증, 감염 및 호중구감소증, 염증성 장 질환 (IBD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 다리 경련, 림프부종 (lymphedema), 기억력 또는 집중력 문제, 입과 인후 문제, 메스꺼움 및 구토, 신경 문제 (말초 신경병증), 비만, 골다공증, 인공항문성형술 (ostomies), 통증, 발작, 성 건강 문제, 숨가쁨, 동울혈 (sinus congestion), 피부 및 손톱 변화, 수면 문제, 대변 또는 소변 변화, 발한, 부기, 궤양성 대장염, 비뇨기 및 방광 문제, 보유 체액으로부터의 체중 증가, 및/또는 쇠약을 포함한다. 실시양태에서, 항암 치료제 및/또는 항암 요법의 OTIC는 장내세균 불균형에 의해 유발된다; 예를 들면, 화학 요법은 장내 마이크로바이옴의 다양성 감소와 관련이 있다고 보고되었다. 따라서, "OTIC를 치료, 예방, 또는 감소시키는 것"은 항암 치료제 및/또는 항암 요법을 받은 후, 예를 들어, 부분적으로 장내 마이크로바이옴을 회복/번식시킴으로써 OTIC의 중증도를 감소시키고 OTIC를 제거까지 할 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효 양/용량"은 경우에 따라 명명된 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 항암 요법에 의해 유도된 OTIC를 예방 또는 감소시키는데 효과적인 조성물의 양을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항암 요법의 효능을 증가[시키는]"은 항암 치료제 및/또는 항암 요법의 유익하고 원하는 효과, 즉 암 세포를 사멸시키고 종양 크기를 감소시키고/시키거나 암 세포 또는 종양에 대한 면역 반응을 시뮬레이션하는 것을 촉진하기 위해 이를 사용하는 미생물 조성물 또는 방법의 능력을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 동물과 같은 개별 유기체를 가리킨다. 실시양태에서, 대상체는 포유 동물 (예를 들어, 인간, 비인간 영장류, 또는 비인간 포유 동물), 척추 동물, 실험용 동물, 가축, 농경 동물, 또는 반려 동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간 (예를 들어, 인간 환자)이다. 실시양태에서, 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 고양이, 소, 염소, 양, 칠면조, 닭, 또는 돼지이다.
실시양태에서, 대상체, 예를 들어, 인간은 체크포인트 분자에 대해 지시된 치료에 불응성 및/또는 비-반응성이다. 실시양태에서, 체크포인트 분자에 대해 지시된 치료는 KEYTRUDA (펨브롤리주맙), OPDIVO (니볼루맙), 또는 YERVOY (이필리무맙)의 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 억제하는 것, 예를 들면 이의 발달을 저지하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 완화시키는 것, 예를 들면, 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 것; 또는 (iii) 질환, 장애 및/또는 병태에 취약할 수 있지만 아직 이것을 갖는 것으로 진단되지 않은 환자에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 것을 가리킨다. 유사하게, "치료"는 치료학적 치료와 예방적 또는 보호적 조치 둘 다를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로"는, 품질을 수식하는데 사용되는 경우, 일반적으로 품질을 잃지 않으면서 어느 정도의 변동을 허용한다. 예를 들면, 특정 측면에서 이러한 변동의 정도는 0.1% 미만, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 1-2%, 2-3%, 3-4%, 4-5%, 또는 5% 이상일 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "하나"("a", "an") 및 "그"("the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.
문맥으로부터 구체적으로 언급되거나 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적이고 "또는"과 "및" 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다.
퍼센트, 밀도, 용적 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
명시된 범위는 명시된 범위의 한계와 그 사이의 모든 값인 것으로 이해된다. 예로서, 1 내지 5의 범위는 1, 2, 3, 4, 및 5를 포함하고; 1 내지 10의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10을 포함하고; 1 내지 100의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 다른 프로브, 조성물, 방법 및 키트가 본 주제의 실행에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법이 본원에 기술된다. 본원에서 사용되는 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다.
본원에 기술된 임의의 측면 또는 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다.
실시예
실시예
1: 면역 요법에 반응하지 않았던 전이성
흑색종을 가진
25세 남성을 치료하기 위한 분변 미생물총 이식 (FMT)의 사용.
당해 실시예에서는, 전이성 흑색종을 가진 인간 환자에게 펨브롤리주맙의 보조제로서 분변 미생물총 이식물 (FMT)을 투여하였다.
환자는 항문 병변의 절제 생검에서 악성 흑색종으로 초기에 진단받은 25세 남성이었다. 그 당시 병변은 3.75mm였으며 흑색종을 암시하는 궤양이 있었고 표재성 확산의 증거와 림프혈관 침습의 의심이 있었다. 생검 슬라이드를 분석하고 악성 흑색종을 확인하였으며 (점막 흑자증/파제트성 패턴, BRAF 돌연변이, 종양원성 및 유사분열성, Breslow 두께 3.7mm, Clark의 레벨 IV) 가능성이 있는 림프관 침습 및 가능한 혈관 침습이 있었다.
환자는 4기 흑색종을 앓고 있었기 때문에, 처음에는 그의 암이 서혜부 림프절, 간 및 뇌를 포함한 신체의 다른 부위로 퍼진 것으로 이해되었다. 이와 같이, 환자의 장기 예후는 좋지 않았고 차도 가능성은 극히 낮았다.
환자는 PD-1 체크포인트 억제제 면역요법인 펨브롤리주맙으로 3주기 동안 치료를 받았다. 이것은 진행성 질환, 폐렴 및 가능한 대장염 (PD-1 면역요법 중단으로 해결됨)으로 인해 조기에 중단되었다. 후속적으로, 그는 다브라페닙/트라메티닙으로 치료를 받았다. 이때까지, 환자는 첨단 이미징에 기초하여 서혜부 림프절, 간, 및 뇌로 전이성으로 확산되는 진행성 질환을 앓고 있었다. 구체적으로, 그는 CT 스캔에서 악성 종양과 관련된 여러 간 병변이 있었고, 가장 큰 것은 1.8cm이었으며, 뿐만 아니라 1.8cm의 오른쪽 중간 두개골 병변 및 3mm 오른쪽 두정엽 병변이 뇌 MRI에서 보여졌다. 그는 감마 나이프 치료를 받았다.
환자는 환자의 예후를 잠재적으로 개선하고 대장염과 같은 OTIC의 출현을 억제하기 위해 보조제로 FMT와 함께 펨브롤리주맙을 투여받았다.
초기 FMT 절차를 투여하기 하루 전에, 환자는 표준 치료 PEG-기반 제제로 장 준비를 완료하였다. 환자는 초기 FMT 투여의 아침 및 모든 후속 FMT 투여의 아침에 금식 (nil by mouth; NPO)하였다 (FMT 최소 2시간 전). 항생제가 새로 전달된 미생물총에 영향을 미치지 않도록 보장하기 위해, 주폐포자충 폐렴 (Pneumocystis jiroveci Pneumonia; PJP) 예방에 사용되는 TMP-SMZ를 포함한 모든 항균 약물은 늦어도 FMT 전 48시간까지는 중단하였다. FMT후 항생제 사용은 필요한 경우 허용 가능한 것으로 간주되었지만 FMT후 적어도 72시간 동안 (이상적으로는 7일 동안) 항균 약물의 사용을 피하는 것이 성공적인 생착 가능성을 높일 것으로 예상되었다. 항바이러스제는 FMT 절차 전 24시간 및 FMT 후 7일 동안 중단하였다. 임상적으로 필요한 경우 항진균 예방을 허용하였다.
세 가지 FMT 제형 (OpenBiome, Somerville, MA로부터 입수됨)을 사용하여 환자를 치료하였다: (1) 결장경을 통해 환자에게 전달된, 건강한 공여자의 대변으로부터 유래된 액체 분변 미생물총 제제 250ml; (2) 내시경 (유문-후)를 통해 환자에게 전달된, 건강한 공여자의 대변으로부터 유래된 액체 분변 미생물총 제제 30ml; 및 (3) 건강한 공여자의 대변으로부터 유래된 동결건조 분변 미생물총 제제를 함유하는 이중 캡슐화된 (DE) 캡슐.
250ml 액체 분변 미생물총 제제의 단일 용량은 결장경에 의해 환자에게 투여하였고, 30ml 액체 분변 미생물총 제제의 2회 용량은 동일한 내시경 세션 동안 상부 내시경 (유문- 후)에 의해 투여하였다. 다음 7주에 걸쳐, DE 캡슐의 유지 용량을 주당 30 캡슐의 용량으로 환자에게 투여하였다. 유지 용량은 펨브롤리주맙 면역요법과 동시에 투여하였다.
CI 면역요법 강화의 근본적인 메카니즘이 소장 또는 대장 내 미생물-숙주-면역 상호작용에서 유래하는지 여부는 분명하지 않았다. 따라서, 이러한 환자에서, 상부 위장 전달 (내시경) 및 하부 위장 전달 (결장경)을 통한 FMT의 투여가 성공을위한 가장 큰 기회를 제공할 것으로 예상되었다. 이러한 이중 전달 방법은 수용자에게의 공여자 미생물 생착을 최대화할 것으로 예상되었다. 예를 들어, 질환이 미리 설정된 환자만큼 심각하게 진행되지 않은 다른 환자의 경우, 캡슐 단독 투여로도 항암 요법의 효능을 증가시키고/시키거나 OTIC를 감소 또는 치료하기에 충분할 것으로 예상된다.
초기 결장경 투여의 경우, 목표는 물질을 회장 말단에 주입하는 것이었거나, 기술적 또는 해부학적 이유로 가능하지 않다면, 물질을 결장의 가장 근위부로 전달하는 것이었다. 유사하게, 내시경을 통해 전달되는 2회 용량의 투여의 경우 (60mL, 내시경 의사가 천천히 주입), 목표는 흡인 위험을 최소화하기 위해 상부 내시경으로 십이지장의 가장 원위 부분 (유문-후)에 물질을 점적주입하는 것이었다. 물질이 내시경을 통과하도록 보장하기 위해 표준 보통 생리 식염수 플러시를 사용하였다.
이론에 결부시키고자 함이 없이, 파이어반 (Peyer's patch)은 면역계와 장내 박테리아-면역조절 복합체의 핵심 요인이기 때문에 회장에 있는 파이어반은 FMT의 치료상의 이점을 달성하는데 중요할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 결장경 검사 동안 회장 말단을 표적으로 하는 것이 목표였다. 또한 최대의 생존 가능한 박테리아가 회장 (소장의 마지막 부분)에서 말단에 작용하도록 보장하기 위해 2회 (1회가 아닌) 용량을 주입하는 것이 목표였다. 이전 FMT 데이터는 최대 500mL의 유문-후 전달이 안전함을 시사한다; 따라서, 유문-후 30ml의 2회 용량을 주입하는 것이 가능할 것으로 예상되었다.
내시경 및 결장경 FMT 투여 후에, 환자에게 초기 내시경/결장경 FMT 후 7일 (+/- 2일)을 시작으로 총 12주 동안 매주 30개의 DE 캡슐의 용량을 투여하였다. DE 캡슐만으로 치료받는 환자에게는 동일하거나 더 많은 양의 DE 캡슐을 투여할 수 있다. 대안적으로, 환자는 4회 용량에 대해 3주마다 표준 CI 면역요법 투여와 일치하는 12주 과정을 제공받을 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 회장은 FMT 치료를 위한 가장 중요한 부위일 수 있으며; 따라서, 상부 GI 전달을 초래하는 캡슐은 내시경 투여와 관련된 불편함과 어려움없이 빈번한 코위 FMT 투여보다 더 효과적일 수 있다.
환자는 7번째 경구 DE 캡슐 치료시에 합리적으로 잘하고 있었다. 3주 전, 두통 때문에, 환자의 항암 요법을 펨브롤리주맙에서 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 전환하였다. 두통은 펨브롤리주맙으로 인한 것일 수도 있고 CSF의 접종으로 인한 것일 수도 있다.
대변 샘플은 FMT 유도 (-2일 또는 -3일)를 위한 장 준비 전에 및 초기 FMT 당일에 수집하였으며, 그 후에는 대변 샘플을 매주 수집하였다. 향후 특성화를 위해 대변을 수집하고 표준 방법으로 저장하였다. 마이크로바이옴 서열분석 (16S 및/또는 샷건 균유전체학)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 분자 특성화를 수행하였다.
그의 암의 진전된 진행과 적어도 그의 사타구니 림프절, 간 및 뇌로의 전이성 확산으로 인해 FMT를 시작한지 2개월 후 환자가 사망하였다.
실시예
2:
불응성
다발성 골수종을 갖는 65세 남성에서 만성 설사를 치료하기 위한 분변 미생물총 이식 (FMT)의 사용.
당해 실시예에서는, 화학요법-유도된 만성 설사를 줄이도록 돕기 위해 불응성 다발성 골수종을 가진 인간 환자를 분변 미생물총 이식물 (FMT)로 치료하였다.
환자는 다발성 골수종을 갖는 65세 남성이다. 골수종을 치료하기 위해, 환자는 이전에 화학요법제인 플루다라빈과 사이톡산을 투여받은 다음 CAR-T 세포를 주입받았다. 환자의 다발성 골수종 상태는 매우 불응성인 것으로 간주된다.
환자는 바이러스 감염으로 인해 1년 이상 만성 설사를 했고, 이것이 체중 감소와 근육 소모로 이어졌다. 그의 설사는 화학요법 후, 전형적으로 2주에 걸쳐 매일 7 내지 8 리터의 설사가 방출되는 정도로 실질적으로 및 현저하게 악화되었다. 그 결과, 환자는 저혈압, 전해질 장애, 및 심한 피로를 발병하였다.
FMT 치료 직전에, 환자는 증상이 심하고 신체적으로 불편하였으며, 설사의 중증도 및 관련 증상으로 인해 입원 상태를 유지하였다.
환자는 결장경을 통해 두 개의 FMT를 투여받았다 (각각 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 준비된 액체 분변 미생물총 조성물 250ml로 구성됨). 투여 전에, 분변 미생물총을 감염성 병원체 (바이러스 병원체 포함)의 광범위한 패널에 대해 선별하였다.
미생물총 조성물의 투여 후, 환자를 발열, 설사 빈도, 용적 및 중증도의 변화에 대해 모니터링하고, 그의 대변을 박테리아 병원체 및 바이러스 병원체의 존재에 대해 분석하였다.
환자의 상태는 FMT 치료 후 현저하게 개선되었다. 특히, 환자는 퇴원할 수 있었고 더 편안한 것으로 보고되었다. 대변 분석 결과, 바이러스 감염이 감소한 것으로 나타났다.
실시예 3: 71세 남성 암 환자에서 펨브롤리주맙 -유도된 대장염을 치료하기 위한 분변 미생물총 이식 (FMT)의 사용.
당해 실시예에서는, 여포성 림프종 및 위선암의 병력이 있는 인간 환자에게 그의 펨브롤리주맙-유도된 대장염 치료를 돕기 위해 분변 미생물총 이식물 (FMT)을 투여하였다.
환자는 여포성 림프종 (6년 전에 진단됨) 및 위선암 (3년 전에 진단됨)의 병력이 있는 71세 남성이다. 이러한 암은 수술 및 이후의 펨브롤리주맙 치료로 치료되었다. 펨브롤리주맙을 사용한 치료 후, 2회의 S상 결장경 검사에서 심각한 대장염이 보였다.
대장염을 치료하기 위해, 환자에게 질환-선별된 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 준비된 250ml의 액체 분변 미생물총 조성물을 결장경을 통해 투여하였다. 투여 후, 환자의 대장염이 개선되었다.
참고문헌의 포함
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등가물
본 발명이 이의 특정 실시양태와 관련하여 개시되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 기술 내에서 공지된 또는 관례적인 실행 범위 안에 있고 첨부된 청구 범위의 범위 내에서 상기 및 하기의 필수 특징에 적용될 수 있는 바와 같은 본 개시내용로부터의 이러한 일탈을 포함하여 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 개조를 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.
당업계의 숙련가들은 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 구체적으로 개시된 특정 실시양태에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구 범위에 포함되도록 의도된다.
Claims (143)
- 미생물 제제를 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 항암 요법에 의해 유도된 종양학-치료 유도 병태 (oncology-treatment induced condition; OTIC)를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
여기서, 대상체는 항암 요법으로 치료되고,
미생물 조성물은 인간 공여자(human donor)의 분변 미생물총(fecal microbiota)을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 대상체가 항암 요법으로 치료한 후 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 1일 후에 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 3일 후에 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 5일 후에 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 1주 후에 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 4주 후에 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 8주 후에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 항암 요법으로 치료하기 전에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 1일 전에 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 3일 전에 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 5일 전에 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 1주 전에 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 4주 전에 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 8주 전에 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물이 OTIC를 예방하거나 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법과 동시에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제17항에 있어서, 항암 요법이 화학요법이고, 대상체가 연속적인 화학요법 투여 사이에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제17항에 있어서, 항암 요법이 방사선 요법이고, 대상체가 연속적인 방사선 요법 투여 사이에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법의 효능을 증가시키는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 항암 요법이 수술, 방사선 요법, 화학요법제 투여, 줄기 세포 이식 요법, 또는 표적 요법을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 항암 요법이 방사선 요법인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 항암 요법이 종양 또는 암 세포를 포함하는 기관/조직을 절제하는 수술인 방법.
- 제21항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 항암 요법이 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 화학요법제가 알킬화제, 알킬 설포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸라멜라민, 아세토게닌, 캄프토테신 브리오스타틴, 칼리 스타틴, CC-1065, 크립토피신, 돌라스타틴, 듀오카르마이신, 엘류테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스폰기스타틴, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 항생제, 다이네미신; 비스포스포네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신 항대사산물, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 안드로겐, 항-부신, 엽산 보충제, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트렉세이트, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르미틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 질산 갈륨, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄시노이드, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카르바진, PSK 다당류 복합체, 라족산, 리족신, 시조푸란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 트리코테센, 우레탄, 빈데신, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 가시토신, 아라비노시드 ("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 탁소이드, 파클리탁셀 및 TAXOTERE 독세탁셀의 ABRAXANE 크레모포르-비함유, 알부민-조작된 나노입자 제형, 클로람부실, GEMZAR 겜시타빈, 6-티오구아닌, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 백금 유사체, 빈블라스틴, 백금, 에토포시드 (VP-16), 이포스파미드, 미톡산트론, 빈크리스틴, NAVELBINE, 비노렐빈, 노반트론, 테니포시드, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미노프테린, 젤로다, 이반드로네이트, 이리노테칸 (Camptosar, CPT-11), 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO), 레티노이드, 카페시타빈, 콤브레타스타틴, 류코보린 (LV), 옥살리플라틴, 비니메티닙 (Mektovi), 엔코라페닙 (Braftovi), 라파티닙 (TYKERB), PKC-α의 억제제, Raf의 억제제, H-Ras의 억제제, EGFR의 억제제, VEGF-A의 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제21항에 있어서, 항암 요법이 말초 혈액 이식, 골수 이식, 제대혈 이식, 또는 피부-유래 줄기 세포 이식을 포함하는 줄기 세포 이식 요법인 방법.
- 제21항에 있어서, 항암 요법이 표적 요법인 방법.
- 제27항에 있어서, 표적 요법이 면역-종양학 요법인 방법.
- 제28항에 있어서, 면역-종양학 요법이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물이 조작된 단백질, 융합 단백질, 항체, 또는 사이토카인인 방법.
- 제30항에 있어서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원이 2B4, 41BB, A2AR, ALK, B-7 패밀리 리간드(family ligand), BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40 , PARP, PD-1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (톨 유사 수용체), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, RMP1-14, AGEN2034, 세미플리맙, 이필리무맙, 9D9, 트레멜리무맙, AGEN1884, RG2077, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체인 방법.
- 제28항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역-종양학 요법이 세포-기반 면역-종양학 요법인 방법.
- 제33항에 있어서, 세포-기반 면역-종양학 요법이 대상체로의 입양 세포 전달 (ACT)을 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, ACT가 자가 (autologous) 또는 동종 (allogenic)인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포-기반 면역-종양학 요법에 사용되는 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 포함하는 방법.
- 제33항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역-종양학 요법에 사용되는 세포가 항원 제시 세포 (APC) 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달(downstream signaling)을 억제하는 방법.
- 제29항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 향상시키는 방법.
- 제39항에 있어서, 표적 요법이 STING 효능제의 투여를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 표적 요법이 인터류킨의 투여를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암을 갖는 방법.
- 제42항에 있어서, 암이 기저 세포 암종 (basal cell carcinoma), 담도암 (biliary tract cancer); 방광암 (bladder cancer); 골암 (bone cancer); 뇌 및 중추 신경계 암 (brain and central nervous system cancer); 유방암 (breast cancer); 복막의 암 (cancer of the peritoneum); 자궁 경부암 (cervical cancer); 융모막 암종 (choriocarcinoma); 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer); 결합 조직 암 (connective tissue cancer); 소화기 암 (cancer of the digestive system); 자궁 내막암 (endometrial cancer); 식도암 (esophageal cancer); 안암 (eye cancer); 두경부의 암 (cancer of the head and neck); 위암 (gastric cancer); 교모세포종 (glioblastoma); 간 암종 (hepatic carcinoma); 간세포암 (hepatoma); 상피내 신생물 (intra-epithelial neoplasm); 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer); 후두암 (larynx cancer); 백혈병 (leukemia); 간암 (liver cancer); 폐암 (lung cancer); 흑색종 (melanoma); 골수종 (myeloma); 신경모세포종 (neuroblastoma); 구강암 (oral cavity cancer); 난소암 (ovarian cancer); 췌장암 (pancreatic cancer); 전립선암 (prostate cancer); 망막모세포종 (retinoblastoma); 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma); 직장암 (rectal cancer); 호흡기 암 (cancer of the respiratory system); 침샘 암종 (salivary gland carcinoma); 육종 (sarcoma); 피부암 (skin cancer); 편평 세포암 (squamous cell cancer); 위암 (stomach cancer); 고환암 (testicular cancer); 갑상선암 (thyroid cancer); 요로상피암 (urothelial cancer); 자궁 또는 자궁내막 암 (uterine or endometrial cancer); 비뇨기 암 (cancer of the urinary system); 외음부 암 (vulval cancer); 림프종 (lymphoma); 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) (NHL); B-세포 림프종 (B-cell lymphoma); 소형 림프구성 (small lymphocytic; SL) NHL; 중급/여포성 (intermediate grade/follicular) NHL; 중급 미만성 (intermediate grade diffuse) NHL; 고급 면역모세포 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 림프모구 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 소형 비-절단 세포 (high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키 질환 (bulky disease) NHL; 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia) (ALL); 모발상 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia); 만성 골수모세포성 백혈병 (chronic myeloblastic leukemia); 다른 암종 및 육종; 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제43항에 있어서, 암이 방광암 (bladder cancer), 두경부 암종 (carcinoma of head and neck), 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer), 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer), 흑색종 (melanoma), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer), 또는 요로상피암 (urothelial cancer)인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 암이 PDL-1+ 및/또는 CTLA4+로 분류되는 방법.
- 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법에 불응성(refractory)이고/이거나 비반응성(non-responsive)인 방법.
- 제46항에 있어서, 항암 요법이 체크포인트 분자에 대해 지시되는 방법.
- 제47항에 있어서, 항암 요법이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 이필리무맙 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 OTIC로 진단받은 적이 없는 방법.
- 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 항암 요법에 의해 유발되는 방법.
- 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법의 투여 직전에 OTIC의 증상을 보이지 않았던 방법.
- 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법의 투여 직전에 OTIC의 증상을 보였고, OTIC가 항암 요법에 의해 악화되는 방법.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 OTIC를 발병할 위험이 있는 방법.
- 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 대상체의 출혈을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 대상체의 장 운동장애 (gut dysmotility)를 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 대상체가 메스꺼움, 구토, 팽만감 및/또는 영양실조를 경험하는 방법.
- 제56항에 있어서, OTIC가 암-소모/영양실조 증후군 (cancer-wasting/malnutrition syndrome)인 방법.
- 제57항에 있어서, 암-소모/영양실조 증후군이 악액질 (cachexia) 또는 근육감소증 (sarcopenia)인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 장-뇌 축(gut-brain axis)과 관련된 장애인 방법.
- 제59항에 있어서, 장-뇌 축과 관련된 장애가 우울증 또는 불안인 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 감염인 방법.
- 제61항에 있어서, 감염이 바이러스 감염인 방법.
- 제62항에 있어서, 바이러스 감염이 암-관련 바이러스로 인한 것인 방법.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 대상체에게 항바이러스 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제61항에 있어서, 감염이 박테리아 감염인 방법.
- 제65항에 있어서, 박테리아 감염이 항생제-내성 프로테오박테리아, 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 카바페넴 내성 장내세균 (CRE), 플루오로퀴놀론-내성 장내세균, 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 생산 장내세균 (ESBL-E), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항생제-내성 박테리아에 의해 유발되는 방법.
- 제1항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 탈모 (alopecia)인 방법.
- 제67항에 있어서, 항암 요법이 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 이식편 대 숙주 질환 (graft-versus-host disease) (GVHD)인 방법.
- 제69항에 있어서, 항암 요법이 줄기-세포 이식 요법 또는 세포-기반 면역-종양학 요법을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, OTIC가 심혈관 질환 (cardiovascular disease), 피부 질환 (dermatologic disease), 자가면역 갑상선 질환 (autoimmune thyroid disease), 갑상선 기능 저하증 (hypothyroidism), 갑상선 기능 항진증 (hyperthyroidism), 뇌하수체염 (hypophysitis), 갑상선염 (thyroiditis), 갑상선 중독증 (thyrotoxicosis), 부신 기능부전 (adrenal insufficiency), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes mellitus), 외분비 췌장-관련 질환 (exocrine pancreas-related disease), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease), 대장염 (colitis), 설사 (diarrhea), 간염 (hepatitis), 급성 췌장염 (acute pancreatitis), 혈액 질환 (hematologic disease), 발열 (fever), 경직 (rigor), 가려움증 (pruritus), 저혈압 (hypotension), 호흡곤란 (dyspnea), 흉부 불편 (chest discomfort), 발진 (rash), 두드러기 (urticaria), 혈관부종 (angioedema), 천명 (wheezing), 빈맥 (tachycardia), 아나필락시스 (anaphylaxis), 신경계 질환 (neurologic disease), 안과 질환 (ophthalmologic disease), 폐 질환 (pulmonary disease), 폐렴 (pneumonitis), 신장 질환 (renal disease), 류마티스 질환 (rheumatologic disease), 근골격 질환 (musculoskeletal disease), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물의 투여 후 제2 용량의 항암 요법을 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제72항에 있어서, 항암 요법의 제2 용량이 적어도 상기 치료학적 조성물의 투여 전에 투여된 항암 요법의 제1 용량만큼 높은 방법.
- 제72항에 있어서, 항암 요법의 제2 용량이 상기 치료학적 조성물의 투여 전에 투여된 항암 요법의 제1 용량보다 높은 방법.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 제1 용량과 제2 용량의 투여 사이의 간격이 치료학적 조성물이 투여되지 않은 제2 대상체에서 항암 요법의 연속 용량 사이의 간격에 비해 감소되는 방법.
- 제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물이 대상체의 암을 치료하기 위해 항암 요법과 조합되는 방법.
- 미생물 조성물을 포함하는 치료학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 항암 요법의 효능을 증가시키는 방법으로서,
여기서, 대상체는 항암 요법으로 치료되고,
미생물 조성물은 인간 공여자의 분변 미생물총을 포함하는 방법. - 제77항에 있어서, 상기 치료학적 조성물의 투여가 항암 요법에 대한 대상체의 종양의 반응성을 유지하거나 유도하는 방법.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 치료학적 조성물의 투여가 면역계의 세포 유형의 수 또는 활성을 증가시키는 방법.
- 제79항에 있어서, 세포 유형이 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구, NK 세포, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 치료학적 조성물의 투여가 종양의 성장을 억제할 수 있는 세포 유형에 유리하게 대상체에서 면역 세포의 비를 변화시키는 방법.
- 제81항에 있어서, 종양의 성장을 억제할 수 있는 세포 유형이 T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 항종양 대식세포, B 세포, 수지상 세포, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 치료학적 조성물의 투여가 종양을 보호할 수 있는 세포 유형에 불리하게 대상체에서 면역 세포의 비를 변화(shift)시키는 방법.
- 제83항에 있어서, 종양을 보호할 수 있는 세포 유형이 골수-유래 억제 세포 (MDSC), 조절 T 세포 (Treg), 종양 관련 호중구 (TAN), M2 대식세포, 종양 관련 대식세포 (TAM), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제77항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 항암 요법이 면역-종양학 요법을 포함하는 방법.
- 제85항에 있어서, 면역-종양학 요법이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
- 제86항에 있어서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 화합물이 조작된 단백질, 융합 단백질, 항체, 또는 사이토카인인 방법.
- 제87항에 있어서, 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원이 2B4, 41BB, A2AR, ALK, B-7 패밀리 리간드, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-베타, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (톨 유사 수용체), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, RMP1-14, AGEN2034, 세미플리맙, 이필리무맙, 9D9, 트레멜리무맙, AGEN1884, RG2077, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체인 방법.
- 제85항 내지 제89항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역-종양학 요법이 세포-기반 면역-종양학 요법인 방법.
- 제90항에 있어서, 세포-기반 면역-종양학 요법이 대상체로의 입양 세포 전달 (ACT)을 포함하는 방법.
- 제91항에 있어서, ACT가 자가 또는 동종인 방법.
- 제90항 내지 제92항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포-기반 면역-종양학 요법에 사용되는 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 포함하는 방법.
- 제90항 내지 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역-종양학 요법에 사용되는 세포가 항원 제시 세포 (APC) 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)인 방법.
- 제86항 내지 제94항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 억제하는 방법.
- 제86항 내지 제95항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원을 인식하는 것이 종양 세포 항원 및/또는 암 세포 항원의 다운스트림 신호전달을 향상시키는 방법.
- 제77항 내지 제96항 중의 어느 한 항에 있어서, 항암 요법을 사용한 치료가 대상체에게 다중 용량의 항암 요법의 투여를 포함하는 방법.
- 제97항에 있어서, 대상체에게 제1 용량 및 제2 용량의 항암 요법을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제98항에 있어서, 항암 요법의 제1 용량이 상기 치료학적 조성물을 투여하기 전에 대상체에게 투여되는 방법.
- 제99항에 있어서, 항암 요법의 제2 용량이 상기 치료학적 조성물을 투여한 후에 대상체에게 투여되는 방법.
- 제100항에 있어서, 제2 용량이 적어도 제1 용량만큼 높은 방법.
- 제100항에 있어서, 제2 용량이 제1 용량보다 높은 방법.
- 제98항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 용량과 제2 용량의 투여 사이의 간격이 치료학적 조성물이 투여되지 않은 제2 대상체에서 항암 요법의 연속 용량 사이의 간격에 비해 감소되는 방법.
- 제77항 내지 제103항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법으로 치료한 후 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 1일 후에 투여되는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 3일 후에 투여되는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 5일 후에 투여되는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 1주 후에 투여되는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 4주 후에 투여되는 방법.
- 제104항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료한지 적어도 8주 후에 투여되는 방법.
- 제77항 내지 제103항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법으로 치료하기 전에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 1일 전에 투여되는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 3일 전에 투여되는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 5일 전에 투여되는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 1주 전에 투여되는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 4주 전에 투여되는 방법.
- 제111항에 있어서, 치료학적 조성물이 항암 요법으로 치료하기 적어도 8주 전에 투여되는 방법.
- 제77항 내지 제103항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법과 동시에 치료학적 조성물을 투여받는 방법.
- 제77항 내지 제118항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암을 갖는 방법.
- 제119항에 있어서, 암이 기저 세포 암종 (basal cell carcinoma), 담도암 (biliary tract cancer); 방광암 (bladder cancer); 골암 (bone cancer); 뇌 및 중추 신경계 암 (brain and central nervous system cancer); 유방암 (breast cancer); 복막의 암 (cancer of the peritoneum); 자궁 경부암 (cervical cancer); 융모막 암종 (choriocarcinoma); 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer); 결합 조직 암 (connective tissue cancer); 소화기 암 (cancer of the digestive system); 자궁 내막암 (endometrial cancer); 식도암 (esophageal cancer); 안암 (eye cancer); 두경부의 암 (cancer of the head and neck); 위암 (gastric cancer); 교모세포종 (glioblastoma); 간 암종 (hepatic carcinoma); 간세포암 (hepatoma); 상피내 신생물 (intra-epithelial neoplasm); 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer); 후두암 (larynx cancer); 백혈병 (leukemia); 간암 (liver cancer); 폐암 (lung cancer); 흑색종 (melanoma); 골수종 (myeloma); 신경모세포종 (neuroblastoma); 구강암 (oral cavity cancer); 난소암 (ovarian cancer); 췌장암 (pancreatic cancer); 전립선암 (prostate cancer); 망막모세포종 (retinoblastoma); 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma); 직장암 (rectal cancer); 호흡기 암 (cancer of the respiratory system); 침샘 암종 (salivary gland carcinoma); 육종 (sarcoma); 피부암 (skin cancer); 편평 세포암 (squamous cell cancer); 위암 (stomach cancer); 고환암 (testicular cancer); 갑상선암 (thyroid cancer); 요로상피암 (urothelial cancer); 자궁 또는 자궁내막 암 (uterine or endometrial cancer); 비뇨기 암 (cancer of the urinary system); 외음부 암 (vulval cancer); 림프종 (lymphoma); 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) (NHL); B-세포 림프종 (B-cell lymphoma); 소형 림프구성 (small lymphocytic; SL) NHL; 중급/여포성 (intermediate grade/follicular) NHL; 중급 미만성 (intermediate grade diffuse) NHL; 고급 면역모세포 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 림프모구 (high grade immunoblastic) NHL; 고급 소형 비-절단 세포 (high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키 질환 (bulky disease) NHL; 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 발덴스트롬의 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia) (ALL); 모발상 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia); 만성 골수모세포성 백혈병 (chronic myeloblastic leukemia); 다른 암종 및 육종; 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제120항에 있어서, 암이 방광암 (bladder cancer), 두경부 암종 (carcinoma of head and neck), 결장 및 직장 암 (colon and rectum cancer), 신장 또는 콩팥 암 (kidney or renal cancer), 흑색종 (melanoma), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer), 또는 요로상피암 (urothelial cancer)인 방법.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 암이 PDL-1+ 및/또는 CTLA4+로 분류되는 방법.
- 제77항 내지 제122항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암 요법에 불응성이고/이거나 비반응성인 방법.
- 제77항 내지 제123항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 조성물의 투여가 종양학 치료-유도 병태 (OTIC)를 치료하거나 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제124항 중의 어느 한 항에 있어서, 분변 미생물총이 인간 공여자의 대변 샘플로부터 수득되는 방법.
- 제125항에 있어서, 분변 미생물총이 단일 인간 공여자로부터의 것인 방법.
- 제125항에 있어서, 미생물 조성물이 다중 인간 공여자로부터의 분변 미생물총을 포함하는 방법.
- 제125항 내지 제127항 중의 어느 한 항에 있어서, 분변 미생물총이 실질적으로 완전한 분변 미생물총인 방법.
- 제125항 내지 제128항 중의 어느 한 항에 있어서, 미생물 조성물이 실질적으로 섬유질이 없는 방법.
- 제1항 내지 제129항 중의 어느 한 항에 있어서, 미생물 조성물이 적어도 하나의 배양된 박테리아 균주를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제130항 중의 어느 한 항에 있어서, 인간 공여자가 암에서 회복되었고, 암에서 차도를 보였고/보였거나, 이전에 항암 요법에 반응한 방법.
- 제1항 내지 제131항 중의 어느 한 항에 있어서, 인간 공여자가 대상체이고, 분변 미생물총이 항암 요법으로 치료하기 전에 대상체로부터 수득되는 방법.
- 제132항에 있어서, 분변 미생물총이 수득될 때 대상체가 암의 증상을 보이지 않는 방법.
- 제1항 내지 제133항 중의 어느 한 항에 있어서, 인간 공여자가 건강한 인간 공여자인 방법.
- 제1항 내지 제134항 중의 어느 한 항에 있어서, 미생물 조성물이 동결건조된 박테리아를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제135항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 결합제, 붕해제(disintegrant), 충전제 및/또는 보존제를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제136항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 조성물이 미생물 조성물의 장내 전달(enteric delivery)을 위해 제형화되는 방법.
- 제137항에 있어서, 치료학적 조성물이 경구 투여되는 방법.
- 제138항에 있어서, 치료학적 조성물이 미생물 조성물을 캡슐화하는 캡슐을 포함하는 방법.
- 제139항에 있어서, 캡슐이 대상체의 회장 또는 결장에서 미생물 조성물을 방출하는 외부 장용 코팅을 포함하는 방법.
- 제140항에 있어서, 캡슐이 대상체의 회장에서 미생물 조성물을 방출하는 방법.
- 제140항 또는 제141항에 있어서, 외부 장용 코팅이 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 및 EUDRAGIT®-타입 중합체 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히프로멜로스 (INN) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셸락(shellac), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료학적 조성물의 투여 전에 항생제 및/또는 프리바이오틱 (prebiotic)을 투여받는 방법.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20220130882A (ko) | 2021-03-19 | 2022-09-27 | 한국생명공학연구원 | 유박테리움 칼란데리, 이의 배양액 또는 이의 배양액 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11672835B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-06-13 | Seed Health, Inc. | Method for treating individuals having cancer and who are receiving cancer immunotherapy |
US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
AU2018313766A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-02-20 | Finch Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for maintaining and restoring a healthy gut barrier |
CN112203669A (zh) * | 2018-02-23 | 2021-01-08 | 克雷斯顿沃控股公司 | 微生物组相关的免疫疗法 |
US20240131082A1 (en) * | 2019-10-18 | 2024-04-25 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and Methods for Delivering a Bacterial Metabolite to a Subject |
US20230002502A1 (en) * | 2019-11-26 | 2023-01-05 | South Australian Health And Medical Research Institute Limited | Methods and products for reducing side effects associated with use of immune agonist antibodies |
WO2021202806A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions comprising non-viable fecal microbiota and methods of use thereof |
CN116390737A (zh) * | 2020-04-21 | 2023-07-04 | 希望之城 | 用于治疗癌症的包括丁酸梭菌的组合物和方法 |
RU2771080C2 (ru) * | 2020-09-29 | 2022-04-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства" | Способ определения ответа пациента с диагнозом меланома кожи на анти-PD1-терапию |
CN114788837B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-09-05 | 青岛东海药业有限公司 | 一种组合物及其在制备治疗和/或预防化疗引起的恶心呕吐的药物中的应用 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR7801924A (pt) | 1977-03-29 | 1978-10-24 | Capsugel Ag | Capsula de seguranca carregada com material viscoso e processo para sua producao |
DE2722822C2 (de) | 1977-05-20 | 1984-11-08 | Capsugel AG, Basel | Verfahren zum Herstellen einer zum Aufnehmen eines viskosen Stoffes, insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, geeigneten Steckkapsel |
DE2722807A1 (de) | 1977-05-20 | 1978-11-23 | Capsugel Ag | Verfahren zum herstellen einer mit viskosem stoff gefuellten steckkapsel |
DE2722806C2 (de) | 1977-05-20 | 1984-12-13 | Capsugel AG, Basel | Kapselkörper für eine Steckkapsel für Arzneimittel oder andere portionsweise zu verpackende Stoffe, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
CH642990A5 (de) | 1978-07-24 | 1984-05-15 | Parke Davis & Co | Verfahren zum faerben von gelatine fuer kapseln mit hilfe eines gegen den abbau durch licht oder oxidation stabilisierten natuerlichen farbstoffes. |
US4394377A (en) | 1981-07-31 | 1983-07-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ruminant animal performance by co-administering choline and propionate enchancers |
US4537776A (en) | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
US5317849A (en) | 1992-08-07 | 1994-06-07 | Sauter Manufacturing Corporation | Encapsulation equipment and method |
FR2779962B1 (fr) | 1998-06-17 | 2002-12-06 | Karim Ioualalen | Composition cosmetique ou dermopharmaceutique sous forme de perles et procedes pour la preparation |
CA2391707C (en) | 1999-07-30 | 2010-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Multi-component pharmaceutical dosage form |
GB0122935D0 (en) | 2001-09-24 | 2001-11-14 | Meridica Ltd | Dispensing small quantities of particles |
EP1396263A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-03-10 | Warner-Lambert Company | Film coating for tablets and caplets |
FR2852843B1 (fr) | 2003-03-24 | 2008-05-23 | Karim Ioualalen | Systeme galenique permettant le masquage du gout |
GB0414811D0 (en) | 2004-07-01 | 2004-08-04 | Meridica Ltd | Dispensing small quantities of particles |
JP2006018748A (ja) | 2004-07-05 | 2006-01-19 | Canon Inc | 情報処理装置及びその制御方法、並びにコンピュータプログラム及びコンピュータ可読記憶媒体 |
EP1802287A2 (en) | 2004-09-27 | 2007-07-04 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
GB0607534D0 (en) | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
EP1886784A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-13 | Pfizer Products Inc. | Clamping apparatus and method |
KR20120038021A (ko) | 2006-10-27 | 2012-04-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법 |
CA2683407C (en) | 2007-04-04 | 2016-09-20 | Sigmoid Pharma Limited | Pharmaceutical cyclosporin compositions |
JP2010527285A (ja) | 2007-04-26 | 2010-08-12 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 複数のミニカプセルの製造 |
SI2152250T1 (sl) | 2007-05-07 | 2020-06-30 | Evonik Operations Gmbh | Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila |
TW201018819A (en) | 2008-10-02 | 2010-05-16 | Pfizer | Rotary supply joint, rotary timing valve and product handling apparatus |
RU2491047C2 (ru) | 2008-11-20 | 2013-08-27 | Пфайзер Инк. | Устройство для манипулирования капсулами и оборудование для манипулирования капсулами, содержащее такое устройство |
US9314444B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-04-19 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of NASH |
WO2010133609A2 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
CN102573802A (zh) | 2009-08-12 | 2012-07-11 | 希格默伊德药业有限公司 | 包含聚合物基质和油相的免疫调节组合物 |
AU2010299527A1 (en) | 2009-09-24 | 2012-04-19 | Capsugel Belgium Nv | Acid resistant capsules |
MX2012005439A (es) | 2009-11-13 | 2012-07-03 | Capsugel Belgium Nv | Determinacion de la calidad del sello de capsulas selladas utilizando un resonador de microondas y equipo relacionado para la inspeccion en linea. |
RU2013109251A (ru) | 2010-08-04 | 2014-09-10 | Томас Джулиус БОРОДИ | Композиции для трансплантации фекальной флоры и способы их получения и применения и устройства для их доставки |
ES2797348T3 (es) | 2010-10-08 | 2020-12-02 | Capsugel Belgium Nv | Aparato y procedimiento para adquirir una imagen bidimensional de la superficie de un objeto tridimensional |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
ES2556985T3 (es) | 2011-01-11 | 2016-01-21 | Capsugel Belgium Nv | Nuevas cápsulas duras que comprenden pululano |
WO2012122274A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Self-emulsifying formulations and methods of use thereof |
CN103561752B (zh) | 2011-03-09 | 2016-04-20 | 明尼苏达大学评议会 | 用于移植结肠微生物群的组合物和方法 |
EP2750600B1 (en) | 2011-09-14 | 2017-04-12 | Capsugel Belgium NV | Fill formulations and capsules and method of use to avoid migration of fill into or through the shell |
JP2014530229A (ja) | 2011-10-11 | 2014-11-17 | エイキム・バイオセラピューティクス・エイビーAchim Biotherapeutics Ab | 嫌気的に培養されたヒト腸内微生物叢を含む組成物 |
GB201118232D0 (en) | 2011-10-21 | 2011-12-07 | M W Encap Ltd | Pharmaceutical composition |
CA2870134C (en) | 2012-05-02 | 2020-04-28 | Capsugel France SAS | Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas) |
GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
KR20150103012A (ko) | 2012-11-26 | 2015-09-09 | 토마스 줄리어스 보로디 | 분변 마이크로바이오타 복원을 위한 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
CN105658479B (zh) | 2013-08-07 | 2018-08-31 | 奥迪股份公司 | 可视化系统、车辆以及用于操作可视化系统的方法 |
US20170051099A1 (en) | 2014-04-29 | 2017-02-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric materials for bio-applications |
IL251844B2 (en) * | 2014-10-23 | 2024-04-01 | Roussy Inst Gustave | Methods and products for modulation of microbiota composition to improve the effectiveness of cancer treatment with immune checkpoint blockade |
WO2016183577A1 (en) * | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Crestovo Llc | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
FR3045383B1 (fr) * | 2015-12-18 | 2019-06-14 | Maat Pharma | Procede de lyophilisation d'un echantillon de microbiote fecal |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
US20180030403A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Bobban Subhadra | Devices, systems and methods for the production of humanized gut commensal microbiota |
MX2019003447A (es) * | 2016-09-27 | 2019-08-29 | Univ Texas | Metodos para mejorar la terapia de bloqueo del punto de control inmune mediante la modulacion del microbioma. |
CN112203669A (zh) | 2018-02-23 | 2021-01-08 | 克雷斯顿沃控股公司 | 微生物组相关的免疫疗法 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20220130882A (ko) | 2021-03-19 | 2022-09-27 | 한국생명공학연구원 | 유박테리움 칼란데리, 이의 배양액 또는 이의 배양액 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
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