BR112020017090A2 - Imunoterapias relacionadas com microbioma - Google Patents
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Abstract
a presente invenção geralmente se refere a composições e métodos terapêuticos para o tratamento de pacientes com câncer. as composições e métodos podem aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, ou tratar, prevenir ou inibir uma condição induzida por tratamento oncológico (otic) induzida por uma terapia anticâncer. as composições terapêuticas compreendem composições microbianas e, opcionalmente, um agente terapêutico anticâncer. os métodos compreendem administrar uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana e administrar uma terapia anticâncer.
Description
[001] A presente invenção geralmente se refere a composições terapêuticas e métodos para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer. A presente invenção se refere ainda ao tratamento, prevenção ou inibição de uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC) induzida por uma terapia anticâncer.
[002] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido Provisório U.S. 62/634.503, depositado em 23 de fevereiro de 2018; Pedido Provisório U.S. 62/743.792, depositado em 10 de outubro de 2018; e Pedido Provisório U.S. 62/743.794, depositado em 10 de outubro de 2018. O conteúdo dos pedidos acima mencionados é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.
[003] O câncer pode ser tratado por cirurgia, quimioterapia (incluindo terapia hormonal), radioterapia e/ou terapia direcionada (incluindo imunoterapia). Muitos cânceres não respondem ou respondem mal a esses tratamentos, ou reaparecem após o término do tratamento. Além disso, muitas terapias anticâncer dão origem ou estão associadas a efeitos deletérios à saúde no paciente tratado. Por exemplo, a ativação do sistema imunológico associada à terapia com inibidor de ponto de verificação está associada ao início ou exacerbação de condições associadas à inflamação, como colite. Portanto, há uma necessidade contínua de composições e tratamentos terapêuticos anticâncer melhorados, bem como composições e tratamentos que tratem ou inibam o desenvolvimento ou a gravidade das condições associadas aos tratamentos anticâncer.
[004] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar ou prevenir uma condição induzida por tratamento oncológico
(OTIC) induzida por uma terapia anticâncer, compreendendo administrar a um sujeito uma composição terapêutica compreendendo uma preparação microbiana; em que o sujeito é tratado com a terapia anticâncer; e em que a composição microbiana compreende uma microbiota fecal de um doador humano.
[005] Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada ao sujeito após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer.
[006] Em alguns casos, o sujeito é administrado com a composição terapêutica antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer.
[007] Em alguns casos, a composição terapêutica previne ou inibe a OTIC.
Em alguns casos, o sujeito é administrado com a composição terapêutica simultaneamente com a terapia anticâncer.
Em alguns casos, a terapia anticâncer é a quimioterapia e o sujeito recebe a administração da composição terapêutica entre administrações quimioterápicas consecutivas.
Em alguns casos, a terapia anticâncer é a terapia de radiação e o sujeito é administrado com a composição terapêutica entre administrações de terapia de radiação consecutivas.
Em alguns casos, a composição terapêutica aumenta a eficácia da terapia anticâncer.
Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende cirurgia, radioterapia, administração de um agente quimioterápico, terapia de transplante de células-tronco ou terapia direcionada.
Em alguns casos, a terapia anticâncer é a radioterapia.
Em alguns casos, a terapia anticâncer é uma cirurgia que extirpa um tumor ou um órgão/tecido compreendendo células cancerígenas.
Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico.
Em alguns casos, o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em: agentes alquilantes, alquil sulfonatos, aziridinas, uma etilenimina, uma metilamelamina, uma acetogenina, uma camptotecina briostatina, cally statin, CC-1065, uma criptoficina, dolastatina, duocarmicina, eleuterobina, pancratistatina, uma sarcodictina, espongistatina, uma mostarda de nitrogênio, um nitrosureia, um antibiótico, uma dinemicina; um bisfosfonato, um esperamicina, cromóforo neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedi-ina cromoproteicos relacionados, um aclacinomisina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCIN, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, um mitomicina, ácido micofenólico, nogalamicina, uma olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina um antimetabolito, um análogo de ácido fólico, um análogo de purina, um análogo de pirimidina, um andrógeno, um antiadrenal,
um reforçador de ácido fólico, aceglatona, glicosídeo aldofosfamida, ácido aminolevulínico, eniluracil, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, edatrexato, demecolcina, diaziquona, elformitina, acetato de eliptínio, uma epotilona, etoglucida, nitrato de gálio, hidroxiureia, lentinano, lonidainina, um maitansinoide, mitoguazona, mitoxantrona, mopidanmol, nitraerina, pentostatina, fenameta, pirarrubicina, losoxantrona, ácido podofilínico, 2-etil- hidrazida, procarbazina, complexo PSK polissacarídeo, razoxano, rizoxina, sizofurano, espirogermânio, ácido tenuazônico, triaziquona, 2,2',2"- triclorotrietilamina, um tricoteceno, uretano, vindesina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, gacitosina, arabinosídeo ("Ara-C"), ciclofosfamida, tiotepa, um taxoide, ABRAXANE livre de cremóforo, uma formulação de nanopartículas de albumina engenheirada de paclitaxel e TAXOTERE doxetaxel, clorambucil, gencitabina GEMZAR, 6-tioguanina, mercaptopurina, metotrexato, um análogo de platina, vinblastina, platina, etoposídeo (VP-16), ifosfamida, mitoxantrona, vincristina, NAVELBINE, vinorelbina, novantrona, teniposídeo, edatrexato, daunomicina, aminopterina, xeloda, ibandronato, irinotecano (Camptosar, CPT-11), inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO), um retinoide, capecitabina, combretastatina, leucovorina (LV), oxaliplatina, Binimetinibe (Mektovi), Encorafenibe (Braftovi), lapatinibe (TYKERB), um inibidor de PKC-α, um inibidor de Raf, um inibidor de H-Ras, um inibidor de EGFR, um inibidor de VEGF-A, sal, ácido ou derivado farmaceuticamente aceitável e dos mesmos e combinações dos mesmos.
[008] Em alguns casos, a terapia anticâncer é uma terapia de transplante de células-tronco que compreende um transplante de sangue periférico, um transplante de medula óssea, um transplante de sangue do cordão umbilical ou um transplante de células-tronco derivadas da pele. Em alguns casos, a terapia anticâncer é uma terapia direcionada. Em alguns casos, a terapia direcionada é uma terapia imuno-oncológica. Em alguns casos, a terapia imuno-oncológica compreende administrar ao sujeito pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena. Em alguns casos, pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena é uma proteína engenheirada, uma proteína de fusão, um anticorpo ou uma citocina. Em alguns casos, o antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas é selecionado do grupo que consiste em: 2B4, 41BB, A2AR, ALK, um ligando da família B-7, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, uma CHK 1 quinase, uma CHK2 quinase, cMET, CSF1R, CTLA -4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD -L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, um TLR (receptores semelhantes a Toll) e combinações dos mesmos. Em alguns casos, pelo menos um composto é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, RMP1-14, AGEN2034, cemiplimabe, ipilimumabe, 9D9, tremelimumabe, AGEN1884, RG2077, e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a terapia imuno-oncológica é uma terapia imuno-oncológica baseada em células.
[009] Em alguns casos, a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende a transferência adotiva de células (ACT) para o sujeito. Em alguns casos, a ACT é autóloga ou alogênica. Em alguns casos, uma célula usada na terapia de imuno-oncologia baseada em células compreende um receptor de antígeno quimérico (CAR) ou um receptor de célula T (TCR) engenheirado. Em alguns casos, uma célula usada na terapia imuno- oncológica é uma célula apresentadora de antígeno (APC) ou um linfócito infiltrante de tumor (TIL). Em alguns casos, reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena inibe a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e/ou antígeno de célula cancerígena. Em alguns casos, reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena aumenta a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e/ou antígeno de célula cancerígena. Em alguns casos, a terapia direcionada compreende administrar um agonista de STING. Em alguns casos, a terapia direcionada compreende administrar uma interleucina.
[0010] Em alguns casos, o sujeito tem câncer. Em alguns casos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em: carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer de cérebro e do sistema nervoso central; câncer de mama; câncer do peritônio; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer de cabeça e pescoço; câncer de intestino; glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer de rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer de pulmão; melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral; câncer de ovário; câncer pancreático; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma de glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer urotelial; câncer uterino ou endometrial; câncer do sistema urinário; câncer vulvar; linfoma; Linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin (NHL); Linfoma de células B; NHL linfocítico pequeno (SL); grau intermediário/NHL folicular; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células pequenas não clivadas de alto grau; doença volumosa NHL; linfoma de células do manto; Linfoma relacionado à AIDS; Macroglobulinemia de Waldenstrom; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); Leucemia de células pilosas; leucemia mieloblástica crônica; outros carcinomas e sarcomas; e combinações dos mesmos. Em alguns casos, o câncer é câncer de bexiga, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, câncer de rim ou renal, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama triplo-negativo ou câncer urotelial. Em alguns casos, o câncer é classificado como PDL-1+ e/ou CTLA4+. Em alguns casos, o sujeito é refratário e/ou não responde à terapia anticâncer. Em alguns casos, a terapia anticâncer é direcionada a uma molécula de ponto de verificação. Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende administrar pelo menos um de pembrolizumabe, nivolumabe ou ipilimumabe.
[0011] Em alguns casos, o sujeito não havia sido previamente diagnosticado com OTIC. Em alguns casos, a OTIC é causada pela terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito não apresentou sintomas de OTIC imediatamente antes da administração da terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito mostrou sintomas de OTIC imediatamente antes da administração da terapia anticâncer, e a OTIC é exacerbada pela terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito corre o risco de desenvolver OTIC. Em alguns casos, a OTIC compreende sangramento no sujeito. Em alguns casos, a OTIC compreende dismotilidade intestinal no sujeito. Em alguns casos, o sujeito sente náuseas, vômitos, distensão abdominal e/ou desnutrição. Em alguns casos, a OTIC é uma síndrome de desnutrição/perda de câncer. Em alguns casos, a síndrome de perda de câncer/desnutrição é caquexia ou sarcopenia. Em alguns casos, a OTIC é um distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro. Em alguns casos, o distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro é depressão ou ansiedade.
[0012] Em alguns casos, a OTIC é uma infecção. Em alguns casos, a infecção é uma infecção viral. Em alguns casos, a infecção viral é causada por um vírus relacionado ao câncer. Em alguns casos, o método compreende ainda administrar ao sujeito um composto antiviral. Em alguns casos, a infecção é uma infecção bacteriana. Em alguns casos, a infecção bacteriana é causada por uma bactéria resistente a antibióticos selecionada do grupo que consiste em: Proteobacteria resistente a antibióticos, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona, Enterobacteriaceae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL-E), e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a OTIC é alopecia. Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico.
[0013] Em alguns casos, a OTIC é uma doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende uma terapia de transplante de células-tronco ou uma terapia imuno-oncológica baseada em células. Em alguns casos, a OTIC é selecionada do grupo que consiste em: uma doença cardiovascular, uma doença dermatológica, uma doença autoimune da tireoide, hipotireoidismo, hipertireoidismo, hipofisite, tireoidite, tireotoxicose, insuficiência adrenal, diabetes mellitus tipo 1, uma doença exócrina relacionada ao pâncreas, doença inflamatória intestinal, colite, diarreia, hepatite, pancreatite aguda, uma doença hematológica, febre, rigidez, prurido, hipotensão, dispneia, desconforto no peito, erupção cutânea, urticária, angioedema, sibilância, taquicardia, anafilaxia, uma doença neurológica, uma doença oftalmológica, uma doença pulmonar, pneumonite, uma doença renal, doença reumatológica, uma doença músculo-esquelética e combinações dos mesmos.
[0014] Em alguns casos, o método compreende ainda administrar ao sujeito uma segunda dose da terapia anticâncer após a administração da composição terapêutica. Em alguns casos, a segunda dose da terapia anticâncer é pelo menos tão alta quanto uma primeira dose da terapia anticâncer administrada antes da administração da composição terapêutica. Em alguns casos, a segunda dose da terapia anticâncer é maior do que uma primeira dose da terapia anticâncer administrada antes da administração da composição terapêutica. Em alguns casos, um intervalo entre a administração da primeira dose e da segunda dose é reduzido em comparação a um intervalo entre doses consecutivas da terapia anticâncer em um segundo sujeito não administrado com a composição terapêutica. Em alguns casos, a composição terapêutica combina com a terapia anticâncer para tratar um câncer do sujeito.
[0015] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, compreendendo administrar a um sujeito uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana; em que o sujeito é tratado com a terapia anticâncer; e em que a composição microbiana compreende uma microbiota fecal de um doador humano.
[0016] Em alguns casos, a administração da composição terapêutica mantém ou induz a capacidade de resposta de um tumor do sujeito à terapia anticâncer. Em alguns casos, a administração da composição terapêutica aumenta o número ou a atividade de um tipo de célula do sistema imunológico. Em alguns casos, o tipo de célula é selecionado do grupo que consiste em: células T, células B, células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, células NK e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a administração da composição terapêutica administração da composição terapêutica muda uma razão de células imunes no sujeito em favor de um tipo de célula capaz de suprimir o crescimento de um tumor. Em alguns casos, o tipo de célula capaz de suprimir o crescimento de um tumor é selecionado do grupo que consiste em: células T, linfócitos T citotóxicos, células T auxiliares, células assassinas naturais (NK), células T assassinas naturais (NKT), macrófagos antitumorais, células B, células dendríticas e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a administração da composição terapêutica muda uma razão de células imunes no sujeito contra um tipo de célula capaz de proteger um tumor. Em alguns casos, o tipo de célula capaz de proteger um tumor é selecionado do grupo que consiste em: células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs), células T regulatórias (Tregs), neutrófilos associados a tumor (TANs), macrófagos M2, macrófagos associados a tumor (TAMs) e uma combinação dos mesmos.
[0017] Em alguns casos, a terapia anticâncer compreende uma terapia imuno-oncológica. Em alguns casos, a terapia imuno-oncológica compreende administrar ao sujeito pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena. Em alguns casos, pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena é uma proteína engenheirada, uma proteína de fusão, um anticorpo ou uma citocina.
Em alguns casos, o antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas é selecionado do grupo que consiste em: 2B4, 41BB, A2AR, ALK, um ligando da família B-7, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, uma CHK 1 quinase, uma CHK2 quinase, cMET, CSF1R, CTLA -4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD -L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, um TLR (receptores semelhantes a Toll) e combinações dos mesmos. Em alguns casos, pelo menos um composto é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, RMP1-14, AGEN2034, cemiplimabe, ipilimumabe, 9D9, tremelimumabe, AGEN1884, RG2077, e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a terapia imuno- oncológica é uma terapia imuno-oncológica baseada em células. Em alguns casos, a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende a transferência adotiva de células (ACT) para o sujeito. Em alguns casos, a ACT é autóloga ou alogênica. Em alguns casos, uma célula usada na terapia de imuno-oncologia baseada em células compreende um receptor de antígeno quimérico (CAR) ou um receptor de célula T (TCR) engenheirado. Em alguns casos, uma célula usada na terapia imuno-oncológica é uma célula apresentadora de antígeno (APC) ou um linfócito infiltrante de tumor (TIL). Em alguns casos, reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena inibe a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e/ou antígeno de célula cancerígena. Em alguns casos, reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena aumenta a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e/ou antígeno de célula cancerígena.
[0018] Em alguns casos, o tratamento com a terapia anticâncer compreende administrar doses múltiplas da terapia anticâncer ao sujeito. Em alguns casos, o método compreende ainda administrar ao sujeito de uma primeira e segunda dose da terapia anticâncer. Em alguns casos, a primeira dose da terapia anticâncer é administrada ao sujeito antes da administração da composição terapêutica. Em alguns casos, a segunda dose da terapia anticâncer é administrada ao sujeito após a administração da composição terapêutica. Em alguns casos, a segunda dose é pelo menos tão alta quanto a primeira dose. Em alguns casos, a segunda dose é mais alta do que a primeira. Em alguns casos, um intervalo entre a administração da primeira e da segunda dose é reduzido em comparação com um intervalo entre doses consecutivas da terapia anticâncer em um segundo sujeito não administrado com a composição terapêutica.
[0019] Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada ao sujeito após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito é administrado com a composição terapêutica antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito é administrado com a composição terapêutica simultaneamente com a terapia anticâncer.
[0020] Em alguns casos, o sujeito tem câncer. Em alguns casos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em: carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer de cérebro e do sistema nervoso central; câncer de mama; câncer do peritônio; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer de cabeça e pescoço; câncer de intestino; glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer de rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer de pulmão; melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral; câncer de ovário; câncer pancreático; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma de glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer urotelial; câncer uterino ou endometrial; câncer do sistema urinário; câncer vulvar; linfoma; Linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin (NHL); Linfoma de células B; NHL linfocítico pequeno (SL); grau intermediário/NHL folicular; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células pequenas não clivadas de alto grau; doença volumosa NHL; linfoma de células do manto; Linfoma relacionado à AIDS; Macroglobulinemia de Waldenstrom; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); Leucemia de células pilosas; leucemia mieloblástica crônica; outros carcinomas e sarcomas; e combinações dos mesmos. Em alguns casos, o câncer é câncer de bexiga, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, câncer de rim ou renal, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama triplo-negativo ou câncer urotelial. Em alguns casos, o câncer é classificado como PDL-1+ e/ou CTLA4+.
[0021] Em alguns casos, o sujeito é refratário e/ou não responde à terapia anticâncer. Em alguns casos, a administração da composição terapêutica resulta em tratamento ou inibição de uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC).
[0022] Em alguns casos, a microbiota fecal é obtida de uma amostra de fezes de um doador humano. Em alguns casos, a microbiota fecal é de um único doador humano. Em alguns casos, a composição microbiana compreende microbiota fecal de múltiplos doadores humanos. Em alguns casos, a microbiota fecal é uma microbiota fecal substancialmente completa. Em alguns casos, a composição microbiana é substancialmente desprovida de fibra. Em alguns casos, a composição microbiana compreende ainda pelo menos uma cepa bacteriana cultivada. Em alguns casos, o doador humano se recuperou de um câncer, em remissão de um câncer e/ou respondeu anteriormente a uma terapia anticâncer. Em alguns casos, o doador humano é o sujeito e a microbiota fecal é obtida do sujeito antes do tratamento com a terapia anticâncer. Em alguns casos, o sujeito não apresenta sintomas de câncer quando a microbiota fecal é obtida. Em alguns casos, o doador humano é um doador humano saudável.
[0023] Em alguns casos, a composição microbiana compreende bactérias liofilizadas. Em alguns casos, a composição terapêutica compreende ainda um aglutinante, desintegrante, enchimento e/ou conservante farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, a composição terapêutica é formulada para distribuição entérica da composição microbiana. Em alguns casos, a composição terapêutica é administrada por via oral. Em alguns casos, a composição terapêutica compreende uma cápsula encapsulando a composição microbiana. Em alguns casos, a cápsula compreende um revestimento entérico externo que libera a composição microbiana no íleo ou cólon do sujeito. Em alguns casos, a cápsula libera a composição microbiana no íleo do sujeito. Em alguns casos, o revestimento entérico externo compreende um composto selecionado do grupo que consiste em: copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de polivinil acetato, carboximetiletilcelulose e polímero tipo EUDRAGIT® (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, trimelitato de acetato de celulose, hipromelose (INN), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma-laca e combinações dos mesmos.
[0024] Em alguns casos, o sujeito recebe um antibiótico e/ou um prebiótico antes da administração da composição terapêutica.
[0025] Aspectos e vantagens adicionais da presente divulgação se tornarão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica a partir da seguinte descrição detalhada, em que apenas modalidades ilustrativas da presente divulgação são mostradas e descritas. Como será entendido, a presente divulgação é capaz de outras e diferentes modalidades e seus vários detalhes são capazes de modificações em vários aspectos óbvios, tudo sem se afastar do escopo da divulgação.
[0026] Assim, a descrição é para ser considerada como de natureza ilustrativa e não restritiva.
[0027] São aqui descritas composições farmacêuticas contendo uma composição microbiana que pode ser administrada a um paciente com câncer para produzir certos efeitos positivos ou terapêuticos no paciente. Aqui, "composição microbiana" refere-se a uma mistura preparada de múltiplas cepas de micro-organismos vivos (por exemplo, bactérias) que podem ser administradas a um paciente para dar origem a um efeito terapêutico. Normalmente, as composições microbianas aqui descritas contêm bactérias vivas de uma microbiota fecal.
[0028] Em modalidades, a administração de uma composição terapêutica contendo uma preparação microbiana aqui descrita produz um efeito terapêutico em um paciente com câncer, aumentando a eficácia de uma terapia anticâncer. Em outras modalidades, a administração de uma composição terapêutica contendo uma preparação microbiana aqui descrita produz um efeito terapêutico em um paciente com câncer tratando, inibindo, prevenindo ou reduzindo uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC) associada ou decorrente de uma terapia anticâncer. Aumentando a eficácia de uma terapia anticâncer
[0029] São descritos aqui composições e métodos para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer. Em um exemplo, um método inclui administrar uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana (com ou sem um agente terapêutico anticâncer) e a administração de uma terapia anticâncer. Por exemplo, a terapia anticâncer compreende cirurgia, radioterapia, administração de um agente quimioterápico (incluindo terapia hormonal), terapia de transplante de células-tronco ou terapia direcionada (incluindo uma imunoterapia).
[0030] Em modalidades, a composição microbiana fornece efeitos onco-terapêuticos diretos e/ou efeitos sinérgicos entre microbiota saudável e tratamentos de câncer, por exemplo, ocorrendo através do eixo intestino- cérebro. O papel da microbiota no eixo intestino-cérebro é descrito, por exemplo, em Carabotti, et al., “The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems” Annals of Gastroenterology, 28(2)202-209 (2015), todo o conteúdo do qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0031] Em modalidades, a composição microbiana mantém ou induz a capacidade de resposta do tumor à terapia anticâncer. Por exemplo, a eficácia de uma terapia anticâncer pode diminuir ao longo do tempo, exigindo assim um aumento da dose da terapia (por exemplo, um quimioterápico) para atingir um nível desejado de efeito terapêutico. Nesta modalidade, os métodos aqui divulgados mantêm e induzem, por exemplo, ressensibilizar o câncer/tumor à terapia anticâncer; isto permite uma redução da dose ou o retorno à dose anterior necessária para obter o efeito terapêutico desejado. Em modalidades, a composição terapêutica resgata uma terapia anticâncer ineficaz ou deletéria. Aqui, um câncer é multirresistente e o sujeito pode ter sido submetido a um ou mais ciclos de quimioterapia, sem resposta substancial. Assim, os métodos divulgados neste documento evitam ou limitam a administração de terapias anticâncer desnecessárias e potencialmente prejudiciais.
[0032] Nas modalidades, a composição microbiana estimula o sistema imunológico. Como exemplo, os métodos aqui divulgados aumentam uma resposta do sistema imunológico inato em relação a um tratamento com a terapia anticâncer sozinha. Além disso, os métodos aumentam uma resposta do sistema imunológico adaptativo, como uma ou ambas de imunidade humoral e imunidade mediada por células, em relação a um tratamento com a terapia anticâncer sozinha. Além disso, os métodos podem aumentar o número ou a atividade de uma ou mais células T, células B, células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, células NK em relação a um tratamento com a terapia anticâncer sozinha. Os métodos podem mudar a razão de células imunes em favor de células que podem matar e/ou suprimir um tumor (por exemplo, células T, linfócitos T citotóxicos, células T auxiliares, células assassinas naturais (NK), células T assassinas naturais (NKT) , macrófagos antitumorais (por exemplo, macrófagos M1), células B, células dendríticas ou subconjuntos dos mesmos)) e em oposição a células que protegem tumores (por exemplo, células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs), células T reguladoras (Tregs), neutrófilos associados a tumor (TANs), macrófagos M2, macrófagos associados a tumor (TAMs) ou subconjuntos dos mesmos) em relação a tratamentos com a terapia anticâncer sozinha; por exemplo, os métodos aumentam a razão de células T efetoras para células T regulatórias. Os métodos podem aumentar a secreção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, interleucina-1 (IL-1), IL-12 e IL-18, fator de necrose tumoral (TNF), interferon gama (IFN-gama) e fator estimulador de colônia granulócito-
macrófago) e/ou diminuir a secreção de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, antagonista do receptor de interleucina (IL)-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, interferon alfa (IFN-alfa e fator de transformação de crescimento beta (TGF-beta)) em relação aos tratamentos com a terapia anticâncer sozinha.
[0033] Em modalidades, a administração de uma composição aqui descrita para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pode ser realizada simultaneamente com a terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente enquanto o paciente está sendo tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, durante o período de um regime de tratamento quimioterápico ou de radiação, tal como entre administrações consecutivas de quimioterapia ou radioterapia). Em outras modalidades, uma composição para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pode ser administrada após a terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente após o paciente terminar de ser tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, após a finalização de um regime de tratamento quimioterápico). Em outros exemplos, uma composição para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pode ser administrada antes da terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente antes que o paciente seja tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, antes do início de um regime de tratamento quimioterápico).
[0034] Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer no mesmo dia da administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer no dia antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 2 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 3 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 4 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 5 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 6 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 1 semana antes da terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos uma semana antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 2 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 3 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 4 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 5 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 6 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 7 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 8 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer no dia após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 2 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 3 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 4 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 5 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 6 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 1 semana após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades,
uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 2 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 3 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 4 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 5 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 6 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 7 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer pelo menos 8 semanas após a administração de uma terapia anticâncer.
[0035] Como usado neste documento, "aumentar a eficácia" da terapia anticâncer significa, pelo menos, a promoção do efeito terapêutico desejado da terapia anticâncer e/ou avanço em direção a um resultado terapêutico desejado da terapia anticâncer. Como exemplos, aumentar a eficácia pode incluir um ou mais de redução do tamanho do tumor (incluindo uma resposta parcial ou resposta completa), redução do número de células cancerígenas (por exemplo, células cancerígenas hematológicas em uma amostra de sangue), diminuição/eliminação de metástases, parada da proliferação de células cancerígenas, diminuindo o risco de recidiva, diminuição do estágio clínico e/ou grau de um câncer, aumento da expressão de um ou mais biomarcadores associados a uma redução no número ou proliferação de células cancerígenas e/ou melhora dos indicadores de qualidade de vida (incluindo sobrevida livre de doença) quando comparado ao tratamento com a terapia anticâncer sozinha. Em modalidades, os métodos aqui divulgados fornecem uma maior redução no grau do tumor, por exemplo, de acordo com um Tumor; Envolvimento do nó e sistema de estadiamento da propagação metastática (TNM), que é reduzido por um método que compreende a terapia anticâncer sozinha. Por exemplo, ao longo de um tratamento, um tumor em estágio IV pode ser reduzido a um tumor em estágio II, enquanto um tumor em estágio IV pode apenas ser reduzido a um tumor em estágio III ao longo do curso de um tratamento incluindo apenas a terapia anticâncer. Da mesma forma, os métodos divulgados neste documento fornecem uma maior redução no estágio do câncer (que se relaciona a quão anormais as células cancerígenas aparecem, quão rapidamente elas se proliferam e qual a probabilidade de sofrerem metástase) do que por um método compreendendo a terapia anticâncer sozinha. Além disso, os métodos aqui divulgados podem diminuir o tamanho de um tumor mais rapidamente e em maior extensão do que faria um tratamento incluindo apenas a terapia anticâncer. Condições induzidas por tratamento oncológico (OTICs)
[0036] São aqui descritos composições e métodos para tratar, prevenir, inibir ou reduzir uma OTIC associada ou causada por uma terapia anticâncer. Em um exemplo, um método inclui administrar uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana (com ou sem um agente terapêutico anticâncer) e a administração de uma terapia anticâncer. Por exemplo, a terapia anticâncer compreende cirurgia, radioterapia, administração de um agente quimioterápico (incluindo terapia hormonal), terapia de transplante de células-tronco ou terapia direcionada (incluindo uma imunoterapia). Em modalidades, uma OTIC da terapia anticâncer é causada por disbiose intestinal.
[0037] Em modalidades, o sujeito humano foi submetido e/ou está sendo submetido à terapia anticâncer e tem uma OTIC da terapia anticâncer. Em modalidades, o sujeito humano foi submetido e/ou está sendo submetido à terapia anticâncer e está em risco de desenvolver uma OTIC da terapia anticâncer. Em modalidades, o sujeito humano será submetido à terapia anticâncer e está em risco de desenvolver uma OTIC da terapia anticâncer.
[0038] Em modalidades, o OTIC da terapia anticâncer é sangramento relacionado ao câncer.
[0039] Em modalidades, a OTIC da terapia anticâncer é a dismotilidade intestinal que causa contração prejudicada dos músculos do sistema digestivo, por exemplo, causando náusea, vômito, inchaço e/ou desnutrição.
[0040] Em modalidades, a OTIC da terapia anticâncer é uma síndrome de perda de câncer/desnutrição, por exemplo, caquexia ou sarcopenia.
[0041] Em modalidades, o OTIC da terapia anticâncer é uma colite, por exemplo, proctite. Em modalidades, a proctite é proctite por radiação causada por radioterapia.
[0042] Em modalidades, a OTIC da terapia anticâncer é um distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro. Em modalidades, o distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro é depressão ou ansiedade. Em modalidades, o distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro é a fadiga. Conforme conhecido na técnica, a fadiga está entre as OTIC mais comuns de terapia anticâncer, com uma frequência geral estimada de 16 a 24 por cento para os agentes de receptor antimorte celular programada 1 (PD-1) e ligando anti-morte celular programada 1 (PD-L1) e aproximadamente 40 por cento daqueles tratados com ipilimumabe (por exemplo, YERVOY) experimentam fadiga.
[0043] Em modalidades, a OTIC da terapia anticâncer é uma infecção e/ou está relacionada à disbiose intestinal. Em modalidades, a infecção é uma infecção viral, por exemplo, em que o vírus é um vírus relacionado ao câncer. Nas modalidades, o sujeito recebe ainda a administração de um composto antiviral.
[0044] Em modalidades, a infecção é uma infecção bacteriana, por exemplo, causada por uma bactéria resistente a antibióticos selecionada de Proteobacteria resistente a antibióticos, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona ou Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL-E).
[0045] Em modalidades, a OTIC da cirurgia é uma ferida cirúrgica e/ou sangramento relacionado à cirurgia.
[0046] Em modalidades, a OTIC do agente quimioterápico é alopecia.
[0047] Em modalidades, a OTIC de uma terapia de transplante de células-tronco é uma doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD).
[0048] Em modalidades, a OTIC de uma terapia imuno-oncológica é selecionada de relacionada a cardiovascular; dermatológica e relacionada à mucosa; endocrinopatias, por exemplo, doença autoimune da tireoide, hipotireoidismo, hipertireoidismo, hipofisite, tireoidite, tireotoxicose, insuficiência adrenal e diabetes mellitus tipo 1; relacionada ao pâncreas exócrino; gastrointestinal, por exemplo, colite, diarreia, hepatite e pancreatite aguda; relacionada à hematologia; hepatotoxicidade; uma reação à infusão, por exemplo, febre, rigidez, prurido, hipotensão, dispneia, desconforto torácico, erupção cutânea, urticária, angioedema, respiração ofegante ou taquicardia e anafilaxia; relacionada à neurologia; relacionada à oftalmologia; relacionada ao pulmão, por exemplo, pneumonite e sarcoidose; pneumonia; relacionada aos rins; e reumatológicas ou musculoesqueléticas. Em modalidades, a OTIC da terapia imuno-oncológica baseada em células é uma doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
[0049] Em modalidades, o tratamento ou prevenção de uma OTIC associada ou causada por uma terapia anticâncer pode ser realizado simultaneamente com a terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente enquanto o paciente está sendo tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, durante o período de um regime de tratamento quimioterápico ou de radiação, tal como entre administrações consecutivas de quimioterapia ou radiação). Em outras modalidades, o tratamento ou prevenção de uma OTIC associada ou causada por uma terapia anticâncer pode ser realizado subsequentemente à terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente após o paciente terminar de ser tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, após a finalização de um regime de tratamento quimioterápico). Em outros exemplos, o tratamento ou prevenção de uma OTIC associada ou causada por uma terapia anticâncer pode ser realizado antes da terapia anticâncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo uma preparação ou composição microbiana conforme descrito neste documento pode ser administrada a um paciente antes que o paciente seja tratado com uma terapia anticâncer (por exemplo, antes do início de um regime de tratamento quimioterápico). Em tais casos, a administração de uma composição aqui descrita pode diminuir a suscetibilidade de um paciente ao início de uma OTIC como resultado da terapia anticâncer.
[0050] Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC no mesmo dia da administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC no dia antes da administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 2 dias antes da administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 3 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 4 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 5 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 6 dias antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 1 semana antes da terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos uma semana antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 2 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 3 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 4 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 5 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 6 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 7 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 8 semanas antes da administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC no dia após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 2 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 3 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 4 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 5 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 6 dias após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 1 semana após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 2 semanas após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 3 semanas após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 4 semanas após a administração de uma terapia anticâncer.
Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 5 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 6 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 7 semanas após a administração de uma terapia anticâncer. Em modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita é administrada a um sujeito para tratar ou prevenir uma OTIC pelo menos 8 semanas após a administração de uma terapia anticâncer.
[0051] Como usado neste documento, uma "condição induzida por tratamento oncológico (OTIC)" de terapia anticâncer significa, pelo menos, uma consequência indesejável e/ou efeito não terapêutico causado por ou relacionado à terapia anticâncer. A OTIC coloca um sujeito em uma condição menos saudável do que sem ele estaria sem a OTIC. Esta condição menos saudável inibe o avanço em direção a um resultado terapêutico desejado da terapia anticâncer, uma vez que os sistemas do sujeito não estão em um estado ideal para lutar contra o câncer e podem prolongar o tempo de tratamento necessário até a recuperação e/ou doses/números de tratamento aumentados da terapia anticâncer. Nas modalidades, uma OTIC é sinônimo de "efeito colateral". Além disso, a OTIC pode ter efeitos de longo prazo que vão além do tempo em que o câncer foi tratado. Exemplos de tais efeitos de longo prazo incluem distúrbios cardiovasculares (incluindo insuficiência cardíaca congestiva (CHF), doença arterial coronariana e hipertensão); doenças pulmonares; distúrbios do sistema endócrino (hormonal) (incluindo diabetes, hipotiroidismo, menopausa e síndrome metabólica); distúrbios ósseos, articulares e de tecidos moles; distúrbios digestivos; perda de cabelo; distúrbios renais; problemas dentários e orais; distúrbios do cérebro, medula espinhal e nervos; e cânceres secundários.
[0052] Uma OTIC, como descrito neste documento, refere-se a uma condição que é induzida em um sujeito pela administração de uma terapia anticâncer ao sujeito. Aqui, o termo "induzido" quando usado com respeito à relação entre uma terapia anticâncer e uma OTIC abrange tanto uma condição causada pela administração de uma terapia anticâncer ou uma condição pré- existente em um sujeito que é exacerbada por uma terapia anticâncer. Em modalidades, um sujeito tratado com uma terapia anticâncer não mostrou sintomas de uma OTIC antes da administração da terapia anticâncer. Em modalidades, um sujeito tratado com uma terapia anticâncer não tinha sido previamente diagnosticado com OTIC. Em modalidades, uma OTIC aqui descrita é causada pela administração de uma terapia anticâncer a um sujeito. Em outras modalidades, um sujeito tratado com uma terapia anticâncer mostrou sintomas de uma OTIC antes da administração da terapia anticâncer e a administração da terapia anticâncer exacerbou ou piorou um ou mais sintomas, ou resultou no aparecimento de sintomas adicionais não presentes antes da terapia anticâncer. Em modalidades, um sujeito administrado com uma terapia anticâncer não mostrou sintomas de OTIC imediatamente antes do tratamento com a terapia anticâncer, mostrou sintomas de OTIC no passado. Por exemplo, nas modalidades, um sujeito administrado com uma terapia anticâncer não mostrou sintomas de OTIC imediatamente antes do tratamento com a terapia anticâncer, mas mostrou sintomas de OTIC nos últimos 6 meses, 1 ano, 1,5 anos, 2 anos, 3 anos ou 5 anos. Em modalidades, uma OTIC induzida por tratamento com uma terapia anticâncer resulta no surto ou reaparecimento de uma condição latente no sujeito.
[0053] Em modalidades, a administração de uma composição aqui descrita para tratar uma OTIC em um sujeito administrado com uma terapia anticâncer pode intensificar a eficácia de outras administrações da terapia anticâncer. Em modalidades, a composição terapêutica que compreende uma composição microbiana permite, em relação a um sujeito que não recebeu ou não receberá uma composição terapêutica que compreende uma composição microbiana, (i) a mesma dose ou uma dose aumentada da terapia anticâncer por tratamento ; (ii) aumento do número de doses de tratamento da terapia anticâncer; e/ou (iii) intervalos reduzidos entre as doses da terapia anticâncer. Ao reduzir as toxicidades limitativas da dose de tratamentos de câncer, um sujeito pode tolerar terapêuticas anticâncer mais potentes/agressivas. Em outras modalidades, a administração de uma composição aqui descrita para tratar uma OTIC em um sujeito administrado com uma primeira terapia anticâncer pode permitir a administração de uma segunda terapia anticâncer diferente da primeira. Terapias anticâncer
[0054] Em modalidades, a terapia anticâncer pode ser uma cirurgia que extirpa um tumor ou um órgão/tecido compreendendo células cancerígenas.
[0055] Em modalidades, a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico. O agente quimioterápico pode ser selecionado de agentes alquilantes, tais como tiotepa e Citoxano ciclosfosfamida; sulfonatos de alquil, tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, como benzodopa, carboquone, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; acetogeninas (por exemplo, bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; cali estatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (por exemplo, criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB 1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio, como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitrosureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, como os antibióticos enedina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammall e caliqueamicina omegall); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; uma esperamicina; cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antibióticos de cromoproteína enedi-ina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino- doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxi doxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, maercelomicina, como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais, tais como minoglutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazone; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (por exemplo, Toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina;
mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE livre de cremóforo, formulação de nanopartículas de albumina projetada de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), e TAXOTERE doxetaxel (Rhone- Poulenc Rorer, Antony, França) ; cloranbucil; GEMZAR gencitabina; 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina, oxaliplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE. vinorelbina; novantrone; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; irinotecano (Camptosar, CPT-11) (incluindo o regime de tratamento de irinotecano com 5-FU e leucovorina); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; capecitabina; combretastatina; leucovorina (LV); oxaliplatina, incluindo o regime de tratamento com oxaliplatina (FOLFOX); lapatinibe (TYKERB); inibidores de PKC-α, Raf, H-Ras, EGFR (por exemplo, erlotinibe (Tarceva)) ou VEGF-A que reduzem a proliferação celular e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[0056] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma terapia de transplante de células-tronco que compreende um transplante de sangue periférico, um transplante de medula óssea, um transplante de sangue do cordão umbilical ou um transplante de células-tronco derivadas da pele.
[0057] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma terapia direcionada. Por exemplo, a terapia direcionada pode ser uma terapia imuno- oncológica que compreende pelo menos uma molécula capaz de se ligar e/ou reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena; a pelo menos uma molécula capaz de se ligar e/ou reconhecer um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena pode ser uma proteína engenheirada, uma proteína de fusão, um anticorpo ou uma citocina. Em modalidades, o antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas é 2B4, 41BB, A2AR, ALK, ligandos da família B-7 (incluindo, mas não estão limitados a, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7- H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 e B7-H7),BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 e CHK2 quinases, cMET, CSF1R, CTLA-4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40 , PARP, PD- 1, PD-L1, PD-L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, TLR (receptores semelhantes a Toll, por exemplo, TLR9 & TLR8), TMIGD2, VEGF, VISTA/VSIG8, e o seu ligando ou receptor. Nas modalidades, a pelo menos uma molécula se liga a e/ou reconhece o antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas selecionado de CTLA-4, PD-1, PD-L1 e PD- L2.
[0058] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica compreende um anticorpo selecionado do grupo que consiste em nivolumabe (ONO 4538, BMS 936558, MDX1106, OPDIVO (Bristol Myers Squibb)), pembrolizumabe (KEYTRUDA/MK 3475, Merck), pidilizumabe (CT 011, Cure Tech), RMP1-14, AGEN2034 (Agenus) e cemiplimabe ((REGN-2810), ipilimumabe (YERVOY), 9D9, tremelimumabe (anteriormente ticilimumabe, CP-675.206; MedImmune), AGEN1884 e RG2077. Em modalidades, o anticorpo é KEYTRUDA (Pembrolizumabe), OPDIVO (Nivolumabe) ou YERVOY (Ipilimumabe).
[0059] Em modalidades, a terapia anticâncer compreende uma terapia imuno-oncológica, por exemplo, compreendendo a ligação e/ou reconhecimento de uma molécula de ponto de verificação, por exemplo, PD-1, PD-L1, PD-L2, ICOS, ICOSL e CTLA-4. Em modalidades, a terapia imuno- oncológica compreende administrar KEYTRUDA (Pembrolizumabe), OPDIVO (Nivolumabe) ou YERVOY (Ipilimumabe).
[0060] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica compreende uma terapia imuno-oncológica baseada em células, por exemplo, relacionada à transferência adotiva de células (ACT). Nas modalidades, a ACT é autóloga ou alogênica. Em modalidades, a terapia de imuno-oncologia baseada em células é uma terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR), é uma terapia relacionada a células de apresentação de antígeno (APC), compreende o uso de receptores de células T engenheiradas (TCR) ou compreende uso de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL).
[0061] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica compreende a ligação e/ou reconhecimento de um antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas que bloqueia e/ou impede a sinalização a jusante do antígeno de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas.
[0062] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica compreende a ligação e/ou reconhecimento de um antígeno de célula tumoral e/ou um antígeno de célula cancerígena que ativa e/ou estimula a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e/ou antígeno de célula cancerígena.
[0063] Em modalidades, a terapia direcionada compreende um agonista de STING, por exemplo, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), MIW815 (ADU-S100) ou MK-1454.
[0064] Em modalidades, a terapia direcionada compreende uma interleucina, por exemplo, IL-21 ou IL-15.
[0065] Em modalidades, o sujeito é refratário e/ou não responsivo a uma terapia anticâncer, por exemplo, direcionada a uma molécula de ponto de verificação e, opcionalmente, compreende administrar KEYTRUDA (Pembrolizumabe), OPDIVO (Nivolumabe) ou YERVOY (Ipilimumabe).
[0066] Em modalidades, uma terapia direcionada envolve administrar uma pequena molécula que não é um anticorpo para inibir o crescimento do tumor. Exemplos de moléculas pequenas incluem, mas não estão limitados a Axitinibe (Inlyta), Batimastat (BB-94), Bortezomibe (Velcade), Bosutinibe (Bosulif), Cabozantinibe (Cometriq), Carfilzomibe (Kyprolis), Crizotinibe (Xalkori), Erlotinibe (Tarceva), Everolimus (afinitor), Ganetespibe, Gefitinibe (Iressa), Ibrutinibe (Imbruvica), Imatinibe (Gleevec), Lapatinibe
(Tykerb), Marimastat (BB-2516), Marizomibe (NPI-0052), Navitoclax (ABT-263), Neovastat (AE-941), Nilotinibe (Tasigna), NVP-AUY922, Obatoclax (GX15- 070), Pazopanibe (Votrient), Perifosina, Ponatinibe (Iclusig), Prinomastat (AG- 3340), Rebimastat (BMS-275291), Regorafenibe (Stivagra), Ruxolitinibe (jafaki), Seliciclibe (roscovitina ou CYC202), Sorafenibe (Nexavar), Sunitinibe (sutent), Temsirolimus (CCI-779), Trametinibe (Mekinist), Vandetenibe (Caprelsa). Pré-triagem de doadores
[0067] Em modalidades, o material de partida para composições microbianas compreendendo microbiota fecal divulgado aqui são fezes doadas de um doador humano rastreado ou mais de um doador humano rastreado (por exemplo, vários doadores humanos).
[0068] Nas modalidades, os doadores potenciais são avaliados por meio de: (1) Triagem Preliminar Inicial. Antes da inscrição, os doadores em potencial (por exemplo, com idade entre 18 e 50 anos) passam por uma triagem preliminar que compreende um subconjunto de perguntas selecionadas de um Questionário de Saúde de Doadores (DHQ) para avaliar a elegibilidade e/ou (2) Entrevista Pessoal de Doador. Se o potencial doador passar na triagem preliminar inicial, ele/ela conduz uma entrevista pessoal e uma avaliação clínica com um profissional de saúde. Como parte desta entrevista, o doador em potencial preenche o consentimento informado e uma declaração do doador atestando o fornecimento de informações verdadeiras, precisas e completas. O DHQ, a entrevista pessoal e a avaliação clínica determinam a elegibilidade do potencial doador como doador.
[0069] O DHQ e a avaliação clínica identificam critérios relevantes que impediriam alguém de ser um doador (por exemplo, temporária e permanentemente). Três categorias de critérios cobertos por um DHQ incluem: (1) Fatores de risco infecciosos, por exemplo, risco de fatores para organismos multirresistentes a drogas (MDROs); bactérias resistentes a antibióticos (ARB); comportamentos sexuais de alto risco; histórico social, incluindo uso de drogas ilícitas; histórico de viagens de alto risco (incluindo uma exclusão de 12 meses se um doador potencial viajou para uma área de alto risco ou muito alto risco, conforme definido pelas diretrizes atuais da International SOS (ISOS)); (2) potenciais condições mediadas por microbioma e estado geral de saúde, por exemplo, comorbidades gastrointestinais; comorbidades metabólicas; comorbidades neurológicas; comorbidades psiquiátricas; síndromes de dor crônica; doenças infecciosas; doenças autoimunes; atopia, asma e alergias (alimentos e outros); malignidade; cirurgias/outro histórico médico; sintomas atuais (incluindo hábitos de evacuação); medicamentos, incluindo terapia antimicrobiana; dieta; e histórico familiar; e (3) gravidez e amamentação, para potenciais doadoras. Nas modalidades, a avaliação clínica inclui, como exemplos, a determinação de sinais vitais, incluindo temperatura, pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória, circunferência da cintura e índice de massa corporal (BMI).
[0070] Em modalidades, o DHQ é análogo ao usado pela Cruz Vermelha para a triagem de potenciais doadores de sangue (com menos perguntas ou perguntas adicionais, se desejado).
[0071] Os doadores potenciais que são elegíveis para serem doadores com base no DHQ, nos resultados das entrevistas pessoais e na avaliação clínica são submetidos a uma série de exames/exames sorológicos, de fezes e de esfregaço nasal. O teste/triagem sorológico, de fezes e de esfregaço nasal é realizado em conjunto com um laboratório de diagnóstico, por exemplo, um laboratório de diagnóstico certificado em Clínica Laboratorial de Melhoria (CLIA).
[0072] A Tabela 1 fornece uma visão geral de telas/testes sorológicos, de fezes e de esfregaço nasal ilustrativos conduzidos como parte do processo de triagem de doadores de modalidades. A triagem/teste é realizada em condições bem conhecidas na técnica, tais como, a título de exemplo não limitativo: Hepatite C pode ser detectada por um imunoensaio (IA), Shiga pode ser detectada por imunoensaio enzimático (EIA) e Clostridium difficile pode ser detectada por reação em cadeia da polimerase em tempo real
(RT-PCR). Tabela 1: Telas/testes ilustrativos sorológicos, de fezes e de esfregaço nasal Patógeno Teste Sorológico HIV 1/2 Hepatite A Hepatite B Hepatite C Treponema pallidum Strongyloides Teste de fezes Organismos multirresistentes VRE a drogas CRE
ESBL Salmonella spp Shigella spp Campylobacter spp Vibrio spp Rotavírus A Cryptosporidium spp Shiga Giardia lamblia Adenovírus Norovírus Clostridium difficile (por exemplo, um produtor de Toxina B) Cryptosporidium spp Helicobacter pylori Ova e parasitas
Cyclospora e Isospora Microsporidia Avaliação do tipo de fezes de Bristol Esfregaço nasal Organismos multirresistentes VRE a drogas CRE
ESBL VRE = enterococos resistentes à vancomicina; CRE = Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo; ESBL = beta-lactamases de espectro estendido; FRE = Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona.
[0073] Nas modalidades, um doador potencial é excluído se tiver um resultado positivo em um teste/triagem para uma doença infecciosa, por exemplo, causada por um dos patógenos listados na Tabela 1. Em modalidades, um doador potencial com teste positivo para HIV-1/2, Hepatite B ou Hepatite C é indefinidamente excluído da doação.
[0074] Em modalidades, um doador em potencial com teste positivo para hepatite A, Treponema pallidum ou Strongyloides é adiado da doação até oito semanas após a conclusão de um tratamento bem-sucedido, os sintomas foram resolvidos e nenhuma recorrência dos sintomas ocorreu.
[0075] Em modalidades, um doador potencial que apresenta teste positivo para Adenovírus, Campylobacter spp, toxina B de Clostridium difficile, Cryptosporidium spp, Cyclospora e Isospora, Giardia lamblia, Proteus, Morganella, Helicobacter pylori, Microsporidia, Norovirus, Ova e parasitas, Salmonella spp, Shiga, Shigella spp, ou Vibrio spp, é imediatamente colocada em espera e adiada por oito semanas desde a resolução dos sintomas, conclusão do tratamento e sem recorrência. Os doadores selecionados diferidos por oito semanas da resolução dos sintomas, conclusão do tratamento e nenhuma recorrência devido a qualquer um dos itens acima podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar a inclusão.
[0076] Nas modalidades, um doador potencial que apresenta teste positivo para rotavírus é colocado imediatamente em espera para doação e é submetido a testes de confirmação repetidos. Se confirmado como positivo, esses doadores não se qualificam para doação por oito semanas. Os doadores selecionados adiados por oito semanas devido ao rotavírus podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar a inclusão.
[0077] Em modalidades, um doador em potencial que apresenta teste positivo para um Organismo Resistente a Múltiplos Medicamentos (MDROs) ou uma bactéria resistente a antibióticos (ARB), por exemplo, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Enterobacteriaceae resistente a Carbapenemo (CRE), Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona (FRE) e a beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) é imediatamente colocado em espera e adiado por oito semanas após o tratamento/descolonização bem- sucedido sem sintomas ou recorrência. Os doadores selecionados adiados por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido, sem sintomas ou recorrência devido a qualquer um dos itens acima, podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar a inclusão.
[0078] Em modalidades, um doador em potencial com teste positivo para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é imediatamente colocado em espera e adiado por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido sem sintomas ou recorrência. Os doadores selecionados adiados por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido, sem sintomas ou recorrência devido a qualquer um dos itens acima, podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar a inclusão.
[0079] Nas modalidades, os doadores em potencial podem enviar amostras para triagem adicional que pode incluir ensaios para o Painel de Função do Fígado, Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST), Fosfatase Alcalina (ALP), Albumina, Bilirrubina (Total,
direta ou indireta), e Hemograma Completo (CBC) com Diferencial. Os doadores cujos resultados desses ensaios de triagem adicional estão fora dos limites do normal (ver, por exemplo, Tabela 2) são provavelmente inelegíveis para doar fezes. Tabela 2: Limite inferior ilustrativo e limite superior para hemograma completo (CBC) e painel de função hepática (HFP) Teste Categoria Baixa Alta Unidades CBC WBC 3,8 10,8 x103/µL CBC RBC 4,20 5,80 x106/µL CBC Hemoglobina 13,2 17,1 g/dL CBC Hematócrito 38,5 50,0 % CBC MCV 80 100 fL CBC MCH 27,0 33,0 pg CBC MCHC 32,0 36,0 g/dL CBC RDW 11 15 % CBC Plaquetas 140 400 x103/µL CBC MPV 7,5 11,5 fL CBC Neutrófilos absolutos 1.500 7.800 células/µL CBC Linfócitos Absolutos 850 3.900 células/µL CBC Monócitos Absolutos 200 950 células/µL CBC Eosinófilos absolutos 15 500 células/µL CBC Basófilos absolutos 0 200 células/µL HFP Proteína, total, soro 6,1 8,1 g/dL HFP Albumina, soro 3,6 5,1 g/dL HFP Bilirrubina, Total 0,2 1,2 mg/dL HFP Bilirrubina, Direta 0,00 0,20 mg/dL HFP Bilirrubina, Indireta 0,2 1,2 mg/dL HFP Fosfatase Alcalina, Soro 40 115 U/L HFP AST (SGOT) 10 40 U/L HFP ALT (SGPT) 9 46 U/L
[0080] Se a causa dos resultados anormais do ensaio for considerada infecciosa ou puder comprometer a saúde do doador ou receptor de FMT, esse doador pode ser excluído da doação de fezes para uso clínico. Se a causa da leitura anormal for determinada como não sendo clinicamente significativa e não representar nenhuma ameaça para um receptor de FMT, como exemplos, o resultado é um artefato incidental ou devido à síndrome de
Gilbert, então o doador pode ser considerado para inscrição/reinscrição.
[0081] Outras telas ou testes também podem ser usados para excluir ou incluir doadores em potencial.
[0082] Em modalidades, um doador potencial pode ser positivo para um ou ambos citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV). Não houve nenhum caso relatado de infecção por CMV ou EBV entre aqueles que receberam FMT de doadores adultos (Wang et al. 2016), incluindo uma grande série de pacientes imunocomprometidos (Kelly et al. 2014) e pacientes transplantados de órgãos sólidos (Fischer et al. 2017).
[0083] Em modalidades, um doador potencial pode ser positivo para Listeria monocytogenes. Em modalidades, o material doado e/ou as amostras sorológicas não são testados para L. monocytogenes , a menos que o doador seja sintomático para uma infecção por L. monocytogenes .
[0084] Em modalidades, um doador potencial é ainda rastreado analisando uma amostra fecal ou uma amostra de sangue fornecida pelo doador quanto à presença de micro-organismos, metabólitos e/ou biomarcadores específicos. Exemplos de metabólitos e/ou biomarcadores incluem ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), TNF, IL-10, IL-1, um neurotransmissor (por exemplo, serotonina e GABA), leptina, adiponectina e proteínas envolvidas na biossíntese de glicano ou biossíntese de ácido biliar.
[0085] Em modalidades, um doador potencial é ainda rastreado através da análise de uma amostra fecal fornecida pelo doador quanto à presença de uma cepa bacteriana específica que é relevante para o tratamento de um câncer.
[0086] Em modalidades, um doador humano potencial se recuperou de um câncer ou está em remissão de um câncer. Nas modalidades, um doador humano potencial está em remissão de um câncer e respondeu anteriormente a uma terapia anticâncer.
[0087] Em modalidades, um sujeito é administrado com uma microbiota fecal coletada do sujeito antes de se submeter ao tratamento com a terapia anticâncer (isto é, o sujeito é o doador da microbiota fecal administrada). Nesta modalidade, uma microbiota fecal de um sujeito é coletada e "armazenada" antes que o sujeito seja submetido a uma terapia anticâncer, e a microbiota fecal é administrada ao sujeito durante ou após ser submetido à terapia anticâncer. Em outras palavras, a administração é autóloga usando uma microbiota fecal coletada antes do tratamento com a terapia anticâncer. Aqui, o objetivo é retornar o microbioma do sujeito à diversidade que existia antes da terapia anticâncer. Processo de Doação
[0088] Em algumas modalidades, antes ou depois de um evento de doação de fezes, o doador pré-selecionado completa um DHQ. A elegibilidade de um doador será avaliada posteriormente caso tenha alguma resposta positiva neste questionário. Se as respostas do doador indicarem alguma mudança no estado de saúde que envolva um critério de exclusão, o material doado é descartado. Quando os resultados do DHQ do doador não indicam exclusão, o recipiente e o material fecal nele contido são processados.
[0089] Em modalidades, as fezes usadas como uma fonte para a microbiota fecal geralmente satisfazem um ou mais testes de aparência, potência, pH, teor de água e ausência de agentes infecciosos específicos.
[0090] Em algumas modalidades, um doador pode concluir um exame clínico de saúde pessoalmente próximo ao momento da doação de fezes para garantir a saúde do doador. Se o doador não tiver saúde boa/ideal, o material doado pode ser descartado.
[0091] Em algumas modalidades, um doador geralmente tem boa saúde e tem uma microbiota consistente com essa boa saúde. Frequentemente, o doador não recebeu um composto antibiótico dentro de um determinado período antes da doação de fezes.
[0092] Em algumas modalidades, o doador não tem doença do intestino irritável (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa), síndrome do intestino irritável, doença celíaca, câncer colorretal ou histórico familiar dessas doenças.
[0093] Em algumas modalidades, um doador é selecionado pela presença de certos gêneros e/ou espécies que fornecem maior eficácia de composições terapêuticas contendo esses gêneros ou espécies. Em algumas modalidades, um doador preferido doa material de fezes com uma concentração relativamente alta de esporos. Em algumas modalidades, um doador preferido doa material de fezes compreendendo esporos com eficácia aumentada.
[0094] Em algumas modalidades, um doador é selecionado pela presença de certos gêneros e/ou espécies que previnem ou reduzem uma OTIC de uma terapia anticâncer. Em algumas modalidades, um doador preferido doa material de fezes com uma concentração relativamente alta de esporos. Em algumas modalidades, um doador preferido doa material de fezes compreendendo o que previne ou reduz uma OTIC de uma terapia anticâncer.
[0095] Em algumas modalidades, uma amostra de um material de fezes doado ou fezes doadas pode ser usada para triagem adicional. A triagem adicional pode incluir ensaios para Painel de Função Hepática, Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST), Fosfatase Alcalina (ALP), Albumina, Bilirrubina (Total, direta, indireta) e Hemograma Completo (CBC) com Diferencial. Os doadores cujos resultados desses ensaios de triagem adicional estão fora dos limites do normal (ver, por exemplo, Tabela 2), o material doado pode ser descartado.
[0096] Outras telas ou testes também podem ser usados para excluir doadores temporária ou permanentemente.
[0097] Nas modalidades, o material doado será rastreado, usando ensaios microbiológicos padrão, quanto à presença de agentes infecciosos. O material doado contendo agentes infecciosos pode ser descartado.
[0098] Em algumas modalidades, um doador com teste positivo para hepatite A, Treponema pallidum ou Strongyloides é adiado da doação até oito semanas após a conclusão de um tratamento bem-sucedido, os sintomas foram resolvidos e nenhuma recorrência dos sintomas ocorreu. O material doado impactado será destruído. Os doadores selecionados adiados por oito semanas desde a resolução dos sintomas, conclusão do tratamento e nenhuma recorrência devido a qualquer um dos itens acima podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar seu retorno como doador.
[0099] Em algumas modalidades, um doador com teste positivo para Adenovírus, Campylobacter spp, toxina B de Clostridium difficile, Cryptosporidium spp, Cyclospora e Isospora, Giardia lamblia, Proteus, Morganella, Helicobacter pylori, Microsporidia, Norovirus, Ova e parasitas, Salmonella spp, Shiga, Shigella spp, ou Vibrio spp, é imediatamente colocado em espera e adiado por oito semanas desde a resolução dos sintomas, conclusão do tratamento e sem recorrência. O material doado impactado será descartado. Os doadores selecionados adiados por oito semanas desde a resolução dos sintomas, conclusão do tratamento e nenhuma recorrência devido a qualquer um dos itens acima podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar seu retorno como doador.
[00100] Em algumas modalidades, um doador com teste positivo para rotavírus será colocado imediatamente em espera para doação e terá testes de confirmação repetidos realizados. Se a confirmação for positiva, esses doadores terão seu material doado descartado e ficarão inelegíveis para doação por oito semanas. Os doadores triados adiados por oito semanas devido ao rotavírus podem passar por uma triagem completa para avaliar seu retorno como doador.
[00101] Um doador com resultado positivo para um organismo multirresistente a drogas (MDROs) ou uma bactéria resistente a antibióticos (ARB), por exemplo, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona (FRE) e a beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) é imediatamente colocado em espera e adiado por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido, sem sintomas ou recorrência. O material doado impactado será descartado. Os doadores selecionados adiados por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido, sem sintomas ou recorrência devido a qualquer um dos itens acima, podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar seu retorno como doador.
[00102] Em algumas modalidades, um doador com teste positivo para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é imediatamente colocado em espera e adiado por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido sem sintomas ou recorrência. O material doado impactado será descartado. Os doadores selecionados adiados por oito semanas após o tratamento/descolonização bem-sucedido, sem sintomas ou recorrência devido a qualquer um dos itens acima, podem ser submetidos a uma nova triagem completa para avaliar seu retorno como doador.
[00103] Em algumas modalidades, um doador pode ser positivo para um ou ambos citomegalovírus (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV). Não houve nenhum caso relatado de infecção por CMV ou EBV entre aqueles que receberam FMT de doadores adultos (Wang et al., 2016), incluindo uma grande série de pacientes imunocomprometidos (Kelly et al., 2014) e pacientes transplantados de órgãos sólidos (Fischer et al., 2017).
[00104] Em algumas modalidades, um doador é submetido a um teste de sangue cerca de vinte e um dias, por exemplo, duas semanas a um mês, ou mais, após sua última doação para explicar a soroconversão de HIV.
[00105] Em algumas modalidades, um doador pode ser positivo para Listeria monocytogenes. Em modalidades, o material doado e/ou as amostras sorológicas não são testados para L. monocytogenes , a menos que o doador seja sintomático para uma infecção por L. monocytogenes .
[00106] O doador pode passar as fezes para um recipiente, por exemplo, um coletor de amostra de vaso sanitário. Em algumas modalidades, a tampa do recipiente é vedada e/ou colocada em um saco plástico que pode ser fechado novamente como contenção secundária.
[00107] Na entrega da doação, um doador atesta que passou nas fezes.
[00108] Na entrega da doação, um doador apresenta uma carteira de identidade que inclui o código de identidade do doador, que é correlacionado com todos os registros relacionados às doações de um doador.
[00109] Cada recipiente é identificável por uma coleção de números, letras, símbolos ou uma combinação dos mesmos; marca; microchip; e/ou código de barras que irá, pelo menos, associar o recipiente ao doador e a doação específica do doador.
[00110] A data e hora da doação são anotadas e/ou a data e hora de entrega ao estabelecimento adequado são anotadas.
[00111] Em algumas modalidades, um recipiente é seguro em uma contenção secundária (por exemplo, saco) e/ou uma contenção terciária. Em modalidades, a contenção secundária e/ou terciária pode ser uma bolsa de transporte inviolável.
[00112] A massa do material doado pode ser medida, por exemplo, subtraindo a massa de um recipiente vazio e qualquer contenção secundária ou terciária (por exemplo, bolsa ou bolsas) do recipiente e contenções que compreendem o material doado.
[00113] Nas modalidades, o processamento de um material doado começa dentro de seis horas após a passagem do material de fezes. O tempo decorrido antes do processamento das fezes pode ser anotado.
[00114] Em modalidades, os recipientes que compreendem o material doado podem ser transferidos para um gabinete de biossegurança, por exemplo, um gabinete de biossegurança sanitizado que foi limpo/esterilizado com um desinfetante de amplo espectro (que pode atuar como um esporicida) e/ou esterilizado com UV. Em modalidades, o material doado será inspecionado visualmente, dentro do gabinete de biossegurança, usando a escala de fezes de Bristol e/ou para hematoquezia, melena, muco e/ou esteatorreia. A coleta de amostras do material doado pode ocorrer dentro da cabine de biossegurança.
[00115] Em modalidades, o material doado será avaliado, fora de um gabinete de biossegurança, usando a escala de fezes de Bristol e/ou para hematoquezia, melena, muco e/ou esteatorreia. A coleta de amostras do material doado pode ocorrer fora de um gabinete de biossegurança.
[00116] As fezes abaixo de Bristol Tipo 3 e acima de Bristol Tipo 5 são descartadas.
[00117] As fezes com sinais de hematoquezia, melena, muco e/ou esteatorreia podem ser descartadas.
[00118] Em algumas modalidades, o material doado é colocado em quarentena (ou seja, não incluído em uma substância de droga e/ou não incluído em um produto de droga) por uma "janela de coleta" de cerca de sessenta dias, por exemplo, trinta a noventa dias, e até que o doador tenha sido aprovado em um segundo DHQ, uma segunda avaliação clínica pessoal e/ou um segundo conjunto de testes sorológicos, de fezes e/ou de esfregaço nasal (conforme descrito acima). Ver, Tabela 3. Tabela 3: Triagem/teste de doadores Testando pontos de tempo Parâmetro Critérios de aceitação Início da Fim da janela de janela de coleta coleta Questionário e entrevista Aprovado x x Sorológico Negativo para um painel de x x doenças infecciosas Negativo para um painel de Fezes x x vírus, patógenos entéricos,
parasitas, etc.
MDRO ou ARB Negativo para um painel de organismos multirresistentes x x a drogas Triagem adicional “Normal” para um painel de função hepática e x x hemograma completo e b diferencial Questionário de saúde do Nenhum problema doador (DHQ) preenchido observado que envolva x x na entrega a Critérios de Exclusão a: Além do DHQ, se um doador apresentar quaisquer sintomas anormais, incluindo uma mudança nos hábitos intestinais ou em outros fatores clínicos relevantes (por exemplo, medicamentos e histórico médico), os doadores devem notificar o centro de doação imediatamente.
Uma avaliação de saúde completa é conduzida e se os sintomas levarem a fezes que possam afetar a saúde de um receptor de FMT, a doação é suspensa até que um exame dos sintomas subjacentes seja iniciado por avaliação clínica e/ou testes de diagnóstico nas fezes e/ou sangue.
O material impactado pode ser descartado.
No caso de sintomas transitórios, autolimitados e leves, os doadores podem ser elegíveis quando os sintomas desaparecerem. b: Ver, Tabela 4.
Tabela 4: Teste físico realizado em material doado Parâmetro Critérios de aceitação Justificativas Os tipos de fezes Bristol 2, 3, 4 e 5 são considerados saudáveis. Tipos acima dessa faixa (ou seja, Tipo 6 e 7) indicam diarreia; esses tipos de fezes não são Tipo de fezes O tipo de fezes Bristol processados. Bristol deve ser Tipo 3, 4 ou 5 As fezes com fezes Bristol Tipo 1 ou 2, que indicam constipação, podem ser muito rígidas ou densas para serem processadas prontamente; esses tipos de fezes não são processados.
A presença de sangue fresco nas fezes indica patologia gastrointestinal inferior (por exemplo, diverticulose e doença Triagem de fezes Hematoquezia inflamatória intestinal) ou, menos para visualmente ausente comumente, um sangramento hematoquezia gastrointestinal superior rápido. As fezes com hematoquezia não são processadas. A presença de melena nas fezes indica sangramento gastrointestinal superior Triagem de fezes Melena visualmente (por exemplo, úlcera péptica, gastrite e para melena ausente varizes esofágicas). As fezes com melena não são processadas.
Embora pequenas quantidades de muco sejam normais, a presença de muco nas Triagem de fezes Muco visualmente fezes indica potencialmente patologia para muco ausente gastrointestinal (por exemplo, doença inflamatória intestinal e malignidade). As fezes com muco são processadas.
A presença de esteatorreia nas fezes indica má absorção de gordura (por Triagem de fezes Esteatorreia visualmente exemplo, insuficiência pancreática). As para esteatorreia ausente fezes com esteatorreia não são processadas.
[00119] Em algumas modalidades, a viabilidade da microbiota das fezes doadas pode ser confirmada por cultura de uma amostra das fezes doadas, uma forma purificada das fezes doadas, um filtrado, um produto homogeneizado, um intermediário descongelado-congelado, um material agrupado e/ou uma substância de droga. Os métodos para cultivar a microbiota de fezes ou de produtos derivados de fezes são bem conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, uma microbiota é cultivada usando a placa Center for Disease Control (CDC), comumente referida como "Placa de ágar de sangue de ovelha 5% anaeróbia CDC, que permite o isolamento e cultivo de bactérias anaeróbicas obrigatórias fastidiosas e de crescimento lento, a placa Bacteroides Bile Esculin Agar (BBE), que é um meio indicador específico para Bacteroides, ou GIFU Anaerobic Medium Agar (GAA). Em algumas modalidades, o número de células viáveis e cultiváveis nas fezes ou produtos derivados das fezes pode ser confirmado pela presença de contagens de unidades formadoras de colônia (CFU), por exemplo, pelo ensaio CFU de Placa de Gota. A diversidade de micróbios vivos nas fezes ou de produtos derivados das fezes pode ser avaliada. A mistura de micróbios presentes, ou diversidade de micróbios, é mais uma medida da qualidade das fezes doadas e da substância de droga.
[00120] Em algumas modalidades, a viabilidade da microbiota das fezes doadas pode ser confirmada por PMAseq; Chu et al., “Using Propodium Monoazide Sequencing (PMA-Seq) to Develop Data-Driven Best Practices in Fecal Microbiota Transplantations.” Open Forum Infect Dis. Oxford University Press; 2015)]. Resumidamente, esta abordagem fornece uma medida de viabilidade celular de alto rendimento e independente de cultura.
[00121] Em algumas modalidades, as fezes ou o produto derivado de fezes compreende pelo menos cerca de 10 6 células viáveis/g, pelo menos cerca de 107 células viáveis/g, pelo menos cerca de 10 8 células viáveis/g, pelo menos cerca de 109 células viáveis/g, pelo menos cerca de 10 10 células viáveis/g, pelo menos cerca de 1011 células viáveis/g, pelo menos cerca de 1012 células viáveis/g, pelo menos cerca de 10 13 células viáveis/g, pelo menos cerca de 1014 células viáveis/g. Em algumas modalidades, as fezes ou o produto derivado de fezes compreende pelo menos cerca de 10 6 CFU/mL, pelo menos cerca de 107 CFU/mL, pelo menos cerca de 108 CFU/mL, pelo menos cerca de 109 CFU/mL, pelo menos cerca de 10 10 CFU/mL, pelo menos cerca de 10 11 CFU/mL, pelo menos cerca de 10 12 CFU/mL, pelo menos cerca de 1013 CFU/mL, ou pelo menos cerca de 10 14 CFU/mL. Em algumas modalidades, as fezes ou o produto derivado de fezes compreende uma contagem de esporos de pelo menos cerca de 102 CFU/mL, de pelo menos cerca de 10 3 CFU/mL, de pelo menos cerca de 104 CFU/mL, de pelo menos cerca de 105 CFU/mL, de pelo menos cerca de 106 CFU/mL, de pelo menos cerca de 10 7 CFU/mL, ou de pelo menos cerca de 108 CFU/mL.
[00122] Em modalidades, uma composição terapêutica ilustrativa compreende material de partida de um doador. Em modalidades, uma composição terapêutica ilustrativa compreende material de um ou mais doadores saudáveis. Em modalidades, uma composição terapêutica ilustrativa compreende material de partida de um conjunto de doadores definido. Em modalidades, um doador é um homem adulto. Nas modalidades, um doador é uma mulher adulta. Em modalidades, um doador é um adolescente do sexo masculino. Em modalidades, um doador é uma adolescente do sexo feminino. Em modalidades, um doador é uma criança do sexo feminino. Em modalidades, um doador é uma criança do sexo masculino. Nas modalidades, um doador é saudável. Em modalidades, um doador humano é uma criança com idade inferior a cerca de 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 ou 1 ano. Em modalidades, um doador humano é um indivíduo idoso. Em modalidades, um doador humano é um indivíduo acima de cerca de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 anos de idade. Nas modalidades, um doador está entre 1 e 5, entre 2 e 10, entre 3 e 18, entre 21 e 50, entre 21 e 40, entre 21 e 30, entre 50 e 90, entre 60 e 90, entre 70 e 90, entre 60 e 80 anos ou entre 65 e 75 anos. Nas modalidades, um doador é um indivíduo jovem e idoso (65-74 anos). Em modalidades, um doador é um indivíduo de meia idade (75-84 anos). Nas modalidades, um doador é um indivíduo idoso (> 85 anos). Em modalidades, um doador é um ser humano triado, saudável e neurotípico.
[00123] Nas modalidades, um doador rastreado passa por um histórico médico e exame físico. Os doadores são excluídos se apresentarem risco de agentes infecciosos. Os critérios de exclusão adicionais incluem um ou mais dos seguintes:
1. Infecção viral conhecida por Hepatite B, C ou HIV
2. Exposição conhecida ao HIV ou hepatite viral a qualquer momento
3. Comportamentos de alto risco, incluindo sexo por drogas ou dinheiro, homens que fazem sexo com homens, mais de um parceiro sexual nos 12 meses anteriores, qualquer uso anterior de drogas intravenosas ou cocaína intranasal, histórico de encarceramento.
4. Tatuagem ou piercing dentro de 12 meses.
5. Viagem para áreas do mundo onde o risco de diarreia do viajante é maior do que nos EUA.
6. Doença transmissível atual, por exemplo, infecção viral respiratória superior.
7. Histórico de síndrome do intestino irritável. Sintomas específicos podem incluir cólicas abdominais, gases excessivos, inchaço, distensão abdominal, urgência fecal, diarreia, constipação.
8. Histórico de doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn, colite ulcerosa, colite microscópica.
9. Diarreia crônica.
10. Constipação crônica ou uso de laxantes.
11. Histórico de malignidade gastrointestinal ou polipose de cólon conhecida.
12. Histórico de qualquer cirurgia abdominal, por exemplo, bypass gástrico, ressecção intestinal, apendicectomia, colecistectomia, etc.
13. Uso de probióticos ou qualquer outro auxiliar utilizado pelo potencial doador com o propósito de regular a digestão. Produtos de iogurte e kefir são permitidos se ingeridos apenas como alimentos, em vez de suplementos nutricionais.
14. Antibióticos para qualquer indicação nos 6 meses anteriores.
15. Quaisquer medicamentos imunossupressores ou antineoplásicos prescritos.
16. Síndrome metabólica, estabelecida ou emergente. Os critérios usados para definição aqui são mais rígidos do que quaisquer critérios estabelecidos. Estes incluem história de aumento da pressão arterial, história de diabetes ou intolerância à glicose.
17. Autoimunidade sistêmica conhecida, por exemplo, doença do tecido conjuntivo, esclerose múltipla.
18. Doenças atópicas conhecidas, incluindo asma ou eczema.
19. Síndromes de dor crônica, incluindo fibromialgia, síndrome da fadiga crônica.
20. Uso contínuo (mesmo que intermitente) de qualquer medicamento prescrito, incluindo inaladores ou cremes e pomadas tópicos.
21. Doenças neurológicas, neurodesenvolvimentais e neurodegenerativas, incluindo autismo, doença de Parkinson.
22. Geral. Índice de massa corporal > 26 kg/m2, obesidade central definida pela relação resíduo: quadril > 0,85 (masculino) e > 0,80 (feminino).
23. Pressão arterial > 135 mmHg sistólica e > 85 mmHg diastólica.
24. Pele - presença de erupção cutânea, tatuagens ou piercing no corpo dentro de um ano ou icterícia
25. Linfonodos aumentados.
26. Chiado na ausculta.
27. Hepatomegalia ou estigmas de doença hepática.
28. Articulações inchadas ou sensíveis. Fraqueza muscular.
29. Exame neurológico anormal.
30. Toxina B do Clostridium difficile nas fezes positiva testada por PCR.
31. Culturas de fezes positivas para qualquer um dos patógenos de rotina, incluindo Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, E. coli 0157: H7.
32. Exame de ovos e parasitas anormais.
33. Antígenos positivos de Giardia, Cryptosporidium ou Helicobacter pylori.
34. Triagem positiva para qualquer doença viral, incluindo HIV 1 e 2, Hepatite A IgM viral, antígeno de superfície da hepatite e Ab core.
35. RPR anormal (triagem para sífilis).
36. Quaisquer testes de função hepática anormais, incluindo fosfatase alcalina, aspartato aminotransaminase, alanina aminotransferase.
37. Triglicerídeos séricos elevados > 150 mg/Dl
38. Colesterol HDL < 40 mg/dL (homens) e < 50 mg/dL (mulheres)
39. CRP de alta sensibilidade > 2,4 mg/L
40. Glicose plasmática de jejum elevada (> 100 mg/dL) Composições Microbianas
[00124] Em aspectos, uma composição microbiana compreende uma microbiota fecal, por exemplo, na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas obtidas de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano ou amostras de fezes de mais de um doador humano (por exemplo, múltiplos doadores humanos).
[00125] Em modalidades, substancialmente cada cepa bacteriana na microbiota fecal está na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas obtidas de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano. Em modalidades, cada cepa bacteriana na microbiota fecal está na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas. Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal humana substancialmente completa, por exemplo, contida em uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador. Em modalidades, a composição microbiana é adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem.
[00126] Em modalidades, o um doador humano é o sujeito antes de se submeter ao tratamento com a terapia anticâncer. Nesta modalidade, um sujeito "armazena" suas fezes antes de se submeter a uma terapia anticâncer e é administrado com sua própria microbiota fecal durante ou após se submeter à terapia anticâncer. Aqui, o objetivo é retornar o microbioma do sujeito à diversidade que existia antes da terapia anticâncer. Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal humana substancialmente completa contida em uma amostra de fezes ou amostras de fezes do sujeito antes de se submeter ao tratamento com a terapia anticâncer. Em modalidades, a composição microbiana é adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem.
[00127] Em modalidades, substancialmente cada cepa bacteriana na microbiota fecal está na forma de ou derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas obtidas de amostras de fezes de mais de um doador humano. Geralmente, tal composição microbiana na forma de ou derivada da microbiota fecal de mais de um doador humano aumentou a diversidade bacteriana quando comparada a uma composição microbiana na forma de ou derivada da microbiota fecal de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano saudável. Nas modalidades, cada cepa bacteriana na microbiota fecal está na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas obtidas de uma amostra de fezes ou amostras de fezes. Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal humana substancialmente completa contida em amostras de fezes de cada um dos mais de um doador humano. Em modalidades, a composição microbiana é adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem.
[00128] Em modalidades, as fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas compreendem esporos e/ou células vegetativas vivas.
[00129] Nas modalidades, as cepas bacterianas, composição microbiana, microbiota fecal, amostra(s) de fezes e/ou fezes são secas via liofilização, por exemplo, tratando fezes frescas ou congeladas com etanol e clorofórmio.
[00130] Em modalidades, a composição microbiana compreende ainda uma ou mais soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis, aglutinante, desintegrante, enchimento e/ou conservante. A uma ou mais soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis, aglutinantes, desintegrantes, cargas e/ou conservantes podem ser misturados na composição microbiana para promover propriedades desejáveis, por exemplo, secura vs umidade e solidez vs suavidade.
[00131] Soluções aquosas ilustrativas incluem água, tampão de bicarbonato de Krebs-Henseleit, tampão de bicarbonato de Hank, solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina tamponada com Tris (TBS) e TBST (solução salina tamponada com Tris e TWEEN®-20).
[00132] Aglutinantes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[00133] Enchimentos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos.
[00134] Os desintegrantes podem ser adicionados a uma composição microbiana para promover sua desintegração quando exposta a um ambiente aquoso. Desintegrantes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses,
gomas ou misturas dos mesmos.
[00135] Em modalidades, a composição microbiana compreende material fecal minimamente processado de um doador humano ou mais de um doador humano.
[00136] Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal compreendendo não mais que 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% em peso de material não vivo/material biológico em peso. Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal compreendendo não mais que 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% em peso de material não vivo/material biológico em peso.
[00137] Em modalidades, a composição microbiana compreende, consiste em ou consiste essencialmente em partículas de material não vivo e/ou partículas de material biológico de uma amostra fecal que passa por uma peneira, uma coluna ou um dispositivo de filtragem semelhante com uma peneira, exclusão ou tamanho do filtro de partículas de 2,0 mm, 1,0 mm, 0,5 mm, 0,33 mm, 0,25 mm, 0,212 mm, 0,180 mm, 0,150 mm, 0,125 mm, 0,106 mm, 0,090 mm, 0,075 mm, 0,063 mm, 0,053 mm, 0,045 mm, 0,038 mm, 0,032 mm, 0,025 mm, 0,020 mm, 0,01 mm ou 0,2 mm. “Material não vivo” não inclui um excipiente, por exemplo, uma substância farmaceuticamente inativa, como um crioprotetor, adicionado a um material fecal processado. "Material biológico" refere-se ao material vivo no material fecal e inclui micróbios, incluindo células procarióticas, como bactérias e arqueias (por exemplo, células procarióticas vivas e esporos que podem esporular para se tornar células procarióticas vivas), células eucarióticas, como protozoários e fungos e vírus. Em modalidades, "material biológico" se refere ao material vivo, por exemplo, os micróbios, células eucarióticas e vírus, que estão presentes no cólon de um ser humano normal e saudável. Em modalidades, uma microbiota fecal pode ser posteriormente processada, por exemplo, para passar por microfiltragem antes,
depois ou antes e depois da peneiração. Em modalidades, um produto de microbiota fecal altamente purificado é ultrafiltrado para remover moléculas grandes, ainda retendo a microflora terapêutica, por exemplo, bactérias.
[00138] Em modalidades, a composição microbiana compreende um extrato de fezes humanas onde a composição é substancialmente inodora.
[00139] Em modalidades, a composição microbiana compreende material fecal ou uma preparação floral fecal em uma formulação liofilizada, bruta, semipurificada ou purificada.
[00140] Em modalidades, a composição microbiana compreende flora fecal altamente refinada ou purificada, por exemplo, substancialmente livre de material fecal não floral.
[00141] Em modalidades, a composição microbiana é adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem.
[00142] Nas modalidades, a pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem está presente nas fezes e/ou na microbiota fecal de um sujeito que se recuperou de um câncer ou está em remissão de um câncer. Nas modalidades, a pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem está presente nas fezes e/ou na microbiota fecal de um sujeito que está em remissão de um câncer e anteriormente respondeu a uma terapia de anticâncer.
[00143] Em modalidades, a pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem é conhecida por ser relevante para o tratamento de um câncer ou uma redução de um sintoma de câncer.
[00144] Em modalidades, a pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem é conhecida por ser relevante para um aumento na eficácia de uma terapia anticâncer.
[00145] Em modalidades, a pelo menos uma cepa bacteriana obtida de um estoque de laboratório ou isolada/purificada de seu material de origem é conhecida por ser relevante para a redução dos efeitos colaterais causados por uma terapia anticâncer, por exemplo, uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC) da terapia anticâncer.
[00146] Em modalidades, a composição microbiana compreende ou consiste essencialmente em uma microbiota substancialmente inteira na qual pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% das cepas bacterianas da microbiota fecal estão na forma ou são derivadas de fezes de um ou mais doadores humanos. Em modalidades, a composição microbiana compreende não mais que cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ou 1,0% de cepas bacterianas obtidas de um estoque de laboratório ou isoladas/purificadas de seu material de origem.
[00147] Em modalidades, a composição microbiana compreende ou consiste essencialmente em uma microbiota substancialmente inteira, conforme descrito em Sadowsky et al., WO 2012/122478 ou conforme descrito em Borody et al., WO 2012/016287, cujo conteúdo inteiro é incorporado por referência .
[00148] Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal substancialmente inteira ou não selecionada de um doador, material fecal reconstituído ou material fecal sintético. Em modalidades, a composição microbiana não compreende nenhuma população resistente a antibióticos. Em modalidades, a composição microbiana compreende uma microbiota fecal e é amplamente livre de matéria estranha (por exemplo, matéria não viva incluindo matéria acelular, como fibra residual, DNA, RNA, material de revestimento viral e material não viável; e matéria viva, tal como células eucarióticas do doador de matéria fecal). Em modalidades, a composição microbiana é substancialmente desprovida de fibra da amostra de fezes.
[00149] Em modalidades, uma composição microbiana usada em um tratamento aqui divulgado compreende um filtrado fecal estéril ou um filtrado fecal não celular. Em modalidades, um filtrado fecal estéril se origina de fezes de um doador. Em modalidades, um filtrado fecal estéril se origina de micro-organismos cultivados. Em modalidades, um filtrado fecal estéril compreende um componente fecal não celular não particulado. Em modalidades, um filtrado fecal estéril é feito conforme descrito em WO 2014/078911. Em modalidades, um filtrado fecal estéril é feito conforme descrito em Ott et al., Gastroenterology 152:799-911(2017).
[00150] Nas modalidades, um filtrado fecal compreende componentes secretados, excretados ou líquidos ou uma microbiota, por exemplo, moléculas biologicamente ativas (BAMs), que podem ser antibióticos ou anti-inflamatórios, são preservados, retidos ou reconstituídos em um extrato da flora.
[00151] Nas modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana estão contidas em uma microbiota fecal e / ou nas fezes de um doador saudável e adequado e são combinadas, por exemplo., suplementadas, fortificadas ou intensificadas, com uma pluralidade de isolados, purificados e / ou cepas bacterianas em cultura que são conhecidas por estarem presentes em uma microbiota fecal humana e / ou nas fezes de doadores saudáveis e adequados.
[00152] Nas modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana são obtidas indiretamente de fezes humanas. Aqui, cepas bacterianas de fezes humanas são cultivadas e as bactérias são expandidas e então isoladas e/ou purificadas. As bactérias isoladas/purificadas podem ser introduzidas em uma composição microbiana que compreende cepas bacterianas obtidas diretamente de fezes humanas. Alternativamente, uma pluralidade de bactérias isoladas/purificadas pode ser combinada em uma composição microbiana que compreende apenas cepas bacterianas obtidas indiretamente de fezes humanas ou obtidas independentemente de fezes humanas.
[00153] Em modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana compreendem bactérias isoladas ou purificadas de um ou mais humanos. Nas modalidades, as cepas bacterianas em uma composição microbiana são isoladas ou purificadas de um ou mais humanos. Por exemplo, o isolamento ou a purificação pode ser das fezes de um ou mais humanos. Além disso, o isolamento ou a purificação pode ser a partir de aspirados do fluido no trato GI ou biópsias da mucosa de um local no trato GI.
[00154] Nas modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana são isoladas ou purificadas de seu material de origem, ou seja, separadas de pelo menos alguns dos componentes com os quais estavam associados quando inicialmente produzidos (por exemplo, natureza (de fezes) ou em uma configuração de experimento (um estoque de laboratório) e/ou produzidas, preparadas, purificadas e/ou fabricadas pelo homem. As cepas bacterianas podem ser separadas em pelo menos cerca de 10%, ou cerca de 20%, ou cerca de 30%, ou cerca de 40%, ou cerca de 50%, ou cerca de 60%, ou cerca de 70%, ou cerca de 80%, ou cerca de 90% ou mais dos outros componentes aos quais estavam inicialmente associadas. Em modalidades, as cepas bacterianas são mais que cerca de 80% ou cerca de 85%, ou cerca de 90%, ou cerca de 91%, ou cerca de 92%, ou cerca de 93%, ou cerca de 94%, ou cerca de 95%, ou cerca de 96%, ou cerca de 97%, ou cerca de 98%, ou mais que cerca de 99% puras.
[00155] Em modalidades, o material de origem são fezes de um doador ou doadores. As fezes são centrifugadas e, em seguida, filtradas com filtragem de nível muito alto usando, por exemplo, peneiramento metálico ou filtros Millipore, ou equivalentes, para permitir que apenas células de origem bacteriana permaneçam, por exemplo, frequentemente com menos de 5 micrômetros de diâmetro. Após a centrifugação inicial, o material sólido é separado do líquido e o sólido é então filtrado em filtros de tamanho de redução progressiva e filtros tangenciais, por exemplo, usando uma filtragem Millipore e, opcionalmente, compreendendo também o uso de filtragem de nanomembrana. A filtragem também pode ser feita por peneiras conforme descrito em WO 2012/122478, mas em contraste, usando peneiras que são menores que 0,0120 mm, até cerca de 0,0110 mm, o que acaba resultando na presença de apenas células bacterianas.
[00156] O sobrenadante separado durante a centrifugação pode ser filtrado progressivamente em uma filtragem, por exemplo, uma filtragem Millipore ou sistemas equivalentes, para terminar com o líquido que é finamente filtrado através de um filtro de cerca de 0,22 µM. Isso remove todas as partículas, incluindo toda a matéria viva, incluindo bactérias e vírus. O produto então é estéril, mas o objetivo é remover as bactérias, mas manter suas secreções, especialmente bacteriocinas antimicrobianas, produtos semelhantes a citocinas derivadas de bactérias e todas as moléculas biologicamente ativas (BAMs) que os acompanham, incluindo: turicina (que é secretada por bacilos nas fezes de doadores), bacteriocinas (incluindo colicina, troudulixina ou putaindicina, ou microcina ou subtilosina A), lanbióticos (incluindo nisina, subtilina, epidermina, mutacina, mersacidina, actagardina, cinamicina), lacticinas e outros compostos antimicrobianos ou anti-inflamatórios e/ou moléculas biologicamente ativas adicionais (BAMs) produzidas por bactérias ou outros micro-organismos da microbiota, e/ou que são encontradas no "componente líquido" de uma microbiota.
[00157] Em modalidades, uma composição microbiana compreende uma flora fecal reconstituída consistindo essencialmente em uma combinação de uma microbiota fecal purificada e um filtrado fecal não celular. Em modalidades, uma composição microbiana compreende uma microbiota fecal purificada suplementada com um ou mais componentes fecais não particulados não celulares. Em modalidades, uma composição microbiana compreende um ou mais componentes fecais não particulados não celulares. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não celulares não particulados compreendem moléculas sintéticas, moléculas biologicamente ativas produzidas por um micro-organismo fecal, ou ambos. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem proteínas ou peptídeos biologicamente ativos, micronutrientes, gorduras, açúcares, pequenos carboidratos, elementos vestigiais, sais minerais, cinzas, muco, aminoácidos, nutrientes, vitaminas, minerais ou qualquer combinação dos mesmos. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem uma ou mais moléculas biologicamente ativas selecionadas de bacteriocina, lanbiótico e lacticina. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem uma ou mais bacteriocinas selecionadas de colicina, troudulixina, putaindicina, microcina e subtilosina A. Nas modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem um ou mais lanbióticos selecionados de turicina, nisina, subtilina, epidermina, mutacina, mersacidina, actagardina e cinamicina. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem um composto antiesporo, um composto antimicrobiano, um composto anti- inflamatório ou qualquer combinação dos mesmos. Em modalidades, um ou mais componentes fecais não particulados não celulares compreendem uma interleucina, uma citocina, um leucotrieno, um eicosanoide ou qualquer combinação dos mesmos.
[00158] Em modalidades, para purificar esporos bacterianos do material de fezes doado, o material de fezes doado é submetido a um ou mais tratamentos com solvente. O solvente pode incluir água e/ou um álcool, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanodiol e butanodiol. Os álcoois podem ser fornecidos já combinados com água; por exemplo, uma solução contendo 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 89%, 85%, 90%, 95% ou mais que 95%. Os tratamentos com solvente reduzem a viabilidade de espécies bacterianas não formadoras de esporos em 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%,
99%, 99,9%, 99,99%, 99,999% ou 99,9999%, e pode opcionalmente reduzir a viabilidade de protistas, parasitas e/ou vírus contaminantes.
[00159] Em modalidades, um doador saudável e adequado não possui um fator de risco infeccioso de: risco de fatores para organismos multirresistentes a drogas (MDROs); bactérias resistentes a antibióticos (ARB); comportamentos sexuais de alto risco; histórico social incluindo uso de drogas ilícitas; e/ou histórico recente de viagens de alto risco. Em modalidades, um doador saudável e adequado não possui uma condição mediada por microbioma potencial de: comorbidades gastrointestinais; comorbidades metabólicas; comorbidades neurológicas; comorbidades psiquiátricas; síndromes de dor crônica; doenças infecciosas; doenças autoimunes; atopia, asma e alergias (alimentos e outros); malignidade; cirurgias relevantes/outro histórico médico; sintomas atuais; medicamentos, incluindo terapia antimicrobiana; e/ou histórico familiar relevante. Nas modalidades, uma amostra de um doador saudável e adequado não apresenta teste positivo para um ou mais de Adenovírus, Campylobacter spp., Enterobacteriaceae resistente a Carbapenemo (CRE), toxina B de Clostridium difficile, Cryptosporidium spp., Cyclospora, E. coli 0157, Beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), Giardia lamblia, Helicobacter pylori, Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, HIV-1/2, Isospora, Microsporidia, Organismos Multirresistentes a Drogas (MDROs), Bactérias resistentes a antibióticos (ARB) , Norovírus, Rotavírus, Salmonella spp., Shiga toxina, Shigella spp., Staphylococcus aureus (MRSA), Treponema pallidum, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) e/ou Vibrio spp.
[00160] Em outras modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana são obtidas independentemente de fezes humanas (por exemplo, de um banco de células bacterianas ou de um estoque de laboratório).
[00161] Em outras modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana são cepas bacterianas comensais.
[00162] Em modalidades, as composições microbianas compreendem células vivas, vegetativas e/ou esporos. Nas modalidades, as cepas bacterianas estão na forma de esporos; a composição microbiana é substancialmente livre de células vegetativas vivas. Nas modalidades, as cepas bacterianas estão na forma de células vegetativas vivas; a composição microbiana é substancialmente livre de esporos.
[00163] Em modalidades, a composição microbiana compreende uma ou mais células vivas vegetativas; esporos; e células liofilizadas.
[00164] Nas modalidades, as cepas bacterianas estão na forma de células liofilizadas.
[00165] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de enxertar no trato GI de um paciente. A cepa bacteriana é considerada enxertada com sucesso se a cepa for abundante em um doador de transplante de microbiota fecal (FMT) e também aumentada em um paciente receptor de FMT em comparação com sua linha de base pré-FMT. Em modalidades, a cepa bacteriana selecionada exibe capacidade intensificada para colonizar a mucosa.
[00166] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de colonizar a barreira mucosa de um paciente.
[00167] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de preservar e/ou intensificar a integridade e função da barreira mucosa em um paciente. Por conseguinte, nas modalidades, a composição microbiana inclui uma cepa bacteriana que evita e/ou reduz a perda de espessura do muco associada a vários distúrbios GI. Por exemplo, nas modalidades, uma cepa bacteriana pode ser selecionada com base em sua capacidade de permitir a cura da mucosa, melhorar a função de barreira da mucosa e/ou reduzir a inflamação.
[00168] Em modalidades, a composição microbiana inclui uma cepa bacteriana que resulta em uma redução da penetração bacteriana e/ou carga bacteriana no muco. Sem desejar estar limitado pela teoria, acredita-se que a inclusão de tais cepas bacterianas reforça as funções de barreira estrutural e química da mucosa, deslocando micro-organismos patogênicos que degradam o muco e apoiam o reparo da mucosa. Nas modalidades, a inclusão de tal cepa bacteriana impacta várias vias inflamatórias ligadas à exposição microbiana inadequada.
[00169] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de descolonizar agentes infecciosos patogênicos.
[00170] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de erradicar uma bactéria patogênica.
[00171] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de competir com agentes infecciosos patogênicos por recursos (por exemplo, nicho e/ou nutrientes).
[00172] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de inibir diretamente uma bactéria patogênica por meio da produção de um produto secretado.
[00173] Em modalidades, a composição microbiana inclui uma cepa bacteriana que descoloniza e/ou erradica bactérias redutoras de sulfato (SRB) em um sujeito.
[00174] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de ajudar a manter e/ou reparar uma barreira intestinal deficiente.
[00175] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de aumentar a produção de um ou mais de butirato, acetato e propionato.
[00176] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de produzir ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) que aumentam a espessura da camada de muco, mantém a saúde dos colonócitos, inibe a atividade da óxido nítrico sintase,
reduz a concentração dos níveis de nitrato derivados do hospedeiro no intestino e induz a produção de IgA. Nas modalidades, a composição microbiana inclui uma ou mais cepas bacterianas que complementam a produção de SCFA. Conforme usado aqui, SCFAs se referem a ácidos graxos com uma cauda alifática de menos que seis átomos de carbono. SCFAs ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico e ácido isovalérico. Sem desejar estar limitado pela teoria, os SCFAs estão envolvidos na mediação da inflamação GI, e as bactérias produtoras de SCFA estão associadas à remissão clínica sustentada, por exemplo, em pacientes com colite ulcerativa (UC). Por conseguinte, nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída com base em sua capacidade de produzir níveis aumentados de SCFAs. Além disso, nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída por sua capacidade de complementar a capacidade de uma comunidade microbiana funcionalmente deficiente (por exemplo, a comunidade microbiana de um paciente infectado e/ou colonizado por uma bactéria patogênica) para produzir níveis de SCFAs comparáveis a indivíduos saudáveis.
[00177] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de induzir TNF, IL-10, IL-1, um neurotransmissor (por exemplo, serotonina e GABA), leptina, adiponectina e proteínas envolvidas na biossíntese de glicano ou biossíntese de ácidos biliares.
[00178] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de induzir a proliferação e/ou acúmulo de células Foxp3+, por exemplo, células T regulatória (Tregs).
[00179] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de ativar receptores semelhantes a Toll (TLRs), que modulam a produção de peptídeos antimicrobianos, que direcionam muitos patógenos bacterianos humanos.
[00180] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de induzir um aumento na produção de peptídeo antimicrobiano.
[00181] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de induzir a expressão e/ou acúmulo de interleucina-10 (IL-10) TNF, IL-1, um neurotransmissor (por exemplo, serotonina e GABA), leptina, adiponectina e proteínas envolvidas na biossíntese de glicano ou biossíntese de ácidos biliares.
[00182] Nas modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de reduzir a proliferação e/ou acúmulo de células que expressam interleucina-12 (IL-12), interleucina-4 (IL-4) e/ou e gama interferon (IFN-γ).
[00183] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana devido à sua capacidade de induzir integridade de junção estanque melhorada.
[00184] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana com base em sua abundância em doadores cujas fezes foram usadas para transplantes de microbiota fecal (FMTs) bem- sucedidos.
[00185] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana com base em sua presença nas amostras de fezes de doadores cujas fezes foram usadas para FMTs que forneceram um resultado terapeuticamente eficaz em um paciente que sofre de um distúrbio de disbiose intestinal, por exemplo, causado por um terapia anticâncer anterior ou atual.
[00186] Em modalidades, uma cepa bacteriana é incluída na composição microbiana com base em sua capacidade de reduzir os efeitos inflamatórios e imunorregulatórios sistêmicos em um paciente.
[00187] Critérios adicionais que podem ser utilizados para selecionar uma cepa bacteriana para inclusão na composição microbiana incluem, mas não estão limitados a, a capacidade da cepa bacteriana de inibir bactérias degradantes de IgA, a capacidade da cepa bacteriana de inibir a produção de serotonina e bactérias indutoras de serotonina, a capacidade da cepa bacteriana de aumentar a disponibilidade de triptofano, a capacidade da cepa bacteriana de produzir polissacarídeos zwitteriônicos anti-inflamatórios, a capacidade da cepa bacteriana de modificar moléculas de sinalização interagindo com o receptor de hidrocarboneto de aril e/ou a capacidade da cepa bacteriana de bloquear o receptor da vitamina D (VCD) ou a sinalização da vitamina D.
[00188] Em modalidades, a composição microbiana aumenta o crescimento de pelo menos um tipo de bactéria não detectavelmente presente no trato GI de um paciente antes da administração.
[00189] Tal como aqui utilizado, uma cepa bacteriana pode ser "incluída" em uma composição microbiana adicionando seletivamente uma cepa bacteriana específica isolada/purificada à composição microbiana. Adicionalmente, ou alternativamente, uma cepa bacteriana pode ser "incluída" em uma composição microbiana selecionando um doador que possui a cepa bacteriana específica em sua microbiota fecal e/ou em suas fezes.
[00190] Em modalidades, as cepas bacterianas incluídas em uma composição microbiana são cepas bacterianas comensais.
[00191] Nas modalidades, as cepas bacterianas não são patogênicas. Em modalidades, as cepas bacterianas são substancialmente livres de organismos ou entidades que são capazes de causar ou afetar uma doença, distúrbio ou condição de um organismo hospedeiro contendo o organismo ou entidade.
[00192] Em modalidades, a composição microbiana inclui uma ou mais cepas bacterianas isoladas ou purificadas que individualmente ou quando juntas em uma mistura têm um efeito citotóxico ou citostático em uma bactéria patogênica. Em modalidades, a composição microbiana exerce um efeito inibitório sobre uma bactéria patogênica presente ou entrando no trato GI de um paciente. Em modalidades, a composição microbiana inclui uma ou mais cepas bacterianas isoladas ou purificadas que interagem sinergicamente para ter um efeito citotóxico ou citostático em uma bactéria patogênica.
[00193] Em modalidades, uma microbiota fecal em uma composição terapêutica aqui utilizada compreende ou consiste essencialmente em uma flora fecal substancialmente isolada ou purificada ou microbiota total (ou substancialmente inteira) que é (ou compreende) um isolado de flora fecal que é pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,9% isolado ou puro, ou não tendo mais que cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ou 1,0% ou mais material floral não fecal; ou, uma microbiota substancialmente isolada, purificada ou substancialmente inteira, conforme descrito em Sadowsky et al., WO 2012/122478 A1, ou conforme descrito em Borody et al., WO 2012/016287, cujo teor total é incorporado por referência.
[00194] Em modalidades, uma composição terapêutica aqui descrita é adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com Clostridium não patogênica viável purificada, isolada ou cultivada e/ou uma pluralidade de micro-organismos não patogênicos viáveis purificados, isolados ou cultivados de um ou mais gêneros selecionados do grupo que consiste em Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium e Ruminococcus. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende uma pluralidade de micro-organismos não patogênicos viáveis purificados, isolados ou cultivados de um ou mais gêneros selecionados do grupo que consiste em Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, e Ruminococcus.
[00195] Em modalidades, uma composição terapêutica (por exemplo, compreendendo uma microbiota fecal) compreende dois ou mais gêneros selecionados do grupo que consiste em Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, e Ruminococcus. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende dois ou mais gêneros selecionados do grupo que consiste em Coprococcus, Dorea, Eubacterium, e Ruminococcus. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende um ou mais, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais espécies selecionadas do grupo que consiste em Coprococcus catus, Coprococcus comes, Dorea longicatena, Eubacterium eligens, Eubacterium hadrum, Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, e Ruminococcus torques.
[00196] Em modalidades, uma composição terapêutica (por exemplo, compreendendo uma microbiota fecal) administrada aqui compreende pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete micro-organismos fecais selecionados do grupo consistindo em Bacteroides fragilis ssp. vulgatus, Collinsella aerofaciens, Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron, Peptostreptococcus productus II, Parabacteroides distasonis, Fusobacterium prausnitzii, Coprococcus eutactus, Collinsella aerofaciens III, Peptostreptococcus productus I, Ruminococcus bromii, Bifidobacterium adolescentis, Gemmiger formicilis, Bifidobacterium longum, Eubacterium siraeum, Ruminococcus torques, Eubacterium rectale, Eubacterium eligens, Bacteroides eggerthii, Clostridium leptum, Bacteroides fragilis ssp. A, Eubacterium biforme, Bifidobacterium infantis, Eubacterium rectale III-F, Coprococcus comes, Pseudoflavonifractor capillosus, Ruminococcus albus, Dorea formicigenerans, Eubacterium hallii, Eubacterium ventriosum I, Fusobacterium russi, Ruminococcus obeum, Eubacterium rectale, Clostridium ramosum, Lactobacillus leichmannii, Ruminococcus callidus, Butyrivibrio crossotus, Acidaminococcus fermentans, Eubacterium ventriosum, Bacteroides fragilis ssp. fragilis, Bacteroides AR, Coprococcus catus, Aerostipes hadrus, Eubacterium cylindroides, Eubacterium ruminantium, Eubacterium CH-1, Staphylococcus epidermidis, Peptostreptococcus BL, Eubacterium limosum, Tissirella praeacuta, Bacteroides L, Fusobacterium mortiferum I, Fusobacterium naviforme, Clostridium innocuum, Clostridium ramosum, Propionibacterium acnes, Ruminococcus flavefaciens, Ruminococcus AT, Peptococcus AU-1, Bacteroides fragilis ssp. ovatus, -ssp. d, -ssp. f; Bacteroides L-1, L-5; Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Escherichia coli, Gemella morbillorum, Finegoldia magnus, Peptococcus G, -AU-2;
Streptococcus intermedius, Ruminococcus lactaris, Ruminococcus CO Gemmiger X, Coprococcus BH, -CC; Eubacterium tenue, Eubacterium ramulus, Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis, Bacteroides coagulans, Prevotella oralis, Prevotella ruminicola, Odoribacter splanchnicus, Desuifomonas pigra, Lactobacillus G, Succinivibrio A, e uma combinação dos mesmos.
[00197] Em modalidades, uma composição terapêutica (por exemplo, compreendendo uma microbiota fecal) compreende esporos não patogênicos de um ou mais, dois ou mais, três ou mais, ou quatro ou mais espécies de Clostridium selecionadas do grupo que consiste em Clostridium absonum, Clostridium argentinense, Clostridium absonum, Clostridium argentinense, Clostridium baratii, Clostridium botulinum, Clostridium cadaveris, Clostridium carnis, Clostridium celatum, Clostridium chauvoei, Clostridium clostridioforme, Clostridium cochlearium, Clostridium fallax, Clostridium felsineum, Clostridium ghonii, Clostridium glycolicum, Clostridium haemolyticum, Clostridium hastiforme, Clostridium histolyticum, Clostridium indolis, Clostridium irregulare, Clostridium limosum, Clostridium malenominatum, Clostridium novyi, Clostridium oroticum, Clostridium paraputrificum, Clostridium perfringens, Clostridium piliforme, Clostridium putrefaciens, Clostridium putrificum, Clostridium sardiniense, Clostridium sartagoforme, Clostridium scindens, Clostridium septicum, Clostridium sordellii, Clostridium sphenoides, Clostridium spiroforme, Clostridium sporogenes, Clostridium subterminale, Clostridium symbiosum, Clostridium tertium, Clostridium tetani, Clostridium welchii, e Clostridium villosum.
[00198] Em modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 famílias diferentes. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais de pelo menos 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 famílias diferentes. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais de pelo menos 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 famílias diferentes.
Em modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais de pelo menos 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 famílias diferentes.
Em modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais de pelo menos 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 famílias diferentes.
Nas modalidades, uma composição terapêutica compreende bactérias fecais entre 1 e 10, entre 10 e 20, entre 20 e 30, entre 30 e 40, entre 40 e 50 famílias diferentes.
Em modalidades, uma composição terapêutica fornecida ou administrada aqui compreende uma microbiota fecal compreendendo não mais que 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% em peso de material não vivo/material biológico em peso.
Em modalidades, uma composição terapêutica fornecida ou administrada aqui compreende uma microbiota fecal compreendendo não mais que 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% em peso de material não vivo/material biológico em peso.
Em modalidades, uma composição terapêutica fornecida ou administrada aqui compreende, consiste em ou consiste essencialmente em partículas de material não vivo e/ou partículas de material biológico de uma amostra fecal que passa por uma peneira, uma coluna ou um dispositivo de filtragem semelhante com uma peneira, exclusão ou tamanho do filtro de partículas de 2,0 mm, 1,0 mm, 0,5 mm, 0,33 mm, 0,25 mm, 0,212 mm, 0,180 mm, 0,150 mm, 0,125 mm, 0,106 mm, 0,090 mm, 0,075 mm, 0,063 mm, 0,053 mm, 0,045 mm, 0,038 mm, 0,032 mm, 0,025 mm, 0,020 mm, 0,01 mm ou 0,002 mm. “Material não vivo” não inclui um excipiente, por exemplo, uma substância farmaceuticamente inativa, como um crioprotetor, adicionado a um material fecal processado. "Material biológico" refere-se ao material vivo no material fecal e inclui micróbios, incluindo células procarióticas, como bactérias e arqueias (por exemplo, células procarióticas vivas e esporos que podem esporular para se tornar células procarióticas vivas), células eucarióticas, como protozoários e fungos e vírus.
Em um modalidade, "material biológico" se refere ao material vivo, por exemplo, os micróbios, células eucarióticas e vírus, que estão presentes no cólon de um ser humano normal e saudável. Em modalidades, uma composição terapêutica fornecida ou administrada aqui compreende um extrato de fezes humanas, onde a composição é substancialmente inodora. Em modalidades, uma composição terapêutica fornecida ou administrada aqui compreende material fecal ou uma preparação floral fecal em uma formulação liofilizada, bruta, semipurificada ou purificada.
[00199] Em modalidades, uma microbiota fecal em uma composição terapêutica compreende flora fecal altamente refinada ou purificada, por exemplo, substancialmente livre de material fecal não floral. Em modalidades, uma microbiota fecal pode ser posteriormente processada, por exemplo, para passar por microfiltração antes, depois ou antes e depois da peneiração. Em modalidades, um produto de microbiota fecal altamente purificado é ultrafiltrado para remover moléculas grandes, mas reter a microflora terapêutica, por exemplo, bactérias.
[00200] Em modalidades, uma composição terapêutica administrada aqui não compreende Bacteroides, Fusobacterium, Propionibacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Escherichia coli, Gemmiger, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Monilia, viáveis ou qualquer combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada aqui não compreende Bacteroides fragilis ssp. vulgatus, Collinsella aerofaciens, Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron, Peptostreptococcus productus II, Parabacteroides distasonis, Fusobacterium prausnitzii, Coprococcus eutactus, Collinsella aerofaciens III, Peptostreptococcus productus I, Ruminococcus bromii, Bifidobacterium adolescentis, Gemmiger formicilis, Bifidobacterium longum, Eubacterium siraeum, Ruminococcus torques, Eubacterium rectale, Eubacterium eligens, Bacteroides eggerthii, Clostridium leptum, Bacteroides fragilis ssp. A, Eubacterium biforme, Bifidobacterium infantis, Eubacterium rectale III-F, Coprococcus comes, Pseudoflavonifractor capillosus, Ruminococcus albus,
Dorea formicigenerans, Eubacterium hallii, Eubacterium ventriosum I, Fusobacterium russi, Ruminococcus obeum, Eubacterium rectale, Clostridium ramosum, Lactobacillus leichmannii, Ruminococcus callidus, Butyrivibrio crossotus, Acidaminococcus fermentans, Eubacterium ventriosum, Bacteroides fragilis ssp. fragilis, Bacteroides AR, Coprococcus catus, Aerostipes hadrus, Eubacterium cylindroides, Eubacterium ruminantium, Eubacterium CH-1, Staphylococcus epidermidis, Peptostreptococcus BL, Eubacterium limosum, Tissirella praeacuta, Bacteroides L, Fusobacterium mortiferum I, Fusobacterium naviforme, Clostridium innocuum, Clostridium ramosum, Propionibacterium acnes, Ruminococcus flavefaciens, Ruminococcus AT, Peptococcus AU-1, Bacteroides fragilis ssp. ovatus, -ssp. d, -ssp. f; Bacteroides L-1, L-5; Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Escherichia coli, Gemella morbillorum, Finegoldia magnus, Peptococcus G, -AU-2; Streptococcus intermedius, Ruminococcus lactaris, Ruminococcus CO Gemmiger X, Coprococcus BH, -CC; Eubacterium tenue, Eubacterium ramulus, Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis, Bacteroides coagulans, Prevotella oralis, Prevotella ruminicola, Odoribacter splanchnicus, Desuifomonas pigra, Lactobacillus G, Succinivibrio A viáveis ou uma combinação dos mesmos.
[00201] Em modalidades, uma microbiota fecal em uma composição terapêutica usada aqui é derivada de fezes homólogas frescas rastreadas por doença ou fezes liofilizadas e reconstituídas equivalentes. Em modalidades, fezes frescas homólogas não incluem uma população resistente a antibióticos. Nas modalidades, uma microbiota fecal em uma composição terapêutica é derivada de uma composição fecal sintética. Em modalidades, uma composição fecal sintética compreende uma preparação de flora viável que, de preferência em teor proporcional, se assemelha à flora fecal humana normal e saudável que não inclui populações resistentes a antibióticos. Os micro-organismos adequados podem ser selecionados dos seguintes: Bacteroides, Eubacterium, Fusobacterium, Propionibacterium,
Lactobacillus, Ruminococcus, Escherichia coli, Gemmiger, Clostridium, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, e Ruminococcus.
[00202] Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende uma microbiota fecal. Em modalidades, a preparação de uma microbiota fecal usada aqui envolve um tratamento selecionado do grupo que consiste em tratamento com etanol, tratamento com detergente, tratamento térmico, irradiação e sonicação. Em modalidades, a preparação de uma microbiota fecal aqui utilizada não envolve nenhum tratamento selecionado do grupo que consiste em tratamento com etanol, tratamento com detergente, tratamento térmico, irradiação e sonicação. Em modalidades, a preparação de uma microbiota fecal aqui utilizada envolve uma etapa de separação selecionada do grupo que consiste em gradientes de densidade, filtração (por exemplo, peneiras, malha de náilon) e cromatografia. Em modalidades, a preparação de uma microbiota fecal usada aqui não envolve nenhuma etapa de separação selecionada do grupo que consiste em gradientes de densidade, filtração (por exemplo, peneiras, malha de náilon) e cromatografia. Em modalidades, uma microbiota fecal aqui utilizada compreende a microbiota fecal inteira de um doador. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende uma microbiota fecal substancialmente livre de células eucarióticas do doador da microbiota fecal.
[00203] Em modalidades, um método de tratamento fornecido aqui compreende o uso de ambas as células bacterianas fecais, por exemplo, uma representação parcial ou completa da microbiota GI humana e um componente líquido isolado, processado, filtrado, concentrado, reconstituído e/ou artificial (por exemplo, filtrado fecal) da flora (a microbiota) que compreende, entre outros ingredientes, produtos secretórios bacterianos, como, por exemplo, bacteriocinas (toxinas proteicas produzidas por bactérias, incluindo colicina, troudulixina ou putaindicina, ou microcina ou subtilosina A), lanbióticos (a classe de antibióticos peptídicos que contêm um aminoácido tioéter policíclico característico lantionina ou metillantionina e aminoácidos insaturados de- hidroalanina e ácido 2-aminoisobutírico; que incluem a turicina (que é secretada por bacilos nas fezes de doadores), nisina, subtilina, epidermina, mutacina, nersacidina, actagardina, cinamicina), uma lacticina (uma família de toxinas peptídicas formadoras de poros) e outros compostos antimicrobianos ou anti-inflamatórios e/ou moléculas biologicamente ativas adicionais (BAMs) produzidas por bactérias ou outros micro-organismos da microbiota e/ou que são encontradas no "componente líquido" de uma microbiota.
[00204] Em modalidades, uma composição terapêutica à base de bactérias fecais é usada simultaneamente com uma composição terapêutica à base de filtrado não celular fecal. Em modalidades, um paciente é tratado com uma primeira composição terapêutica à base de filtrado não celular fecal antes de receber uma segunda composição terapêutica à base de bactérias fecais, ou vice-versa. Em modalidades, um método de tratamento compreende três etapas: primeiro, pré-tratamento com antibiótico para remover não seletivamente patógeno(s) infeccioso(s); segundo, uma etapa de tratamento à base de filtrado fecal não celular para suprimir ainda mais o(s) patógeno(s) infeccioso(s) selecionado(s); e terceiro, dar ao paciente uma composição terapêutica à base de bactérias fecais para restabelecer um microbioma intestinal funcional.
[00205] Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende bactérias fecais. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende um ou mais, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais micro-organismos isolados, purificados ou cultivados selecionados do grupo que consiste em Clostridium, Bacillus, Collinsella, Bacteroides, Eubacterium, Fusobacterium, Propionibacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Escherichia coli, Gemmiger, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Coprococcus, Dorea, e Monilia.
[00206] Em modalidades, uma composição terapêutica administrada neste documento compreende uma microbiota fecal adicionalmente suplementada, fortificada ou intensificada com um micro- organismo fecal. Em modalidades, uma microbiota fecal é suplementada com uma bactéria não patogênica (ou com patogenicidade atenuada) de Clostridium, Collinsella, Dorea, Ruminococcus, Coprococcus, Prevotella, Veillonella, Bacteroides, Baccillus, ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende uma microbiota fecal adicionalmente suplementada, enriquecida ou intensificada com uma espécie de Veillonellaceae, Firmicutes, Gammaproteobacteria, Bacteroidetes, ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada aqui compreende uma microbiota fecal suplementada ainda com esporos bacterianos fecais. Em modalidades, os esporos bacterianos fecais são esporos de Clostridium , esporos de Bacillus ou ambos.
[00207] Bactérias patogênicas ilustrativas incluem C. difficile, Salmonella spp., E. colienteropatogênica, bactérias multirresistentes à drogas, como Klebsiella, e E. coli, Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), Enterococci resistente a beta-lactamas de espectro estendido (ESBL), Enterococci e resistente à vancomicina (VRE). Outras bactérias ilustrativas incluem Yersinia, Vibrio, Treponema, Streptococcus, Staphylococcus, Shigella, Salmonella, Rickettsia, Orientia, Pseudomonas, Neisseria, Mycoplasma, Mycobacterium, Listeria, Leptospira, Legionella, Klebsiella, Helicobacter, Haemophilus, Francisella, Escherichia, Ehrlichia, Enterococcus, Coxiella, Corynebacterium, Clostridium, Chlamydia, Chlamydophila, Campylobacter, Burkholderia, Brucella, Borrelia, Bordetella, Bifidobacterium, Bacillus, bactérias multirresistentes à drogas, Enterococci (ESBL) resistente a beta-lactamas de espectro estendido, Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), e Enterococci (VRE) resistente à vancomicina. Bactérias patogênicas ilustrativas incluem Aeromonas hydrophila, Campylobacter fetus, Plesiomonas shigelloides, Bacillus cereus, Campylobacter jejuni, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, enteroaggregative Escherichia coli,
enterohemorrhagic Escherichia coli, enteroinvasive Escherichia coli, enterotoxigenic Escherichia coli (scomo, mas não limitado a, LT e/ou ST), Escherichia coli 0157:H7, Helicobacter pylori, Klebsiellia pneumonia, Lysteria monocytogenes, Plesiomonas shigelloides, Salmonella spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Shigella spp., Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, enterococcus spp. resistente à vancomicina, Vibrio spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, e Yersinia enterocolitica. Bactérias patogênicas especificamente relevantes incluem Proteobacteria resistente a antibióticos, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE) e Enterobacteriaceae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL-E).
[00208] Em modalidades, uma composição microbiana aqui descrita compreende uma microbiota fecal compreendendo um Índice de Diversidade de Shannon maior ou igual a 0,3, maior ou igual a 0,4, maior ou igual a 0,5, maior ou igual a 0,6, maior ou igual a 0,7, maior ou igual a 0,8, maior ou igual a 0,9, maior ou igual a 1,0, maior ou igual a 1,1, maior ou igual a 1,2, maior ou igual a 1,3, maior ou igual a 1,4, maior ou igual a 1,5, maior ou igual a 1,6, maior ou igual a 1,7, maior ou igual a 1,8, maior ou igual a 1,9, maior ou igual a 2,0, maior ou igual a 2,1 , maior ou igual a 2,2, maior ou igual a 2,3, maior ou igual a 2,4, maior ou igual a 2,5, maior ou igual a 3,0, maior ou igual a 3,1, maior ou igual a 3,2, maior ou igual a 3,3, maior ou igual a 3,4, maior ou igual a 3,5, maior ou igual a 3,6, maior ou igual a 3,7, maior ou igual a 3,8, maior ou igual a 3,9, maior ou igual a 4,0, maior ou igual a 4,1, maior ou igual a 4,2, maior ou igual a 4,3; maior ou igual a 4,4; maior ou igual a 4,5; ou maior ou igual a 5,0. Em modalidades, uma composição microbiana compreende microbiota fecal compreendendo um Índice de Diversidade de Shannon entre 0,1 e 3,0, entre 0,1 e 2,5, entre 0,1 e 2,4, entre 0,1 e 2,3, entre 0,1 e 2,2, entre 0,1 e 2,1, entre 0,1 e 2,0, entre 0,4 e 2,5, entre 0,4 e 3,0, entre 0,5 e 5,0, entre 0,7 e 5,0, entre 0,9 e 5,0, entre 1,1 e 5,0, entre 1,3 e 5,0, entre 1,5 e 5,0, entre 1,7 e 5,0, entre 1,9 e 5,0, entre 2,1 e 5,0, entre 2,3 e 5,0, entre
2,5 e 5,0, entre 2,7 e 5,0, entre 2,9 e 5,0, entre 3,1 e 5,0, entre 3,3 e 5,0, entre 3,5 e 5,0, entre 3,7 e 5,0, entre 31,9 e 5,0, ou entre 4,1 e 5,0. Nas modalidades, um Índice de Diversidade de Shannon é calculado no nível do filo. Nas modalidades, um Índice de Diversidade de Shannon é calculado no nível da família. Em modalidades, um Índice de Diversidade de Shannon é calculado no nível de gênero. Nas modalidades, um Índice de Diversidade de Shannon é calculado no nível da espécie. Em modalidades, uma composição microbiana compreende uma preparação de flora em conteúdo proporcional que se assemelha a uma flora fecal humana normal e saudável.
[00209] Conforme usado neste documento, "Índice de Diversidade de Shannon" se refere a um índice de diversidade que representa a abundância e uniformidade das espécies presentes em uma determinada comunidade usando a fórmula: onde H é o Índice de Diversidade de Shannon, R é o número total de espécies na comunidade e pi é a proporção de R composta pela i-ésima espécie. Valores mais altos indicam comunidades diversas e igualmente distribuídas, e um valor 0 indica que apenas uma espécie está presente em uma determinada comunidade. Para mais referências, veja Shannon e Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp. Composições terapêuticas, administração e dosagem
[00210] São divulgados aqui métodos para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer. Por exemplo, o método compreende administrar a um sujeito de uma composição terapêutica que compreende uma composição microbiana. A composição microbiana compreende uma microbiota fecal humana obtida de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano ou amostras de fezes de mais de um doador humano (por exemplo,
vários doadores humanos). Nas modalidades, a microbiota fecal pode estar na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas. O sujeito pode ter sido submetido, está sendo submetido ou será submetido a tratamento com a terapia anticâncer.
[00211] São divulgados aqui métodos para tratar, prevenir, reduzir ou inibir um OTIC induzido por uma terapia anticâncer. Por exemplo, o método compreende administrar a um sujeito uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana onde o sujeito foi submetido, está em ou irá ser submetido a tratamento com a terapia anticâncer. A composição microbiana compreende uma microbiota fecal humana obtida de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano ou amostras de fezes de mais de um doador humano (por exemplo, vários doadores humanos). Nas modalidades, a microbiota fecal pode estar na forma de ou é derivada de fezes frescas, congeladas, secas, processadas ou reconstituídas.
[00212] Outro aspecto é um método de tratamento do câncer. Por exemplo, o método compreende a administração oral a um sujeito de uma composição terapêutica que compreende uma composição microbiana que compreende uma microbiota fecal, por exemplo, na forma de ou derivada de fresco, congelado, seco, processado ou reconstituído a partir de fezes obtidas de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano ou amostras de fezes de mais de um doador humano. Quando formulada para administração oral, a composição terapêutica pode ser encapsulada em uma cápsula que é revestida com um revestimento entérico de modo que a composição microbiana seja liberada da cápsula no intestino do sujeito, por exemplo, cólon.
[00213] Ainda são divulgadas aqui composições terapêuticas para tratar, prevenir ou reduzir um OTIC induzido por uma terapia anticâncer. A composição terapêutica compreende uma composição microbiana que compreende uma microbiota fecal, por exemplo, na forma de ou derivada de fresco, congelado, seco, processado ou reconstituído de fezes obtidas de uma amostra de fezes ou amostras de fezes de um doador humano ou amostras de fezes de mais de um doador humano. Quando formulada para administração oral, a composição terapêutica pode ser encapsulada em uma cápsula que é revestida com um revestimento entérico de modo que a composição microbiana seja liberada da cápsula no intestino do sujeito, por exemplo, cólon.
[00214] Será apreciado que a dose real da composição terapêutica a ser administrada de acordo com a presente divulgação irá variar de acordo com, por exemplo, a forma de dosagem particular. Muitos fatores que podem modificar a ação da composição terapêutica (por exemplo, peso corporal, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, condição do sujeito, combinações de drogas, disposição genética e sensibilidades de reação) podem ser levados em consideração pelos versados na técnica. A administração pode ser realizada continuamente ou em uma ou mais doses distintas dentro da dose máxima tolerada. As taxas de administração ideais para um determinado conjunto de condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica usando testes de administração de dosagem convencionais.
[00215] Nas modalidades, a composição terapêutica é formulada para administração enteral (por exemplo, oral e aboral).
[00216] Nas modalidades, a administração enteral é uma administração oral ou uma administração aboral.
[00217] Em modalidades, a administração enteral é uma administração oral, que é via uma cápsula que encapsula a composição terapêutica ou via um sistema de distribuição endoscópica (por exemplo, via tubo nasogástrico). Em modalidades, a administração oral é via uma cápsula que encapsula a composição terapêutica e via um sistema de distribuição endoscópica. Quando administrada via um sistema de distribuição endoscópica, a composição terapêutica estará em um formato não sólido, por exemplo , semissólido, suspensão e forma líquida.
[00218] Em modalidades, a administração enteral é uma administração aboral, que é via supositório ou via um sistema de distribuição colonoscópica (por exemplo, via um dispositivo sigmoidoscópico). Quando administrada via um sistema de distribuição colonoscópica, a composição terapêutica estará em um formato não sólido, por exemplo, semissólido, suspensão e forma líquida.
[00219] Nas modalidades, a administração enteral é uma administração oral e uma administração aboral. Em modalidades, a administração oral é via um sistema de distribuição endoscópica e a administração aboral é via um sistema de distribuição colonoscópica. Em modalidades, a administração oral é via uma cápsula que encapsula a composição terapêutica e a administração aboral é via um sistema de distribuição colonoscópica. Em modalidades, a administração oral é via uma cápsula que encapsula a composição terapêutica e via um sistema de distribuição endoscópica e a administração aboral é via um sistema de distribuição colonoscópica.
[00220] Em modalidades, um sujeito é administrado oralmente com uma composição terapêutica inicial que compreende a composição microbiana e administrada oralmente com uma composição terapêutica subsequente que compreende a composição microbiana. Em modalidades, a dose da composição terapêutica subsequente é maior, igual ou menor que a dose da composição terapêutica inicial.
[00221] Em modalidades, uma composição terapêutica formulada para administração enteral (por exemplo, oral e aboral) compreende uma composição microbiana e um agente terapêutico adicional, por exemplo, agente terapêutico anticâncer.
[00222] Em modalidades, uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana é formulada para administração enteral (por exemplo, oral e aboral) e um agente terapêutico anticâncer é administrado para administração parenteral. Exemplos de administração parenteral incluem injeção intramuscular, subdérmica, subcutânea, intravenosa e intradérmica.
[00223] Em modalidades, a dose da composição microbiana é eficaz para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer.
[00224] Em modalidades, a dose da composição microbiana é eficaz para prevenir ou reduzir uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer.
[00225] Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição microbiana compreende pelo menos cerca de 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, ou 1015 unidades formadoras de colônia (UFC) ou bactérias (por exemplo, esporos bacterianos germináveis). Em modalidades, uma dose terapêutica eficaz farmaceuticamente ativa de uma composição terapêutica compreende no máximo cerca de 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, ou 1015 cfu. Nas modalidades, uma dose terapêutica eficaz farmacologicamente ativa de uma composição terapêutica é selecionada de 10 8 cfu a 1014 cfu, de 109 cfu a 1013 cfu, de 1010 cfu a 1012 cfu, de 109 cfu a 1014 cfu, de 109 cfu a 1012 cfu, de 109 cfu a 1011 cfu, de 109 cfu a 1010 cfu, de 1010 cfu a 1014 cfu, de 1010 cfu a 1013 cfu, de 1011 cfu a 1014 cfu, de 1011 cfu a 1013 cfu, de 1012 cfu a 1014 cfu, e de 1013 cfu a 1014 cfu. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende a dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz anterior em um peso unitário de cerca de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ou 1,0 grama, ou um volume unitário de cerca de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ou 1,0 mililitro.
[00226] Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende pelo menos cerca de 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, ou 1015 células ou esporos. Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende no máximo cerca de 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, ou 1015 células ou esporos totais. Nas modalidades, uma dose farmacologicamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica é selecionada de 10 8 a 1014, de 109 a 1013, de 1010 a 1012, de 109 a 1014, de 109 a 1012, de 109 a 1011, de 109 a 1010, de 1010 a
1014, de 1010 a 1013, de 1011 a 1014, de 1011 a 1013, de 1012 a 1014, e de 1013 a 1014 células ou esporos. Em modalidades, a contagem de células é direcionada para células vivas. Em modalidades, uma composição terapêutica compreende a dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz anterior de uma composição terapêutica em um peso unitário de cerca de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ou 1,0 grama, ou um volume unitário de cerca de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ou 1,0 mililitro. Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende entre 10 10 e 1012 células. Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende entre 1010 e 1012 células por cápsula. Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende entre 109 e 1012 células. Em modalidades, uma dose farmaceuticamente ativa ou terapêutica eficaz de uma composição terapêutica compreende entre 109 e 1012 células por cápsula.
[00227] Nas modalidades, cada cerca de 200 mg de uma composição terapêutica compreende uma dose farmacologicamente ativa. Em modalidades, cada cerca de 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500 ou 2000 mg de uma composição terapêutica compreende uma dose farmacologicamente ativa.
[00228] Doses individuais da composição terapêutica podem ser administradas em formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) contendo, por exemplo, de cerca de 0,01 mg de uma composição microbiana a cerca de 5.000 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 4.000 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 3.000 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 950 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 850 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 650 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 550 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 90 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 70 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária, ou de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg por forma de dosagem unitária. Por exemplo, uma forma de dosagem unitária pode incluir cerca de 0,01 mg de uma composição microbiana, cerca de 0,02 mg, cerca de 0,03 mg, cerca de 0,04 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,06 mg, cerca de 0,07 mg, cerca de 0,08 mg, cerca de 0,09 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg , cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 4.000 mg ou cerca de 5.000 mg do ingrediente ativo, incluindo todos os valores e faixas entre eles.
[00229] Em modalidades, a composição terapêutica é administrada em uma quantidade de cerca de 0,01 mg de uma composição microbiana a cerca de 100 mg diariamente, uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de
5.000 mg diariamente, cerca de 0,01 mg a cerca de 4.000 mg diariamente, cerca de 0,01 mg a cerca de 3.000 mg diariamente, cerca de 0,01 mg a cerca de 2.000 mg diariamente, cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 950 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 900 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 850 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 800 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 700 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 650 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 600 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 550 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 450 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 400 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 350 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 300 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 200 mg diariamente, de cerca de 0,01 mg a cerca de 150 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 95 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 90 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 85 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 80 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 75 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 70 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 65 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 55 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 45 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 35 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 15 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg diariamente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg diariamente, ou de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg diariamente. Nas modalidades, a composição terapêutica é administrada em uma dose diária de cerca de 0,01 mg, cerca de 0,02 mg, cerca de 0,03 mg, cerca de 0,04 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,06 mg, cerca de 0,07 mg, cerca de 0,08 mg, cerca de 0,09 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg , cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 4.000 mg, ou cerca de 5.000 mg, inclusive de todos os valores e faixas entre eles.
[00230] Nas modalidades, uma dosagem adequada da composição terapêutica está em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg de uma composição microbiana a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do sujeito, por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg, cerca de 0,02 mg/kg, cerca de 0,03 mg/kg, cerca de 0,04 mg/kg, cerca de 0,05 mg/kg, cerca de 0,06 mg/kg, cerca de 0,07 mg/kg, cerca de 0,08 mg/kg, cerca de 0,09 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg, cerca de 0,7 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de 1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg de peso corporal, cerca de 20 mg/kg de peso corporal, cerca de 30 mg/kg de peso corporal, cerca de 40 mg/kg de peso corporal, cerca de 50 mg/kg de peso corporal, cerca de 60 mg/kg peso corporal, cerca de 70 mg/kg de peso corporal, cerca de 80 mg/kg corporal peso y, cerca de 90 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 100 mg/kg de peso corporal, incluindo todos os valores e faixas entre eles.
[00231] Nas modalidades, uma dosagem adequada da composição terapêutica em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg de uma composição microbiana a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 90 mg/kg de corpo peso, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 80 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 70 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 60 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 40 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 9 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 8 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 7 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de 0,01 mg/kg a cerca de 6 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 4 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal, ou em uma faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal.
[00232] Em modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, ou tratar, prevenir ou reduzir uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade/dose terapeuticamente eficaz de uma composição terapêutica compreendendo bactérias vivas não patogênicas.
Em modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, ou tratar, prevenir ou reduzir uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o método compreende administrar diariamente ao sujeito uma quantidade/dose terapeuticamente eficaz de uma composição terapêutica compreendendo bactérias fecais não patogênicas vivas.
Em modalidades, uma composição terapêutica é administrada a um paciente com necessidade de eficácia aumentada de uma terapia anticâncer, ou prevenção ou redução de uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, pelo menos uma vez ao dia ou semanalmente por pelo menos dois dias consecutivos ou semanas.
Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos uma vez ao dia ou semanalmente por pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 dias ou semanas consecutivos.
Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos uma vez ao dia ou semanalmente por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 dias ou semanas consecutivos.
Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos uma vez ao dia ou semanalmente por no máximo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 dias ou semanas consecutivos.
Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos uma vez ao dia ou semanalmente por no máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas ou meses consecutivos.
Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos uma vez por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou anos consecutivos, cronicamente por toda a vida de um sujeito, ou um período indefinido de tempo.
[00233] Em modalidades, uma composição terapêutica é administrada a um paciente com necessidade de eficácia aumentada de uma terapia anticâncer, ou prevenção ou redução de uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, pelo menos duas vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos dois dias consecutivos ou semanas. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos duas vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos duas vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos duas vezes ao dia ou semanalmente por no máximo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos duas vezes ao dia ou semanalmente por no máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas ou meses consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos duas vezes por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou anos consecutivos, cronicamente por toda a vida de um sujeito, ou um período indefinido de tempo.
[00234] Em modalidades, uma composição terapêutica é administrada a um paciente com necessidade de eficácia aumentada de uma terapia anticâncer, ou prevenção ou redução de uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, pelo menos três vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos dois dias consecutivos ou semanas. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos três vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos três vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos três vezes ao dia por no máximo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos três vezes ao dia por no máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas ou meses consecutivos. Nas modalidades, uma composição terapêutica é administrada pelo menos três vezes por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou anos consecutivos, cronicamente por toda a vida de um sujeito, ou um período indefinido de tempo.
[00235] Em modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, ou tratar, prevenir ou reduzir uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o método compreende administrar oralmente ao sujeito uma quantidade/dose terapeuticamente eficaz de uma composição terapêutica compreendendo uma mistura bacteriana viva, não patogênica, sintética ou microbiota fecal viva, não patogênica, purificada ou extraída, onde a dose é administrada em um cronograma de dosagem de pelo menos uma ou duas vezes ao dia ou semanalmente por pelo menos três dias ou semanas consecutivos. Nas modalidades, uma dose é administrada pelo menos uma, duas ou três vezes ao dia ou semanalmente por um período entre 1 e 12 semanas, entre 2 e 12 semanas, entre 3 e 12 semanas, entre 4 e 12 semanas, entre 5 e 12 semanas, entre 6 e 12 semanas, entre 7 e 12 semanas, entre 8 e 12 semanas, entre 9 e 12 semanas, entre 10 e 12 semanas, entre 1 e 2 semanas, entre 2 e 3 semanas, entre 3 e 4 semanas, entre 4 e 5 semanas, entre 5 e 6 semanas, entre 6 e 7 semanas, entre 7 e 8 semanas, entre 8 e 9 semanas, entre 9 e 10 semanas, ou entre 10 e 11 semanas.
[00236] Em modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, ou tratar, prevenir ou reduzir uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, em um sujeito em necessidade do mesmo, onde o método compreende um primeiro cronograma de dosagem seguido por um segundo cronograma de dosagem. Em modalidades, um primeiro cronograma de dosagem compreende um tratamento ou dose de indução.
Em modalidades, um primeiro cronograma de dosagem compreende um cronograma de dosagem contínua.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem compreende uma dose de manutenção menor ou igual a uma quantidade/dose terapeuticamente eficaz de um primeiro cronograma de dosagem.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem dura pelo menos cerca de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72 ou 96 meses.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem dura permanentemente, por toda a vida útil de um sujeito tratado ou por um período indefinido de tempo.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem é um cronograma de dosagem contínua.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem é um cronograma de dosagem intermitente.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem é um cronograma de dosagem intermitente que compreende um período de tratamento de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias seguido por um período de descanso de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem compreende a administração de uma segunda dose (por exemplo, uma dose de manutenção) em dias alternados, a cada dois dias ou a cada 3, 4, 5, 6, 7, 8 dias.
Em modalidades, uma dose de manutenção é administrada por um período de tempo prolongado com ou sem titulação (ou de outra forma alterando a dosagem ou esquema de dosagem). Em modalidades, o intervalo entre um primeiro e um segundo cronograma de dosagem é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.
Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem (por exemplo, uma dose de manutenção) compreende uma dosagem de cerca de 2, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000 ou mais vezes menor do que a dosagem usada em um primeiro cronograma de dosagem (por exemplo, uma dose de tratamento inicial). Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem (por exemplo, um cronograma de dosagem de manutenção) tem uma frequência de dosagem igual ou inferior do que um primeiro cronograma de dosagem (por exemplo, um cronograma de dosagem de tratamento inicial). Em modalidades, um segundo cronograma de dosagem (por exemplo, um cronograma de dosagem de manutenção) tem um intervalo de dosagem mais alto do que um primeiro cronograma de dosagem (por exemplo, um cronograma de dosagem de tratamento inicial).
[00237] Em modalidades, um primeiro ou segundo cronograma de dosagem usado em um método pode ser uma vez por semana, duas vezes por semana ou três vezes por semana. O termo "uma vez por semana" significa que uma dose é administrada uma vez por semana, de preferência no mesmo dia de cada semana. "Duas vezes por semana" significa que uma dose é administrada duas vezes por semana, de preferência nos mesmos dois dias de cada período semanal. "Três vezes por semana" significa que uma dose é administrada três vezes por semana, de preferência nos mesmos três dias de cada período semanal.
[00238] Em modalidades, a composição microbiana pode ser administrada, por exemplo, mais de uma vez por dia, cerca de uma vez por dia, cerca de dias alternados, cerca de três em três dias, cerca de uma vez por semana, cerca de uma vez a cada duas semanas, cerca de uma vez por mês, cerca de uma vez a cada dois meses, cerca de uma vez a cada três meses, cerca de uma vez a cada seis meses ou cerca de uma vez por ano.
[00239] Em modalidades, um método de tratamento efetua um aumento na eficácia de uma terapia anticâncer, ou uma prevenção ou redução na eficácia de uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer. A mudança da flora é preferencialmente tão “quase completa” quanto possível e a flora é substituída por organismos viáveis que irão excluir qualquer flora original remanescente. Tipicamente, a mudança na flora entérica compreende introduzir uma série de flora predeterminada no sistema gastrointestinal e, assim, em uma forma preferida, o método de tratamento compreende deslocar substancialmente ou completamente a flora entérica patogênica em pacientes que requerem tal tratamento.
[00240] Em modalidades, um sujeito em necessidade do mesmo é administrado com uma composição terapêutica que compreende a microbiota fecal de vários doadores saudáveis selecionados. Em modalidades, um sujeito é administrado com uma composição terapêutica ao longo de um período de dosagem em que uma primeira dose compreende pelo menos uma composição terapêutica compreende a microbiota fecal de um único doador, e uma segunda dose de uma composição terapêutica compreende a microbiota fecal de um único doador diferente do doador da primeira dose. Em modalidades, uma primeira dose compreende uma composição terapêutica que compreende a microbiota fecal de um único doador e uma segunda dose compreende a microbiota fecal de um grupo de doadores. A primeira e a segunda dose não indicam a ordem de administração a um sujeito, mas sim que a microbiota fecal de doadores separados pode ser usada em uma forma não combinada.
[00241] Em modalidades, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento de um sujeito em necessidade do mesmo com cápsulas contendo uma composição terapêutica compreendendo microbiota fecal de um único doador. Em modalidades, uma cápsula compreende uma composição terapêutica que compreende microbiota fecal de vários doadores. Em modalidades, um sujeito recebe duas ou mais pílulas compreendendo microbiota fecal de um único, mas diferente doador.
[00242] Em modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma composição terapêutica por via oral ou por infusões através de um colonoscópio, um enema ou via um tubo nasojejunal. Nas modalidades, cada administração compreende uma composição terapêutica que compreende a microbiota fecal de um único doador semelhante ou diferente de uma administração anterior em um período de tratamento. Em modalidades, um período de tratamento inclui administrar uma primeira dose compreendendo uma composição terapêutica que compreende a microbiota fecal de um único doador e a administração de uma segunda dose que compreende uma composição terapêutica que compreende a microbiota fecal de vários doadores.
[00243] Em modalidades, uma composição terapêutica pode ser fornecida junto com um transportador farmaceuticamente aceitável. Como usado neste documento, um "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um solvente não tóxico, dispersante, excipiente, adjuvante ou outro material que é misturado com uma bactéria viva a fim de permitir a formação de uma composição terapêutica, por exemplo, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um transportador farmaceuticamente aceitável pode ser líquido (por exemplo, solução salina), gel ou forma sólida de diluentes, adjuvantes, excipientes ou um ingrediente encapsulado resistente a ácido. Os diluentes e excipientes adequados incluem graus farmacêuticos de solução salina fisiológica, dextrose, glicerol, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio e semelhantes e suas combinações. Em modalidades, uma composição terapêutica pode conter substâncias auxiliares, como agentes umectantes ou emulsificantes, estabilizantes ou agentes de tamponamento de pH. Nas modalidades, uma composição terapêutica contém cerca de 1%-5%, 5%-10%, 10%-15%, 15- 20%, 20%-25%, 25-30%, 30-35%, 40-45%, 50%-55%, 1%-95%, 2%-95%, 5%- 95%, 10%-95%, 15%-95%, 20%-95%, 25%-95%, 30%-95%, 35%-95%, 40%- 95%, 45%-95%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, 65%-95%, 70%-95%, 45%- 95%, 80%-95%, ou 85%-95% do ingrediente ativo. Nas modalidades, uma composição terapêutica contém cerca de 2% -70%, 5% -60%, 10% -50%, 15% -40%, 20% -30%, 25% -60%, 30% -60%, ou 35% -60% do ingrediente ativo.
[00244] Em modalidades, um método compreende administrar uma composição terapêutica por via oral, por enema ou via supositório retal. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada é formulada como uma cápsula ou microcápsula com revestimento entérico (e/ou resistente a ácido), ou formulada como parte de ou administrada em conjunto com um alimento, um aditivo alimentar, um produto à base de leite, um produto à base de soja ou um derivado do mesmo, uma geleia, líquido aromatizado, bloco de gelo, sorvete ou um iogurte. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada é formulada como uma cápsula com revestimento entérico resistente a ácido. Uma composição terapêutica pode ser fornecida como um pó para venda em combinação com um alimento ou bebida. Um alimento ou bebida pode ser um produto à base de laticínios ou um produto à base de soja. Em modalidades, um alimento ou suplemento alimentar contém microcápsulas com revestimento entérico e/ou resistentes a ácido contendo uma composição terapêutica.
[00245] Nas modalidades, uma composição terapêutica está na forma de: uma composição de enema que pode ser reconstituída com um diluente apropriado; cápsulas com revestimento entérico; microcápsulas com revestimento entérico; comprimido resistente a ácido; cápsulas resistentes a ácidos; microcápsulas resistentes a ácido; pó para reconstituição com um diluente apropriado para infusão nasoentérica ou infusão colonoscópica; pó para reconstituição com diluente adequado, aromatizante e agente supressor de ácido gástrico para ingestão oral; pó para reconstituição com alimentos ou bebidas; ou alimento ou suplemento alimentar compreendendo microcápsulas com revestimento entérico e/ou resistentes a ácido da composição, pó, geleia ou líquido.
[00246] Nas modalidades, uma composição terapêutica compreende uma cultura líquida. Nas modalidades, uma composição terapêutica é homogeneizada, liofilizada, pulverizada e em pó. Pode então ser infundido, dissolvido como em solução salina, como um enema. Alternativamente, o pó pode ser encapsulado como cápsulas de liberação retardada com revestimento entérico e/ou resistentes a ácido para administração oral. Nas modalidades, o pó pode ser duplamente encapsulado com cápsulas resistentes a ácido/liberação retardada para administração oral. Estas cápsulas podem assumir a forma de microcápsulas de liberação retardada com revestimento entérico e/ou resistentes a ácidos. Um pó pode ser fornecido preferencialmente em uma forma saborosa para reconstituição para beber ou para reconstituição como um aditivo alimentar. Nas modalidades, um alimento é iogurte. Nas modalidades, um pó pode ser reconstituído para ser infundido via infusão naso-duodenal.
[00247] Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada está em forma líquida, congelada, liofilizada, seca por pulverização, seca por espuma, liofilizada ou em pó. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada aqui é formulada como uma forma de liberação entérica retardada ou gradual. Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende um excipiente, uma solução salina, um tampão, um agente tamponante ou um meio de ágar fluido-glicose- celobiose (RGCA). Em modalidades, uma composição terapêutica aqui administrada compreende um crioprotetor. Em modalidades, um crioprotetor compreende polietileno glicol, leite desnatado, eritritol, arabitol, sorbitol, glicose, frutose, alanina, glicina, prolina, sacarose, lactose, ribose, trealose, dimetil sulfóxido (DMSO), glicerol ou uma combinação dos mesmos.
[00248] Em modalidades, uma composição terapêutica compreende uma formulação liofilizada compreendendo ainda um agente redutor. Em certas modalidades, o agente de redução compreende cisteína selecionada do grupo que consiste em D-cisteína e L-cisteína. Nas modalidades, a cisteína está em uma concentração de pelo menos cerca de 0,025%. Nas modalidades, a cisteína está em uma concentração de cerca de 0,025%. Nas modalidades, a cisteína está em uma concentração de 0,025%. Em modalidades, outro agente de redução diferente da cisteína é usado em vez de, ou em combinação com a cisteína. Nas modalidades, outro agente de redução é selecionado do grupo que compreende ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido tioglicólico, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, Glutationa, Metionina, tioglicerol e alfa tocoferol.
[00249] Nas modalidades, a cisteína está em uma concentração de pelo menos cerca de 0,005%, pelo menos cerca de 0,01%, pelo menos cerca de 0,015%, pelo menos cerca de 0,02%, pelo menos cerca de 0,025%, pelo menos cerca de 0,03%, pelo menos cerca de 0,035%, pelo menos cerca de 0,04%, pelo menos cerca de 0,045%, pelo menos cerca de 0,05%, pelo menos cerca de 0,055%, pelo menos cerca de 0,06%, pelo menos cerca de 0,065%, pelo menos cerca de 0,07%, pelo menos cerca de 0,075%, pelo menos pelo menos cerca de 0,08%, pelo menos cerca de 0,085%, pelo menos cerca de 0,09%, pelo menos cerca de 0,095%, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 0,12%, pelo menos cerca de 0,14%, pelo menos cerca de 0,16%, pelo menos cerca de 0,18%, pelo menos cerca de 0,2%, pelo menos cerca de 0,25%, pelo menos cerca de 0,3%, pelo menos cerca de 0,4%, pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 0,6%, pelo menos cerca de 0,7%, pelo menos cerca de 0,8% , pelo menos cerca de 0,9%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 12%, em pelo menos cerca de 14%, pelo menos cerca de 16%, pelo menos cerca de 18%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 22%, pelo menos cerca de 24% ou pelo menos cerca de 26%.
[00250] Em modalidades, uma composição terapêutica compreende um crioprotetor. Conforme usado neste documento, um "crioprotetor" se refere a uma substância que é adicionada a uma formulação a fim de proteger um ingrediente ativo durante o congelamento. Em modalidades, um crioprotetor compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em polietilenoglicol, leite desnatado, eritritol, arabitol, sorbitol, glicose, frutose, alanina, glicina, prolina, sacarose, lactose, ribose, trealose, dimetil sulfóxido (DMSO), glicerol, ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades da presente divulgação, um crioprotetor pode ser selecionado do grupo que compreende 5% de sacarose; 10% de sacarose; 10% de leite desnatado; 10% de trealose com 2,5% de sacarose; 5% de trealose com 2,5% de sacarose; 5% de manitol; 5% de manitol com 0,1% de polissorbato 80; 10% de manitol; 10%
de manitol com 0,1% de polissorbato 80; 5% de trealose; 5% de trealose com 0,1% de polissorbato 80; 10% de trealose; e 10% de trealose com 0,1% de polissorbato 80.
[00251] Em modalidades, uma composição terapêutica compreende um lioprotetor. Como usado neste documento, um "lioprotetor" refere-se a uma substância que é adicionada a uma formulação a fim de proteger um ingrediente ativo durante a fase de secagem de um processo de liofilização (também conhecido como secagem por congelamento). Nas modalidades, a mesma substância ou a mesma combinação de substâncias é usada como crioprotetor e lioprotetor. Os lioprotetores ilustrativos incluem açúcares, tais como sacarose ou trealose; um aminoácido como glutamato monossódico ou histidina; uma metilamina como a betaína; um sal liotrópico como sulfato de magnésio; um polio, tal como álcoois tri-hídricos ou de açúcar superior, por exemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; propileno glicol; polietileno glicol; Plurônicos; e combinações dos mesmos. Em modalidades, um lioprotetor é um açúcar não redutor, como trealose ou sacarose. Em modalidades, um crioprotetor ou um lioprotetor consiste essencialmente em, ou consiste em, uma ou mais substâncias mencionadas neste parágrafo e no parágrafo acima.
[00252] Em modalidades, um crioprotetor ou um lioprotetor compreende um agente intracelular, por exemplo, DMSO, Glicerol ou PEG, que penetra dentro da célula evitando a formação de cristais de gelo que poderiam resultar na ruptura da membrana. Em modalidades, um crioprotetor ou um lioprotetor compreende um agente extracelular, por exemplo, sacarose, trealose ou dextrose, que não penetra na membrana celular, mas age para melhorar o desequilíbrio osmótico que ocorre durante o congelamento.
[00253] Em modalidades, a presente divulgação fornece uma composição terapêutica que compreende uma preparação de micróbio fecal liofilizado que compreende uma formulação de liofilização que compreende pelo menos cerca de 12,5% de trealose.
[00254] Em modalidades, uma formulação de liofilização compreende pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 7,5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 12,5%, pelo menos cerca de 13%, pelo menos cerca de 13,5%, pelo menos cerca de 14%, pelo menos pelo menos cerca de 14,5%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 15,5%, pelo menos cerca de 16%, pelo menos cerca de 16,5%, pelo menos cerca de 17%, pelo menos cerca de 17,5%, pelo menos cerca de 18%, pelo menos cerca de 18,5%, pelo menos cerca de 19%, pelo menos cerca de 19,5%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 22,5%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 27,5%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 32,5%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 37,5%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 42,5%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 47,5%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 52,5%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 57,5% ou pelo menos cerca de 60% de trealose.
[00255] Em modalidades, um sujeito sendo tratado é um paciente humano. Em modalidades, um paciente é um paciente do sexo masculino. Em modalidades, um paciente é uma paciente do sexo feminino. Em modalidades, um paciente é um recém-nascido prematuro. Em modalidades, um paciente é um recém-nascido a termo. Em modalidades, um paciente é um recém- nascido. Em modalidades, um paciente é um bebê. Em modalidades, um paciente é uma criança começando a andar. Em modalidades, um paciente é uma criança pequena. Em modalidades, um paciente é uma criança. Em modalidades, um paciente é um adolescente. Em modalidades, um paciente é um paciente pediátrico. Em modalidades, um paciente é um paciente geriátrico. Em modalidades, um paciente humano é um paciente infantil com idade inferior a cerca de 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 ou 1 ano. Em modalidades, um paciente humano é um paciente adulto. Em modalidades, um paciente humano é um paciente idoso. Em modalidades, um paciente humano é um paciente com cerca de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 anos. Nas modalidades, um paciente está entre 1 e 5, entre 2 e 10, entre 3 e 18, entre 21 e 50, entre 21 e 40, entre 21 e 30, entre 50 e 90, entre 60 e 90, entre 70 e 90, entre 60 e 80 anos ou entre 65 e 75 anos. Nas modalidades, um paciente é um paciente jovem e idoso (65-74 anos). Em modalidades, um paciente é um paciente de meia idade (75-84 anos). Nas modalidades, um paciente é um paciente idoso (> 85 anos). Prebióticos
[00256] Em modalidades, um sujeito é administrado um prebiótico antes, simultaneamente e/ou após uma administração de uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana aqui descrita, seja em uma composição terapêutica compreendendo a composição microbiana ou em uma composição terapêutica sem uma composição microbiana.
[00257] Um prebiótico é um substrato que é usado seletivamente por um micro-organismo hospedeiro para produzir um benefício à saúde em um sujeito/paciente. Sem desejar ser limitado pela teoria, os prebióticos são adicionados para suplementar nutricionalmente as bactérias no microbioma e/ou em uma composição microbiana, por exemplo, para estimular o crescimento ou a atividade de uma ou mais cepas de bactérias benéficas. Além disso, os prebióticos podem ser adicionados para evitar "choque" em cepas bacterianas subsequentes ao seu isolamento ou purificação, congelamento, liofilização, secagem por pulverização, reconstituição em solução e semelhantes.
[00258] Exemplos de prebióticos incluem aminoácidos, nitrato de amônio, amilose, palha de cevada, biotina, carbonato, celulose, quitina, colina, fruto-oligossacarídeos (FOSs), frutose, galacto-oligossacarídeos (GOSs), glicose, glicerol, heteropolissacarídeo, histidina, homopolissacarídeo, hidroxiapatita, inulina, isomaltulose, lactose, lactulose, maltodextrinas, maltose, manooligossacarídeos, monossacarídeos, tagatose, nitrogênio, oligodextrose, oligofrutoses, inulina enriquecida com oligofrutose, oligossacarídeos, pectina, sais de fosfato, fósforo, polidextroses, polióis, potassa, potássio, nitrato de sódio, amido, sacarose, enxofre, fibra solar, tagatose, tiamina, trans- galactooligossacarídeos, trealose, vitaminas, um carboidrato solúvel em água e/ou xilo-oligossacarídeos (XOSs).
[00259] Em modalidades, um prebiótico pode ser adicionado (por exemplo, na forma seca ou líquida) a uma composição microbiana aqui descrita.
[00260] Um prebiótico pode ser fornecido em uma dose única ou em doses múltiplas. Quando fornecida como uma composição única, a composição única pode compreender um único prebiótico ou uma mistura de prebióticos. Quando fornecido em composições múltiplas, cada composição pode compreender um único prebiótico ou uma mistura de prebióticos.
[00261] Como exemplos, quando doses múltiplas são fornecidas, uma primeira composição compreendendo um prebiótico pode incluir um prebiótico específico, por exemplo, inulina, e uma segunda composição pode incluir um segundo prebiótico específico, por exemplo, pectina. Alternativamente, uma primeira composição pode incluir uma mistura de prebióticos, por exemplo, inulina e pectina e uma segunda composição pode incluir diferentes misturas de prebióticos, por exemplo, inulina e um FOS. Uma primeira composição pode incluir uma mistura de prebióticos e uma segunda composição pode incluir um prebiótico específico.
[00262] Alternativamente, ou adicionalmente, um prebiótico pode ser incluído (por exemplo, em formas secas ou líquidas) em uma composição terapêutica distinta que carece de uma composição microbiana. Essa composição distinta pode ser administrada a um sujeito antes, simultaneamente ou após a administração das composições terapêuticas aqui descritas contendo uma composição microbiana.
[00263] A quantidade de prebiótico fornecida a um sujeito/paciente e/ou incluída em uma composição depende do prebiótico específico, da cepa bacteriana específica de bactérias benéficas e/ou do estado de doença do sujeito/paciente.
[00264] Um prebiótico pode ser fornecido a um sujeito antes, simultaneamente e/ou após uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana, seja em uma composição terapêutica compreendendo a composição microbiana ou em uma composição terapêutica sem uma composição microbiana.
[00265] Um prebiótico pode ser fornecido em uma dose única ou em doses múltiplas. Quando fornecida como uma composição única, a composição única pode compreender um único prebiótico ou uma mistura de prebióticos. Quando fornecido em composições múltiplas, cada composição pode compreender um único prebiótico ou uma mistura de prebióticos.
[00266] Como exemplos, quando doses múltiplas são fornecidas, uma primeira composição compreendendo um prebiótico pode incluir um prebiótico específico, por exemplo, inulina, e uma segunda composição pode incluir um segundo prebiótico específico, por exemplo, pectina. Alternativamente, uma primeira composição pode incluir uma mistura de prebióticos, por exemplo, inulina e pectina e uma segunda composição pode incluir diferentes misturas de prebióticos, por exemplo, inulina e um FOS. Uma primeira composição pode incluir uma mistura de prebióticos e uma segunda composição pode incluir um prebiótico específico.
[00267] A quantidade de prebiótico fornecida a um sujeito/paciente e/ou incluída em uma composição depende do prebiótico específico, da cepa bacteriana específica de bactérias benéficas e/ou do estado de doença do sujeito
[00268] Em modalidades, um sujeito não é pré-tratado com um nutriente prebiótico antes do tratamento com uma composição terapêutica. Em modalidades, a composição terapêutica não é suplementada com um nutriente prebiótico.
[00269] Nas modalidades, um antibiótico ou composição antibiótica é administrado a um sujeito antes de ser administrada a composição terapêutica que compreende a composição microbiana. Em modalidades, um antibiótico ou uma composição de antibióticos é administrado a um sujeito enquanto é administrada a composição terapêutica que compreende a composição microbiana. Em modalidades, uma composição antibiótica administrada aqui compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste em rifabutina, claritromicina, clofazimina, vancomicina, rifampicina, nitroimidazol, cloranfenicol e uma combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição antibiótica aqui administrada compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste em rifaximina, derivado de rifamicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, rifalazil, bicozamicina, aminoglicosídeo, gentamicina, neomicina, estreptomicina, paromomicina, verdilamicina, mutamicina, sisomicina, netilmicina, retimicina, canamicina, aztreonam, macrolídeo de aztreonam, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, azitromicina, subsalicilato de bismuto, vancomicina, estreptomicina, fidaxomicina, amicacina, arbecacina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, tobramicina, apramicina e uma combinação dos mesmos. Em modalidades, um sujeito não é pré-tratado com uma composição antibiótica antes de administrar uma composição bacteriana ou microbiota terapêutica. Em modalidades, a composição terapêutica não é suplementada com uma composição antibiótica. Em modalidades, um método compreende ainda o pré-tratamento de um sujeito com uma droga anti- inflamatória antes da administração de uma composição bacteriana ou microbiota terapêutica. Em modalidades, um sujeito não é pré-tratado com uma droga anti-inflamatória antes da administração de uma composição bacteriana ou microbiota terapêutica. Nas modalidades, uma composição terapêutica bacteriana ou microbiana não é suplementada com um anti-inflamatório.
[00270] Em modalidades, um sujeito é administrado com uma droga antimicrobiana não antibiótica antes de ser administrada a composição terapêutica que compreende a composição microbiana. Em modalidades, um sujeito é administrado com uma droga antimicrobiana não antibiótica ou uma composição antimicrobiana não antibiótica enquanto é administrada a composição terapêutica que compreende a composição microbiana.
Em modalidades, a droga antimicrobiana não antibiótica é uma droga antifúngica, uma droga antiviral ou uma droga antiparasitária.
Em modalidades, a droga antifúngica é selecionada de Abafungina, Albaconazol, amorolfina, Anfotericina B, Anidulafungina, Bifonazol, butenafina, Butoconazol, Candicidina, Caspofungina, Clotrimazol, Econazol, Efinaconazol, Epoxiconazol, Fenticonazol, Filipina, Fluconazol, Hamicina, Isavuconazol, Isoconazol, Itraconazol, Cetoconazol, Luliconazol, Micafungina, Miconazol, naftifina, Natamicina, Nistatina, Omoconazol, Oxiconazol, Posaconazol, Propiconazol, Ravuconazol, Rimocidina, Sertaconazol, Sulconazol, Terbinafina, Terconazol, Tioconazol e Voriconazol.
Em modalidades, a droga antiviral é selecionado de Abacavir, Aciclovir (Aciclovir), Adefovir, Amantadina, Amprenavir (Agenerase), Ampligen, Arbidol, Atazanavir, Atripla, Balavir, Cidofovir, Combivir, Dolutegravir, Darunavir, Delavirdina, Didanosina, Docosanol, Edoxudina, Efavirenz, Emtricitabina, Enfuvirtida, Entecavir, Ecoliever, Famciclovir, Combinação de dose fixa (antirretroviral), Fomivirsen, Fosamprenavir, Foscarnet, Fosfonet, Inibidor de fusão, Ganciclovir, Ibacitabina, Imunovir, Idoxuridina, Imiquimod, Indinavir, Inosina, Inibidor de Integrase, Interferon tipo III, Interferon tipo II, Interferon tipo I, Interferon, Lamivudina, Lopinavir, Lovirida, Maraviroc, Moroxidina, Metisazona, Nelfinavir, Nevirapina, Nexavir, Nitazoxanida, Análogos de nucleosídeos, Norvir, Oseltamivir (Tamiflu), Peginterferon alfa-2a, Penciclovir, Peramivir, Pleconaril, Podofilotoxina, Inibidor da protease (farmacologia), Raltegravir, Inibidor da transcriptase reversa, Ribavirina, Rimantadina, Ritonavir, Piramidina, Saquinavir, Sofosbuvir, Estavudina, intensificador sinérgico (antirretroviral), Telaprevir, Tenofovir, Tenofovir disoproxil, Tipranavir, Trifluridina, Trizivir, Tromantadina, Truvada, Valaciclovir (Valtrex), Valganciclovir, Vicriviroc, Vidarabina, Viramidina, Zalcitabina, Zanamivir (Relenza) e Zidovudina.
Em modalidades, a droga antiparasitária é selecionado de Albendazol, Anfotericina B, Anti-helmíntico, Dietilcarbamazina, Eflornitina, Ivermectina, Mebendazol, Melarsoprol, Metronidazol, Miltefosina,
Niclosamida, Nitazoxanida, Praziquantel, Praziquantel, Pamoato de Pirantel, Rifampicina, Tiabendazol e Tinidazol. Em modalidades, um sujeito não é pré- tratado com uma droga antimicrobiana não antibiótica antes de administrar uma composição terapêutica bacteriana ou microbiana.
[00271] Em modalidades, os intestinos de um sujeito são preparados antes de serem administrados a composição terapêutica que compreende a composição microbiana. Em modalidades, os intestinos são preparados por jejum, por exemplo, por cerca de um a cerca de três dias. Nas modalidades, os intestinos são preparados pela administração oral de um agente, por exemplo, excesso de fibra alimentar, ervas, sucos, chás, enzimas, magnésio, suplementos dietéticos, prebióticos e/ou laxantes e/ou pela administração aboral de uma limpeza de cólon aboral, por exemplo, via hidroterapia do cólon, uma irrigação do cólon ou colônica. Em modalidades, os intestinos de um sujeito podem ser preparados por combinações de jejum, agentes orais e/ou limpadores de cólon aboral. Em modalidades, o sujeito não tem seus intestinos preparados antes de ser administrada a composição terapêutica que compreende a composição microbiana. Composições terapêuticas que compreendem agentes terapêuticos adicionais
[00272] São aqui descritas composições terapêuticas que compreendem uma composição microbiana e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00273] Uma composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana pode compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais e a composição microbiana podem ser combinados e encapsulados juntos em uma cápsula. Alternativamente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser incluídos em uma camada de revestimento de uma cápsula que encapsula a composição microbiana.
[00274] Em modalidades, um agente terapêutico adicional é um agente anti-inflamatório, como agentes anti-inflamatórios esteroides ou agentes anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS). Esteroides, particularmente os corticosteroides suprarrenais e seus análogos sintéticos, são bem conhecidos na técnica. Exemplos de corticosteroides que podem ser úteis incluem, sem limitação, hidroxiltriancinolona, alfa-metil-dexametasona, beta-metil- betametasona, dipropionato de beclometasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonida, flucortina butiléster, fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno) acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonido de triancinolona, cortisona, corticona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona e o equilíbrio dos seus ésteres, cloroprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, hidrocortisona, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona. (NSAIDS) que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil salicilato, glicol salicilato, salicilmidas, ácido benzil-2,5- diacetoxibenzoico, ibuprofeno, fulindac, naproxeno, cetoprofeno, etofenamato, fenilbutazona e indometacina. Agentes anti-inflamatórios adicionais são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 4.537.776, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.
[00275] Em modalidades, um agente terapêutico adicional é um supressor de ácido, um antiácido, um antagonista H2, um inibidor da bomba de prótons ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição terapêutica é combinada com outros adjuvantes, como antiácidos, para amortecer a inativação bacteriana no estômago. (por exemplo, Mylanta,
Mucaine e Gastrogel). Em modalidades, a secreção de ácido no estômago também pode ser suprimida farmacologicamente usando antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons. Um exemplo de antagonista H2 é a ranitidina. Um exemplo de inibidor da bomba de prótons é o omeprazol. Em modalidades, um supressor de ácido é administrado antes da administração, ou em coadministração com, uma composição terapêutica.
[00276] Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende um supressor de ácido, um antiácido, um antagonista H2, um inibidor da bomba de prótons ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende um supressor de ácido. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende um antiácido. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende um antagonista H2. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende um inibidor da bomba de prótons. Em modalidades, uma composição terapêutica administrada não compreende metoclopramida.
[00277] Em modalidades, um agente terapêutico adicional é um probiótico. Os probióticos adequados para uso incluem, mas não estão limitados a, uma espécie de Parabacteroides , Saccharomyces boulardii; Lactobacillus rhamnosus GG; Lactobacillus plantarum 299v; Clostridium butyricum M588; Clostridium difficile VP20621 (cepa de C. difficile não toxigênica); combinação de Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus (Bio- K + CL1285); combinação de Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus (Actimel); combinação de Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum (Florajen3); combinação de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus bulgaricus casei, Lactobacillus bulgaricus plantarum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, e Streptococcus salivarius subsp.thermophilus (VSL#3)).
[00278] Em modalidades, a presente divulgação fornece a administração de um probiótico antes de administrar uma composição terapêutica compreendendo uma microbiota fecal não selecionada. Em modalidades, a divulgação fornece a coadministração de um probiótico e uma composição terapêutica compreendendo uma microbiota fecal não selecionada. Nas modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em uma ou mais espécies de Parabacteroides . Nas modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em duas ou mais espécies de Parabacteroides . Nas modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em três ou mais espécies de Parabacteroides . Em modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em quatro ou mais espécies de Parabacteroides . Nas modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em cinco ou mais espécies de Parabacteroides . Em modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em seis ou mais espécies de Parabacteroides . Nas modalidades, o probiótico é selecionado do grupo que consiste em 1 a 3, 3 a 5, 5 a 8 ou 8 a 10 espécies de Parabacteroides . Um probiótico pode ser fornecido em uma dose única ou em doses múltiplas. Quando fornecida como uma composição única, a composição única pode compreender um único probiótico ou uma mistura de probióticos. Quando fornecido em composições múltiplas, cada composição pode compreender um único probiótico ou uma mistura de probióticos.
[00279] Em modalidades, um agente terapêutico adicional é um prebiótico, conforme descrito em outro lugar neste documento. Em modalidades, um prebiótico pode ser adicionado (por exemplo, na forma seca ou líquida) a uma composição terapêutica aqui descrita. A quantidade de prebiótico fornecida a um sujeito/paciente e/ou incluída em uma composição depende do prebiótico específico, da cepa bacteriana específica de bactérias benéficas e/ou do estado de doença do sujeito/paciente.
[00280] Nas modalidades, um agente terapêutico adicional é um agente antidiarreico ou anticonstipação. Os agentes antidiarreicos adequados para uso incluem, mas não estão limitados a, inibidores DPP-IV, opioides naturais, como tintura de ópio, paregórico e codeína, opioides sintéticos, como difenoxilato, difenoxina e loperamida, subsalicilato de bismuto, lanreotida, vapreotida e octreotida, antagonistas de motiln, inibidores de COX2 como celecoxibe, glutamina, talidomida e medicamentos antidiarreicos tradicionais, como caulino, pectina, berberina e agentes muscarínicos.
[00281] Nas modalidades, um agente terapêutico adicional é um analgésico. Os analgésicos adequados para uso incluem, mas não estão limitados a, morfina, codeína, heroína, metadona e compostos relacionados, tebaina, orpiavina e seus derivados, buprenorfina, as piperidinas, morfinanos, benzomorfanos, tetra-hidroisoquinolinas, tiambutanos, benzilaminas, tilidina, viminol, nefopam, capsaicina (8-metil-N-vanilil-6E-nonenamida), capsaicina "sintética" (N-vanililnonamida) e compostos relacionados.
[00282] Nas modalidades, um agente terapêutico adicional é um agente antibacteriano. Os agentes antibacterianos adequados para uso incluem, mas não estão limitados a, antibióticos de cefalosporina (cefalexina, cefuroxima, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil e ceftobiprol); antibióticos de fluoroquinolona (cipro, Levaquina, floxina, tequina, avelox e norflox); antibióticos de tetraciclina (tetraciclina, minociclina, oxitetraciclina e doxiciclina); antibióticos de penicilina (amoxicilina, ampicilina, penicilina V, dicloxacilina, carbenicilina, vancomicina e meticilina); antibióticos de monobactam (aztreonam); e antibióticos de carbapenemo (ertapenemo, doripenemo, imipenemo/cilastatina e meropenemo). Em modalidades, o agente antibacteriano pode ser qualquer um dentre os antibióticos penicilina, cefalosporina, monobactam e carbapenemo.
[00283] Nas modalidades, um agente terapêutico adicional inclui, mas não está limitado a, ácidos graxos de cadeia curta, butirato, propionato, acetato, IL-2, IL-22, superóxido dismutase (SOD), GLP-2 e análogos, GLP-1 , IL-10, IL-27, TGF-β1, TGF-β2, N-acilfosfatidiletanolaminas (NAPEs), elafina (também chamado de inibidor de peptidase 3 e SKALP), fator de trevo, melatonina, triptofano, PGD2 e ácido cinurênico, metabólitos de indol e outros metabólitos de triptofano.
[00284] Em modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente terapêutico anticâncer. O agente terapêutico anticâncer pode ser um agente quimioterápico conforme descrito em outro lugar neste documento.
[00285] Em uma composição terapêutica aqui descrita, um agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral e a composição microbiana podem ser combinados e encapsulados em uma cápsula. Alternativamente, o agente quimioterápico pode ser incluído em uma camada de revestimento de uma cápsula que encapsula a composição microbiana. Nas modalidades, o agente quimioterápico e a composição terapêutica que compreende a composição microbiana estão em formas de dosagem separadas.
[00286] Em modalidades, qualquer agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral pode ser usado. Exemplos de tais agentes quimioterápicos incluem Afinitor (everolimus), Alecensa (alectinibe), Alkeran (melfalano), Alunbrig (brigatinibe), Arimidex (anastrozol), Aromasina (exemestano), Binimetinibe (Mektovi), Bosulife (bosutinibe), Cabzantometyx) (cabozanitibe), Caprelsa (vandetanibe), Casodex (bicalutamida), Cometriq (cabozantinibe), Cotellic (cobimetinibe), Ciclofosfamida (cápsulas de ciclofosfamida), Citoxano (Ciclofosfamida), Droxia (hidroxiureia), Emcyt (estramustina), Encorafenibe (Braftovi), Erivedge (vismodegibe), etoposídeo, Fareston (citrato de toremifeno), Farydak (panobinostate), Femara (letrozol), flutamida, Gilotrif (afatinibe), Gleevec (imatinibe), Gleevec (imatinibe) Hexalen (altretamina), Hycamtin (topotecano), Hydrea (hidroxiureia), Ibrance (palbociclibe), Iclusig (ponatinibe), Idamicina (Idarrubicina), Idhifa (enasidenibe), Imbruvica (ibrutinibe), Inlyta (axitinibe), Iressa (gefitinibe), Jakafi (ruxolitinibe), Kisqali (ribociclibe), Kisqali Femara Co-Pack (ribociclibe e letrozol), Lenvima (leuceratinibe), leucovorin, Leukeran (clorambucil), Lonsurf (trifluridina/tipiracil), Lynparza (olaparibe), Lysodren (mitotano), Matulano (procarbazina), Megace (acetato de megestrol), Mekinist (trametinibe),
mercaptopurina, Mesnex (mesna), metotrexato, Myleran (bussulfano), Navelbina (Vinorelbina), Nerlynx (neratinibe), Nexavar (sorafenibe), Nilandron (nilutamida), Ninlaro (ixazomib), Odomzo (sonidegibee), Pomalyst (pomalidomida), Purixan (mercaptopurina susp), Revlimid (lenalidomida), Rubraca (rucaparibe), Rydapt (midostaurina), Soltamox (citrato de tamoxifeno), Sprycel (dasatinibe), Stivarga (regorafenibe), Sutent (sunitinibe), Tabloide (tioguanina), Tafinlar (dabertinibrafenibe), Tfinlar (dabertinibe) , tamoxifeno, Tarceva (erlotinibe), Targretina (bexaroteno), Tasigna (nilotinibe), Temodar (temozolomida), Talomida (talidomida), Toposar (Etoposídeo), tretinoína, Trexall (metotrexato), Tykerb (lapatinibe), Venclexta (venetoclax), Votrient (pazopanibe), Xalkori (crizotinibe), Xatmep (metotrexato soln), Xeloda (capecitabinea), Xtandi (enzalutamida), Zejula (niraparibe), Zelboraf (Vemurafenibe), Zolinza (Vemurafenib) , Zykadia (ceritinib) ou Zytiga (abiraterona) e uma combinação dos mesmos.
[00287] Em modalidades, a composição terapêutica carece de um agente quimioterápico, ainda, o agente quimioterápico e a composição terapêutica são administrados simultaneamente. O termo "simultaneamente", como usado neste documento, significa que o agente quimioterápico e a composição terapêutica são administrados com uma separação de tempo de não mais que cerca de 60 minutos, tal como não mais que cerca de 30 minutos, não mais que cerca de 20 minutos, não mais que cerca de 10 minutos, não mais que cerca de 5 minutos, ou não mais que cerca de 1 minuto. Alternativamente, "simultaneamente" pode significar a composição terapêutica que carece de um agente quimioterápico e o agente quimioterápico foi administrado em momentos diferentes, mas ambos não foram totalmente metabolizados e/ou excretados do corpo do sujeito.
[00288] Em modalidades, o agente quimioterápico e a composição terapêutica compreendendo uma composição microbiana são administrados a um sujeito simultaneamente, mas a liberação do agente quimioterápico e da composição microbiana de suas respectivas formas de dosagem (ou forma de dosagem de unidade única se coformulada) no trato GI ocorre sequencialmente.
[00289] Administração de composições terapêuticas e uma terapia anticâncer
[00290] Em modalidades, uma composição terapêutica é administrada simultaneamente (como aqui descrito) com a terapia anticâncer.
[00291] Alternativamente, a composição terapêutica e a terapia anticâncer são administradas sequencialmente. O termo "sequencialmente", como usado neste documento, significa que a terapia anticâncer e a composição terapêutica são administradas com uma separação de tempo de mais de cerca de 60 minutos. Por exemplo, o tempo entre a administração sequencial da terapia anticâncer e a composição terapêutica pode ser mais que cerca de 60 minutos, mais que cerca de 2 horas, mais que cerca de 5 horas, mais que cerca de 10 horas, mais que cerca de 1 dia, mais que cerca de 2 dias, mais que cerca de 3 dias, mais que cerca de 1 semana de intervalo, mais de 1 mês de intervalo, ou mais. O tempo de administração ideal dependerá da terapia anticâncer específica e da composição terapêutica a ser administrada. Tanto a terapia anticâncer quanto a composição terapêutica podem ser administradas primeiro. Em modalidades, o sujeito é administrado com composição terapêutica antes da terapia anticâncer, ajudando assim a garantir que o sujeito tenha um bioma intestinal saudável antes de receber a terapia anticâncer. Alternativamente, o sujeito é administrado com composição terapêutica após a terapia anticâncer, ajudando assim o sujeito a reparar/repovoar seu bioma intestinal após receber a terapia anticâncer.
[00292] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma terapia de radiação.
[00293] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma cirurgia, isto é, para extirpar um tumor ou um órgão/tecido compreendendo células cancerígenas.
[00294] Em modalidades, a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico.
Exemplos de agentes quimioterápicos incluem 5-FU (Fluorouracil), Abemaciclibe, Acetato de Abiraterona, Abitrexato (Metotrexato), Abraxane (Formulação de Nanopartícula Estabilizada com Albumina de Paclitaxel), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, Acalabrutinibe, AC-T, ADE, Adriamicina (Doxorrubicina), Dimaleato de Afatinibe, Afinitor (Everolimus), Afinitor Difsperz (Everolimus), Akynzeo (Netupitant e Palonossetron), Aldara (Imiquimod), Aldesleucina, Alecensa (Alectanibe), Alectinibe, Alimta (PEMETREXED), Aliqopa (Cloridrato de copanlisibe), Alkeran (Melfalano), Aloxi (Cloridrato de Palonossetron), Alunbrig (Brigatinibe), Amboclorina (Clorambucil), Amboclorina (Clorambucil), Amifostina, Ácido Aminolevulínico, Anastrozol, Aprepitant, Arediamas (Exemestano), Arranon (Nelarabina), Trióxido de Arsênio, Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Axicabtagene Ciloleucel, Axitinibe, Azacitidina, BEACOPP, Becenum (Carmustina), Beleodaq (Belinostat), Belinostat, Cloridrato de Bendamustina, BEP, Bexaroteno, Bicalutamida, BiCNU (Carmustia), Binimetinib (Mektovi), Blenoxano (Bleomicina), Bortezomibe, Bosulif (Bosutinibe), Bosutinibe, Brigatinibe, BuMel, Bussulfano, Busulfex (Bussulfano) C, Cabazitaxel, Cabometyx (Cabozantinibe), Cabozantinibe-S-Malato, CAF, Calquência (Acalabrutinibe), Camptosar (Cloridrato de irinotecano), Capecitabina, CAPOX, Caprelsa (Vandetanibe), Carac (Fluorouracila - Tópico), Carboplatina, CARBOPLATINA-TAXOL, Carfilzomibe, Carmubris (Carmustina), Carmustina, Casodex (Bicalutamida), CeeNU (lomustina), CEM, Ceritinibe, Cerubidina (Daunorrubicina), Cervarix (Vacina Bivalente de HPV Recombinante), CEV, Clorambucil, CHLORAMBUCIL-PREDNISONA, CHOP, Cisplatina, Cladribina, Clafeno (Ciclofosfamida), Clofarabina, Clofarex (Clofarabina), Clolar (Clofarabina), CMF, Cobimetinibe, Cometriq (Cabozantinibe), Cloridrato de copanlisibe, COPDAC, COPP, COPP-ABV, Cosmegen (Dactinomicina), Cotellic (Cobimetinibe), Crizotinibe, CVP, Ciclofosfamida, Cyfos (Ifosfamida), Citarabina, Lipossoma de Citarabina, Citosar-U (Cito-fosfamida) (Citoxano), Dabrafenibe, Dacarbazina, Dacogênio (Decitabina), Dactinomicina, Dasatinibe,
Cloridrato de Daunorrubicina, Cloridrato de Daunorrubicina e Lipossoma de Citarabina, DaunoXome (Complexo Lipídico Daunorrubicina), Decadron (Dexametasona), Decitabina, Desfibrotídeo de sódio, Defitelio (desfibrotídeo de sódio), Degarelix, Denileucina Diftitox, DepoCyt (lipossoma de citarabina), Dexametasona, Dexametasona Intensol (Dexametasona), Dexpak Taperpak (Dexametasona), Cloridrato de dexrazoxano, Docefrez (Docetaxel), Docetaxel, Doxil (lipossoma de cloridrato de doxorrubicina), cloridrato de doxorrubicina, lipossoma de cloridrato de doxorrubicina, Dox-SL (lipossoma de cloridrato de doxorrubicina), Droxia (Hidroxiureia), DTIC (Decarbazina), DTIC-Dome (Dacarbazina), Encorafenibe (Braftovi), Efudex (Fluorouracil - Tópico), Eligard (Leuprolida), Elitek (Rasburicase), Ellence (Ellence (epirrubicina)), Eligard ( Oxaliplatina), Elspar (Asparaginase), Eltrombopag Olamina, Emcyt (Estramustina), Emend (Aprepitante), Mesilato de Enasidenibe, Enzalutamida, Cloridrato de Epirrubicina, EPOCH, Mesilato de Eribulina, Erivedge (Vismodegibe), Cloridrato de Erlotinibe, Erwinaze (Asparaginase Erwinia chrysanthemi), Etiol (Amifostina), Etopofos (Fosfato de Etoposídeo), Etoposídeo, Fosfato de Etoposídeo, Eulexina (Flutamida), Evacet (Lipossoma de Cloridrato de Doxorrubicina), Everolimus, Evista (Cloridrato de Raloxifeno), Evomela (Cloridrato de Melfalano), Exemestano, Fareston (Toremifeno), Farydak (Panobinostantex), Farydak (Panobinostantex), Faslodex (Fulvestrant), FEC, Femara (Letrozol), Filgrastim, Firmagon (Degarelix), FloPred (Prednisolona), Fludara (Fludarabina), Fosfato de Fludarabina, Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Flutamida, Folex (Metotrexato), Folex PFS (Metotrexato), FOLFIRI, FOLFIRINOX, FOLFOX, Folotyn (Pralatrexato), FUDR (FUDR (floxuridina)), FU-LV, Fulvestrant, Gardasil (Vacina Quadrivalente de HPV Recombinante), Gardasil 9 (Vacina Não Valente de HPV Recombinante), Gefitinibe, Cloridrato de gencitabina , gencitabina-CISPLATINA, gencitabina- OXALIPLATINA, Gemzar (gencitabina), Gilotrif (Afatinib Dimaleato), Gilotrif (Afatinibe), Gleevec (Mesilato de Imatinibe), Gliadel (Carmustina), Glucarpidase, Acetato de Goserelina, Halaveno (Mesilato de Eribulina),
Hemangeol (Cloridrato de Propranolol), Hexaleno (Altretamina), Vacina bivalente de HPV, Recombinante, Vacina não valente de HPV, Recombinante, Vacina quadrivalente de HPV, Recombinante, Hycamtin (Cloridrato de topotecano), Hycamtin (Topotecano), Hydrea (Hidroxiureia), Hidroxiureia, Hyper-CVAD, Ibrance (Palbociclibe), Ibrutinibe, ICE, Iclusig (Ponatinibe), Idamycin PFS (Idarubicina), Cloridrato de idarrubicina, Idelalisibe, Idhifa (Enasidenibe), Ifex (Ifosfamida), Ifosfamida, Ifosfamidum (Ifosfamida), Mesilato de Imatinibe, Imbruvica (Ibrutinibe), Imiquimod, Imlygic (Talimogene Laherparepvec), Inlyta (Axitinibe), Iressa (Gefitinibe), Cloridrato de Irinotecano, Lipossoma de Cloridrato de Irinotecano, Istodax (Romidepsina), Ixabepilona, Citrato de Ixazomibe, Ixempra (Ixabepilona), Jakafi (Fosfato de ruxolitinibe), Jakafi (Ruxolitinibe), JEB, Jevtana (Cabazitaxel), Keoxifeno (Cloridrato de Raloxifeno), Kepivance (Palifermina), Kisqali (Ribociclibe), Kyprolis (Carfilzomibe), Acetato de Lanreotida, Lanvima (Lenvatinibe), Ditosilato de Lapatinibe, Lenalidomida, Mesilato de Lenvatinibe, Lenvima (Mesilato de Lenvatinibe), Letrozol, Leucovorina Cálcio, Leukeran (Clorambucil), Leucina (Sargramostim), Acetato de Leuprolida, Leustatina (Cladribina), Levulano (Ácido Aminolevulínico), Linfolizina (Clorambucil), LipoDox (Lipossoma de Cloridrato de Doxorrubicina), Lomustina, Lonsurf (Trifluridina e Tipiracil), Lupron (Leuprolide), Lynparza (Olaparibe), Lysodren (Mitotano), Marqibo (Lipossoma de Sulfato de Vincristina), Kit Marqibo (Complexo de Lipídeos de Vincristina), Matulano (Procarbazina), Cloridrato de Mecloretamina, Megace (Megestrol), Acetato de Megestrol, Mekinist (Trametinibe), Melfalano, Cloridrato de Melfalano, Mercaptopurina, Mesnex (Mesna), Metastron (Cloreto de estrôncio- 89), Metazolastona (Temozolomida), Metotrexato, Metotrexato LPF (Metotrexato), Brometo de Metilnaltrexona, Mexato (Metotrexato), Mexato-AQ (Metotrexato), Midostaurina, Mitomicina C, Cloridrato de mitoxantrona, Mitozytrex (Mitomicina C), MOPP, Mostarina (Prednimustina), Mozobil (Plerixafor), Mustargen (Mecloretamina), Mutamicina (Mitomicina), Myleran (Bussulfano), Mylosar (Azacitidina), Nanopartícula Paclitaxel (Formulação de nanopartículas estabilizadas com albumina de paclitaxel), Navelbina (Vinorelbina), Nelarabina, Neosar (Ciclofosfamida), Maleato de Neratinibe, Nerlynx (Neratinibe), Netupitant e cloridrato de palonossetron, Neulasta (filgrastim), Neulasta (pegfilgrastim), Neupogen (filgrastim), Nexavar (Sorafenibe), Nilandron (Nilutamida), Nilotinibe, Nilutamida, Ninlaro (Ixazomibe), Nipent (Pentostatina), Niraparibe Tosilato Mono-hidratado, Nolvadex (Tamoxifeno), Novantrona (Mitoxantrona), Nplate (Romiplostim), Odomzo (Sonidegibe), OEPA, OFF, Olaparibe, Mepesuccinato de Omacetaxina, Oncaspar (Pegaspargase), Oncovina (Vincristina), Cloridrato de Ondansetron, Onivyde (Lipossoma de Cloridrato de Irinotecano), Ontak (Denileucina Diftitox), Onxol (Paclitaxel), OPPA, Orapred (Prednisolona), Osimertinibe, Oxaliplatina, Paclitaxel, Paclitaxel Formulação de nanopartículas estabilizadas com albumina, PAD, Palbociclibe, Palifermina, Cloridrato de palonossetron, Cloridrato e Netupitant de Palonossetron, Pamidronato Dissódico, Panobinostate, Panretina (Alitretinoína), Paraplat (Carboplatina), Cloridrato de Pazopanibe, PCV, PEB, Pediapred (Prednisolona), Pegaspargase, Pegfilgrastim, Pemetrexed dissódico, platinol (cisplatina), platinolAQ (cisplatina), plerixafor, Pomalyst (pomalidomida), Cloridrato de ponatinibe, Pralatrexato, Prednisona, Cloridrato de procarbazina, Proleucina (Aldesleucina), Promacta (Eltrombopag Olamina), Cloridrato de Propranolol, Purinetol (Mercaptopurina), Purixano (Mercaptopurina), Dicloreto de Rádio 223, Cloridrato de Raloxifeno, Rasburicase, R-CHOP, R-CVP, Reclast (Ácido Zoledrônico), Papilomavírus Humano Recombinante (HPV) Vacina bivalente, Papilomavírus humano recombinante (HPV) Vacina não valente, Vacina quadrivalente de papilomavírus humano recombinante (HPV), Regorafenibe, Relistor (brometo de metilnaltrexona), R-EPOCH, Revlimid (Lenalidomida), Reumatrex (Metotrexato), Ribociclibe, R-ICE, Cloridrato de Rolapitant, Romidepsina, Romiplostim, Rubex (Doxorrubicina), Rubidomicina (Cloridrato de Daunorubicina), Rubraca (Rucaparibe), Camsilato de rucaparibe, Fosfato de ruxolitinibe, Rydapt (Midostaurina), Sandostatina (Octreotida), Sandostatina
LAR Depot (Octreotida), Esclerosol Intrapleural Aerosol (Talco), Soltamox (Tamoxifeno), Depósito de Somatulina (Acetato de Lanreotida), Sonidegibe, Tosilato de Sorafenibe, Sprycel (Dasatinib), STANFORD V, Sterapred (Prednisona), Sterapred DS (Prednisona), Pó de talco estéril (talco), Steritalc (talco), Esterecisto (Prednimustina), Stivarga (Regorafenibe), Malato de Sunitinibe, Supprelin LA (Histrelina), Sutent (Malato de Sunitinibe), Sutent (Sunitinibe), Synribo (Mepesuccinato de Omacetaxina), Tabloide (Tioguanina), TAC, Tafinlar (Dabrafenibe), Tagrisso (Osimertinibe), Talco, Talimogene Laherparepvec, Citrato de Tamoxifeno, Tarabina PFS (Citarabina), Tarceva (Erlotinibe), Targretina (Bexaroteno), Tasigna (Decarbazina), Tasigna (Nilotinibe), Taxol (Paclitaxel), Taxotere (Docetaxel), Temodar (Temozolomida), Temozolomida, Temsirolimus, Tepadina (Tiotepa), Talidomida, Talidomida (Thalidomida), TheraCys BCG (BCG), Tioguanina, Thioplex (Tiotepa), Tiotepa, TICE BCG (BCG), Tisagenlecleucel, Tolak (Fluorouracil - Tópico), Toposar (Etoposídeo), Cloridrato de Topotecano, Toremifeno, Torisel (Temsirolimus), Totect (Cloridrato de Dexrazoxano), TPF, Trabectedina, Trametinibe, Treanda (Cloridrato de Bendamustina), Trelstar (Triptorelina), Trexall (Metotrexato), Trifluridina e Cloridrato de Tipiracil, Trisenox (Trióxido de arsênio), Tykerb (lapatinibe), Triacetato de uridina, VAC, Valrubicina, Valstar (Valrubicina intravesical), Valstar (vValrubicina), VAMP, Vandetanibe, Vantas (Histrelina), Varubi (Rolapitant), VeIP, Velban (Vinblastina), Velcade (Bortezomibe), Velsar (Sulfato de vinblastina), Vemurafenibe, Venclexta (Venetoclax), Vepesida (Etoposídeo), Verzenio (Abemaciclibe), Vesanoide (Tretinoína), Viadur (Acetato de Leuprolida), Vidaza (Azacitidina), Sulfato de vinblastina, Vincasar PFS (Vincristina), Vincrex (Vincristina), Sulfato de vincristina, Lipossoma de sulfato de vincristina, Tartarato de vinorelbina, VIP, Vismodegib, Vistogard (Triacetato de uridina), Voraxaze (Glucarpidase), Vorinostat, Votrient (Pazopanibe), Vumon (Teniposídeo), Vyxeos (Cloridrato de Daunorubicina e Lipossoma de Citarabina de Calcovina), W, Wellcovorin (Leucovorin Cálcio), Wellcovorin IV (Leucovorin), Xalkori (Crizotinib), XELIRI, Xeloda (Capecitabina), XELOX, Xofigo (Radium
223 Dicloreto), Xtandi (Enzalutamida), Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel), Yondelis (Trabectedina), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Zanosar (Estreptozocina), Zarxio (Filgrastim), Zejula (Niraparibe), Zelboraf (Vemurafenibe), Zinecard (Cloridrato de Dexrazoxano), Ziv-Aflibercept, Zofran (Cloridrato de Ondansetron), Zoladex (Goserelina), Ácido Zoledrônico, Zolinza (Vorinostat), Zometa (ácido zoledrônico), Zortress (Everolimus), Zydelig (Idelalisibe), Zykadia (Ceritinibe), Zytiga (Acetato de Abiraterona) e Zytiga (Abiraterona).
[00295] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma terapia imuno-oncológica. Uma terapia imuno-oncológica compreende pelo menos uma molécula capaz de se ligar e/ou reconhecer um antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas. Exemplos de antígenos de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas incluem, mas não estão limitados a, anidrase carbônica IX (CAIX), 5T4, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD47, CS1, CD138, Lewis-Y, L1-CAM, MUC16, ROR-1, IL13Rα2, gp100, antígeno de células-tronco da próstata (PSCA), antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), antígeno de maturação de células B (BCMA), papilomavírus humano tipo 16 E6 (HPV- 16 E6), CD171, receptor alfa de folato (FR-α), GD2, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), mesotelina, EGFRvIII, proteína de ativação de fibroblastos (FAP), antígeno carcinoembrionário (CEA) e receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGF-R2), bem como outros antígenos tumorais bem conhecidos na técnica. Antígenos tumorais ilustrativos adicionais incluem, mas não estão limitados a MART-1/Melan-A, gp100, dipeptidil peptidase IV (DPPIV), proteína de ligação à adenosina desaminase (ADAbp), ciclofilina b, antígeno colorretal associado (CRC) -0017-1A/GA733, Antígeno Carcinoembrionário (CEA) e seus epítopos imunogênicos CAP-1 e CAP-2, etv6, aml1, Antígeno Específico da Próstata (PSA) e seus epítopos imunogênicos PSA-1, PSA-2 e PSA-3, células T receptor/cadeia CD3-zeta, família MAGE de antígenos tumorais (por exemplo, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE- A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE- A9, MAGE-A10, MAGE-A11,
MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE -C3, MAGE-C4, MAGE-C5), família GAGE de antígenos tumorais (por exemplo, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE -8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, tirosinase, p53, família MUC, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-fetoproteína, E-caderina, α-catenina, β-catenina e γ- catenina, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY -ESO-1, cdc27, proteína adenomatosa polipose coli (APC), fodrina, Connexin 37, Ig-idiotipo, p15, gp75, gangliosídeos GM2 e GD2, produtos virais, como proteínas do vírus do papiloma humano, família Smad de antígenos tumorais, lmp- 1, NA, antígeno nuclear codificado por EBV (EBNA)-1, glicogênio fosforilase cerebral, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT -7, c-erbB-2, CD19, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1, GPNMB, Ep-CAM, PD-L1 e PD-L2.
[00296] Nas modalidades, o antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas é uma molécula de ponto de verificação. A molécula de ponto de verificação pode ser uma molécula de ponto de verificação estimulatória, por exemplo, CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, OX40, GITR e ICOS. A molécula de ponto de verificação pode ser uma molécula de ponto de verificação inibitória, por exemplo, 2B4, A2AR, ligandos da família B-7 (incluindo, mas não estão limitados a, B7-1, B7-2, B7-DC, B7- H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 e B7-H7), BTLA, CD115, CD160/By55, CD172a/SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, CHK 1 e CHK2 quinases, CTLA-4 , GAL9, HVEM, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIGIT, TIM-3, TMIGD2 e VISTA/VSIG8.
[00297] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica é baseada em proteínas, por exemplo, anticorpo, proteína de fusão e/ou citocina.
[00298] Nas modalidades, o anticorpo é Adcetris (Brentuximab Vedotin), Ado-Trastuzumabe Emtansina, Alemtuzumabe, Arzerra (Ofatumumabe), Atezolizumabe, Avastina (Bevacizumabe), Avelumabe,
Bavencio (Avelumabe), Besponsa (Inotuzumabe Ozogamicina), Bevacizumabe, Bexxar (Tositumomabe), Blinatumomabe, Blincyto (Blinatumomabe), BMS 936559, Brentuximabe Vedotina, Campath (Alemtuzumabe), Cetuximabe, Cinqair (Reslizumabe), Cyramza (Ramucirumabe), Daratumumabe, Darzalex (Daratumumabe), Denosumabe, Dinutuximabe, Durvalumabe, Elotuzumabe, Empliciti (Elotuzumabe), Erbitux (Cetuximabe), Folfiri-Bevacizumabe, Folfiri- Cetuximabe, Gazyva (Obinutuzumabe), Gemtuzumabe Ozogamicina, Herceptina (Trastuzumabe), Ibritumomabe Tiuxetano, Imfinzi (Durvalumabe), Inotuzumabe Ozogamicina, Ipilimumabe, Kadcyla (Ado-trastuzumabe Emtansina), KEYTRUDA (Pembrolizumabe), Lartruvo (Olaratumabe), MK-3475, MPDL328OA, Mylotarg (Gemtuzumabe Ozogamicina), Necitumumabe, Nivolumabe, Obinutuzumabe, Ofatumumabe, Olaratumabe, OPDIVO (Nivolumabe), Panitumumabe, Perjeta (Pertuzumabe), Pertuzumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, Portrazza (Necitumumabe), Prolia (Denosumab), Ramucirumabe, Rituxano (Rituximabe), Rituximabe and Hialuronidase Humana, Siltuximabe, Sylvant (Siltuximabe), Tecentriq (Atezolizumabe), Trastuzumabe, Unituxina (Dinutuximabe), Vectibix (Panitumumabe), Xgeva (Denosumabe), YERVOY (Ipilimumabe), e Zevalina (Ibritumomabe Tiuxetano).
[00299] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica inclui uma proteína engenheirada ou uma proteína de fusão. Em modalidades, a proteína engenheirada ou proteína de fusão se liga a um ou mais antígenos de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas. Em modalidades, a proteína de fusão se liga a um ou mais antígenos de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas e é conjugada a um agente quimioterápico (conforme descrito neste documento).
[00300] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica inclui uma citocina, por exemplo, que se liga a um ou mais antígenos de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas. Nas modalidades, a citocina é Interferon Alfa-2b, Interleucina-2 (Aldesleucina), Intron A alfab (Interferon alfa-
2a), Peginterferon Alfa-2b, PEG-Intron (Peginterferon Alfa-2b), Interferon Alfa- 2b Recombinante, RoferonA alfaa (Interferon alfa-2a) e Sylatron (Peginterferon Alfa-2b).
[00301] Em modalidades, a ligação e/ou reconhecimento de um antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas bloqueia e/ou impede a sinalização a jusante do antígeno de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas. Alternativamente, ligar e/ou reconhecer um antígeno de células tumorais e/ou um antígeno de células cancerígenas ativa e/ou estimula a sinalização a jusante do antígeno de células tumorais e/ou antígenos de células cancerígenas.
[00302] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica é uma terapia imuno-oncológica baseada em células, por exemplo, relacionada à transferência adotiva de células (ACT). O ACT pode ser autólogo ou alogênico.
[00303] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende o uso de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). A terapia de células T CAR ilustrativa inclui, mas não está limitada a, JCAR014 (Juno Therapeutics), JCAR015 (Juno Therapeutics), JCAR017 (Juno Therapeutics), JCAR018 (Juno Therapeutics), JCAR020 (Juno Therapeutics), JCAR023 (Juno Therapeutics), JCAR024 (Juno Therapeutics), CTL019 (Novartis), Kymriah (ou tisagenlecleucel; Novartis), KTE-C19 (Kite Pharma), BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals), BPX-501 (Bellicum Pharmaceuticals), BPX-601 (Bellicum Pharmaceuticals) , bb2121 (Bluebird Bio), células CD-19 Sleeping Beauty (Ziopharm Oncology), UCART19 (Cellectis), UCART123 (Cellectis), UCART38 (Cellectis), UCARTCS1 (Cellectis), OXB-302 (Oxford BioMedica, MB-101 (Mustang Bio) e células T CAR desenvolvidas pela Innovative Cellular Therapeutics.
[00304] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende o uso de uma célula apresentadora de antígeno (APC). Em modalidades, a terapia relacionada à APC compreende o uso de células dendríticas ou outras APCs que expressam antígenos de células tumorais ou antígenos de células cancerígenas (conforme descrito neste documento). Em um exemplo, a APC é Sipuleucel-T (APC8015, nome comercial Provenge; Dendreon Corporation).
[00305] Em modalidades, a terapia de imuno-oncológica baseada em células compreende o uso de receptores de células T (TCR) engenheirado que reconhecem antígenos de células tumorais ou antígenos de células cancerígenas (como aqui descrito).
[00306] Em modalidades, a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende o uso de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), por exemplo, transferência adotiva de TILs, que reconhecem antígenos de células tumorais ou antígenos de células cancerígenas (como aqui descrito).
[00307] Em modalidades, a terapia direcionada compreende um agonista de STING, por exemplo, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), MIW815 (ADU-S100) ou MK-1454.
[00308] Em modalidades, a terapia direcionada compreende uma interleucina, por exemplo, IL-21 ou IL-15.
[00309] Em modalidades, a terapia anticâncer é uma terapia de transplante de células-tronco que compreende um transplante de sangue periférico, um transplante de medula óssea, um transplante de sangue do cordão umbilical ou um transplante de células-tronco derivadas da pele. Câncer
[00310] Os cânceres se referem a um crescimento descontrolado de células e/ou a uma sobrevivência anormal da célula e/ou à inibição da apoptose que interfere com o funcionamento normal dos órgãos e sistemas corporais. Incluem-se os cânceres benigno e maligno, pólipos, hiperplasia, bem como tumores dominantes ou micrometástases. Além disso, estão incluídas células com proliferação anormal que não é impedida pelo sistema imunológico (por exemplo, células infectadas por vírus). O câncer pode ser um câncer primário ou um câncer metastático. O câncer primário pode ser uma área das células cancerosas em um local de origem que se torna clinicamente detectável, e pode ser um tumor primário. Em contraste, o câncer metastático pode ser a difusão de uma doença de um órgão ou parte de um outro órgão não adjacente ou outra parte. O câncer metastático pode ser causado por uma célula de câncer que adquire a capacidade de penetrar e de se infiltrar nos tecidos circundantes normais em uma área local, de formar um novo tumor, que pode ser uma metástase local. O câncer também pode ser causado por uma célula cancerígena que adquire a capacidade de penetrar as paredes dos vasos sanguíneos e/ou linfáticos, após o que a célula cancerígena é capaz de circular pela corrente sanguínea (sendo então uma célula tumoral circulante) para outros locais e tecidos do corpo. O câncer pode ser devido a um processo como uma disseminação linfática ou hematogênica. O câncer também pode ser causado por uma célula tumoral que vem para repousar em outro local, repenetra pelo vaso ou pelas paredes, continua a se multiplicar e, por fim, forma outro tumor clinicamente detectável. O câncer pode ser esse novo tumor, que pode ser um tumor metastático (ou secundário).
[00311] O câncer pode ser causado por células tumorais que sofreram metástase, que podem ser um tumor secundário ou metastático. As células tumorais podem ser semelhante àquelas no tumor original. A título de exemplo, se um câncer de mama ou câncer do cólon sofrer metástase para o fígado, o tumor secundário, quando presente no fígado, é constituído de células de mama ou do cólon anormais, não de células hepáticas anormais. O tumor no fígado pode ser, assim, um câncer de mama metastático ou um câncer do cólon metastático, não um câncer do fígado.
[00312] O câncer pode ter origem em qualquer tecido. O câncer pode se originar, por exemplo, de um melanoma, cólon, mama ou próstata e, assim, pode ser constituído por células que eram originalmente da pele, do cólon, da mama ou da próstata, respectivamente. O câncer também pode ser uma malignidade hematológica, que pode ser leucemia ou linfoma. O câncer pode invadir um tecido, como do fígado, pulmão, bexiga ou do intestino.
[00313] Cânceres e/ou tumores representativos incluem ou estão relacionados a um carcinoma de células basais, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer no cérebro e no sistema nervoso central; câncer de mama (incluindo câncer de mama triplo negativo); câncer do peritoneu; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer do cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer da cabeça e pescoço (incluindo carcinoma de cabeça e pescoço); câncer gástrico (incluindo câncer gastrointestinal); glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer do rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer do pulmão (por exemplo,câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células não pequenas do pulmão, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão); melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer da cavidade oral (lábios, língua, boca e faringe); câncer do ovário; câncer de pâncreas; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma da glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer urotelial, câncer uterino ou do endométrio; câncer do sistema urinário; câncer vulvar; linfoma, incluindo linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin, linfoma de células B (incluindo linfoma não Hodgkin de baixo grau/folicular (NHL); NHL de linfocítico pequeno (SL); NHL folicular/de grau intermediário; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células não clivadas pequenas de alto grau; linfoma relacionados a AIDS; e macroglobulinemia; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia de células capilares; leucemia dos mieloblastos crônica; outros carcinomas e sarcomas; e distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), proliferação vascular anormal associada com facomatose, edema (como aquele associado com tumores cerebrais) e síndrome de Meigs.
Em modalidades, o câncer é câncer de bexiga, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, câncer de rim ou renal, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas,
câncer de mama triplo-negativo ou câncer urotelial.
[00314] Nas modalidades, o câncer é classificado como PDL-1+ e/ou CTLA4+. Cápsulas
[00315] A cápsula de uma composição terapêutica aqui descrita pode compreender qualquer material adequado. Os versados na técnica entenderiam com base nos ensinamentos deste relatório descritivo que o termo cápsula não se destina a ser limitado aos tipos de cápsulas descritos, por exemplo, na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), embora possam compreender tais cápsulas, mas refere-se a qualquer recipiente ou camada que envolve e/ou encapsula um material e/ou líquido, como as composições microbianas aqui descritas.
[00316] Em modalidades, a cápsula é projetada e selecionada para fornecer estabilidade mecânica à composição terapêutica. Por exemplo, em modalidades, a cápsula mantém uma forma particular (por exemplo, um cilindro com extremidades hemisféricas) de modo que encapsula uma composição microbiana sem vazar da cápsula.
[00317] Em modalidades, a cápsula compreende um material polimérico. Exemplos não limitativos de materiais poliméricos adequados incluem gelatina, polimetilmetacrilato, poli(N,N-dimetilacrilamida), polioxâmero, polietilenoglicol, polipropileno glicol, polissacarídeos (por exemplo, sacarose, trealose, glicose, amidos, tais como tapioca e araruta, quitosana, alginato, goma guar), poliacrilato, polimetacrilato, álcool de polivinil, polialquileno-glicóis, poliacrilamida, polivinilpirrolidona, poliuretano, polilactido, lactido/glicolido copolímero, policaprolactona, polidioxanonas, polianidrido, poli-hidroxibutirato, poli-siloxano, carbonato de politrimetileno, polialquileno glicol, e combinações e/ou copolímeros dos mesmos. Em modalidades, a cápsula compreende gelatina.
[00318] Em modalidades, a cápsula pode compreender um polímero bioaderente, como mucina.
[00319] Em modalidades, a cápsula tem uma forma ou tamanho particular. Por exemplo, em alguns casos, a cápsula tem uma forma ou tamanho conforme descrito na USP incluindo, mas não se limitando a, cápsula #000, cápsula #00, cápsula #0, cápsula #1, cápsula #2, cápsula #3, cápsula #4 ou cápsula #5. Outras formas e/ou tamanhos de cápsulas também são possíveis.
[00320] Uma cápsula inclui um corpo de cápsula acoplável reversivelmente e uma tampa de cápsula. A cápsula possui uma superfície interna e uma superfície externa. Em modalidades, a superfície externa da cápsula é revestida com um revestimento externo que compreende um polímero entérico. Em modalidades, fora do revestimento externo que compreende o polímero entérico está um ou mais revestimentos adicionais que criam pelo menos um compartimento para conter um agente quimioterápico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Revestimentos
[00321] Em modalidades, a cápsula compreende um revestimento. Em certas modalidades, o revestimento separa o ambiente externo da cápsula, inibindo assim a dissolução de uma cápsula e/ou promovendo a estabilidade da cápsula. Em modalidades, a cápsula compreende dois ou mais revestimentos que são aplicados sequencialmente, por exemplo, após um primeiro revestimento ter sido aplicado e seco ao ar, um segundo revestimento é aplicado. A menos que o contexto indique claramente o contrário, como usado neste documento, o termo "revestimento" inclui pelo menos um revestimento, por exemplo, um, dois, três, quatro ou mais revestimentos. Além disso, um primeiro revestimento pode compreender componentes idênticos como pelo menos um segundo revestimento ou um primeiro revestimento pode compreender diferentes componentes de pelo menos um segundo revestimento. Em modalidades, o revestimento reveste a parte externa de uma cápsula, isto é, um revestimento externo.
[00322] Em modalidades, a cápsula revestida não libera imediatamente a composição microbiana após a ingestão; em vez disso, adiamento da liberação da composição microbiana até que a cápsula revestida esteja mais baixa no trato GI; por exemplo, para liberação no cólon (isto é, intestino grosso) que inclui o ceco, as porções ascendente, transversal, descendente ou sigmoide do cólon e reto. Por exemplo, uma cápsula revestida pode ser revestida entericamente para atrasar a liberação substancial da composição microbiana até que atinja o intestino grosso.
[00323] Em modalidades, a cápsula é revestida com um revestimento entérico externo projetado de modo que a composição microbiana não seja liberada da cápsula até atingir o íleo ou cólon do sujeito.
[00324] Em modalidades, a composição microbiana é liberada de uma cápsula revestida por uma ou ambas as enzimas secretadas pela microflora do cólon e/ou com pH elevado, por exemplo, em ou acima de cerca de pH 7 ou em ou acima de cerca de pH 7,4. No primeiro caso, a composição microbiana é liberada pela ruptura do revestimento via um ataque ao material suscetível às enzimas do cólon; no último, a composição microbiana é liberada pela ruptura do revestimento via ataque ao polímero sensível ao pH (entérico).
[00325] Em modalidades, a cápsula revestida libera pelo menos 60% da composição microbiana da cápsula revestida no intestino grosso. Por exemplo, a cápsula revestida libera pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% da composição microbiana no intestino grosso (por exemplo, uma ou mais partes do ceco,
porções ascendente, transversal, descendente ou sigmoide do cólon e reto).
[00326] Em modalidades, a cápsula revestida fornece liberação substancialmente completa da composição microbiana antes do reto.
[00327] Em modalidades, a cápsula revestida libera a composição microbiana em um pH específico. Por exemplo, nas modalidades, a cápsula revestida é substancialmente estável em um ambiente ácido e substancialmente instável (por exemplo, se dissolve rapidamente ou é fisicamente instável) em um ambiente quase neutro a alcalino. Em modalidades, a estabilidade é indicativa de não liberar substancialmente a composição microbiana; ao passo que a instabilidade é indicativa de liberação substancial da composição microbiana. Por exemplo, nas modalidades, a cápsula revestida é substancialmente estável a um pH de cerca de 7,0 ou menos, ou cerca de 6,5 ou menos, ou cerca de 6,0 ou menos, ou cerca de 5,5 ou menos, ou cerca de 5,0 ou menos, ou cerca de 4,5 ou menos, ou cerca de 4,0 ou menos, ou cerca de 3,5 ou menos, ou cerca de 3,0 ou menos, ou cerca de 2,5 ou menos, ou cerca de 2,0 ou menos, ou cerca de 1,5 ou menos, ou cerca de 1,0 ou menos. Uma vez que esta cápsula revestida é substancialmente estável a um pH de cerca de 4 a cerca de 5 ou inferior, a composição microbiana não é substancialmente liberada no estômago e/ou intestino delgado (por exemplo, um ou mais duodeno, jejuno e íleo). Nessas modalidades, a cápsula revestida libera substancialmente a composição microbiana no intestino grosso (por exemplo, um ou mais do ceco, cólon ascendente, cólon transverso, cólon descendente e cólon sigmoide). Em modalidades, os valores de pH aqui citados podem ser ajustados conforme conhecido na técnica para levar em conta o estado do sujeito, por exemplo, em jejum ou estado pós-prandial.
[00328] Em modalidades, a cápsula revestida é instável no fluido do cólon ou em um fluido do cólon simulado. Estas cápsulas revestidas liberam cerca de 70% ou mais em peso de sua composição microbiana no fluido do cólon ou em um fluido do cólon simulado em cerca de 15, ou cerca de 30, ou cerca de 45, ou cerca de 60, ou cerca de 90 minutos. Em modalidades, a cápsula revestida é instável em ambientes quase neutros a alcalinos. Estas cápsulas revestidas liberam cerca de 70% ou mais em peso de sua composição microbiana no fluido intestinal com um pH de cerca de 7 ou mais (ou seja, cerca de pH 7,4), ou fluido intestinal simulado com um pH de cerca de 7 ou mais (ou seja, cerca de pH 7,4) em cerca de 15, ou cerca de 30, ou cerca de 45, ou cerca de 60, ou, aproximadamente, 90 minutos. Uma cápsula revestida que é instável em ambientes quase neutros ou alcalinos pode liberar 70% ou mais em peso de sua composição microbiana em um fluido com um pH superior a cerca de 7,0 (por exemplo, um fluido com um pH de cerca de 7 a cerca de 14, um fluido com um pH de cerca de 7,4, um fluido com um pH de cerca de 8 a cerca de 14, um fluido com um pH de cerca de 9 a cerca de 14, um fluido com um pH de cerca de 10 a cerca de 14, ou um fluido com um pH de cerca de 11 a cerca de 14) em cerca de 5 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 10 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 15 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 20 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 25 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 5 minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 10 minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 15 minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 20 minutos a cerca de 60 minutos, ou de cerca de 25 minutos a cerca de 90 minutos, ou de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.
[00329] Em modalidades, a cápsula revestida é estável no fluido gástrico ou estável em ambientes acídicos. Estas cápsulas revestidas liberam cerca de 30% ou menos em peso de sua composição microbiana no fluido gástrico com um pH de cerca de 4 a cerca de 5 ou menos, ou fluido gástrico simulado com um pH de cerca de 4 a cerca de 5 ou menos, em cerca de 15, ou cerca de 30, ou cerca de 45, ou cerca de 60, ou cerca de 90 minutos. As cápsulas revestidas podem liberar de cerca de 0% a cerca de 30%, de cerca de 0% a cerca de 25%, de cerca de 0% a cerca de 20%, de cerca de 0% a cerca de 15%, de cerca de 0% a cerca de 10%, cerca de 5% a cerca de 30%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 5% a cerca de 20%, de cerca de 5% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 10% em peso de sua composição microbiana em fluido gástrico com um pH de 4 a 5 ou menos ou em fluido gástrico simulado com um pH de 4 a 5 ou menos, em cerca de 15, ou cerca de 30, ou cerca de 45, ou cerca de 60, ou cerca de 90 minutos. As cápsulas revestidas podem liberar cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% em peso de sua composição em fluido gástrico com um pH de 5 ou menos, ou em fluido gástrico simulado com um pH de 5 ou menos, em cerca de 15, ou cerca de 30, ou cerca de 45, ou cerca de 60, ou cerca de 90 minutos.
[00330] Ao quantificar ou analisar a liberação da composição microbiana de uma cápsula (por exemplo, uma cápsula revestida), fluido gástrico simulado, fluido do intestino delgado simulado e/ou fluido do cólon simulado, conforme divulgado na 2005 Pharmacopeia 23NF/28USP em Soluções de teste na página 2858, pode ser usado. Outros fluidos simulados conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, fluido gástrico simulado e/ou fluido colônico simulado preparado com ou sem enzimas.
[00331] Em modalidades, o revestimento inclui um agente entérico (por exemplo, um polímero entérico) que é substancialmente estável em ambientes acídicos e substancialmente instável em cerca de ambientes neutros a ambientes alcalinos. Em modalidades, o revestimento contém um agente entérico que é substancialmente estável no fluido gástrico ou em uma simulação do mesmo. O agente entérico pode ser selecionado de, por exemplo, soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de acetato de polivinila, carboximetiletilcelulose e polímero do tipo EUDRAGIT® (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, trimelitato de acetato de celulose, hipromelose (INN), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma-laca ou outros polímeros de revestimento entérico adequados. Polímeros semelhantes incluem Kollicoat® MAE 30 DP e Kollicoat® MAE 100 P. Em modalidades, o agente entérico pode ser uma combinação das soluções ou dispersões anteriores.
[00332] Em modalidades, o polímero entérico é um copolímero de um ácido (met)acrílico e um éster de ácido (met)acrílico C 1-4 alquil, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico. Esse polímero é conhecido como copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metil). Exemplos de tais copolímeros são geralmente aniônicos. Exemplos de copolímeros aniônicos de poli (ácido metacrílico/metacrilato de metil) incluem Eudragit® L, Eudragit® S e Eudragit® FS.
[00333] Em modalidades, o agente entérico compreende um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etil.
[00334] Nas modalidades, o agente entérico compreende qualquer polímero do tipo EUDRAGIT®, derivados dos mesmos e copolímeros dos mesmos. Os polímeros EUDRAGIT® estão disponíveis na Evonik Industries AG (Essen, Alemanha).
[00335] Em modalidades, o revestimento compreende um material que se dissolve e/ou degrada em um determinado pH após um determinado período de tempo (por exemplo, após pelo menos uma hora de exposição ao pH específico). Em modalidades, o revestimento é projetado para degradar pelo menos parcialmente e/ou pelo menos se dissolver parcialmente no cólon do sujeito; assim, o revestimento compreende um polímero entérico que pelo menos parcialmente se dissolve e/ou pelo menos parcialmente se degrada a um pH maior ou igual a 7,0, ouo seja, pH 7,4 (por exemplo, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® S 12, 5, EUDRAGIT® FS 30D, Phloral®); ver, por exemplo, US 9,023,368, US 20150150837, e US 20150202162.
[00336] Em modalidades, o polímero entérico é selecionado de modo que exiba degradação e/ou dissolução controlada pelo tempo, independente do pH. Exemplos não limitativos de tais polímeros entéricos incluem EUDRAGIT® RL 30D, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RL 12, 5, EUDRAGIT® RS 30D, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 12, 5, EUDRAGIT® NE 30D, EUDRAGIT® NE 40D, e EUDRAGIT® NM 30D.
[00337] Em certas modalidades, o revestimento compreende um copolímero de dois ou mais polímeros entéricos, conforme descrito neste documento.
[00338] Em modalidades, o revestimento compreende um elastômero entérico. Em modalidades, o elastômero entérico compreende uma mistura de dois ou mais polímeros com funcionalidade carboxil de modo que os dois ou mais polímeros formem ligações de hidrogênio um com o outro e tenham propriedades entéricas e elásticas. Em certas modalidades, o elastômero entérico compreende um primeiro polímero que compreende uma estrutura como na Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R 1 é igual ou diferente e é selecionado de alquileno opcionalmente substituído, heteroalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído e heteroarileno opcionalmente substituído, cada R 2 é o mesmo ou diferente e é selecionado de hidrogênio, opcionalmente alquil substituído e heteroalquil opcionalmente substituído, cada R3 é igual ou diferente e é selecionado de alquileno opcionalmente substituído e heteroalquileno opcionalmente substituído, n é um número inteiro entre 25 e 250.000, e um segundo polímero compreendendo uma estrutura como na Fórmula (II) hidrogênio ligado ao primeiro polímero: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R 4 é igual ou diferente e é selecionado de alquileno opcionalmente substituído e heteroalquileno opcionalmente substituído, cada R 5 é o mesmo ou diferente e é selecionado de alquileno opcionalmente substituído e heteroalquileno 6 opcionalmente substituído, cada R é o mesmo ou diferente e é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído e heteroalquil opcionalmente substituído, cada R7 é o mesmo ou diferente e é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído e heteroalquil opcionalmente substituído, cada R8 é o mesmo ou diferente e é opcionalmente alquil substituído, p é um número inteiro entre 1 e 10, q é um número inteiro entre 1 e 10 e z é um número inteiro entre 1 e 150.000, desde que (p + q)*z seja maior ou igual a 20. Elastômeros entéricos adequados e métodos para fazer tais elastômeros entéricos são descritos em mais detalhes na Publicação de Patente Internacional WO 2015191922, que é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
[00339] Em modalidades, o revestimento compreende um polímero formado pela reação de um ou mais monômeros na presença de um catalisador de grau alimentício (por exemplo, cafeína). Polímeros adequados formados na presença de catalisadores de grau alimentício são descritos em mais detalhes na Publicação de Patente Internacional WO 2015/168297, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00340] Em modalidades, o revestimento pode degradar em função do tempo quando em solução aquosa, sem levar em conta o pH e/ou a presença de enzimas na solução. Esse revestimento pode compreender um polímero insolúvel em água. Sua solubilidade em solução aquosa é, portanto, independente do pH. O termo "independente de pH", como utilizado neste documento, significa que a permeabilidade à água do polímero e sua capacidade de liberar composições microbianas não é uma função do pH e/ou é apenas ligeiramente dependente do pH. Polímeros insolúveis em água adequados incluem polímeros não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são substancialmente insolúveis em meio aquoso, por exemplo, água, independente do pH do meio. Os polímeros adequados incluem, mas não estão limitados a, éteres de celulose, ésteres de celulose ou éteres de éter de celulose, ou seja, um derivado de celulose em que alguns dos grupos hidróxi na espinha dorsal de celulose são substituídos por grupos alquil e alguns são modificados com grupos alcanoil. Os exemplos incluem etilcelulose, acetilcelulose, nitrocelulose. Outros exemplos de polímeros insolúveis incluem, mas não estão limitados a, laca e polímeros de éster acrílico e/ou metacrílico, polímeros ou copolímeros de acrilato ou metacrilato com um baixo teor de amônio quaternário, ou uma mistura dos mesmos. Outros exemplos de polímeros insolúveis incluem EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL® e EUDRAGIT NE®. Polímeros insolúveis que podem ser úteis incluem ésteres polivinílicos, acetais polivinílicos, ésteres de ácido poliacrílico, copolímeros de butadieno- estireno. Em modalidades, a liberação do cólon é alcançada pelo uso de um tampão de cera de erosão lenta (por exemplo, vários PEGS, incluindo, por exemplo, PEG6000).
[00341] Em modalidades, o revestimento pode compreender um material suscetível a enzimas do cólon. Aqui, o material é degradado pela flora intestinal via uma enzima secretada pelas bactérias do cólon. Em modalidades, o revestimento pode ser degradado por bactérias presentes no intestino grosso. Tal revestimento pode compreender uma mistura de um material suscetível a enzimas do cólon (ou seja, que é suscetível ao ataque por bactérias do cólon) e um polímero entérico que tem um limiar de solubilidade em cerca de pH 7 ou superior (polímeros entéricos ilustrativos são discutidos acima).
[00342] O material suscetível à enzima do cólon pode compreender um carboidrato polimérico selecionado de amilopectina, amilose, carragenina, quitina, quitosana, sulfato de condroitina, curdlana, ciclodextrina, dextrano, levano, pululano, escleroglucano e amido ou uma combinação dos mesmos.
[00343] Nas modalidades, o carboidrato polimérico é amido, amilose e/ou amilopectina.
[00344] Em modalidades, o amido pode ter de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso de amilose com o restante sendo pelo menos substancialmente constituído de amilopectina. Em modalidades, o amido pode ter pelo menos 0,1% em peso, por exemplo, pelo menos 10% ou 16% e pelo menos 35% em peso de amilose. Em modalidades, o amido pode ter pelo menos 50% em peso de amilose. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 65% em peso a cerca de 75% em peso, por exemplo, cerca de 70% em peso de amilose.
[00345] Em modalidades, o amido pode ter até 100% de amilopectina, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99,9% em peso de amilopectina. Em modalidades, o amido pode ter não mais que 50% em peso de amilose e pelo menos 50% em peso de amilopectina, por exemplo, até 75% em peso de amilopectina e mesmo tanto quanto até 99% em peso de amilopectina, são adequados. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho ceroso não modificado. Este e outros amidos semelhantes compreendem cerca de 100% de amilopectina. Em modalidades, o amido não pode ter mais que 50% em peso de amilopectina. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso de amilopectina, por exemplo, cerca de 30% em peso de amilopectina.
[00346] Em modalidades, em um revestimento, uma razão do material suscetível a enzimas do cólon para o polímero entérico é de cerca de 15:85 a cerca de 99:1.
[00347] Em modalidades, outras abordagens de distribuição específicas do cólon podem ser usadas. Por exemplo, uma cápsula revestida pode ser formulada usando um sistema de distribuição de droga específico do cólon (CODES), conforme descrito por exemplo, em Li et al., AAPS PharmSciTech (2002), 3 (4): 1-9, todo o conteúdo do qual está aqui incorporado por referência.
[00348] Em modalidades, o revestimento do produto farmacêutico pode compreender ainda um plastificante. Em modalidades, o plastificante é citrato de trietil. O revestimento pode compreender entre cerca de 1 e 20% de citrato de trietil, por exemplo, entre cerca de 5 e 15% de citrato de trietil. Os revestimentos particularmente adequados compreendem cerca de 12% de citrato de trietil.
[00349] Em modalidades, o revestimento do produto farmacêutico pode compreender ainda um aditivo de revestimento. O aditivo de revestimento pode ser talco. O aditivo de revestimento pode ser uma "composição de aditivo", por exemplo, compreendendo mono e/ou di-glicerídeos de monoestearato de glicerol e citrato de trietil. Um exemplo da composição aditiva é PlasACRYL™. Por exemplo, um ou mais aditivos PlasACRYL™ podem ser usados como um aditivo de revestimento de agente anti-aderência. Os aditivos PlasACRYL™ ilustrativos incluem, mas não estão limitados a PlasACRYL™ HTP20 e PlasACRYL™ T20. O revestimento pode compreender entre cerca de 1 e 15% da composição aditiva, por exemplo, entre cerca de 5 e 10% da composição aditiva. Os revestimentos particularmente adequados compreendem cerca de 8% da composição aditiva.
[00350] Em certas modalidades, o revestimento pode compreender um polímero bioaderente, como mucina.
[00351] Nas modalidades, o revestimento pode compreender cerca de 56% EUDRAGIT® S100 (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), cerca de 24% de amido, cerca de 12% de citrato de trietil e cerca de 8% de uma composição aditiva compreendendo mono e/ou di-glicerídeos de glicerol monoestearato e citrato de trietil, por exemplo, PlasACRYL™ T20.
[00352] Em modalidades, uma cápsula tem um revestimento interno que compreende componentes conforme descrito acima. Assim, o revestimento pode ser um revestimento entérico interno e externo. Uma cápsula pode ter apenas um revestimento entérico externo. Alternativamente, uma cápsula pode ter apenas um revestimento entérico interno.
[00353] Em modalidades, uma cápsula compreende um revestimento interno que tem propriedades hidrofóbicas que evitam ou retardam o contato de uma fase aquosa (por exemplo, uma composição microbiana da presente divulgação) com a cápsula (ou material da cápsula).
[00354] Em modalidades, o revestimento interno compreende um revestimento hidrofóbico. O revestimento hidrofóbico pode compreender um material selecionado de goma-laca, zeína, polissacarídeos, seda, policaprolactona, óleo, pectina, cera, polímeros, goma-laca e derivados dos mesmos e combinações dos mesmos. Exemplos não limitativos de polissacarídeos adequados incluem alginato, ácido hialurônico e quitosana. Exemplos não limitativos de óleos adequados incluem óleo de abacate, óleo vegetal, óleo de rícino, azeite, óleo de jojoba, manteiga de cacau, óleo de coco. Exemplos não limitativos de ceras adequadas incluem cera de abelha, cera de carnaúba e cera de parafina. Em modalidades, o revestimento hidrofóbico é goma-laca. Assim, uma cápsula pode ter um revestimento entérico externo e um revestimento hidrofóbico interno.
[00355] Em modalidades, cápsulas revestidas incluem características conforme descrito em uma ou mais das Patentes U.S.
4.196.564; 4.196.565; 4.247.006; 4.250.997; 4.268.265; 5.317.849; 6.572.892;
7.712.634; 8.074.835; 8.398.912; 8.440.224; 8.535.713; 8.557.294; 8.646.591;
8.739.812; 8.810.259; 8.852.631; 8.911.777; e 8.911.788; Publicação de Patente U.S. 2006/001896; 2007/0292523; 2008/0020018; 2008/0113031; 2010/0203120; 2010/0255087; 2010/0297221; 2011/0052645; 2012/0141531; 2012/0141585; 2013/0184290; 2013/0243873; 2013/0287842; 2013/0295188; 2013/0307962; 2013/0330411; 2014/0017313; 2014/0088202; 2014/0227357;
2014/0234418; e 2014/0302132; e Publicação de Patente Internacional WO 2008/135090. O conteúdo dos pedidos de patente e patentes acima mencionados é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.
[00356] Em modalidades, um agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode ser combinado com uma composição microbiana e encapsulado pela cápsula.
[00357] Em modalidades, a cápsula (que encapsula uma composição microbiana) é revestida com um primeiro revestimento externo compreendendo um polímero entérico e fora do primeiro revestimento externo estão um ou mais revestimentos adicionais que compreendem um agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Aqui, o agente quimioterápico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais foram combinados com um aglutinante e revestidos por pulverização sobre a primeira cápsula com revestimento entérico que encapsula uma composição microbiana. Tal cápsula revestida pode ter recebido um segundo revestimento entérico (exterior ao agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is)) que permite(m) a liberação do agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is) em uma região do sistema digestivo antes do cólon. Alternativamente, o agente quimioterápico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais foram combinados com um segundo polímero entérico e um aglutinante e revestido por pulverização sobre a primeira cápsula com revestimento entérico que encapsula uma composição microbiana; aqui, o segundo polímero entérico permite a liberação do agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is) em uma região do sistema digestivo antes do cólon.
[00358] Em modalidades, uma composição terapêutica pode estar na forma de uma cápsula, comprimido ou pílula. Em modalidades, a cápsula, comprimido ou pílula pode ser revestida ou de outra forma combinada para fornecer uma forma de dosagem que oferece a vantagem de ação prolongada.
Por exemplo, a cápsula, comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna (por exemplo, uma composição microbiana) e um componente de dosagem externa (por exemplo, um agente quimioterápico e/ou agente terapêutico adicional), o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe pelo duodeno ou cólon e/ou até que seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos (conforme descrito neste documento). Materiais ilustrativos incluem uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose. Métodos de Fabricação
[00359] As composições terapêuticas aqui descritas podem ser fabricadas usando qualquer método adequado. Geralmente, uma cápsula é preenchida com uma composição microbiana e então fechada/vedada de modo que a composição microbiana seja encapsulada pela cápsula.
[00360] Em modalidades, a fabricação de uma composição terapêutica pode compreender as etapas de: (1) revestir o exterior de uma cápsula dissociada (ou seja, compreendendo o corpo da cápsula e a tampa da cápsula separados) com o revestimento entérico externo, (2) preencher o corpo da cápsula com uma composição microbiana e (3) fechar a tampa da cápsula sobre o corpo da cápsula, encapsulando assim a composição microbiana na cápsula com revestimento entérico externo.
[00361] Opcionalmente, a fabricação de uma composição terapêutica pode compreender as etapas de: (1) revestir o exterior de uma cápsula dissociada (isto é, compreendendo o corpo da cápsula e a tampa da cápsula separados) com o revestimento entérico externo, (2) revestir o interior da cápsula dissociada com um revestimento interno, (3) preencher o corpo da cápsula com uma composição microbiana e (4) fechar a tampa da cápsula sobre o corpo da cápsula, encapsulando assim a composição microbiana na cápsula de revestimento duplo.
[00362] Alternativamente, a fabricação de uma composição terapêutica pode compreender as etapas de: (1) revestir o interior da cápsula dissociada (isto é, compreendendo o corpo da cápsula e a tampa da cápsula separados) com um revestimento interno, (2) revestir o exterior de uma cápsula dissociada com o revestimento entérico externo, (3) preencher o corpo da cápsula com uma composição microbiana e (4) fechar a tampa da cápsula sobre o corpo da cápsula, encapsulando assim a composição microbiana na cápsula de revestimento duplo.
[00363] Em modalidades, um agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode ser combinado com uma composição microbiana e encapsulado pela cápsula.
[00364] Em modalidades, os corpos e cápsulas de cápsulas de gelatina (por exemplo, tamanho # 00) são separados. Uma suspensão de revestimento entérico externo é preparada por dispersão de um ou mais polímeros de revestimento entérico junto com outros componentes em uma solução. A suspensão de revestimento entérico externo é aplicada ao exterior de corpos de cápsulas separados e tampas, por exemplo, usando um revestidor de coluna Wurster de leito fluido, um revestidor de leito fluido ou um equivalente). As cápsulas são fluidizadas na tigela do produto e a suspensão de revestimento entérico externo é pulverizada para produzir o revestimento externo para um alvo entre cerca de 2 mg/cm2 e 6 mg/cm2, por exemplo, 3 mg/cm2. Após a conclusão desta etapa, as cápsulas são colocadas para secar, por exemplo, entre cerca de 8 horas e 24 horas. Após a secagem, cápsulas ilustrativas são pesadas para calcular o ganho de peso do revestimento entérico externo. As cápsulas podem ser inspecionadas quanto a irregularidades.
[00365] Em uma modalidade, EUDRAGIT® S100 (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato)), amido, citrato de trietil e PlasACRYL™ T20 são dissolvidos em uma solução de água, etanol e n-butanol, misturados e, em seguida, carregados para um dispositivo de pulverização adequado. A solução é então revestida por pulverização na superfície externa dos corpos das cápsulas e das tampas das cápsulas para um ganho de peso alvo. Os corpos das cápsulas e as tampas das cápsulas são deixados a secar durante cerca de 8 horas a cerca de 24 horas, ou mais, por exemplo, durante uma semana, um mês ou mais, antes da nova procissão, por exemplo, enchimento com uma composição microbiana.
[00366] Em modalidades, pode ser desejável fornecer uma quantidade da composição microbiana à tampa da cápsula, além de fornecer a composição microbiana ao corpo da cápsula. Nesta modalidade, mais composição microbiana será incluída em uma cápsula e/ou menos ar estará contido em uma cápsula fechada.
[00367] Em modalidades, a superfície interna de uma cápsula é fornecida com um revestimento interno.
[00368] Em modalidades, a cápsula é revestida com um primeiro revestimento externo compreendendo um polímero entérico e fora do primeiro revestimento externo é aplicado um ou mais revestimentos adicionais que compreendem um agente quimioterápico que pode ser formulado para administração oral e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Aqui, o agente quimioterápico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais são combinados com um aglutinante e revestidos por pulverização sobre a primeira cápsula com revestimento entérico encapsulando uma composição microbiana. Tal composição terapêutica pode receber um segundo revestimento entérico (exterior ao agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is)) que permite(m) a liberação do agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is) em uma região do sistema digestivo antes do cólon. Alternativamente, o agente quimioterápico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais são combinados com um segundo polímero entérico e um aglutinante e revestido por pulverização sobre a primeira cápsula com revestimento entérico encapsulando uma composição microbiana; aqui, o segundo polímero entérico permite a liberação do agente quimioterápico e/ou agente(s) terapêutico(s) adicional(is) em uma região do sistema digestivo antes do cólon.
[00369] Em modalidades, uma composição terapêutica pode ser preparada na forma de cápsula, comprimido ou pílula. Em modalidades, a cápsula, comprimido ou pílula é revestida ou de outra forma combinada para fornecer uma forma de dosagem que oferece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, a cápsula, comprimido ou pílula é preparada com uma dosagem interna (por exemplo, uma composição microbiana) e com um componente de dosagem externa (por exemplo, um agente quimioterápico e/ou agente terapêutico adicional), o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser preparados pela adição de uma camada entérica que separa os componentes; a camada entérica serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe para o duodeno ou cólon e/ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos (conforme descrito neste documento). Materiais ilustrativos incluem uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00370] Em modalidades, uma composição terapêutica pode ser incorporada em comprimidos, doses, bolus, cápsulas ou pré-misturas. A formulação destes ingredientes ativos em tais formas de dosagem pode ser realizada por meio de métodos bem conhecidos nas técnicas de formulação farmacêutica. Ver, por exemplo., Pat. U.S. 4.394.377. O enchimento das cápsulas de gelatina com qualquer forma desejada dos ingredientes ativos produz prontamente as cápsulas. Se desejado, estes materiais podem ser diluídos com um diluente em pó inerte, como açúcar, amido, leite em pó, celulose cristalina purificada ou semelhantes para aumentar o volume por conveniência de enchimento de cápsulas.
[00371] Em modalidades, processos de formulação convencionais podem ser usados para preparar comprimidos contendo uma composição terapêutica. Além dos ingredientes ativos, os comprimidos podem conter uma base, um desintegrante, um absorvente, um aglutinante e um lubrificante. As bases típicas incluem lactose, açúcar, cloreto de sódio, amido e manitol. O amido também é um bom desintegrador, assim como o ácido algínico. Agentes tensoativos, como lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio, também são usados algumas vezes. Os absorventes comumente usados incluem amido e lactose. O carbonato de magnésio também é útil para substâncias oleosas. Como aglutinante podem ser utilizados, por exemplo, gelatina, gomas, amido, dextrina, polivinilpirrolidona e vários derivados de celulose. Entre os lubrificantes comumente usados estão o estearato de magnésio, talco, cera de parafina, vários sabões metálicos e polietileno glicol.
[00372] Nas modalidades, para a preparação de composições sólidas, como comprimidos, um ingrediente ativo é misturado com um transportador farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para comprimidos, como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, ou outros diluentes farmacêuticos, por exemplo , água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de uma composição aqui descrita. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em unidades igualmente eficazes de formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo uma quantidade desejada de um ingrediente ativo (por exemplo, pelo menos cerca de 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, ou 1013 cfu). Uma composição terapêutica usada aqui pode ser aromatizada.
[00373] Em modalidades, uma composição terapêutica pode ser um comprimido ou uma pílula. Em modalidades, um comprimido ou uma pílula pode ser revestida ou de outra forma combinada para fornecer uma forma de dosagem que oferece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, um tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até que seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos, com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00374] Qualquer um dos revestimentos internos acima descritos; cápsulas, comprimidos ou pílulas; e os revestimentos externos podem ser combinados em uma composição terapêutica aqui descrita. Um versado na técnica saberia como selecionar um revestimento interno; um comprimido de cápsula ou formato de comprimido; e um revestimento externo de acordo com sua necessidade presente, que seria baseado na composição microbiana específica e/ou na localização em um sujeito (ou seja, no cólon) onde a composição microbiana deve ser liberada.
[00375] Ensinamentos adicionais relevantes para a presente divulgação são divulgados em WO 2007122374, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[00376] Em modalidades, uma composição terapêutica pode ser uma dose. Em modalidades, uma poção é preparada escolhendo uma forma suspensa por solução salina de uma composição terapêutica. Uma forma solúvel em água de um ingrediente pode ser usada em conjunto com uma forma insolúvel em água do outro, preparando uma suspensão de um com uma solução aquosa do outro. As formas insolúveis em água de qualquer dos ingredientes ativos podem ser preparadas como uma suspensão ou em algum solvente fisiologicamente aceitável, como o polietileno glicol. As suspensões de formas insolúveis em água de qualquer ingrediente ativo podem ser preparadas em óleos como amendoim, milho, óleo de gergelim ou semelhantes; em um glicol, como propileno glicol ou um polietileno glicol; ou em água dependendo da solubilidade de um ingrediente ativo particular. Adjuvantes fisiologicamente aceitáveis adequados podem ser necessários para manter os ingredientes ativos suspensos. Os adjuvantes podem incluir e ser escolhidos entre os espessantes, tais como carboximetilcelulose, polivinil pirrolidona, gelatina e os alginatos. Os tensoativos geralmente servirão para suspender os ingredientes ativos, particularmente os compostos que intensificam propionato solúvel em gordura. Mais úteis para fazer suspensões em não solventes líquidos são adutos de óxido de polietileno de alquilfenol, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos e os ésteres de polioxietileno sorbitano. Além disso, muitas substâncias, que afetam a hidrofilicidade, densidade e tensão superficial do líquido, podem auxiliar na fabricação de suspensões em casos individuais. Por exemplo, antiespumas de silicone, glicóis, sorbitol e açúcares podem ser agentes de suspensão úteis.
[00377] Em modalidades, durante a fabricação de uma composição terapêutica, uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável, aglutinante, desintegrante, enchimento e/ou conservante pode ser misturado na composição microbiana para promover propriedades desejáveis na composição terapêutica. Em modalidades, durante a fabricação de uma composição terapêutica compreendendo um agente quimioterápico (com ou sem a composição microbiana), uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável, aglutinante, desintegrante, enchimento e/ou conservante pode ser misturada com o agente quimioterápico (com ou sem a composição microbiana) para promover propriedades desejáveis na composição terapêutica.
[00378] Aglutinantes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[00379] Enchimentos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos.
[00380] Os desintegrantes podem ser adicionados a uma composição microbiana para promover sua desintegração quando exposta a um ambiente aquoso. Desintegrantes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos. Definições
[00381] Como usado neste documento, "isolado" ou "purificado" refere-se a uma bactéria ou outra entidade ou substância que foi (1) separada de pelo menos alguns dos componentes com os quais foi associada quando inicialmente produzida seja na natureza ou em um ambiente experimental) e/ou (2) produzida, preparada, purificada e/ou fabricada pela mão do homem. Bactérias isoladas ou purificadas podem ser separadas em pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou mais dos outros componentes aos quais foram inicialmente associadas.
[00382] Como usado neste documento, "eucariótico" refere-se a pertencer a uma célula que contém um núcleo e organelas ligadas à membrana.
[00383] Conforme usado neste documento, "bactéria", "bactérias" e "arqueia" referem-se a procariotos unicelulares que não possuem núcleos ligados à membrana e não possuem organelas.
[00384] Como usado neste documento, "unidades formadoras de colônia" (cfu) se refere a uma estimativa do número de células de micro- organismos viáveis em uma determinada amostra.
[00385] Como usado neste documento, "viável" significa possuir a capacidade de se multiplicar.
[00386] Como usado neste documento, "bactérias fecais" se refere a bactérias que podem ser encontradas na matéria fecal.
[00387] Como usado neste documento, a atividade "citotóxica" ou bactéria inclui a capacidade de matar uma célula bacteriana, como uma célula bacteriana patogênica. Uma atividade "citostática" ou bactéria inclui a capacidade de inibir, parcial ou totalmente, o crescimento, o metabolismo e/ou a proliferação de uma célula bacteriana, como uma célula bacteriana patogênica.
[00388] Como usado neste documento, os termos "patógeno" e "patogênico" em referência a uma bactéria ou qualquer outro organismo ou entidade incluem qualquer organismo ou entidade que seja capaz de causar ou afetar uma doença, distúrbio ou condição de um organismo hospedeiro contendo o organismo ou entidade.
[00389] Como usado neste documento, "esporo" ou uma população de "esporos" inclui bactérias (ou outros organismos unicelulares) que são geralmente viáveis, mais resistentes a influências ambientais, como calor e agentes bactericidas do que formas vegetativas da mesma bactéria e, tipicamente, capaz de germinação e crescimento externo. “Formadores de esporos” ou bactérias “capazes de formar esporos” são aquelas bactérias que contêm os genes e outras habilidades necessárias para produzir esporos em condições ambientais adequadas.
[00390] Como usado neste documento, uma "combinação" de duas ou mais bactérias inclui a coexistência física das duas bactérias, seja no mesmo material ou produto ou em produtos fisicamente conectados, bem como a co-administração ou co-localização temporal das duas bactérias.
[00391] Como usado neste documento, "microbiota" e "flora" referem-se a uma comunidade de micróbios que vivem dentro ou sobre o corpo de um sujeito, tanto de forma sustentável quanto transitória, incluindo eucariotos, arqueias, bactérias e vírus (incluindo vírus bacterianos (ou seja, fago)). Uma “microbiota fecal” refere-se a uma microbiota que vive ou é derivada das fezes ou material fecal de um sujeito. Uma microbiota fecal "não selecionada" ou "substancialmente completa" refere-se a uma comunidade ou mistura de micróbios fecais derivados de uma amostra fecal de um doador sem seleção e substancialmente semelhante aos constituintes microbianos (por exemplo, constituintes bacterianos) e à estrutura populacional encontrada em tal amostra fecal.
[00392] Como usado neste documento, "Índice de Diversidade de Shannon" se refere a um índice de diversidade que representa a abundância e uniformidade das espécies presentes em uma determinada comunidade usando a fórmula: onde H é o Índice de Diversidade de Shannon, R é o número total de espécies na comunidade e pi é a proporção de R composta pela iésima espécie. Valores mais altos indicam comunidades diversas e igualmente distribuídas, e um valor 0 indica que apenas uma espécie está presente em uma determinada comunidade. Para mais referências, ver Shannon and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp.
[00393] Como usado neste documento, "disbiose intestinal" se refere a um desequilíbrio, má adaptação e/ou diversidade reduzida na microbiota no sistema digestivo de um sujeito. Por exemplo, uma parte da flora intestinal está desequilibrada, com espécies normalmente dominantes, ou seja, bactérias benéficas, tornando-se sub-representadas (e/ou menos metabolicamente ativas) e superadas por espécies contidas, por exemplo, bactérias patogênicas e/ou resistentes a antibióticos, que proliferam para preencher o vazio.
[00394] Como usado neste documento, um "filtrado fecal estéril" ou um "filtrado fecal não celular" refere-se a um componente líquido de um material fecal, onde o componente líquido é livre ou substancialmente livre de organismos vivos baseados em células (por exemplo, bactérias, fungos, ou seus esporos), mas retém bacteriófagos e materiais biológicos não celulares. De preferência, um filtrado fecal não celular ou estéril também está livre de vírus para células hospedeiras eucarióticas.
[00395] Como usado neste documento, "antibiótico" se refere a uma substância que é usada para tratar e/ou prevenir infecção bacteriana matando bactérias, inibindo o crescimento de bactérias ou reduzindo a viabilidade de bactérias.
[00396] Como usado neste documento, um "cronograma de dosagem intermitente" significa que uma composição terapêutica é administrada por um período de tempo seguido por um período de tempo (um período de tratamento), onde o tratamento com tal composição terapêutica é suspenso (um período de descanso). Os regimes de dosagem intermitente podem ser expressos como período de tratamento em dias ou semanas/período de descanso em dias ou semanas. Por exemplo, um esquema de dosagem intermitente de 4/1 refere-se a um esquema de dosagem intermitente em que o período de tratamento é de quatro semanas/dias e o período de descanso é de uma semana/dia.
[00397] Como usado neste documento, um "cronograma de dosagem contínua" se refere a um cronograma de dosagem em que uma composição terapêutica é administrada durante um período de tratamento sem um período de descanso. Ao longo do período de tratamento de um cronograma de dosagem contínua, uma composição terapêutica pode ser administrada, por exemplo, diariamente, ou dia sim, dia não, ou a cada três dias. Em um dia em que uma composição terapêutica é administrada, ela pode ser administrada em uma dose única ou em doses múltiplas ao longo do dia.
[00398] Como usado neste documento, "frequência de dosagem" se refere à frequência de administração de doses de uma composição terapêutica em um determinado tempo. A frequência da dosagem pode ser indicada como o número de doses por determinado período, por exemplo, uma vez por dia, uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas.
[00399] Como usado neste documento, "intervalo de dosagem" refere-se à quantidade de tempo que decorre entre múltiplas doses sendo administradas a um sujeito.
[00400] Como usado neste documento, os exemplos de um OTIC induzido por uma terapia anticâncer incluem dor abdominal, anemia e contagens sanguíneas baixas, perda de apetite, efeitos autoimunes, sangramento e hematomas (trombocitopenia), câncer, mudanças de humor ou pensamento, constipação, tosse, desidratação, delírio, sintomas relacionados ao diabetes, diarreia, boca seca ou xerostomia, problemas alimentares, edema, queda, fadiga, problemas de fertilidade, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, fluido no abdômen ou ascite, mucosite gastrointestinal (GI), queda de cabelo (alopecia), síndrome mão-pé ou eritrodisestesia palmo-plantar, dor de cabeça, problemas de audição, pressão alta ou baixa, alterações hormonais, soluços, hipercalcemia, infecção e neutropenia, doença inflamatória intestinal (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), cãibras nas pernas, linfedema, problemas de memória ou concentração, problemas de boca e garganta, náuseas e vômitos, problemas nervosos (neuropatia periférica), obesidade, osteoporose, ostomias, dor, convulsões, problemas de saúde sexual, falta de ar, congestão dos seios da face, alterações na pele e nas unhas, problemas de sono, alterações nas fezes ou na urina, sudorese, inchaço, colite ulcerativa, problemas urinários e da bexiga, ganho de peso devido à retenção de líquidos e/ou fraqueza. Em modalidades, uma OTIC do agente terapêutico anticâncer e/ou terapia anticâncer é causada por disbiose intestinal; relatou-se que a quimioterapia, por exemplo, está associada à diversidade reduzida no microbioma intestinal. Assim, "tratar, prevenir ou reduzir uma OTIC" refere-se a diminuir a gravidade de uma OTIC e até a eliminação da OTIC, por exemplo, em parte, reparando / repovoando seu microbioma intestinal após receber o agente terapêutico anticâncer e / ou terapia anticâncer.
[00401] Como usado neste documento, "quantidade/dose terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de uma composição que é eficaz no tratamento da doença, distúrbio ou condição nomeada, ou na prevenção ou redução de uma OTIC induzida por uma terapia anticâncer, conforme seja o caso.
[00402] Como usado neste documento, "aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer" refere-se à capacidade de uma composição microbiana ou método usando a mesma de promover os efeitos benéficos e desejados de um agente terapêutico anticâncer e/ou terapia anticâncer , isto é, matar células cancerígenas, reduzir o tamanho do tumor e/ou simular uma resposta imune contra uma célula cancerígena ou tumor.
[00403] Como usado neste documento, o termo "sujeito" se refere a um organismo individual, como um ser humano ou um animal. Nas modalidades, o sujeito é um mamífero (por exemplo, um humano, um primata não humano ou um mamífero não humano), um vertebrado, um animal de laboratório, um animal domesticado, um animal agrícola ou um animal de companhia. Nas modalidades, o sujeito é um humano (por exemplo, um paciente humano). Em modalidades, o sujeito é um roedor, um camundongo, um rato, um hamster, um coelho, um cachorro, um gato, uma vaca, uma cabra, uma ovelha, um peru, um frango ou um porco.
[00404] Em modalidades, o sujeito, por exemplo, um ser humano, é refratário e/ou não responde a um tratamento direcionado a uma molécula de ponto de verificação. Em modalidades, o tratamento direcionado a uma molécula de ponto de verificação compreende administrar KEYTRUDA (Pembrolizumabe), OPDIVO (Nivolumabe) ou YERVOY (Ipilimumabe).
[00405] Como usado neste documento, o termo "tratar" refere-se a (i) inibir completa ou parcialmente uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, interromper o seu desenvolvimento; (ii) alíviar total ou parcialmente uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, causando a regressão da doença, distúrbio e/ou condição; ou (iii) prevenir total ou parcialmente a ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição em um paciente que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foi diagnosticado como portador. Da mesma forma, “tratamento” se refere tanto ao tratamento terapêutico quanto a medidas profiláticas ou preventivas.
[00406] Como usado neste documento, o termo "substancialmente", quando usado para modificar uma qualidade, geralmente permite certo grau de variação sem que essa qualidade seja perdida. Por exemplo, em certos aspectos, tal grau de variação pode ser inferior a 0,1%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, entre 1-2%, entre 2-3%, entre 3-4%, entre 4-5% ou mais que 5%.
[00407] Como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um" "uma" e "o(a)" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00408] A menos que seja especificamente declarado ou seja óbvio do contexto, como usado aqui, o termo “ou” é compreendido como inclusivo e abrange tanto “ou” e “e”.
[00409] Os termos "cerca de" e "aproximadamente", como usados neste documento, quando se referem a um valor mensurável, como uma porcentagem, densidade, volume e semelhantes, destinam-se a abranger variações de 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5% , ou mesmo 0,1% da quantidade especificada.
[00410] Uma faixa declaraoa é entendido como qualquer valor entre e nos limites da faixa declarada. Como exemplos, uma faixa entre 1 e 5 inclui 1, 2, 3, 4 e 5; uma faixa entre 1 e 10 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; e uma faixa entre 1 e 100 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100.
[00411] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado tal como comumente compreendendo por um indivíduo moderadamente versado na técnica a que pertence a presente divulgação. Embora outras sondas, composições, métodos e kits semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ser usados na prática da presente matéria, os materiais e métodos preferidos são descritos neste documento. É para ser compreendido que a terminologia utilizada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa.
[00412] Qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita pode ser combinada com qualquer outro aspecto ou modalidade, como aqui divulgado. EXEMPLOS: Exemplo 1: Uso de transplante de microbiota fecal (FMT) para tratar um homem de 25 anos com melanoma metastático que não respondia à imunoterapia.
[00413] Neste exemplo, um paciente humano com melanoma metastático foi administrado com transplante de microbiota fecal (FMT) como um adjuvante ao pembrolizumabe.
[00414] O paciente era um homem de 25 anos que foi inicialmente diagnosticado com melanoma maligno em uma biópsia excisional de uma lesão anal. Naquela época a lesão era de 3,75mm com ulcerações sugestivas de melanoma com evidência de disseminação superficial e suspeita de invasão linfovascular. As lâminas de biópsia foram analisadas e foi confirmado melanoma maligno (padrão mucoso lentiginoso/pagetoide, mutante BRAF, tumorigênico e mitogênico, espessura de Breslow 3,7mm, nível de Clark IV) com provável invasão linfática e possível invasão vascular.
[00415] Como o paciente tinha melanoma em estágio 4, ficou claro desde o início que seu câncer havia se espalhado para outras partes do corpo, incluindo os linfonodos inguinais, fígado e cérebro. Como tal, o prognóstico do paciente a longo prazo era ruim e sua probabilidade de remissão era extremamente baixa.
[00416] O paciente foi tratado com Pembrolizumabe, uma imunoterapia com inibidor do ponto de verificação de PD-1, por 3 ciclos. Isso foi interrompido precocemente devido à doença progressiva, pneumonite e possível colite (que se resolveu com a descontinuação da imunoterapia PD-1). Posteriormente, ele foi tratado com dabrafenibe/trametinibe. A essa altura, o paciente apresentava doença progressiva com disseminação metastática para linfonodos inguinais, fígado e cérebro com base em imagens avançadas. Especificamente, ele tinha várias lesões hepáticas relacionadas a malignidade em tomografias, com a maior sendo 1,8 cm, bem como uma lesão na fossa craniana média direita de 1,8 cm e uma lesão no lobo parietal direito de 3 mm vista em uma ressonância magnética cerebral. Ele foi submetido a tratamento com faca gama.
[00417] O paciente recebeu pembrolizumabe junto com FMT como um adjunto para melhorar potencialmente o prognóstico do paciente e inibir o surgimento de OTICs, como a colite.
[00418] Um dia antes da administração do procedimento FMT inicial, o paciente completou uma preparação intestinal com preparação baseada em PEG padrão de cuidados. O paciente recebeu nada por via oral (NPO) na manhã da administração inicial de FMT e nas manhãs de todas as administrações de FMT subsequentes (mínimo de 2 horas antes da FMT). Para garantir que os antibióticos não afetem a microbiota recém-transferida, todos os medicamentos antibacterianos, incluindo o TMP-SMZ usado para a profilaxia da Pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP), foram interrompidos no máximo 48 horas antes da FMT. O uso de antibióticos pós-FMT foi considerado permitido, se necessário, entretanto, era esperado que evitar o uso de drogas antibacterianas por pelo menos 72 horas (idealmente por 7 dias) pós-FMT aumentasse a probabilidade de enxerto bem-sucedido. Os antivirais foram interrompidos por 24 horas antes do procedimento de FMT e por 7 dias pós- FMT. A profilaxia antifúngica foi permitida, se clinicamente necessária.
[00419] Três formulações de FMT (obtidas em OpenBiome, Somerville, MA) foram usadas para tratar o paciente: (1) 250 ml de uma preparação de microbiota fecal líquida derivada de fezes de um doador saudável, distribuída ao paciente via colonoscopia; (2) 30 ml de uma preparação líquida da microbiota fecal derivada das fezes de um doador saudável, distribuída ao paciente via endoscopia (pós-piloro); e (3) cápsulas duplamente encapsuladas (DE) contendo uma preparação de microbiota fecal liofilizada derivada de fezes de um doador saudável.
[00420] Uma dose única do preparado de microbiota fecal líquido de 250 ml foi administrada ao paciente por colonoscopia, e duas doses de preparação de microbiota fecal líquida de 30 ml foram administradas por endoscopia alta (pós-piloro) durante a mesma sessão endoscópica. Durante as 7 semanas seguintes, doses de manutenção de cápsulas de DE foram administradas ao paciente em uma dose de 30 cápsulas por semana. As doses de manutenção foram administradas concomitantemente com a imunoterapia com pembrolizumabe.
[00421] Não ficou claro se o mecanismo subjacente ao aumento da imunoterapia com CI origina-se de interações microbiano-hospedeiro-imune dentro do intestino delgado ou intestino grosso. Consequentemente, neste paciente, a administração de FMT via gastrointestinal superior (endoscopia) e via gastrointestinal inferior (colonoscopia) era esperada para oferecer a maior oportunidade de sucesso. Esperava-se que este método duplo de entrega maximizasse o enxerto de micróbio do doador no receptor. Para outros pacientes, por exemplo, cuja doença não tenha progredido tão severamente como o paciente predefinido, espera-se que a administração com cápsulas sozinhas possa ser suficiente para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer e/ou reduzir ou tratar uma OTIC.
[00422] Para a administração colonoscópica inicial, o objetivo era infundir o material no íleo terminal ou, se não for possível por razões técnicas ou anatômicas, o material deveria ser distribuído na região mais proximal do cólon. Da mesma forma, para a administração das duas doses administradas via endoscopia (60mL, infundidas lentamente pelo endoscopista), o objetivo era instilar o material na parte mais distal do duodeno (pós-piloro) pelo endoscópio superior para minimizar o risco de aspiração. Um jato de solução salina normal padrão foi usado para garantir que o material passasse pelos endoscópios.
[00423] Sem querer se limitar pela teoria, acredita-se que as placas de Peyer no íleo podem ser importantes para alcançar um benefício terapêutico da FMT, uma vez que as placas de Peyer são um motor fundamental do sistema imunológico e do complexo imunomodulatório de bactérias intestinais. Assim, o objetivo era atingir o íleo terminal durante a colonoscopia. Era também o objetivo de infundir duas (em oposição a uma única) doses para garantir o máximo de bactérias viáveis para atuar distalmente no íleo (última parte do intestino delgado). Dados de FMT anteriores sugerem que até 500mL de parto pós-piloro é seguro; assim, esperava-se que a infusão de duas doses de 30 ml pós-piloro fosse viável.
[00424] Após as administrações endoscópica e colonoscópica de FMT, o paciente recebeu uma dose de 30 cápsulas de DE semanalmente por um total de 12 semanas, começando 7 dias (+/- 2 dias) após o FMT endoscópico/colonoscópico inicial. Outros pacientes, que seriam tratados apenas com cápsulas de DE, podem receber uma dose igual ou maior de cápsulas de DE. Alternativamente, um paciente pode receber um curso de 12 semanas para se alinhar com a dosagem de imunoterapia de CI padrão a cada 3 semanas para 4 doses. Como mencionado acima, o íleo pode ser o local mais importante para o tratamento da FMT; assim, as cápsulas, que resultam na distribuição GI superior, podem ser mais eficazes do que as administrações FMT nasogástricas frequentes e sem o desconforto e os desafios associados às administrações endoscópicas.
[00425] O paciente estava se saindo razoavelmente bem no momento de seu sétimo tratamento com cápsula de DE oral. Três semanas antes, devido a dores de cabeça, a terapia anticâncer do paciente foi trocada de pembrolizumabe para encorafenibe e binimetinibe. As cefaleias podem ter sido devidas ao pembrolizumabe ou podem ter sido devidas à disseminação de CSF.
[00426] A amostra de fezes foi coletada antes da preparação intestinal para FMT de indução (Dia -2 ou Dia -3) e no dia da FMT inicial, após o que as amostras de fezes foram coletadas semanalmente. As fezes foram coletadas e armazenadas por métodos padrão para futura caracterização. A caracterização molecular incluindo, mas não se limitando a, sequenciamento de microbioma (16S e/ou metagenômica shotgun) foi conduzida.
[00427] Devido à progressão avançada de seu câncer, e provavelmente causado por sua disseminação metastática para, pelo menos, seus linfonodos inguinais, fígado e cérebro, 2 meses após o início da FMT, o paciente morreu. Exemplo 2: Uso de transplante de microbiota fecal (FMT) para tratar diarreia crônica em um homem de 65 anos com mieloma múltiplo refratário.
[00428] Neste exemplo, um paciente humano com mieloma múltiplo refratário foi tratado com transplante de microbiota fecal (FMT) para ajudar a reduzir sua diarreia crônica induzida por quimioterapia.
[00429] O paciente é um homem de 65 anos com mieloma múltiplo. Para o tratamento do mieloma, o paciente havia recebido previamente os quimioterápicos fludarabina e Cytoxan, seguidos de infusão de células CAR-T.
O status de mieloma múltiplo do paciente é considerado altamente refratário.
[00430] O paciente teve diarreia crônica por mais de um ano devido a uma infecção viral, que levou à perda de peso e atrofia muscular. Sua diarreia piorou substancialmente e acentuadamente após a quimioterapia, a ponto de serem liberados normalmente sete a oito litros de diarreia por dia durante duas semanas. Consequentemente, o paciente desenvolveu hipotensão, distúrbios eletrolíticos e fadiga severa.
[00431] Imediatamente antes do tratamento FMT, o paciente estava gravemente sintomático e fisicamente desconfortável, e permaneceu hospitalizado devido à gravidade da diarreia e sintomas associados.
[00432] O paciente recebeu dois FMTs via colonoscopia (cada um consistindo em 250 ml de uma composição líquida da microbiota fecal preparada a partir de fezes de um doador humano saudável). Antes da administração, a microbiota fecal foi testada para um amplo painel de patógenos infecciosos (incluindo patógenos virais).
[00433] Após a administração da composição da microbiota, o paciente foi monitorado para febre, mudanças na frequência, volume e gravidade da diarreia, e suas fezes foram analisadas quanto à presença de patógenos bacterianos e virais.
[00434] A condição do paciente melhorou acentuadamente após os tratamentos FMT. Em particular, o paciente conseguiu deixar o hospital e relatou estar mais confortável. Ensaios de fezes mostraram uma redução na infecção viral. Exemplo 3: Uso de transplante de microbiota fecal (FMT) para tratar colite induzida por pembrolizumabe em um paciente com câncer de 71 anos.
[00435] Neste exemplo, um paciente humano com histórico de linfoma folicular e adenocarcinoma gástrico é administrado com transplante de microbiota fecal (FMT) para ajudar a tratar sua colite induzida por pembrolizumabe.
[00436] O paciente é um homem de 71 anos com histórico de linfoma folicular (diagnosticado há seis anos) e adenocarcinoma gástrico (diagnosticado há três anos). Esses cânceres foram tratados com cirurgia e tratamentos subsequentes com pembrolizumabe. Após o tratamento com pembrolizumabe, duas sigmoidoscopias mostraram colite grave.
[00437] Para tratar a colite, o paciente foi administrado via colonoscopia 250 ml de uma composição líquida da microbiota fecal preparada a partir das fezes de um doador humano saudável selecionado para a doença. Após a administração, a colite do paciente melhorou.
[00438] Todas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas em sua totalidade por meio deste por referência.
[00439] As publicações discutidas aqui são fornecidas unicamente pela sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui será interpretado como uma admissão de que a presente divulgação não tem direito a precedência a tal publicação em virtude de invenção anterior.
[00440] Neste documento, todos os cabeçalhos são simplesmente para a organização e não se destinam a limitar a divulgação de maneira alguma. O conteúdo de qualquer seção individual pode ser igualmente aplicável a todas as seções.
[00441] Enquanto a invenção tem sido divulgada em conexão modalidades específicas da mesma, será compreendido que ela é também capaz de ainda outras modificações, e este pedido tem a intenção de cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção que segue, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais divergências da presente divulgação como conhecido e de costume na técnica da qual a invenção é pertinente, e como pode ser aplicado às características essenciais na técnica conhecida aqui apresentada anteriormente, e como segue no escopo das reivindicações anexadas.
[00442] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são divulgados especificamente neste documento.
Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.
Claims (143)
1. Método para tratar ou prevenir uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC) induzida por uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um sujeito uma composição terapêutica que compreende uma preparação microbiana; em que o sujeito é tratado com a terapia anticâncer; e em que a composição microbiana compreende uma microbiota fecal de um doador humano.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica após o tratamento com a terapia anticâncer.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia após o tratamento com a terapia anticâncer.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias após o tratamento com a terapia anticâncer.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias após o tratamento com a terapia anticâncer.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana após o tratamento com a terapia anticâncer.
7. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer.
8. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica antes do tratamento com a terapia anticâncer.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia antes do tratamento com a terapia anticâncer.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana antes do tratamento com a terapia anticâncer.
14. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer.
15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica previne ou inibe o OTIC.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica simultaneamente com a terapia anticâncer.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é quimioterapia e o sujeito é administrado com a composição terapêutica entre administrações quimioterápicas consecutivas.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é terapia de radiação e o sujeito é administrado com a composição terapêutica entre administrações de terapia de radiação consecutivas.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20,
caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica aumenta a eficácia da terapia anticâncer.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende cirurgia, radioterapia, administração de um agente quimioterápico, terapia de transplante de células-tronco ou terapia direcionada.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é terapia de radiação.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é uma cirurgia que extirpa um tumor ou um órgão / tecido compreendendo células cancerígenas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em: agentes alquilantes, alquil sulfonatos, aziridinas, uma etilenimina, uma metilamelamina, uma acetogenina, uma camptotecina briostatina, cally statin, CC- 1065, uma criptoficina, dolastatina, duocarmicina, eleuterobina, pancratistatina, uma sarcodictina, espongistatina, uma mostarda de nitrogênio, um nitrosureia, um antibiótico, uma dinemicina; um bisfosfonato, um esperamicina, cromóforo neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedi-ina cromoproteicos relacionados, um aclacinomisina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCIN, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, um mitomicina, ácido micofenólico, nogalamicina, uma olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina um antimetabolito, um análogo de ácido fólico, um análogo de purina, um análogo de pirimidina, um andrógeno, um anti-adrenal, um reforçador de ácido fólico, aceglatona, glicosídeo aldofosfamida, ácido aminolevulínico, eniluracil, amsacrina,
bestrabucil, bisantreno, edatrexato, demecolcina, diaziquona, elformitina, acetato de eliptínio, uma epotilona, etoglucida, nitrato de gálio, hidroxiureia, lentinano, lonidainina, um maitansinoide, mitoguazona, mitoxantrona, mopidanmol, nitraerina, pentostatina, fenameta, pirarrubicina, losoxantrona, ácido podofilínico, 2-etil-hidrazida, procarbazina, complexo PSK polissacarídeo, razoxano, rizoxina, sizofurano, espirogermânio, ácido tenuazônico, triaziquona, 2,2',2"- triclorotrietilamina, um tricoteceno, uretano, vindesina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, gacitosina, arabinosídeo ("Ara-C"), ciclofosfamida, tiotepa, um taxoide, ABRAXANE livre de cremóforo, uma formulação de nanopartículas de albumina engenheirada de paclitaxel e TAXOTERE doxetaxel, clorambucil, gencitabina GEMZAR, 6-tioguanina, mercaptopurina, metotrexato, um análogo de platina, vinblastina, platina, etoposídeo (VP-16), ifosfamida, mitoxantrona, vincristina, NAVELBINE, vinorelbina, novantrona, teniposídeo, edatrexato, daunomicina, aminopterina, xeloda, ibandronato, irinotecano (Camptosar, CPT-11), inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO), um retinoide, capecitabina, combretastatina, leucovorina (LV), oxaliplatina, Binimetinibe (Mektovi), Encorafenibe (Braftovi), lapatinibe (TYKERB), um inibidor de PKC-α, um inibidor de Raf, um inibidor de H-Ras, um inibidor de EGFR, um inibidor de VEGF-A, sal, ácido ou derivado farmaceuticamente aceitável e dos mesmos e combinações dos mesmos.
26. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é uma terapia de transplante de células-tronco que compreende um transplante de sangue periférico, um transplante de medula óssea, um transplante de sangue do cordão umbilical ou um transplante de células-tronco derivadas da pele.
27. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é terapia direcionada.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a terapia direcionada é uma terapia imuno-oncológica.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica compreende administrar ao sujeito de pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena é uma proteína engenheirada, uma proteína de fusão, um anticorpo ou uma citocina.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o antígeno de células tumorais e / ou um antígeno de células cancerígenas é selecionado do grupo que consiste em: 2B4, 41BB, A2AR, ALK, um ligando da família B-7, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160 / By55, CD172a / SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, uma CHK 1 quinase, uma CHK2 quinase, cMET, CSF1R, CTLA -4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD -L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, um TLR (receptores semelhantes a Toll) e combinações dos mesmos.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30 ou reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, RMP1-14, AGEN2034, cemiplimabe, ipilimumabe, 9D9, tremelimumabe, AGEN1884, RG2077, e combinações dos mesmos.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica é uma terapia imuno- oncológica baseada em células.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende a transferência adotiva de células (ACT) para o sujeito.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o ACT é autólogo ou alogênico.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizado pelo fato de que uma célula usada na terapia imuo-oncológica baseada em células compreende um receptor de antígeno quimérico (CAR) ou um receptor de células T (TCR) engenheirado.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que uma célula usada na terapia imuno-oncológica é uma célula apresentadora de antígeno (APC) ou um linfócito infiltrante de tumor (TIL).
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 37, caracterizado pelo fato de que o referido reconhecimento de um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena inibe a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e / ou antígeno de célula cancerígena.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, caracterizado pelo fato de que reconhecer um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena aumenta a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e / ou antígeno de célula cancerígena.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a terapia direcionada compreende administrar um agonista de STING.
41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a terapia direcionada compreende administrar uma interleucina.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um câncer.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer de cérebro e do sistema nervoso central; câncer de mama; câncer do peritônio; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer de cabeça e pescoço; câncer de intestino; glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer de rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer de pulmão; melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral; câncer de ovário; câncer pancreático; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma de glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago;
câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer urotelial; câncer uterino ou endometrial; câncer do sistema urinário; câncer vulvar; linfoma; Linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin (NHL); Linfoma de células B; NHL linfocítico pequeno (SL); grau intermediário / NHL folicular; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células pequenas não clivadas de alto grau; doença volumosa NHL; linfoma de células do manto; Linfoma relacionado à AIDS; Macroglobulinemia de Waldenstrom; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); Leucemia de células pilosas; leucemia mieloblástica crônica; outros carcinomas e sarcomas; e combinações dos mesmos.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, câncer de rim ou renal, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama triplo-negativo ou câncer urotelial.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer é classificado como PDL-1+ e / ou CTLA4+.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que o sujeito é refratário e / ou não responsivo à terapia anticâncer.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é direcionada a uma molécula de ponto de verificação.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende admnistrar pelo menos um de pembrolizumabe, nivolumabe ou ipilimumabe.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o sujeito não tinha sido previamente diagnosticado com OTIC.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o OTIC é causado pela terapia anticâncer.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49,
caracterizado pelo fato de que o sujeito não apresentou sintomas de OTIC imediatamente antes da administração da terapia anticâncer.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o sujeito apresentou sintomas de OTIC imediatamente antes da administração da terapia anticâncer e a OTIC é exacerbada pela terapia anticâncer.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o sujeito está em risco de desenvolver a OTIC.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que a OTIC compreende sangramento no sujeito.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que a OTIC compreende dismotilidade intestinal no sujeito.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o sujeito experimenta náuseas, vômitos, inchaço e / ou desnutrição.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a OTIC é uma síndrome de perda de câncer / desnutrição.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a síndrome de perda de câncer / desnutrição é caquexia ou sarcopenia.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que a OTIC é um distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao eixo intestino-cérebro é depressão ou ansiedade.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que a OTIC é uma infecção.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção viral.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é causada por um vírus relacionado ao câncer.
64. Método, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao sujeito um composto antiviral.
65. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção bacteriana.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria resistente a antibióticos selecionada do grupo que consiste em: Proteobacteria resistente a antibióticos, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Enterobacteriaceae resistente a carbapenemo (CRE), Enterobacteriaceae resistente à fluoroquinolona, Enterobacteriaceae produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL-E), e combinações dos mesmos.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que a OTIC é alopecia.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende administrar um agente quimioterápico.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado pelo fato de que a OTIC é uma doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende uma terapia de transplante de células-tronco ou uma terapia imuno-oncológica baseada em células.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que o OTIC é selecionado do grupo que consiste em: uma doença cardiovascular, uma doença dermatológica, uma doença autoimune da tireoide, hipotireoidismo, hipertireoidismo, hipofisite, tireoidite, tireotoxicose, insuficiência adrenal, diabetes mellitus tipo 1, uma doença exócrina relacionada ao pâncreas, doença inflamatória intestinal, colite, diarreia, hepatite, pancreatite aguda, uma doença hematológica, febre, rigidez, prurido, hipotensão, dispneia, desconforto no peito, erupção cutânea, urticária, angioedema, sibilância, taquicardia, anafilaxia, uma doença neurológica, uma doença oftalmológica, uma doença pulmonar, pneumonite, uma doença renal, doença reumatológica, uma doença músculo-esquelética e combinações dos mesmos.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao sujeito uma segunda dose da terapia anticâncer após a referida administração da composição terapêutica.
73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que a segunda dose da terapia anticâncer é pelo menos tão alta quanto uma primeira dose da terapia anticâncer administrada antes da referida administração da composição terapêutica.
74. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que a segunda dose da terapia anticâncer é maior do que uma primeira dose da terapia anticâncer administrada antes da referida administração da composição terapêutica.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73 ou reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que um intervalo entre a administração da primeira dose e da segunda dose é reduzido em comparação a um intervalo entre doses consecutivas da terapia anticâncer em um segundo sujeito não administrado com a composição terapêutica.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica se combina com a terapia anticâncer para tratar um câncer do sujeito.
77. Método para aumentar a eficácia de uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito uma composição terapêutica que compreende uma composição microbiana; em que o sujeito é tratado com a terapia anticâncer; e em que a composição microbiana compreende uma microbiota fecal de um doador humano.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a referida administração da composição terapêutica mantém ou induz a capacidade de resposta de um tumor do sujeito à terapia anticâncer.
79. Método, de acordo com a reivindicação 77 ou reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a referida administração da composição terapêutica aumenta o número ou a atividade de um tipo de célula do sistema imunológico.
80. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o tipo de célula é selecionado do grupo que consiste em: células T, células B, células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, células NK e combinações dos mesmos.
81. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a referida administração da composição terapêutica muda uma proporção de células imunes no sujeito em favor de um tipo de célula capaz de suprimir o crescimento de um tumor.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o tipo de célula capaz de suprimir o crescimento de um tumor é selecionado do grupo que consiste em: células T, linfócitos T citotóxicos, células T auxiliares, células assassinas naturais (NK), células T assassinas naturais (NKT), macrófagos antitumorais, células B, células dendríticas e combinações dos mesmos.
83. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a referida administração da composição terapêutica muda uma razão de células imunes no sujeito contra um tipo de célula capaz de proteger um tumor.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o tipo de célula capaz de proteger um tumor é selecionado do grupo que consiste em: células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs), células T regulatórias (Tregs), neutrófilos associados a tumor (TANs), macrófagos M2, macrófagos associados a tumor (TAMs) e uma combinação dos mesmos.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 84, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer compreende uma terapia imuno-oncológica.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica compreende administrar ao sujeito de pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena.
87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto capaz de reconhecer um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena é uma proteína engenheirada, uma proteína de fusão, um anticorpo ou uma citocina.
88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o antígeno de células tumorais e / ou um antígeno de células cancerígenas é selecionado do grupo que consiste em: 2B4, 41BB, A2AR, ALK, um ligando da família B-7, BRAF, BTK, BTLA, CCR4, CD19, CD20, CD27, CD28, CD35, CD40, CD50, CD73, CD137, CD160 / By55, CD172a / SIRPα, CD200, CD223, CD244, CEACAM, uma CHK 1 quinase, uma CHK2 quinase, cMET, CSF1R, CTLA -4, CXCR, DNMT, EGFr, GAL9, GITR, HDAC, HER-2, HVEM, ICOS, IDO, KIR, KRAS, LAG3, MEK, mTor, NKG2A, OX40, PARP, PD-1, PD-L1, PD -L2, STAT3, TGF-beta, TIGIT, TIM-3, TKI, um TLR (receptores semelhantes a Toll) e combinações dos mesmos.
89. Método, de acordo com a reivindicação 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, RMP1-14, AGEN2034, cemiplimabe, ipilimumabe, 9D9, tremelimumabe, AGEN1884, RG2077, e combinações dos mesmos.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica é uma terapia imuno- oncológica baseada em células.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a terapia imuno-oncológica baseada em células compreende a transferência adotiva de células (ACT) para o sujeito.
92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o ACT é autólogo ou alogênico.
93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizado pelo fato de que uma célula usada na terapia imuo-oncológica baseada em células compreende um receptor de antígeno quimérico (CAR) ou um receptor de células T (TCR) engenheirado.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizado pelo fato de que uma célula usada na terapia imuno-oncológica é uma célula apresentadora de antígeno (APC) ou um linfócito infiltrante de tumor (TIL).
95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 94, caracterizado pelo fato de que o referido reconhecimento de um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena inibe a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e / ou antígeno de célula cancerígena.
96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 95, caracterizado pelo fato de que o referido reconhecimento de um antígeno de célula tumoral e / ou um antígeno de célula cancerígena aumenta a sinalização a jusante do antígeno de célula tumoral e / ou antígeno de célula cancerígena.
97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 96, caracterizado pelo fato de que o tratamento com a terapia anticâncer compreende administrar doses múltiplas da terapia anticâncer ao sujeito.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao sujeito uma primeira e segunda dose da terapia anticâncer.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que a primeira dose da terapia anticâncer é administrada ao sujeito antes da referida administração da composição terapêutica.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que a segunda dose da terapia anticâncer é administrada ao sujeito após a referida administração da composição terapêutica.
101. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que a segunda dose é pelo menos tão alta quanto a primeira dose.
102. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que a segunda dose é maior do que a primeira dose.
103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 102, caracterizado pelo fato de que um intervalo entre a administração da primeira e da segunda dose é reduzido em comparação com um intervalo entre doses consecutivas da terapia anticâncer em um segundo sujeito não administrado com a composição terapêutica.
104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a
103, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica após o tratamento com a terapia anticâncer.
105. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia após o tratamento com a terapia anticâncer.
106. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias após o tratamento com a terapia anticâncer.
107. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias após o tratamento com a terapia anticâncer.
108. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana após o tratamento com a terapia anticâncer.
109. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer.
110. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas após o tratamento com a terapia anticâncer.
111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 103, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica antes do tratamento com a terapia anticâncer.
112. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 dia antes do tratamento com a terapia anticâncer.
113. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 3 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer.
114. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 5 dias antes do tratamento com a terapia anticâncer.
115. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 1 semana antes do tratamento com a terapia anticâncer.
116. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 4 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer.
117. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada pelo menos 8 semanas antes do tratamento com a terapia anticâncer.
118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 103, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com a composição terapêutica simultaneamente com a terapia anticâncer.
119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 118, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um câncer.
120. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer de cérebro e do sistema nervoso central; câncer de mama; câncer do peritônio; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer de esôfago; câncer de olho; câncer de cabeça e pescoço; câncer de intestino; glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer de rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer de pulmão; melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral; câncer de ovário; câncer pancreático; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma de glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer urotelial; câncer uterino ou endometrial; câncer do sistema urinário; câncer vulvar; linfoma; Linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin (NHL); Linfoma de células B; NHL linfocítico pequeno (SL); grau intermediário / NHL folicular; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células pequenas não clivadas de alto grau; doença volumosa NHL; linfoma de células do manto; Linfoma relacionado à AIDS; Macroglobulinemia de Waldenstrom; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); Leucemia de células pilosas; leucemia mieloblástica crônica; outros carcinomas e sarcomas; e combinações dos mesmos.
121. Método, de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, câncer de rim ou renal, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama triplo-negativo ou câncer urotelial.
122. Método, de acordo com a reivindicação 120 ou reivindicação 121, caracterizado pelo fato de que o câncer é classificado como PDL-1+ e / ou CTLA4+.
123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 122, caracterizado pelo fato de que o sujeito é refratário e / ou não responsivo à terapia anticâncer.
124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 123, caracterizado pelo fato de que a referida administração da composição terapêutica resulta em tratamento ou inibição de uma condição induzida por tratamento oncológico (OTIC).
125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 124, caracterizado pelo fato de que a microbiota fecal é obtida a partir de uma amostra de fezes de um doador humano.
126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que a microbiota fecal é de um único doador humano.
127. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que a composição microbiana compreende microbiota fecal de múltiplos doadores humanos.
128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 127, caracterizado pelo fato de que a microbiota fecal é uma microbiota fecal substancialmente completa.
129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 128, caracterizado pelo fato de que a composição microbiana é substancialmente desprovida de fibra.
130. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 129, caracterizado pelo fato de que a composição microbiana compreende ainda pelo menos uma cepa bacteriana cultivada.
131. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 130, caracterizado pelo fato de que o doador humano se recuperou de um câncer, em remissão de um câncer e / ou respondeu anteriormente a uma terapia anticâncer.
132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 131, caracterizado pelo fato de que o doador humano é o sujeito e a microbiota fecal é obtida do sujeito antes do tratamento com a terapia anticâncer.
133. Método, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que o sujeito não apresenta sintomas de câncer quando a microbiota fecal é obtida.
134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 133, caracterizado pelo fato de que o doador humano é um doador humano saudável.
135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 134, caracterizado pelo fato de que a composição microbiana compreende bactérias liofilizadas.
136. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 135, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica compreende ainda um aglutinante, desintegrante, enchimento e / ou conservante farmaceuticamente aceitável.
137. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 136, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é formulada para distribuição entérica da composição microbiana.
138. Método, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica é administrada por via oral.
139. Método, de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica compreende uma cápsula encapsulando a composição microbiana.
140. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que a cápsula compreende um revestimento entérico externo que libera a composição microbiana no íleo ou cólon do sujeito.
141. Método, de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que a cápsula libera a composição microbiana no íleo do sujeito.
142. Método, de acordo com a reivindicação 140 ou reivindicação 141, caracterizado pelo fato de que o revestimento entérico externo compreende um composto selecionado do grupo que consiste em: copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de polivinil acetato, carboximetiletilcelulose e polímero tipo EUDRAGIT® (poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, trimelitato de acetato de celulose, hipromelose (INN), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma-laca e combinações dos mesmos.
143. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 142, caracterizado pelo fato de que o sujeito é administrado com um antibiótico e / ou um prebiótico antes da administração da composição terapêutica.
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