CN112203669A - 微生物组相关的免疫疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明总体上涉及用于治疗癌症患者的治疗组合物和方法。该组合物和方法能够提高抗癌疗法的功效,或者治疗、预防或抑制由抗癌疗法诱发的肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)。该治疗组合物包含微生物组合物和任选的抗癌治疗剂。该方法包括施用包含微生物组合物的治疗组合物和施用抗癌疗法。
Description
发明领域
本发明总体上涉及用于提高抗癌疗法的功效的治疗组合物和方法。本发明进一步涉及治疗、预防或抑制由抗癌疗法诱发的肿瘤学治疗诱发的病症(oncology-treatmentinduced condition,OTIC)。
优先权
本申请要求以下申请的权益并要求其优先权:2018年2月23日提交的美国临时申请号62/634,503;2018年10月10日提交的美国临时申请号62/743,792;以及2018年10月10日提交的美国临时申请号62/743,794。前述申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术
癌症可以通过手术、化学疗法(包括激素疗法)、放射疗法和/或靶向疗法(包括免疫疗法)进行治疗。许多癌症对这些治疗没有反应或反应很差,或者在治疗终止后复发。此外,许多抗癌疗法在所治疗的患者中引起有害的健康影响或与之相关。例如,与检查点抑制剂疗法相关的免疫系统的激活与炎症相关的病症例如结肠炎的发作或恶化相关。因此,持续需要改进的抗癌治疗组合物和治疗方法,以及治疗或抑制与抗癌治疗方法相关的病症的发展或严重程度的组合物和治疗方法。
发明内容
在一个方面,本公开提供了一种治疗或预防由抗癌疗法诱发的肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)的方法,其包括向受试者施用包含微生物制剂的治疗组合物;其中所述受试者用抗癌疗法治疗;并且其中微生物组合物包含人类提供者的粪便微生物群。
在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少1天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少3天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少5天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少1周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少4周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少8周施用治疗组合物。
在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少1天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少3天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少5天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少1周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少4周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少8周施用治疗组合物。
在一些情况下,治疗组合物预防或抑制OTIC。在一些情况下,与抗癌疗法同时向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,抗癌疗法是化学疗法,并且在连续的化学疗法施用之间向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,抗癌疗法是放射疗法,并且在连续的放射疗法施用之间向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,治疗组合物提高抗癌治疗的功效。在一些情况下,抗癌疗法包括手术、放射疗法、施用化学治疗剂、干细胞移植疗法或靶向疗法。在一些情况下,抗癌疗法是放射疗法。在一些情况下,抗癌疗法是切除肿瘤或包含癌细胞的器官/组织的手术。在一些情况下,抗癌疗法包括施用化学治疗剂。在一些情况下,化学治疗剂选自:烷基化剂、烷基磺酸酯、氮丙啶类、乙撑亚胺(ethylenimine)、甲基蜜胺(methylamelamine)、多聚乙酰(acetogenin)、喜树碱(camptothecin)苔藓虫素(bryostatin)、卡利他汀(cally statin)、CC-1065、念珠藻素(cryptophycin)、海兔毒素(dolastatin)、倍癌霉素(duocarmycin)、软珊瑚醇(eleutherobin)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、海绵抑制素(spongistatin)、氮芥、亚硝基脲(nitrosurea)、抗生素、达内霉素(dynemicin);双膦酸盐、埃斯波霉素(esperamicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(acalcinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(ADRIAMYCIN)多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、波非罗霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)抗代谢物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、雄激素、抗肾上腺素(anti-adrenal)、叶酸补充剂、醋葡醛内酯(aceglatone)、醛磷酰胺(aldophosphamide)糖苷、氨基酮戊酸、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、阿莫司汀(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依达曲沙(edatrexate)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鸟氨酸(elformithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃博霉素(epothilone)、依托格鲁(etoglucid)、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖(lentinan)、洛尼达宁(lonidainine)、美登素类化合物(maytansinoid)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidanmol)、胺硝吖啶(nitraerine)、喷司他丁(pentostatin)、蛋氨氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、甲基苄肼(procarbazine)、PSK多糖复合物、雷佐生(razoxane)、根瘤菌素(rhizoxin)、西佐喃(sizofuran)、锗螺胺(spirogermanium)、细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)、三亚胺醌(triaziquone)、2,2',2"-三氯三乙胺、单端孢霉烯(trichothecene)、尿烷(urethan)、长春地辛(vindesine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、加西托星(gacytosine)、阿拉伯糖苷(“Ara-C”)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、噻替派(thiotepa)、紫杉烷类化合物(taxoid)、不含Cremophor的ABRAXANE(ABRAXANE Cremophor-free)、紫杉醇和TAXOTERE多西他赛的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂、苯丁酸氮芥(chloranbucil)、GEMZAR吉西他滨(gemcitabine)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、铂类似物、长春碱(vinblastine)、铂、依托泊苷(etoposide)(VP-16)、异环磷酰胺(ifosfamide)、米托蒽醌、长春新碱(vincristine)、NAVELBINE、长春瑞滨(vinorelbine)、诺消灵(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙、道诺霉素(daunomycin)、氨基蝶呤(aminopterin)、希罗达(xeloda)、伊班膦酸盐(ibandronate)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar,CPT-11)、拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、类视黄醇(retinoid)、卡培他滨(capecitabine)、考布他汀(combretastatin)、亚叶酸(LV)、奥沙利铂(oxaliplatin)、比美替尼(Binimetinib)(Mektovi)、康奈非尼(Encorafenib)(Braftovi)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB)、PKC-α抑制剂、Raf抑制剂、H-Ras抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF-A抑制剂,其药学上可接受的盐、酸或衍生物,及其组合。
在一些情况下,抗癌疗法是干细胞移植疗法,其包括外周血移植、骨髓移植、脐带血移植或皮肤来源的干细胞移植。在一些情况下,抗癌疗法是靶向疗法。在一些情况下,靶向疗法是免疫肿瘤学疗法。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法包括向受试者施用能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物。在一些情况下,能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物是工程蛋白、融合蛋白、抗体或细胞因子。在一些情况下,肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原选自:2B4、41BB、A2AR、ALK、B-7家族配体、BRAF、BTK、BTLA、CCR4、CD19、CD20、CD27、CD28、CD35、CD40、CD50、CD73、CD137、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK 1激酶、CHK2激酶、cMET、CSF1R、CTLA-4、CXCR、DNMT、EGFr、GAL9、GITR、HDAC、HER-2、HVEM、ICOS、IDO、KIR、KRAS、LAG3、MEK、mTor、NKG2A、OX40、PARP、PD-1、PD-L1、PD-L2、STAT3、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TKI、TLR(Toll样受体),及其组合。在一些情况下,所述至少一种化合物是选自以下的抗体:纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab、RMP1-14、AGEN2034、西米普利单抗(cemiplimab)、伊匹单抗(ipilimumab)、9D9、替西木单抗(tremelimumab)、AGEN1884、RG2077,及其组合。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法。
在一些情况下,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括对受试者进行过继细胞转移(ACT)。在一些情况下,ACT是自体的或同种异体的。在一些情况下,基于细胞的免疫肿瘤学疗法中所用的细胞包含嵌合抗原受体(CAR)或工程化的T细胞受体(TCR)。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法中所用的细胞是抗原呈递细胞(APC)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些情况下,识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原抑制肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。在一些情况下,识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原增强肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。在一些情况下,靶向疗法包括施用STING激动剂。在一些情况下,靶向疗法疗包括施用白细胞介素。
在一些情况下,受试者患有癌症。在一些情况下,癌症选自:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈部癌症;胃癌(gastriccancer);胶质母细胞瘤;肝癌(heptic carcinoma);肝细胞瘤(hepatoma);上皮内肿瘤;肾(kidney)或肾脏(renal)癌;喉癌;白血病;肝癌(liver cancer);肺癌;黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌;卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌(stomach cancer);睾丸癌;甲状腺癌;尿路上皮癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL);B细胞淋巴瘤;小淋巴细胞(SL)NHL;中度恶性/滤泡性NHL;中度恶性弥散性NHL;高度恶性免疫母细胞NHL;高度恶性淋巴母细胞NHL;高度恶性小无裂细胞NHL;大肿块(bulky disease)NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关性淋巴瘤;Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;其他癌和肉瘤;及其组合。在一些情况下,癌症是膀胱癌、头颈部癌症、结肠和直肠癌、肾或肾脏癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌,三阴性乳腺癌或尿路上皮癌。在一些情况下,癌症被分类为PDL-1+和/或CTLA4+。在一些情况下,受试者对抗癌疗法是难治性的和/或无响应的。在一些情况下,抗癌疗法针对检查点分子。在一些情况下,抗癌疗法包括施用派姆单抗、纳武单抗或伊匹单抗中的至少一种。
在一些情况下,受试者先前并未被诊断出患有OTIC。在一些情况下,OTIC是由抗癌疗法引起的。在一些情况下,受试者在即将施用抗癌疗法之前没有显示OTIC的症状。在一些情况下,受试者在即将施用抗癌疗法之前显示OTIC的症状,并且抗癌疗法加剧了OTIC。在一些情况下,受试者有发展OTIC的风险。在一些情况下,OTIC包括受试者的出血。在一些情况下,OTIC包括受试者的肠道动力障碍(gut dysmotility)。在一些情况下,受试者经历恶心、呕吐、腹胀和/或营养不良。在一些情况下,OTIC是一种癌症消瘦(cancer-wasting)/营养不良综合征。在一些情况下,癌症消瘦/营养不良综合征是恶病质(cachexia)或肌肉减少症(sarcopenia)。在一些情况下,OTIC是与肠-脑轴有关的疾病。在一些情况下,与肠-脑轴有关的疾病是抑郁或焦虑。
在一些情况下,OTIC是一种感染。在一些情况下,感染是病毒感染。在一些情况下,病毒感染是由与癌症有关的病毒引起的。在一些情况下,该方法进一步包括向受试者施用抗病毒化合物。在一些情况下,感染是细菌感染。在一些情况下,细菌感染是由选自以下的耐抗生素细菌引起的:耐抗生素变形菌门(Antibiotic-resistant Proteobacteria)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus,VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae,CRE)、耐氟喹诺酮肠杆菌科(fluoroquinolone-resistant Enterobacteriaceae)、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科(Extended Spectrum Beta-Lactamase producing Enterobacteriaceae,ESBL-E),及其组合。在一些情况下,OTIC是脱发。在一些情况下,抗癌疗法包括施用化学治疗剂。
在一些情况下,OTIC是一种移植物抗宿主病(GVHD)。在一些情况下,抗癌疗法包括干细胞移植疗法或基于细胞的免疫肿瘤学疗法。在一些情况下,OTIC选自:心血管疾病、皮肤病、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、垂体炎、甲状腺炎、甲状腺毒症、肾上腺机能不全、1型糖尿病、外分泌胰腺相关疾病、炎症性肠病、结肠炎、腹泻、肝炎、急性胰腺炎、血液系统疾病、发烧、寒战(rigor)、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘鸣、心动过速、过敏性反应、神经疾病、眼科疾病、肺部疾病、肺炎、肾脏疾病、风湿性疾病、肌肉骨骼疾病,及其组合。
在一些情况下,该方法还包括在施用治疗组合物之后向受试者施用第二剂量的抗癌疗法。在一些情况下,抗癌疗法的第二剂量与在施用治疗组合物之前施用的抗癌疗法的第一剂量至少一样高。在一些情况下,抗癌疗法的第二剂量高于在施用治疗组合物之前施用的抗癌疗法的第一剂量。在一些情况下,与未施用治疗组合物的第二受试者中抗癌疗法的连续剂量之间的间隔相比,施用第一剂量和第二剂量之间的间隔减小。在一些情况下,治疗组合物与抗癌疗法联合以治疗受试者的癌症。
在另一方面,本公开提供了一种提高抗癌疗法的功效的方法,其包括向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物;其中所述受试者用抗癌疗法治疗;并且其中微生物组合物包含人类提供者的粪便微生物群。
在一些情况下,施用治疗组合物维持或诱导受试者的肿瘤对抗癌疗法的响应性。在一些情况下,施用治疗组合物增加免疫系统的细胞类型的数目或活性。在一些情况下,细胞类型选自:T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞,及其组合。在一些情况下,施用治疗组合物改变受试者的免疫细胞的比例,以有利于能够抑制肿瘤生长的细胞类型。在一些情况下,能够抑制肿瘤生长的细胞类型选自:T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、T辅助细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、抗肿瘤巨噬细胞、B细胞、树突状细胞,及其组合。在一些情况下,施用治疗组合物改变受试者的免疫细胞的比例,以对抗能够保护肿瘤的细胞类型。在一些情况下,能够保护肿瘤的细胞类型选自:髓系来源抑制性细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)、M2巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM),及其组合。
在一些情况下,抗癌疗法包括免疫肿瘤学疗法。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法包括向受试者施用能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物。在一些情况下,能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物是工程蛋白、融合蛋白、抗体或细胞因子。在一些情况下,肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原选自:2B4、41BB、A2AR、ALK、B-7家族配体、BRAF、BTK、BTLA、CCR4、CD19、CD20、CD27、CD28、CD35、CD40、CD50、CD73、CD137、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK 1激酶、CHK2激酶、cMET、CSF1R、CTLA-4、CXCR、DNMT、EGFr、GAL9、GITR、HDAC、HER-2、HVEM、ICOS、IDO、KIR、KRAS、LAG3、MEK、mTor、NKG2A、OX40、PARP、PD-1、PD-L1、PD-L2、STAT3、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TKI、TLR(Toll样受体),及其组合。在一些情况下,所述至少一种化合物是选自以下的抗体:纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、RMP1-14、AGEN2034、西米普利单抗、伊匹单抗、9D9、替西木单抗、AGEN1884、RG2077,及其组合。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法。在一些情况下,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括对受试者进行过继细胞转移(ACT)。在一些情况下,ACT是自体的或同种异体的。在一些情况下,基于细胞的免疫肿瘤学疗法中所用的细胞包含嵌合抗原受体(CAR)或工程化的T细胞受体(TCR)。在一些情况下,免疫肿瘤学疗法中所用的细胞是抗原呈递细胞(APC)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些情况下,识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原抑制肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。在一些情况下,识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原增强肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
在一些情况下,用抗癌疗法进行治疗包括向受试者施用多剂量的抗癌疗法。在一些情况下,该方法进一步包括向受试者施用第一和第二剂量的抗癌疗法。在一些情况下,在施用治疗组合物之前,向受试者施用第一剂量的抗癌疗法。在一些情况下,在施用治疗组合物之后,向受试者施用第二剂量的抗癌疗法。在一些情况下,第二剂量与第一剂量至少一样高。在一些情况下,第二剂量高于第一剂量。在一些情况下,与未施用治疗组合物的第二受试者中抗癌疗法的连续剂量之间的间隔相比,施用第一和第二剂量之间的间隔减小。
在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少1天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少3天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少5天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少1周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少4周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗后至少8周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前向受试者施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少1天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少3天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少5天施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少1周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少4周施用治疗组合物。在一些情况下,在用抗癌疗法治疗之前至少8周施用治疗组合物。在一些情况下,与抗癌疗法同时向受试者施用治疗组合物。
在一些情况下,受试者患有癌症。在一些情况下,癌症选自:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈部癌症;胃癌;胶质母细胞瘤;肝癌;肝细胞瘤;上皮内肿瘤;肾或肾脏癌;喉癌;白血病;肝癌;肺癌;黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌;卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;尿路上皮癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL);B细胞淋巴瘤;小淋巴细胞(SL)NHL;中度恶性/滤泡性NHL;中度恶性弥散性NHL;高度恶性免疫母细胞NHL;高度恶性淋巴母细胞NHL;高度恶性小无裂细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关性淋巴瘤;Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;其他癌和肉瘤;及其组合。在一些情况下,癌症是膀胱癌、头颈部癌症、结肠和直肠癌、肾或肾脏癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌或尿路上皮癌。在一些情况下,癌症被分类为PDL-1+和/或CTLA4+。
在一些情况下,受试者对抗癌疗法是难治性的和/或无响应的。在一些情况下,施用治疗组合物导致治疗或抑制肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)。
在一些情况下,粪便微生物群自人类提供者的粪便样品获得。在一些情况下,粪便微生物群来自单个人类提供者。在一些情况下,微生物组合物包含来自多个人类提供者的粪便微生物群。在一些情况下,粪便微生物群是基本上完整的粪便微生物群。在一些情况下,微生物组合物基本上不含纤维。在一些情况下,微生物组合物还包含至少一种培养的细菌菌株。在一些情况下,人类提供者已经从癌症中康复、处于癌症缓解期和/或先前对抗癌疗法有响应。在一些情况下,人类提供者是受试者,并且在用抗癌疗法治疗之前从受试者获得粪便微生物群。在一些情况下,当获得粪便微生物群时,受试者没有显示癌症的症状。在一些情况下,人类提供者是健康的人类提供者。
在一些情况下,微生物组合物包含冻干的细菌。在一些情况下,治疗组合物还包含药学上可接受的粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂。在一些情况下,将治疗组合物配制成用于肠道递送微生物组合物。在一些情况下,口服施用治疗组合物。在一些情况下,治疗组合物包括包封微生物组合物的胶囊。在一些情况下,胶囊包括外部肠溶衣,其在受试者的回肠或结肠中释放微生物组合物。在一些情况下,胶囊在受试者的回肠中释放微生物组合物。在一些情况下,外部肠溶衣包含选自以下的化合物:甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和型聚合物(聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯))、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)(INN)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶,及其组合。
在一些情况下,在施用治疗组合物之前向受试者施用抗生素和/或益生元。
通过下面的详细描述,本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见,其中仅示出和描述了本公开的示例性实施方案。应当理解,本公开能够具有其他和不同的实施方案,并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改,所有这些都不脱离本公开的范围。
因此,该描述本质上应被认为是示例性的,而不是限制性的。
发明详述
本文描述了含有微生物组合物的药物组合物,其能够被施用于癌症患者,以在患者中产生某些阳性或治疗效果。在本文中,“微生物组合物”是指多种活微生物(例如,细菌)菌株的制备混合物,其能够被施用于患者以产生治疗效果。通常,本文所述的微生物组合物含有来自粪便微生物群的活细菌。
在一些实施方案中,施用本文所述的含有微生物制剂的治疗组合物通过提高抗癌疗法的功效而在癌症患者中产生治疗效果。在其他实施方案中,施用本文所述的含有微生物制剂的治疗组合物通过治疗、抑制、预防或减少与抗癌疗法相关或由其引起的肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)而在癌症患者中产生治疗效果。
提高抗癌疗法的功效
本文描述了用于提高抗癌疗法的功效的组合物和方法。在一个实例中,一种方法包括施用包含微生物组合物的治疗组合物(具有或不具有抗癌治疗剂)和施用抗癌疗法。例如,抗癌疗法包括手术、放射疗法、施用化学治疗剂(包括激素疗法)、干细胞移植疗法或靶向疗法(包括免疫疗法)。
在一些实施方案中,微生物组合物在健康微生物群和癌症治疗之间提供直接的肿瘤治疗效果和/或协同效果,例如经由肠-脑轴发生。在例如Carabotti,et al.,“The gut-brain axis:interactions between enteric microbiota,central and entericnervous systems”Annals of Gastroenterology,28(2)202-209(2015)中描述了微生物群在肠-脑轴中的作用,其全部内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,微生物组合物维持或诱导肿瘤对抗癌疗法的响应性。例如,抗癌疗法的有效性可能随着时间而衰退,从而需要增加疗法(例如化学疗法)的剂量以达到期望水平的治疗效果。在该实施方案中,本文公开的方法维持并诱导例如使癌症/肿瘤对抗癌疗法重新变得敏感;这允许减少剂量或回到获得期望的治疗效果所需的先前剂量。在一些实施方案中,治疗组合物挽救无效或有害的抗癌疗法。在此,癌症是多药耐药的,并且受试者可能已经经历了一个或多个化疗周期,而没有明显响应。因此,本文公开的方法避免或限制了不必要的和潜在有害的抗癌疗法的施用。
在一些实施方案中,微生物组合物增强免疫系统。举例来说,相对于单用抗癌疗法进行的治疗,本文公开的方法增加了先天免疫系统应答。而且,相对于单用抗癌疗法进行的治疗,该方法增加了适应性免疫系统应答,例如体液免疫和细胞介导的免疫中的一种或两种。此外,相对于单用抗癌疗法进行的治疗,该方法能够增加T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞中的一种或多种的数目或活性。相对于单用抗癌疗法进行的治疗,该方法可以改变免疫细胞的比例,以有利于能够杀死和/或抑制肿瘤的细胞(例如,T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、T辅助细胞,自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、抗肿瘤巨噬细胞(例如M1巨噬细胞)、B细胞、树突状细胞或其亚群),并且对抗保护肿瘤的细胞(例如,髓系来源抑制性细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)、M2巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或其亚群);例如,这些方法增加效应T细胞与调节性T细胞的比例。相对于单用抗癌疗法进行的治疗,该方法可以增加促炎细胞因子(例如白细胞介素-1(IL-1)、IL-12和IL-18、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素-γ(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的分泌和/或减少抗炎细胞因子(例如,白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂、IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-13、干扰素α(IFN-α)和转化生长因子-β(TGF-β))的分泌。
在一些实施方案中,可以与抗癌疗法同时进行本文所述的用于提高抗癌疗法的功效的组合物的施用。例如,当用抗癌疗法治疗患者时(例如,在化学疗法或放射治疗方案期间,例如在连续的化学疗法或放射疗法施用之间),可以向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。在其他实施方案中,可以在抗癌疗法之后施用用于增强抗癌疗法的功效的组合物。例如,可以在患者用抗癌疗法治疗完成之后(例如,在完成化学疗法治疗方案之后)向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。在其他实例中,可以在抗癌疗法之前施用用于增强抗癌疗法的功效的组合物。例如,可以在用抗癌疗法治疗患者之前(例如,在开始化学疗法治疗方案之前)向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。
在一些实施方案中,在施用抗癌疗法的同一天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前的一天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少2天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少3天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少4天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少5天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少6天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在抗癌疗法之前至少1周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少一周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少2周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少3周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少4周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少5周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少6周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少7周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少8周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后的第二天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少2天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少3天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少4天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少5天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少6天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少1周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少2周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少3周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少4周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少5周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少6周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少7周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少8周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以增强抗癌疗法的功效。
如本文所用,“提高抗癌疗法的的功效”至少是指促进抗癌疗法的期望治疗效果和/或朝向抗癌疗法的期望治疗结果的方向推进。例如,与单用抗癌治疗进行治疗相比,提高功效可以包括以下一种或多种:缩小肿瘤尺寸(包括部分响应或完全响应)、减少癌细胞(例如血液样品中的血液癌细胞)的数目、减少/消除转移、停止癌细胞的增殖、降低复发的风险、降低癌症的临床阶段和/或等级、增加与癌细胞的数目或增殖的减少相关的一种或多种生物标记物的表达和/或改善生活质量指标(包括无病生存率)。在一些实施方案中,与包括单用抗癌疗法的方法所提供的降低相比,本文公开的方法在肿瘤等级(例如,根据肿瘤;淋巴结受累(Node involvement)和转移扩散(Metastatic spread)(TNM)分期系统)方面提供了更大的降低。例如,在治疗过程中,IV期肿瘤可降低成II期肿瘤,而在包括单用抗癌疗法的治疗过程中,IV期肿瘤仅可降低成III期肿瘤。类似地,与包括单用抗癌疗法的方法相比,本文公开的方法在癌症分期(其涉及癌细胞的出现是如何异常、它们增殖的速度是如何快以及它们转移的可能性如何)方面提供了更大的降低。而且,与包括单用抗癌疗法的治疗相比,本文公开的方法可以更快并且更大程度地缩小肿瘤的尺寸。
肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)
本文描述了用于治疗、预防、抑制或减少与抗癌疗法相关或由其引起的OTIC的组合物和方法。在一个实例中,一种方法包括施用包含微生物组合物的治疗组合物(具有或不具有抗癌治疗剂)和施用抗癌疗法。例如,抗癌疗法包括手术、放射疗法、施用化学治疗剂(包括激素疗法)、干细胞移植疗法或靶向疗法(包括免疫疗法)。在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是由肠道生态失调引起的。
在一些实施方案中,人类受试者已接受过和/或正在接受抗癌疗法并且具有抗癌疗法的OTIC。在一些实施方案中,人类受试者已接受过和/或正在接受抗癌疗法,并且有发展抗癌疗法的OTIC的风险。在一些实施方案中,人类受试者将接受抗癌疗法并且有发展抗癌疗法的OTIC的风险。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是与癌症有关的出血。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是肠道动力障碍,其导致消化系统中的肌肉收缩受损,例如引起恶心、呕吐、腹胀和/或营养不良。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是癌症消瘦/营养不良综合征,例如恶病质或肌肉减少症。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是结肠炎,例如直肠炎。在一些实施方案中,直肠炎是由放射疗法引起的放射性直肠炎。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是与肠-脑轴有关的疾病。在一些实施方案中,与肠-脑轴有关的疾病是抑郁或焦虑。在一些实施方案中,与肠-脑轴有关的疾病是疲劳。如本领域中已知的,疲劳是抗癌疗法中最常见的OTIC之一,据估计,对于抗程序性细胞死亡受体1(PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)药剂,总体发生频率为16%至24%,并且约40%接受伊匹单抗(例如YERVOY)治疗的人经历疲劳。
在一些实施方案中,抗癌疗法的OTIC是感染和/或与肠道生态失调有关。在一些实施方案中,感染是病毒感染,例如其中病毒是癌症有关的病毒。在一些实施方案中,进一步向受试者施用抗病毒化合物。
在一些实施方案中,感染是细菌感染,例如是由选自耐抗生素变形菌门、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、耐氟喹诺酮肠杆菌科或产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科(ESBL-E)的耐抗生素细菌引起的。
在一些实施方案中,手术的OTIC是与手术有关的手术伤口和/或出血。
在一些实施方案中,化学治疗剂的OTIC是脱发。
在一些实施方案中,干细胞移植疗法的OTIC是移植物抗宿主病(GVHD)。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法的OTIC选自与心血管有关的;与皮肤和粘膜有关的;内分泌病,例如自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、垂体炎、甲状腺炎、甲状腺毒症、肾上腺机能不全和1型糖尿病;与外分泌胰腺有关的;胃肠道的,例如结肠炎、腹泻、肝炎和急性胰腺炎;与血液系统有关的;肝毒性;输液反应,例如发烧、寒战、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘鸣或心动过速以及过敏性反应;与神经系统有关的;与眼科有关的;与肺部有关的,例如肺炎和结节病;与肾脏有关的;和与风湿免疫系统(rheumatologic)或肌肉骨骼有关的。在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法的OTIC是移植物抗宿主病(GVHD)。
在一些实施方案中,与抗癌疗法相关或由抗癌疗法引起的OTIC的治疗或预防可以与抗癌疗法同时进行。例如,当患者正在用抗癌疗法进行治疗时(例如,在化学疗法或放射治疗方案期间,例如在连续的化学疗法或放射疗法施用之间),可以向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。在其他实施方案中,可以在抗癌疗法之后进行与抗癌疗法相关或由其引起的OTIC的治疗或预防。例如,可以在患者用抗癌疗法治疗完成之后(例如,在完成化学疗法治疗方案之后)向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。在其他实例中,可以在抗癌疗法之前进行与抗癌疗法相关或由其引起的OTIC的治疗或预防。例如,可以在用抗癌疗法治疗患者之前(例如,在开始化学疗法治疗方案之前)向患者施用本文所述的含有微生物制剂或组合物的药物组合物。在这种情况下,施用本文所述的组合物能够降低患者因抗癌疗法而发生OTIC的易感性。
在一些实施方案中,在施用抗癌疗法的同一天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前的一天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少2天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少3天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少4天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少5天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少6天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在抗癌疗法之前至少1周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少一周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少2周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少3周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少4周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少5周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少6周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少7周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之前至少8周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后的第二天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少2天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少3天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少4天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少5天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少6天,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少1周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少2周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少3周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少4周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少5周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少6周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少7周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。在一些实施方案中,在施用抗癌疗法之后至少8周,将本文所述的药物组合物施用于受试者以治疗或预防OTIC。
如本文所用,抗癌疗法的“肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)”至少是指由抗癌疗法引起或与之有关的不期望的结果和/或非治疗效果。与受试者没有OTIC时相比,OTIC使受试者置于不太健康的状况。这种不太健康的状况阻碍抗癌疗法朝着期望的治疗结果的方向推进,因为受试者的系统未处于对抗癌症的理想状态,并且可能延长直到恢复所需的治疗时间和/或增加抗癌疗法的剂量/治疗次数。在一些实施方案中,OTIC是“副作用”的同义词。此外,OTIC可能具有长期影响,其持续到超过治疗癌症之后。这种长期影响的实例包括心血管疾病(包括充血性心力衰竭(CHF)、冠状动脉疾病和高血压);肺部疾病;内分泌(激素)系统疾病(包括糖尿病、甲状腺机能减退、更年期和代谢综合征);骨骼、关节和软组织疾病;消化系统疾病;脱发;肾脏疾病;牙齿和口腔问题;脑、脊髓和神经疾病;和继发性癌症。
本文所述的OTIC是指通过对受试者施用抗癌疗法而在受试者中诱发的病症。在本文中,当针对抗癌疗法和OTIC之间的关系使用时,术语“诱发的”既包括由抗癌疗法的施用引起的病症,也包括受试者由于抗癌疗法而恶化的先前存在的病症。在一些实施方案中,用抗癌疗法治疗的受试者在施用抗癌疗法之前未显示OTIC的症状。在一些实施方案中,用抗癌疗法治疗的受试者先前没有被诊断出患有OTIC。在一些实施方案中,本文所述的OTIC是由向受试者施用抗癌疗法引起的。在其他实施方案中,用抗癌疗法治疗的受试者在施用抗癌疗法之前显示OTIC的症状,并且抗癌疗法的施用加剧或恶化了一种或多种症状,或导致在抗癌疗法之前不存在的其他症状的出现。在一些实施方案中,施用抗癌疗法的受试者在即将用抗癌疗法治疗之前没有显示OTIC的症状,但在过去显示OTIC的症状。例如,在一些实施方案中,施用抗癌疗法的受试者在即将用抗癌疗法治疗之前没有显示OTIC的症状,但是在过去6个月、1年、1.5年、2年、3年或5年中显示OTIC的症状。在一些实施方案中,由用抗癌疗法治疗诱发的OTIC导致受试者的潜在病症的发作或复发。
在一些实施方案中,在施用抗癌疗法的受试者中施用本文所述的组合物以治疗OTIC,可以增强进一步施用抗癌疗法的功效。在一些实施方案中,相对于尚未施用或将不施用包含微生物组合物的治疗组合物的受试者,包含微生物组合物的治疗组合物允许(i)每次治疗相同剂量或增加剂量的抗癌疗法;(ii)增加抗癌疗法的治疗剂量的次数;和/或(iii)减小抗癌疗法的剂量之间的间隔。通过降低癌症治疗的剂量限制性毒性,受试者可以耐受更有效/攻击性的抗癌治疗剂。在其他实施方案中,在施用第一抗癌疗法的受试者中施用本文所述的组合物以治疗OTIC,可以允许施用不同于第一抗癌疗法的第二抗癌疗法。
抗癌疗法
在一些实施方案中,抗癌疗法可以是切除肿瘤或包含癌细胞的器官/组织的手术。
在一些实施方案中,抗癌疗法包括施用化学治疗剂。化学治疗剂可以选自烷基化剂,例如噻替派和Cytoxan环磷酰胺;烷基磺酸酯,例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类,例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa);乙撑亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine);多聚乙酰类(例如,布拉它辛(bullatacin)和布洛它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成类似物托泊替康(topotecan));苔藓虫素;卡利他汀;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);念珠藻素(例如念珠藻素1和念珠藻素8);海兔毒素;倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB 1-TM1);软珊瑚醇;水鬼蕉碱;匍枝珊瑚醇;海绵抑制素;氮芥,例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝基脲,例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin),特别是卡奇霉素γll和卡奇霉素ωll);达内霉素,包括达内霉素A;双膦酸盐,例如氯膦酸盐(clodronate);埃斯波霉素;新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、波非罗霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星;抗代谢物,例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺素类,例如氨鲁米特(minoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,例如弗罗林酸(frolinic acid);醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基酮戊酸;恩尿嘧啶;安吖啶;阿莫司汀;比生群;依达曲沙;地美可辛;地吖醌;依氟鸟氨酸、依利醋铵;埃博霉素;依托格鲁;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;洛尼达宁;美登素类化合物,例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins);米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇;胺硝吖啶;喷司他丁;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸;2-乙基酰肼;甲基苄肼;PSK多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生;根瘤菌素;西佐喃;锗螺胺;细交链孢菌酮酸;三亚胺醌;2,2',2"-三氯三乙胺;单端孢霉烯类(例如T-2毒素、疣孢漆斑霉素A(verracurin A)、露湿漆斑霉素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine));尿烷;长春地辛;达卡巴嗪;甘露莫司汀;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;加西托星;阿拉伯糖苷(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替派;紫杉烷类化合物,例如TAXOL紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、不含氢化蓖麻油的ABRAXANE、紫杉醇(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,111.)和TAXOTERE多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂;苯丁酸氮芥;GEMZAR吉西他滨;6-硫鸟嘌呤;巯基嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,例如顺铂、奥沙利铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;NAVELBINE长春瑞滨;诺消灵;替尼泊苷;依达曲沙;道诺霉素;氨基蝶呤;希罗达;伊班膦酸盐;伊立替康(Camptosar,CPT-11)(包括伊立替康与5-FU和亚叶酸的治疗方案);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视黄醇,例如视黄酸(retinoic acid);卡培他滨;考布他汀;亚叶酸(LV);奥沙利铂,包括奥沙利铂治疗方案(FOLFOX);拉帕替尼(TYKERB);降低细胞增殖的PKC-α抑制剂、Raf抑制剂、H-Ras抑制剂、EGFR抑制剂(例如厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva))或VEGF-A抑制剂,以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在一些实施方案中,抗癌疗法是干细胞移植疗法,其包括外周血移植、骨髓移植、脐带血移植或皮肤来源干细胞移植。
在一些实施方案中,抗癌疗法是靶向疗法。例如,靶向疗法可以是免疫肿瘤学疗法,其包含能够结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种分子;该能够结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种分子可以是工程蛋白、融合蛋白、抗体或细胞因子。在一些实施方案中,肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原是2B4、41BB、A2AR、ALK、B-7家族配体(包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7)、BRAF、BTK、BTLA、CCR4、CD19、CD20、CD27、CD28、CD35、CD40、CD50、CD73、CD137、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK 1和CHK2激酶、cMET、CSF1R、CTLA-4、CXCR、DNMT、EGFr、GAL9、GITR、HDAC、HER-2、HVEM、ICOS、IDO、KIR、KRAS、LAG3、MEK、mTor、NKG2A、OX40、PARP、PD-1、PD-L1、PD-L2、STAT3、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TKI、TLR(Toll样受体,例如TLR9&TLR8)、TMIGD2、VEGF、VISTA/VSIG8,及其配体或受体。在一些实施方案中,该至少一个分子结合和/或识别选自CTLA-4、PD-1、PD-L1和PD-L2的肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包含选自以下的抗体:纳武单抗(ONO 4538、BMS 936558、MDX1106、OPDIVO(Bristol Myers Squibb))、派姆单抗(KEYTRUDA/MK 3475,Merck)、pidilizumab(CT 011,Cure Tech)、RMP1-14、AGEN2034(Agenus)和西米普利单抗((REGN-2810)、伊匹单抗(YERVOY)、9D9、替西木单抗(以前的ticilimumab,CP-675,206;MedImmune)、AGEN1884和RG2077。在一些实施方案中,抗体是KEYTRUDA(派姆单抗)、OPDIVO(纳武单抗)或YERVOY(伊匹单抗)。
在一些实施方案中,抗癌疗法包括免疫肿瘤学疗法,例如包括结合和/或识别检查点分子,例如PD-1、PD-L1、PD-L2、ICOS、ICOSL和CTLA-4。在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括施用KEYTRUDA(派姆单抗)、OPDIVO(纳武单抗)或YERVOY(伊匹单抗)。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括基于细胞的免疫肿瘤学疗法,例如与过继细胞转移(ACT)有关。在一些实施方案中,ACT是自体的或同种异体的。在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法是嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,是抗原呈递细胞(APC)相关疗法,包括工程化T细胞受体(TCR)的使用,或包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的使用。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括结合和/或识别阻断和/或防止肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导的肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括结合和/或识别激活和/或刺激肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导的肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原。
在一些实施方案中,靶向疗法包含STING激动剂,例如5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、MIW815(ADU-S100)或MK-1454。
在一些实施方案中,靶向疗法包含白细胞介素,例如IL-21或IL-15。
在一些实施方案中,所述受试者对抗癌疗法是难治性的和/或无响应的,该抗癌疗法例如针对检查点分子,并且任选地包括施用KEYTRUDA(派姆单抗)、OPDIVO(纳武单抗)或YERVOY(伊匹单抗)。
在一些实施方案中,靶向疗法涉及施用不是抗体的小分子来抑制肿瘤生长。小分子的实例包括但不限于阿昔替尼(Axitinib)(Inlyta)、巴马司他(Batimastat)(BB-94)、硼替佐米(Bortezomib)(Velcade)、博舒替尼(Bosutinib)(Bosulif)、卡博替尼(Cabozantinib)(Cometriq)、卡非佐米(Carfilzomib)(Kyprolis)、克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori)、厄洛替尼(Tarceva)、依维莫司(Everolimus)(afinitor)、Ganetespib、吉非替尼(Gefitinib)(易瑞沙(Iressa))、依鲁替尼(Ibrutinib)(Imbruvica)、伊马替尼(Imatinib)(格列卫(Gleevec))、拉帕替尼(Tykerb)、马立马司他(Marimastat)(BB-2516)、Marizomib(NPI-0052)、Navitoclax(ABT-263)、新伐司他(Neovastat)(AE-941)、尼洛替尼(Nilotinib)(Tasigna)、NVP-AUY922、奥巴克拉(Obatoclax)(GX15-070)、帕唑帕尼(Pazopanib)(Votrient)、哌立福新(Perifosine)、普纳替尼(Ponatinib)(Iclusig)、普啉司他(Prinomastat)(AG-3340)、瑞马司他(Rebimastat)(BMS-275291)、瑞戈非尼(Regorafenib)(Stivagra)、鲁索替尼(Ruxolitinib)(jafaki)、Seliciclib(roscovitine或CYC202)、索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar)、舒尼替尼(Sunitinib)(sutent)、坦罗莫司(Temsirolimus)(CCI-779)、曲美替尼(Trametinib)(Mekinist)和凡德他尼(Vandetenib)(Caprelsa)。
提供者预筛选
在一些实施方案中,用于本文公开的包含粪便微生物群的微生物组合物的原料是来自一个经筛选的人类提供者或多于一个经筛选的人类提供者(例如,多个人类提供者)的提供的粪便。
在一些实施方案中,通过以下方式筛选潜在提供者:(1)最初的初步筛选。在入选之前,潜在提供者(例如,年龄为约18至约50岁)经过初步筛选,包括从提供者健康调查表(DHQ)中选择的一部分问题,以评估资格,和/或(2)当面提供者访视。如果潜在提供者通过了最初的初步筛选,他/她将与医疗保健专业人员进行当面访视和临床评估。作为此次访视的一部分,潜在提供者填写知情同意书和保证提供真实、准确和完整的信息的提供者宣誓书。DHQ、当面访视和临床评估确定潜在提供者是否有资格成为提供者。
DHQ和临床评估确定了相关标准,这些标准将阻止一个人成为提供者(例如,暂时和永久)。DHQ涵盖的三类标准包括:(1)感染性风险因素,例如,多药耐药菌(multi-drugresistance organisms,MDRO);耐抗生素细菌(ARB);高风险的性行为;社会史,包括非法药物使用;高风险旅行史(如果潜在提供者去过当前国际SOS(ISOS)指南所定义的高风险或非常高风险区域旅行,则包括12个月的排除)的风险因素;(2)潜在的微生物组介导的病症和一般健康状态,例如胃肠道共病;代谢共病;神经系统共病;精神病共病;慢性疼痛综合征;感染性疾病;自身免疫性疾病;特应性、哮喘和过敏(食物和其他);恶性肿瘤;手术/其他病史;当前症状(包括排便习惯);包括抗微生物疗法在内的药物;饮食;和家族史;以及(3)潜在女性提供者的怀孕和母乳喂养状态。在一些实施方案中,作为实例,临床评估包括生命体征的确定,该生命体征包括温度、血压、心率、呼吸速率、腰围和体重指数(BMI)。
在一些实施方案中,DHQ类似于红十字会为筛选潜在供血者所使用的DHQ(如果需要的话,具有更少或更多的问题)。
根据其DHQ、当面访视结果和临床评估而有资格成为提供者的潜在提供者随后进行一系列血清学、粪便和鼻拭子筛查/测试。血清学、粪便和鼻拭子测试/筛查是与诊断实验室(例如经临床实验室改进修正案(CLIA)认证的诊断实验室)一起进行的。
表1提供了作为实施方案的提供者筛查过程的一部分进行的示例性血清学、粪便和鼻拭子筛查/测试的概述。筛查/测试在本领域公知的条件下进行,例如,作为非限制性实例:丙型肝炎可以通过免疫测定(IA)检测,志贺氏菌(Shiga)可以通过酶免疫测定(EIA)检测,而艰难梭菌(Clostridium difficile)可以通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)检测。
表1:示例性血清学、粪便和鼻拭子筛查/测试
VRE=耐万古霉素肠球菌;CRE=耐碳青霉烯肠杆菌科;ESBL=超广谱β-内酰胺酶;FRE=耐氟喹诺酮肠杆菌科。
在一些实施方案中,如果潜在提供者在例如由表1所列的病原体之一引起的感染性疾病的测试/筛查中具有阳性结果,则将其排除在外。在一些实施方案中,将对HIV-1/2、乙型肝炎或丙型肝炎测试呈阳性的潜在提供者无限期地排除在提供之外。
在一些实施方案中,使对甲型肝炎、梅毒密螺旋体或类圆线虫测试呈阳性的潜在提供者推迟提供,直到已成功完成治疗、症状已缓解且症状未再复发后八周。
在一些实施方案中,对腺病毒、弯曲杆菌属物种、艰难梭菌毒素B、隐孢子虫属物种、环孢子虫和等孢子球虫、蓝氏贾第鞭毛虫、变形杆菌(Proteus)、摩根氏菌(Morganella)、幽门螺杆菌、微孢子虫、诺如病毒、卵细胞和寄生虫、沙门氏菌属物种、志贺菌、志贺氏菌属物种或弧菌属物种测试呈阳性的潜在提供者立即被暂停,并从症状解决、治疗完成和无复发推迟八周。因上述任何原因而从症状解决、治疗完成和无复发推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛选以评价是否包括在内。
在一些实施方案中,对轮状病毒测试呈阳性的潜在提供者立即被置于提供暂停,并进行重复的确认性测试。如果确认为阳性,则这些提供者在八周内没有资格提供。因轮状病毒而推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价是否包括在内。
在一些实施方案中,对多药抗药菌(MDRO)或耐抗生素细菌(ARB)(例如耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、耐氟喹诺酮肠杆菌科(FRE)和超广谱β-内酰胺酶(ESBL))测试呈阳性的潜在提供者被立即暂停,并在无症状或复发的成功治疗/去定植(decolonization)后推迟八周。在因任何上述原因而在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价是否包括在内。
在一些实施方案中,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)测试呈阳性的潜在提供者被立即暂停,并在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周。在因任何上述原因而在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价是否包括在内。
在一些实施方案中,潜在提供者可以将样品提交用于另外的筛查,该另外的筛查可以包括对肝功能测试、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、胆红素(总、直接或间接)和分类的全血细胞计数(CBC)的测定。这些另外的筛查测定的结果超出正常范围(见表2)的提供者可能无资格提供粪便。
表2:全血细胞计数(CBC)和肝功能测试(HFP)的示例性下限和上限
测试 | 类别 | 下限 | 上限 | 单位 |
CBC | WBC | 3.8 | 10.8 | x10<sup>3</sup>/μL |
CBC | RBC | 4.20 | 5.80 | x10<sup>6</sup>/μL |
CBC | 血红蛋白 | 13.2 | 17.1 | g/dL |
CBC | 血细胞比容 | 38.5 | 50.0 | % |
CBC | MCV | 80 | 100 | fL |
CBC | MCH | 27.0 | 33.0 | pg |
CBC | MCHC | 32.0 | 36.0 | g/dL |
CBC | RDW | 11 | 15 | % |
CBC | 血小板 | 140 | 400 | x10<sup>3</sup>/μL |
CBC | MPV | 7.5 | 11.5 | fL |
CBC | 绝对中性粒细胞 | 1500 | 7800 | 细胞/μL |
CBC | 绝对淋巴细胞 | 850 | 3900 | 细胞/μL |
CBC | 绝对单核细胞 | 200 | 950 | 细胞/μL |
CBC | 绝对嗜酸性粒细胞 | 15 | 500 | 细胞/μL |
CBC | 绝对嗜碱性粒细胞 | 0 | 200 | 细胞/μL |
HFP | 蛋白,总,血清 | 6.1 | 8.1 | g/dL |
HFP | 白蛋白,血清 | 3.6 | 5.1 | g/dL |
HFP | 胆红素,总 | 0.2 | 1.2 | mg/dL |
HFP | 胆红素,直接 | 0.00 | 0.20 | mg/dL |
HFP | 胆红素,间接 | 0.2 | 1.2 | mg/dL |
HFP | 碱性磷酸酶, | 40 | 115 | U/L |
HFP | AST(SGOT) | 10 | 40 | U/L |
HFP | ALT(SGPT) | 9 | 46 | U/L |
如果发现异常测定结果的原因是感染性的或可能以其他方式损害提供者或FMT接受者的健康,则可以将该提供者排除在提供粪便用于临床使用之外。如果确定异常读数的原因是临床上不重要的,并且对FMT接受者没有威胁,例如,结果是偶然的人为现象或是由于Gilbert综合征,则可以考虑将提供者入选/重新入选。
其他筛查或测试也可以用来排除或包括潜在提供者。
在一些实施方案中,潜在提供者可以对巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)之一或两者呈阳性。在已接受来自成年提供者的FMT的患者中,包括大量的免疫功能受损的患者(Kelly et al.,2014)和实体器官移植患者(Fischer et al.,2017),尚未报告任何CMV或EBV感染病例(Wang et al.,2016)。
在一些实施方案中,潜在提供者可以对单核细胞增生利斯特菌(Listeriamonocytogenes)呈阳性。在一些实施方案中,除非提供者显示单核细胞增生利斯特菌感染的症状,否则不对提供的材料和/或血清学样品进行单核细胞增生利斯特菌测试。
在一些实施方案中,通过分析提供者提供的粪便样品或血液样品中是否存在特定的微生物、代谢物和/或生物标记物来进一步筛选潜在提供者。代谢物和/或生物标记物的实例包括短链脂肪酸(SCFA)、TNF、IL-10、IL-1、神经递质(例如,血清素和GABA)、瘦素、脂联素和参与聚糖生物合成或胆汁酸生物合成的蛋白质。
在一些实施方案中,通过分析提供者提供的粪便样品中是否存在与癌症的治疗有关的特定细菌菌株来进一步筛选潜在提供者。
在一些实施方案中,潜在人类提供者已经从癌症中康复或处于癌症缓解期。在一些实施方案中,潜在人类提供者处于癌症缓解期并且先前对抗癌疗法有响应。
在一些实施方案中,在接受抗癌疗法治疗之前,向受试者施用从该受试者收集的粪便微生物群(即,受试者是所施用的粪便微生物群的提供者)。在该实施方案中,在受试者接受抗癌疗法之前收集并“储存”受试者的粪便微生物群,并且在接受抗癌疗法的同时或之后将粪便微生物群施用于该受试者。换句话说,使用在用抗癌疗法治疗之前收集的粪便微生物群自体施用。在这里,目标是使受试者的微生物组恢复到抗癌疗法之前存在的多样性。
提供过程
在一些实施方案中,在粪便提供事件之前或之后,预筛选的提供者完成DHQ。如果提供者在该调查表中有任何阳性响应,则将进一步评价他/她的资格。如果提供者的响应表明存在涉及排除标准的任何健康状况变化,则丢弃所提供的材料。当提供者的DHQ结果不表示排除时,则对容器和其中容纳的粪便进行加工。
在一些实施方案中,用作粪便微生物群来源的粪便通常已经满足外观、效力、pH、水含量和不存在特定感染物中的一项或多项测试。
在一些实施方案中,提供者可以在粪便提供的时间前后完成当面临床健康检查,以确保提供者的健康。如果提供者不具有良好/最佳的健康,则可以丢弃所提供的材料。
在一些实施方案中,提供者通常健康状况良好,并且具有与这种良好的健康状况一致的微生物群。通常,在粪便提供之前的一定时期内提供者未施用抗生素化合物。
在一些实施方案中,提供者不患有肠易激疾病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、乳糜泻、结肠直肠癌或这些疾病的家族史。
在一些实施方案中,选择存在某些属和/或种的提供者,所述属和/或种提高含有这些属或种的治疗组合物的功效。在一些实施方案中,优选的提供者提供具有相对高浓度的孢子的粪便材料。在一些实施方案中,优选的提供者提供包含具有提高的功效的孢子的粪便材料。
在一些实施方案中,选择存在防止或减少抗癌疗法的OTIC的某些属和/或种的提供者。在一些实施方案中,优选的提供者提供具有相对高浓度的孢子的粪便材料。在一些实施方案中,优选的提供者提供包含防止或减少抗癌疗法的OTIC的粪便材料。
在一些实施方案中,提供的粪便材料或提供的粪便的样品可以用于另外的筛查。另外的筛查可以包括用于肝功能测试、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、胆红素(总、直接、间接)和分类的全血细胞计数(CBC)的测定。这些另外的筛查测定的结果超出正常范围(参见例如表2)的提供者提供的材料可以被丢弃。
其他筛查或测试也可以用于暂时地或永久性地排除提供者。
在一些实施方案中,将使用标准的微生物测定来筛查提供的材料中是否存在感染物。含有感染物的提供的材料可以被丢弃。
在一些实施方案中,使对甲型肝炎、梅毒密螺旋体或类圆线虫测试呈阳性的提供者推迟提供,直到已成功完成治疗、症状已缓解且症状未再复发后八周。受影响的提供的材料将被销毁。因上述任何原因而从症状解决、治疗完成且无复发推迟八周的经筛选的提者可以进行完整的重复筛查以评价他/她是否恢复为提供者。
在一些实施方案中,对腺病毒、弯曲杆菌属物种、艰难梭菌毒素B、隐孢子虫属物种、环孢子虫和等孢子球虫、蓝氏贾第鞭毛虫、变形杆菌、摩根氏菌、幽门螺杆菌、微孢子虫、诺如病毒、卵细胞和寄生虫、沙门氏菌属物种、志贺菌、志贺氏菌属物种或弧菌属物种测试呈阳性的提供者立即被暂停,并从症状解决、治疗完成和无复发推迟八周。受影响的提供的材料将被丢弃。因上述任何原因而从症状解决、治疗完成和无复发推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价他/她是否恢复为提供者。
在一些实施方案中,对轮状病毒测试呈阳性的提供者将被立即暂停提供,并进行重复的确认性测试。如果确认为阳性,则这些提供者提供的材料将被丢弃,并且在八周之内没有资格提供。因轮状病毒而推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价他/她是否恢复为提供者。
对多药抗药菌(MDRO)或耐抗生素细菌(ARB)(例如耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、耐氟喹诺酮肠杆菌科(FRE)和超广谱β-内酰胺酶(ESBL))测试呈阳性的提供者被立即暂停,并在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周。受影响的提供的材料将被丢弃。在因任何上述原因而在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价他/她是否恢复为提供者。
在一些实施方案中,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)测试呈阳性的提供者被立即暂停,并在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周。受影响的提供的材料将被丢弃。在因任何上述原因而在无症状或复发的成功治疗/去定植后推迟八周的经筛选的提供者可以进行完整的重复筛查以评价他/她是否恢复为提供者。
在一些实施方案中,提供者可以对巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)之一或两者呈阳性。在已接受来自成年提供者的FMT的患者中,包括大量的免疫功能受损的患者(Kelly et al.,2014)和实体器官移植患者(Fischer et al.,2017),尚未报告任何CMV或EBV感染病例(Wang et al.,2016)。
在一些实施方案中,在提供者最后一次提供之后约二十一天(例如两周至一个月)或更长时间,对他/她进行血液测试以检查HIV血清转化。
在一些实施方案中,提供者可以对单核细胞增生利斯特菌呈阳性。在一些实施方案中,除非提供者显示单核细胞增生利斯特菌感染的症状,否则不对提供的材料和/或血清学样品进行单核细胞增生利斯特菌测试。
提供者可以将粪便排泄到例如便桶样本收集器的容器中。在一些实施方案中,将容器的盖子密封和/或放置在可重新密封的塑料袋中作为二次安全壳。
在提供交付时,提供者证明他/她排泄了粪便。
在提供交付时,提供者出示身份卡,其包括提供者的身份代码,该代码与提供者的提供有关的所有记录相关联。
每个容器都可以通过一系列数字、字母、符号或其组合;标记;微芯片;和/或条形码来识别,其将至少使容器与提供者以及提供者的特定提供联系起来。
标明提供的日期和时间,和/或标明交付给适当机构的日期和时间。
在一些实施方案中,将容器固定(secure)在二次安全壳(例如,袋)和/或三次安全壳中。在一些实施方案中,二次和/或三次安全壳可以是防拆封的运输袋。
可以例如通过从包含提供的材料的容器和安全壳中减去空容器以及任何二次或三次安全壳(例如,一个或多个袋)的质量来测量提供的材料的质量。
在一些实施方案中,在排泄粪便材料后的六个小时内开始提供的材料的加工。可以标明粪便处理之前的经过时间。
在一些实施方案中,可以将包含提供的材料的容器转移至生物安全柜,例如已用广谱消毒剂(其可以起杀孢子作用)清洁/灭菌和/或用UV灭菌的消毒生物安全柜。在一些实施方案中,将在生物安全柜内目视检查提供的材料,使用Bristol粪便分类法和/或检查是否有便血、黑粪、粘液和/或脂肪泻。可以在生物安全柜内从提供的材料中收集样品。
在一些实施方案中,将在生物安全柜外评估提供的材料,使用Bristol粪便分类法和/或检查是否有便血、黑粪、粘液和/或脂肪泻。可以在生物安全柜外从提供的材料中收集样品。
丢弃低于Bristol 3型的粪便和高于Bristol 5型的粪便。
可以丢弃表现出便血、黑粪、粘液和/或脂肪泻迹象的粪便。
在一些实施方案中,将提供的材料隔离(即,不包括在药物物质中和/或不包括在药物产品中)约六十天(例如三十至九十天)的“收集窗口”,并且直到提供者通过了第二次DHQ、第二次当面临床评估和/或第二组血清学、粪便和/或鼻拭子测试(如上所述)。参见表3。
表3:提供者筛查/测试
a:除了DHQ之外,如果提供者出现任何异常症状,包括排便习惯的变化或其他相关临床因素(例如药物和病史)的变化,提供者应立即通知提供机构。进行全面的健康评估,如果症状会导致粪便可能影响FMT接受者的健康,则暂停提供,直到通过对粪便和/或血液进行临床评估和/或诊断测试开始对潜在症状进行检查为止。受影响的材料可以被丢弃。在出现短暂的自限性的轻度症状的情况下,当症状解决时,提供者可能有资格。b:参见表2。
表4:对提供的材料进行的物理测试
在一些实施方案中,可以通过培养提供的粪便的样品、提供的粪便的其他纯化形式、滤液、均质产品、解冻-冷冻的中间体、合并的材料和/或药物物质来确认提供的粪便的微生物群的生存力。从粪便或粪便来源的产品中培养微生物群的方法是本领域公知的。在一些实施方案中,使用疾病控制中心(CDC)板(通常称为“CDC厌氧菌5%绵羊血琼脂板”,其允许分离和培养苛养的和缓慢生长的专性嫌气细菌)、拟杆菌胆汁七叶苷琼脂(BBE)板(其是拟杆菌的专属性指示种培养基)或GIFU厌氧培养基琼脂(GAA)来培养微生物群。在一些实施方案中,可以通过存在的菌落形成单位(CFU)计数,例如通过Drop Plate CFU测定法,来确认粪便或粪便来源的产品中的存活的可培养细胞的数目。可以测定粪便中或粪便来源的产品中活微生物的多样性。存在的微生物的混合物或微生物的多样性是提供粪便和药物物质质量的进一步度量。
在一些实施方案中,可以通过PMAseq确认提供的粪便的微生物群的生存力;Chuet al.,“Using Propodium Monoazide Sequencing(PMA-Seq)to Develop Data-DrivenBest Practices in Fecal Microbiota Transplantations.”Open Forum InfectDis.Oxford University Press;2015)]。简而言之,该方法提供了一种高通量的、与培养无关的细胞生存力度量。
在一些实施方案中,粪便或粪便来源的产品包含至少约106个活细胞/g、至少约107个活细胞/g、至少约108个活细胞/g、至少约109个活细胞/g、至少约1010个活细胞/g、至少约1011个活细胞/g、至少约1012个活细胞/g、至少约1013个活细胞/g或至少约1014个活细胞/g。在一些实施方案中,粪便或粪便来源的产品包含至少约106CFU/mL、至少约107CFU/mL、至少约108CFU/mL、至少约109CFU/mL、至少约1010CFU/mL、至少约1011CFU/mL、至少约1012CFU/mL、至少约1013CFU/mL或至少约1014CFU/mL。在一些实施方案中,粪便或粪便来源的产品包含的孢子数为至少约102CFU/mL、至少约103CFU/mL、至少约104CFU/mL、至少约105CFU/mL、至少约106CFU/mL、至少约107CFU/mL或至少约108CFU/mL。
在一些实施方案中,示例性治疗组合物包含来自提供者的起始材料。在一些实施方案中,示例性治疗组合物包含来自一个或多个健康提供者的材料。在一些实施方案中,示例性治疗组合物包含来自限定的提供者库的起始材料。在一些实施方案中,提供者是成年男性。在一些实施方案中,提供者是成年女性。在一些实施方案中,提供者是青春期男性。在一些实施方案中,提供者是青春期女性。在一些实施方案中,提供者是女性幼儿。在一些实施方案中,提供者是男性幼儿。在一些实施方案中,提供者是健康的。在一些实施方案中,人类提供者是年龄低于约18、15、12、10、8、6、4、3、2或1岁的儿童。在一些实施方案中,人类提供者是老年个体。在一些实施方案中,人类提供者是高于约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁的个体。在一些实施方案中,提供者为约1至5岁、2至10岁、3至18岁、21至50岁、21至40岁、21至30岁、50至90岁、60至90岁、70至90岁、60至80岁或65至75岁。在一些实施方案中,提供者是低龄老年个体(65-74岁)。在一些实施方案中,提供者是中龄老年个体(75-84岁)。在一些实施方案中,提供者是老年个体(>85岁)。在一些实施方案中,提供者是筛选的、健康的和神经正常(neurotypical)的人。
在一些实施方案中,筛选的提供者接受病史和身体检查。如果提供者有感染物的风险,则将他们排除在外。其他排除标准包括以下中一项或多项:
1.已知的乙型、丙型肝炎或HIV病毒感染
2.已知随时暴露于HIV或病毒性肝炎
3.高风险行为,包括为毒品(drugs)或钱而发生性行为、与男性发生性行为的男性、在过去的12个月内有不止一个性伴侣、过去曾使用过静脉注射药物或鼻内可卡因、监禁史。
4.在12个月内纹身或身体穿孔。
5.前往世界上旅行者腹泻风险高于美国的地区旅行。
6.当前的传染病,例如上呼吸道病毒感染。
7.肠易激综合征的病史。具体症状可能包括频繁的腹部绞痛、过多的气体(excessive gas)、饱胀(bloating)、腹胀(abdominal distension)、便急、腹泻、便秘。
8.炎症性肠病的病史,例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎。
9.慢性腹泻。
10.慢性便秘或使用泻药。
11.胃肠道恶性病史或已知的结肠息肉病。
12.任何腹部手术史,例如胃旁路术、肠切除术、阑尾切除术、胆囊切除术等。
13.潜在提供者出于调节消化目的使用的益生菌或任何其他非处方药的使用。如果仅将其作为食品而不是营养补充剂,则可以使用酸乳和开菲尔产品。
14.前六个月内针对任何适应症的抗生素。
15.任何开处方的免疫抑制药物或抗肿瘤药物。
16.已确定的或正在出现的代谢综合征。这里用于定义的标准比任何已建立的标准都严格。这些包括血压升高史、糖尿病史或葡萄糖耐受不良史。
17.已知的全身性自身免疫性疾病,例如结缔组织疾病、多发性硬化症。
18.已知的特应性疾病,包括哮喘或湿疹。
19.慢性疼痛综合征,包括纤维肌痛、慢性疲劳综合征。
20.持续(即使是间断)使用任何处方药,包括吸入器或外用乳膏和软膏。
21.神经系统障碍、神经发育障碍和神经退行性疾病,包括自闭症、帕金森氏病。
22.总体。体重指数>26kg/m2,由腰/臀比为>0.85(男性)和>0.80(女性)定义的中心性肥胖。
23.血压>135mmHg收缩压和>85mmHg舒张压。
24.皮肤—存在皮疹、一年内纹身或身体穿孔或黄疸
25.淋巴结肿大。
26.听诊时喘鸣。
27.肝肿大或肝脏疾病的特征。
28.关节肿胀或触痛。肌肉乏力。
29.神经检查异常。
30.通过PCR测试呈阳性的粪便艰难梭菌毒素B。
31.对包括沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌、弯曲杆菌、大肠埃希菌0157:H7在内的任何常规病原体呈阳性的粪便培养。
32.卵细胞和寄生虫检查异常。
33.贾第鞭毛虫、隐孢子虫或幽门螺杆菌抗原阳性。
34.对任何病毒性疾病呈阳性的筛查,包括HIV 1和2、病毒性甲型肝炎IgM、肝炎表面抗原和核心Ab。
35.RPR异常(梅毒筛查)。
36.任何异常的肝功能测试,包括碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转氨酶、丙氨酸转氨酶。
37.升高的血清甘油三酸酯>150mg/Dl。
38.HDL胆固醇<40mg/dL(男性)和<50mg/dL(女性)。
39.高灵敏度CRP>2.4mg/L。
40.空腹血浆葡萄糖升高(>100mg/dL)
微生物组合物
在各方面中,微生物组合物包含粪便微生物群,例如以新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品或者获自多于一个人类提供者(例如,多个人类提供者)的粪便样品。
在一些实施方案中,粪便微生物群中的基本上每个细菌菌株均为新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品。在一些实施方案中,粪便微生物群中的每个细菌菌株均为新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便。在一些实施方案中,微生物组合物包含基本上完整的人类粪便微生物群,例如,如提供者的一个或多个粪便样品中所含的那样。在一些实施方案中,用至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料中分离/纯化的细菌菌株进一步补充、掺入或增强微生物组合物。
在一些实施方案中,所述一个人类提供者是接受抗癌疗法治疗之前的受试者。在该实施方案中,受试者在接受抗癌治疗之前“储存”他/她的粪便,并且在接受抗癌疗法的同时或之后施用他/她自己的粪便微生物群。在这里,目标是使受试者的微生物组恢复到抗癌疗法之前存在的多样性。在一些实施方案中,微生物组合物包含在接受抗癌疗法治疗之前受试者的一个或多个粪便样品中所含的基本上完整的人粪便微生物群。在一些实施方案中,用至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料中分离/纯化的细菌菌株进一步补充、掺入或增强微生物组合物。
在一些实施方案中,粪便微生物群中的基本上每个细菌菌株均为新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自多于一个人类提供者的粪便样品。通常,与以来自一个健康人类提供者的一个或多个粪便样品的粪便微生物群的形式或源自来自一个健康人类提供者的一个或多个粪便样品的粪便微生物群的微生物组合物相比,这种来自多于一个人类提供者的粪便微生物群的形式或源自来自多于一个人类提供者的粪便微生物群的微生物组合物具有增加的细菌多样性。在一些实施方案中,粪便微生物群中的每个细菌菌株均为新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自一个或多个粪便样品。在一些实施方案中,微生物组合物包含基本上完整的人类粪便微生物群,如来自多于一个人类提供者中的每一个的粪便样品中所含的那样。在一些实施方案中,用至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料中分离/纯化的细菌菌株进一步补充、掺入或增强微生物组合物。
在一些实施方案中,新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便包含孢子和/或活的营养细胞。
在一些实施方案中,细菌菌株、微生物组合物、粪便微生物群、粪便样品和/或粪便通过冻干而干燥,例如通过用乙醇和氯仿处理新鲜的或冷冻的粪便。
在一些实施方案中,微生物组合物还包含一种或多种药学上可接受的水性溶液、粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂。可以将一种或多种药学上可接受的水性溶液、粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂混合到微生物组合物中,以促进所需的性质,例如,干燥相对于潮湿以及坚固性相对于柔软性。
示例性的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素,及其混合物。
示例性的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉,及其混合物。
可以将崩解剂添加到微生物组合物中,以促进其在暴露于水性环境时的崩解。示例性的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶(algin)、其他纤维素、树胶,或其混合物。
在一些实施方案中,微生物组合物包含来自一个人类提供者或多于一个人类提供者的经最少加工的粪便材料。
在一些实施方案中,微生物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含不大于0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%重量非生活材料/重量生物材料。在一些实施方案中,微生物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含不大于20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%重量非活材料/重量生物材料。
在一些实施方案中,微生物组合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成:通过筛网、柱或类似的过滤装置的粪便样品的非生活材料颗粒和/或生物材料颗粒,所述筛网、柱或类似的过滤装置的筛孔、排阻尺寸或颗粒过滤尺寸为2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.33mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或0.2mm。“非生活材料”不包括添加到加工的粪便材料中的赋形剂,例如药学上惰性的物质,例如冷冻保护剂。“生物材料”是指粪便中的生活材料,并且包括微生物,包括原核细胞,如细菌和古细菌(例如,活的原核细胞和可形成孢子以成为活的原核细胞的孢子)、真核细胞(如原生动物和真菌)和病毒。在一些实施方案中,“生物材料”是指存在于正常健康人的结肠中的生活材料,例如微生物、真核细胞和病毒。在一些实施方案中,可以进一步加工粪便微生物群,例如在筛分之前、之后或者之前和之后进行微滤。在一些实施方案中,将高度纯化的粪便微生物群产物超滤,以去除大分子,仍然保留治疗性微生物菌群(microflora),例如细菌。
在一些实施方案中,微生物组合物包含人类粪便的提取物,其中该组合物是基本上无味的。
在一些实施方案中,微生物组合物包含冻干的、粗制的、半纯化的或纯化的制剂中的粪便材料或粪便菌群(floral)制剂。
在一些实施方案中,微生物组合物包含高度精制或纯化的粪便菌群,例如基本不含非菌群粪便材料。
在一些实施方案中,用至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料中分离/纯化的细菌菌株进一步补充、掺入或增强微生物组合物。
在一些实施方案中,所述至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料分离/纯化的细菌菌株存在于已从癌症中康复或处于癌症缓解期的受试者的粪便和/或粪便微生物群中。在一些实施方案中,所述至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料分离/纯化的细菌菌株存在于处于癌症缓解期并且先前对抗癌疗法有响应的受试者的粪便和/或粪便微生物群中。
在一些实施方案中,已知所述至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料分离/纯化的细菌菌株与癌症的治疗或癌症症状的减轻有关。
在一些实施方案中,已知所述至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料分离/纯化的细菌菌株与抗癌疗法功效的提高有关。
在一些实施方案中,已知所述至少一种从实验室储备中获得或从其来源材料分离/纯化的细菌菌株与抗癌疗法引起的副作用(例如抗癌疗法的肿瘤学治疗诱发的疾病(OTIC))的减少有关。
在一些实施方案中,微生物组合物包含基本上整个微生物群或基本上由其组成,其中粪便微生物群中至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%的细菌菌株为一个人类提供者或多于一个人类提供者的粪便的形式或源自一个人类提供者或多于一个人类提供者的粪便。在一些实施方案中,微生物组合物包含不超过约0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1.0%的从实验室储备中获得或从其来源材料中分离/纯化的细菌菌株。
在一些实施方案中,微生物组合物包含基本上整个微生物群或基本上由其组成,其中所述基本上整个微生物群如Sadowsky et al.,WO 2012/122478中所述或如Borody etal.,WO 2012/016287中所述,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,微生物组合物包含提供者的基本上整个或非选择的粪便微生物群、重构的粪便材料或合成的粪便材料。在一些实施方案中,微生物组合物不包含耐抗生素种群。在一些实施方案中,微生物组合物包含粪便微生物群,并且在很大程度上不含外来物质(例如,非生活材料,包括无细胞物质,如残余纤维、DNA、RNA、病毒外壳材料和非存活材料;以及生活物质,如来自粪便物提供者的真核细胞)。在一些实施方案中,微生物组合物基本上不含来自粪便样品的纤维。
在一些实施方案中,在本文公开的治疗中所用的微生物组合物包含无菌粪便滤液或非细胞粪便滤液。在一些实施方案中,无菌粪便滤液源自提供者粪便。在一些实施方案中,无菌粪便滤液源自培养的微生物。在一些实施方案中,无菌粪便滤液包含非细胞非颗粒状粪便组分。在一些实施方案中,如WO 2014/078911中所述制备无菌粪便滤液。在一些实施方案中,如Ott et al.,Gastroenterology 152:799-911(2017)中所述制备无菌粪便滤液。
在一些实施方案中,粪便滤液包含分泌的、排泄的或以其他方式形成的液体组分或微生物群,例如生物活性分子(BAM),其可以是抗生素或抗炎药,被保存、保留或重构在菌群提取物中。
在一些实施方案中,包含在微生物组合物中的细菌菌株包含在粪便微生物群和/或来自健康且合适的提供者的粪便中,并且与多种分离的、纯化的和/或培养的已知存在于人类粪便微生物群中和/或健康且合适的提供者的粪便中的细菌菌株组合(例如补充、掺入或增强)。
在一些实施方案中,包含在微生物组合物中的细菌菌株间接获自人类粪便。在此,培养来自人类粪便的细菌菌株,并使细菌扩增,然后分离和/或纯化。可以将分离/纯化的细菌引入到包含直接获自人类粪便的细菌菌株的微生物组合物中。或者,可以将多种分离/纯化的细菌组合到仅包含间接获自人类粪便或不依赖于人类粪便而获得的细菌菌株的微生物组合物中。
在一些实施方案中,包含在微生物组合物中的细菌菌株包括从一个或多个人分离或纯化的细菌。在一些实施方案中,微生物组合物中的细菌菌株是从一个或多个人分离或纯化的。例如,分离或纯化可以从一个或多个人的粪便中进行。此外,分离或纯化可以从GI道中的流体抽吸物或从GI道中的位点的粘膜活检进行。
在一些实施方案中,包含在微生物组合物中的细菌菌株是从其来源材料中分离或纯化的,即,在最初产生时(例如,天然(来自粪便)或在实验环境(实验室储备)中)和/或由人生产、制备、纯化和/或制造时,从与它们相关的至少一些组分中分离。细菌菌株可以与至少约10%或约20%或约30%或约40%或约50%或约60%或约70%或约80%或约90%或更多的最初与它们相关的其他组分分离。在一些实施方案中,细菌菌株的纯度为大于约80%或约85%或约90%或约91%或约92%或约93%或约94%或约95%或约96%或约97%或约98%或约99%或大于约99%。
在一些实施方案中,来源材料是来自一个或多个提供者的粪便。将粪便离心,然后使用例如金属筛或Millipore过滤器或等效物,以非常高水平过滤进行过滤,以最终仅允许保留细菌来源的细胞,例如直径通常为小于约5微米。在初始离心之后,将固体材料与液体分离,然后将固体在逐渐减小尺寸的过滤器和切向过滤器中过滤,例如使用Millipore过滤,并且任选地还包括使用纳米膜过滤。过滤也可以通过如WO 2012/122478中所述的筛网进行,但是相反,使用小于0.0120mm,低至约0.0110mm的筛网,最终导致仅存在细菌细胞。
离心过程中分离的上清液可以在过滤器(例如Millipore过滤器或等效系统)中逐渐过滤,最终得到液体,该液体通过约0.22μM的过滤器进行精细过滤。这样清除了所有颗粒物,包括所有活物质,包括细菌和病毒。然后产物是无菌的,但目的是去除细菌,但要保留其分泌物,尤其是抗菌细菌素、细菌衍生的细胞因子样产物以及所有伴随的生物活性分子(BAM),包括:苏云金菌素(其是由提供者粪便中的杆菌分泌的)、细菌素(包括大肠埃希菌素、troudulixine或putaindicine或小菌素或subtilosin A)、lanbiotic(包括乳链菌肽(nisin)、枯草菌素(subtilin)、表皮素(epidermin)、变链素(mutacin)、mersacidin、actagardine、肉桂霉素)、乳链球菌素和其他抗微生物或抗炎化合物和/或由微生物群的细菌或其他微生物产生的和/或在微生物群的“液体组分”中发现的其他生物活性分子(BAM)。
在一些实施方案中,微生物组合物包含重构的粪便菌群,其基本上由纯化的粪便微生物群和非细胞粪便滤液的组合组成。在一些实施方案中,微生物组合物包含补充有一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分的纯化的粪便微生物群。在一些实施方案中,微生物组合物包含一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包含合成分子、由粪便微生物产生的生物活性分子或这两者。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包含生物活性蛋白质或肽、微量营养物、脂肪、糖类、小碳水化合物、微量元素、矿物质盐、灰分、粘液、氨基酸、营养物、维生素、矿物质,或其任何组合。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包含一种或多种选自细菌素、lanbiotic和乳链球菌素的生物活性分子。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包含一种或多种选自大肠埃希菌素、troudulixine、putaindicine、小菌素和subtilosin A的细菌素。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包括一种或多种选自苏云金菌素、乳链菌肽、枯草菌素、表皮素、变链素、mersacidin、actagardine和肉桂霉素的lanbiotic。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包含抗孢子化合物、抗微生物化合物、抗炎化合物,或其任何组合。在一些实施方案中,一种或多种非细胞非颗粒状粪便组分包括白细胞介素、细胞因子、白三烯、类花生酸,或其任何组合。
在一些实施方案中,为了从提供的粪便材料中纯化细菌孢子,对提供的粪便材料进行一种或多种溶剂处理。溶剂可以包括水和/或醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇和丁二醇。可以提供已经与水组合的醇;例如,含有10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、89%、85%、90%、95%或大于95%的溶液。溶剂处理使非孢子形成细菌物种的生存力降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%、99.999%或99.9999%,并且其可以任选地降低污染性原生生物、寄生虫和/或病毒的生存力。
在一些实施方案中,健康且合适的提供者不具有以下感染性风险因素:多药耐药菌(MDRO);耐抗生素细菌(ARB);高风险的性行为;社会史,包括非法药物使用;和/或最近的高风险旅行史的风险因素。在一些实施方案中,健康且合适的提供者不具有以下潜在的微生物组介导的病症:胃肠道共病;代谢共病;神经系统共病;精神病共病;慢性疼痛综合征;感染性疾病;自身免疫性疾病;特应性、哮喘和过敏(食物和其他);恶性肿瘤;相关的手术/其他病史;当前症状;包括抗微生物疗法在内的药物;和/或相关的家族史。在一些实施方案中,来自健康且合适的提供者的样品对以下一项或多项测试不呈阳性:腺病毒、弯曲杆菌属物种、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、艰难梭菌毒素B、隐孢子虫属物种、环孢子虫、大肠埃希菌0157、超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、蓝氏贾第鞭毛虫、幽门螺杆菌、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV-1/2、等孢子球虫、微孢子虫、多药耐药菌(MDRO)、耐抗生素细菌(ARB)、诺如病毒、轮状病毒、沙门氏菌属物种、志贺毒素、志贺氏菌属物种、金黄色葡萄球菌(MRSA)、梅毒密螺旋体、耐万古霉素肠球菌(VRE)和/或弧菌属物种。
在其他实施方案中,包括在微生物组合物中的细菌菌株不依赖于人类粪便获得(例如,从细菌细胞库或从实验室储备中获得)。
在其他实施方案中,包括在微生物组合物中的细菌菌株是共生细菌菌株。
在一些实施方案中,微生物组合物包含活的营养细胞和/或孢子。在一些实施方案中,细菌菌株为孢子形式;微生物组合物基本上不含活的营养细胞。在一些实施方案中,细菌菌株为活的营养细胞的形式;微生物组合物基本上不含孢子。
在一些实施方案中,微生物组合物包含活的营养细胞;孢子和冻干细胞中的一种或多种。
在一些实施方案中,细菌菌株为冻干细胞的形式。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其植入到患者的胃肠道的能力而被包括在微生物组合物中。如果菌株在粪便微生物群移植(FMT)提供者中丰富,并且在接受FMT的患者中比他/她的FMT前基线增加,则认为细菌菌株已成功植入。在一些实施方案中,所选的细菌菌株表现出增强的定植粘膜的能力。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其移植到患者的粘膜屏障中的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其在患者中保存和/或增强粘膜屏障完整性和功能的能力而被包括在微生物组合物中。因此,在一些实施方案中,微生物组合物包括防止和/或减少与各种胃肠道疾病相关的粘液厚度损失的细菌菌株。例如,在一些实施方案中,可以基于细菌菌株实现粘膜愈合、改善粘膜屏障功能和/或减少炎症的能力来选择细菌菌株。
在一些实施方案中,微生物组合物包括导致粘液中细菌渗透和/或细菌负荷减少的细菌菌株。不希望受理论的束缚,据信包含此类细菌菌株通过置换病原性降解粘液的微生物并支持粘膜修复来增强粘膜的结构和化学屏障功能。在一些实施方案中,包含此类细菌菌株影响与不适当的微生物暴露有关联的许多炎症途径。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其使病原性感染物去定植的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其根除病原细菌的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其与病原性感染物竞争资源(例如,生态位和/或营养物)的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其通过产生分泌的产物直接抑制病原细菌的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,微生物组合物包括去定植和/或根除受试者中的硫酸盐还原细菌(SRB)的细菌菌株。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其有助于维持和/或修复肠道屏障缺陷的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其增强丁酸酯/盐、乙酸酯/盐和丙酸酯/盐中的一种或多种的产生的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其产生短链脂肪酸(SCFA)的能力而被包括在微生物组合物中,所述短链脂肪酸增加粘液层的厚度、维持结肠细胞的健康、抑制一氧化氮合成酶活性、降低肠道中宿主来源的硝酸盐水平的浓度以及诱导IgA的产生。在一些实施方案中,微生物组合物包括一种或多种补充SCFA产生的细菌菌株。如本文所用,SCFA是指具有少于六个碳原子的脂族尾的脂肪酸。示例性的SCFA包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。不希望受理论的束缚,SCFA参与GI炎症的介导,并且产生SCFA的细菌与持续的临床缓解相关,例如在溃疡性结肠炎(UC)患者中。因此,在一些实施方案中,基于其产生增加水平的SCFA的能力而包括细菌菌株。另外,在一些实施方案中,由于细菌菌株能够补充功能缺陷的微生物群落(例如,被病原细菌感染和/或定植的患者的微生物群落)以产生与健康个体相当的SCFA水平的能力而包括细菌菌株。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其诱导TNF、IL-10、IL-1、神经递质(例如5-羟色胺和GABA)、瘦素、脂联素和参与聚糖生物合成或胆汁酸生物合成的蛋白质的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其诱导Foxp3+细胞(例如调节性T细胞(Treg))的增殖和/或积累的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其激活Toll样受体(TLR)的能力而被包括在微生物组合物中,该Toll样受体调节靶向许多人类细菌病原体的抗微生物肽的产生。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其诱导抗微生物肽产生增加的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其诱导白细胞介素-10(IL-10)TNF、IL-1、神经递质(例如5-羟色胺和GABA)、瘦素、脂联素以及参与聚糖生物合成或胆汁酸生物合成的蛋白质的表达和/或积累的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其减少表达白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-4(IL-4)和/或γ干扰素(IFN-γ)的细胞的增殖和/或积累的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株由于其诱导改善的紧密连接(tight junction)完整性的能力而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株基于其在粪便用于成功的粪便微生物群移植(FMT)的提供者中的丰富性而被包括在微生物组合物中。
在一些实施方案中,细菌菌株基于其在粪便用于FMT的提供者的粪便样品中的存在而被包括在微生物组合物中,FMT在患有肠道生态失调(gut dysbiosis)疾病(例如由先前或目前的抗癌疗法引起)的患者中提供了治疗有效的结果。
在一些实施方案中,细菌菌株基于其减少患者的全身性炎症和免疫调节作用的能力而被包括在微生物组合物中。
可以用来选择要包含在微生物组合物中的细菌菌株的其他标准包括但不限于细菌菌株抑制降解IgA的细菌的能力、细菌菌株抑制产生5-羟色胺和诱导5-羟色胺的细菌的能力、细菌菌株增强色氨酸可用性的能力、细菌菌株产生抗炎性两性离子多糖的能力、细菌菌株修饰与芳烃受体相互作用的信号分子的能力和/或细菌菌株阻断维生素D受体(VCD)或维生素D信号传导的能力。
在一些实施方案中,微生物组合物促进在施用前在患者的胃肠道中检测不到存在的至少一种类型的细菌的生长。
如本文所用,可以通过将特定的分离/纯化的细菌菌株选择性地添加到微生物组合物中而将细菌菌株“包括”在微生物组合物中。另外地或可替代地,可以通过选择在他/她的粪便微生物群和/或他/她的粪便中具有特定细菌菌株的提供者,将细菌菌株“包括”在微生物组合物中。
在一些实施方案中,包括在微生物组合物中的细菌菌株是共生细菌菌株。
在一些实施方案中,细菌菌株是非病原性的。在一些实施方案中,细菌菌株基本上不含生物或实体,所述生物或实体能够引起或影响含有该生物或实体的宿主生物体的疾病、病症或病况。
在一些实施方案中,微生物组合物包括一种或多种分离或纯化的细菌菌株,该细菌菌株单独地或当在混合物中一起时对病原细菌具有细胞毒性或细胞抑制作用。在一些实施方案中,微生物组合物对存在于或进入患者胃肠道的病原细菌发挥抑制性作用。在一些实施方案中,微生物组合物包括一种或多种分离或纯化的细菌菌株,其协同地相互作用以对病原细菌具有细胞毒性或细胞抑制作用。
在一些实施方案中,本文所用的治疗组合物中的粪便微生物群包含基本上分离或纯化的粪便菌群或作为(或包含)粪便菌群分离物的整个(或基本上整个)微生物群,或者基本上由其组成,该粪便菌群分离物为至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%分离的或纯的,或者具有不超过约0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1.0%或更多的非粪便菌群材料;或者包含如Sadowsky et al.,WO 2012/122478 A1中所述的或如Borody et al.,WO 2012/016287中所述的基本上分离、纯化或基本上整个的微生物群,或者基本上由其组成,所述申请的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,本文所述的治疗组合物进一步用纯化的、分离的或培养的存活的非病原性梭菌属(Clostridium)和/或多种纯化的、分离的或培养的存活的非病原性微生物补充、掺入或增强,该微生物来自选自:柯林斯氏菌属(Collinsella)、粪球菌属(Coprococcus)、多尔氏菌属(Dorea)、真杆菌属(Eubacterium)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)的一个或多个属。在一些实施方案中,治疗组合物包含多种纯化的、分离的或培养的存活的非病原性微生物,其来自选自梭菌属、柯林斯氏菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属的一个或多个属。
在一些实施方案中,治疗组合物(例如,包含粪便微生物群)包含选自柯林斯氏菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属的两个或更多个属。在一些实施方案中,治疗组合物包含选自粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属的两个或更多个属。在一些实施方案中,治疗组合物包含选自尖锐粪球菌(Coprococcus catus)、伴生粪球菌(Coprococcus comes)、Dorea longicatena、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或者五个或更多个种。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物(例如,包含粪便微生物群)包含选自以下的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或至少七种粪便微生物:脆弱拟杆菌普通亚种(Bacteroides fragilis ssp.vulgatus)、产气柯林斯氏菌(Collinsella aerofaciens)、脆弱拟杆菌多形亚种(Bacteroides fragilisssp.thetaiotaomicron)、生产性消化链球菌II(Peptostreptococcus productus II)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、普拉氏梭杆菌(Fusobacteriumprausnitzii)、规则粪球菌(Coprococcus eutactus)、产气柯林斯氏菌III(Collinsellaaerofaciens III)、生产性消化链球菌I(Peptostreptococcus productus I)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、脆弱拟杆菌A亚种(Bacteroides fragilisssp.A)、两形真杆菌(Eubacterium biforme)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、直肠真杆菌III-F(Eubacterium rectale III-F)、伴生粪球菌(Coprococcuscomes)、多毛假解黄酮菌(Pseudoflavonifractor capillosus)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、产甲酸多尔氏菌(Dorea formicigenerans)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、凸腹真杆菌I(Eubacterium ventriosum I)、鲁斯氏梭杆菌(Fusobacterium russi)、卵瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)、直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、莱希曼氏乳杆菌(Lactobacillusleichmannii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibriocrossotus)、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、凸腹真杆菌(Eubacteriumventriosum)、脆弱拟杆菌脆弱亚种(Bacteroides fragilis ssp.fragilis)、AR拟杆菌(Bacteroides AR)、尖锐粪球菌(Coprococcus catus)、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、啮齿真杆菌(Eubacterium ruminantium)、真杆菌CH-1(Eubacterium CH-1)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、消化链球菌BL(Peptostreptococcus BL)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、极尖组织菌(Tissirellapraeacuta)、拟杆菌L(Bacteroides L)、死亡梭杆菌I(Fusobacterium mortiferum I)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、无害梭菌(Clostridium innocuum)、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、瘤胃球菌AT(Ruminococcus AT)、消化球菌AU-1(Peptococcus AU-1)、脆弱拟杆菌卵形亚种、d亚种、f亚种(Bacteroides fragilisssp.ovatus,-ssp.d,-ssp.f);拟杆菌L-1、L-5(Bacteroides L-1,L-5);具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、大芬戈尔德菌(Finegoldiamagnus)、消化球菌G、-AU-2(Peptococcus G,-AU-2);中间链球菌(Streptococcusintermedius)、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、瘤胃球菌CO芽殖菌X(Ruminococcus CO Gemmiger X)、粪球菌BH、-CC(Coprococcus BH,-CC);纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、细枝真杆菌(Eubacterium ramulus)、梭形拟杆菌梭形亚种(Bacteroides clostridiiformis ssp.clostridliformis)、凝固拟杆菌(Bacteroidescoagulans)、口腔普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、栖瘤胃普雷沃氏菌(Prevotellaruminicola)、内脏臭气杆菌(Odoribacter splanchnicus)、惰性脱硫单胞菌(Desuifomonas pigra)、乳酸杆菌G(Lactobacillus G)、琥珀酸弧菌A(Succinivibrio A),及其组合。
在一些实施方案中,治疗组合物(例如,包含粪便微生物群)包含选自以下的一种或多种、两种或更多种、三种或更多种或者四种或更多种梭菌属物种的非病原性孢子:不同梭菌(Clostridium absonum)、阿根廷梭菌(Clostridium argentinense)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、尸毒梭菌(Clostridiumcadaveris)、肉梭菌(Clostridium carnis)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、匙形梭菌(Clostridium cochlearium)、谲诈梭菌(Clostridium fallax)、费新尼亚梭菌(Clostridium felsineum)、戈氏梭菌(Clostridium ghonii)、乙二醇梭菌(Clostridiumglycolicum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、矛形梭菌(Clostridiumhastiforme)、溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)、吲哚梭菌(Clostridiumindolis)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、恶名梭菌(Clostridium malenominatum)、诺氏梭菌(Clostridium novyi)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、毛状梭菌(Clostridium piliforme)、腐化梭菌(Clostridium putrefaciens)、腐败梭菌(Clostridium putrificum)、撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense)、煎盘梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridiumsordellii)、楔形梭菌(Clostridium sphenoides)、螺状梭菌(Clostridium spiroforme)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、韦氏梭菌(Clostridium welchii)和绒毛梭菌(Clostridium villosum)。
在一些实施方案中,治疗组合物包含来自至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,治疗组合物包含来自至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,治疗组合物包含来自至少21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,治疗组合物包含来自至少31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,治疗组合物包含来自至少41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,治疗组合物包含来自1至10个、10至20个、20至30个、30至40个、40至50个不同家族的粪便细菌。在一些实施方案中,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便微生物群,该粪便微生物群包含不大于0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%重量非生活材料/重量生物材料。在一些实施方案中,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便微生物群,该粪便微生物群包含不大于20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%重量非生活材料/重量生物材料。在一些实施方案中,本文提供或施用的治疗组合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成:通过筛网、柱或类似的过滤装置的粪便样品的非生活材料颗粒和/或生物材料颗粒,所述筛网、柱或类似的过滤装置的筛孔、排阻尺寸或颗粒过滤尺寸为2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.33mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或0.002mm。“非生活材料”不包括添加到加工的粪便材料中的赋形剂,例如药学上惰性的物质,例如冷冻保护剂。“生物材料”是指粪便材料中的生活材料,并且包括微生物,包括原核细胞,如细菌和古细菌(例如,活的原核细胞和可形成孢子以成为活的原核细胞的孢子)、真核细胞(如原生动物和真菌)和病毒。在一个实施方案中,“生物材料”是指存在于正常健康人的结肠中的生活材料,例如微生物、真核细胞和病毒。在一些实施方案中,本文提供或施用的治疗组合物包含人类粪便的提取物,其中该组合物是基本上无味的。在一些实施方案中,本文提供或施用的治疗组合物包含冻干的、粗制的、半纯化的或纯化的制剂中的粪便材料或粪便菌群制剂。
在一些实施方案中,治疗组合物中的粪便微生物群包含高度精制或纯化的粪便菌群,例如基本上不含非菌群粪便材料。在一些实施方案中,可以进一步加工粪便微生物群,例如在筛分之前、之后或者之前和之后进行微滤。在一些实施方案中,将高度纯化的粪便微生物群产物超滤,以除去大分子,但保留治疗性微生物菌群,例如细菌。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物不包含存活的拟杆菌属(Bacteroides)、梭杆菌属(Fusobacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、瘤胃球菌属、大肠埃希菌、芽殖菌属(Gemmiger)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、念珠菌属(Monilia)或其任何组合。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物不包含存活的脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯氏菌、脆弱拟杆菌多形亚种、生产性消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普拉氏梭杆菌、规则粪球菌、产气柯林斯氏菌III、生产性消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、伴生粪球菌、多毛假解黄酮菌、白色瘤胃球菌、产甲酸多尔氏菌、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、鲁斯氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、AR拟杆菌、尖锐粪球菌、Aerostipes hadrus、柱状真杆菌、啮齿真杆菌、真杆菌CH-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌BL、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌L、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、疮疱丙酸杆菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃球菌AT、消化球菌AU-1、脆弱拟杆菌卵形亚种、d亚种、f亚种;拟杆菌L-1、L-5;具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠埃希菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌G、-AU-2;中间链球菌、酸奶瘤胃球菌、瘤胃球菌CO芽殖菌X、粪球菌BH、-CC;纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭气杆菌、惰性脱硫单胞菌、乳酸杆菌G、琥珀酸弧菌A,或其组合。
在一些实施方案中,本文使用的治疗组合物中的粪便微生物群源自疾病筛查的新鲜同源粪便或等效的冻干并重构的粪便。在一些实施方案中,新鲜的同源粪便不包括耐抗生素种群。在一些实施方案中,治疗组合物中的粪便微生物群源自合成的粪便组合物。在一些实施方案中,合成的粪便组合物包含存活菌群的制剂,所述存活菌群优选地按比例含量类似于不包括耐抗生素种群的正常健康人类粪便菌群。合适的微生物可以选自以下:拟杆菌属、真杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠埃希菌、芽殖菌属、梭菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、柯林斯氏菌属、粪球菌属、多尔氏菌属和瘤胃球菌属。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含粪便微生物群。在一些实施方案中,本文所用的粪便微生物群的制备涉及选自乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理的处理。在一些实施方案中,本文所用的粪便微生物群的制备不涉及选自乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理的处理。在一些实施方案中,本文所用的粪便微生物群的制备涉及选自密度梯度、过滤(例如筛网、尼龙网)和色谱法的分离步骤。在一些实施方案中,本文所用的粪便微生物群的制备不涉及选自密度梯度、过滤(例如筛网、尼龙网)和色谱法的分离步骤。在一些实施方案中,本文所用的粪便微生物群包含提供者的整个粪便微生物群。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含基本上不含来自粪便微生物群提供者的真核细胞的粪便微生物群。
在一些实施方案中,本文提供的治疗方法包括使用粪便细菌细胞(例如人类GI微生物群的部分或完全代表)以及菌群(微生物群)的分离、加工、过滤、浓缩、重构和/或人造的液体组分(例如粪便滤液),该液体组分除了其他成分外,还包括细菌分泌产物,例如细菌素(细菌产生的蛋白质毒素,包括大肠埃希菌素、troudulixine或putaindicine或小菌素或subtilosin A)、lanbiotic(一类肽类抗生素,其含有特征性的多环硫醚氨基酸羊毛硫氨酸或甲基羊毛硫氨酸,以及不饱和氨基酸脱氢丙氨酸和2-氨基异丁酸;其包括苏云金菌素(其由提供者粪便中的杆菌分泌)、乳链菌肽、枯草菌素、表皮素、变链素、mersacidin、actagardine、肉桂霉素)、乳链球菌素(一类成孔的肽毒素)和其他抗菌或抗炎化合物和/或由微生物群的细菌或其他微生物产生的和/或在微生物群的“液体组分”中发现的其他生物活性分子(BAM)。
在一些实施方案中,基于粪便细菌的治疗组合物与基于粪便非细胞滤液的治疗组合物同时使用。在一些实施方案中,用第一基于粪便非细胞滤液的治疗组合物治疗患者,然后向患者给予第二基于粪便细菌的治疗组合物,或者相反。在一些实施方案中,治疗方法包括三个步骤:首先,抗生素预治疗,以非选择性地去除感染性病原体;第二,基于粪便非细胞滤液的治疗步骤,以进一步抑制所选的感染性病原体;第三,向患者给予基于粪便细菌的治疗组合物,以重建功能性肠道微生物组。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含粪便细菌。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种分离的、纯化的或培养的微生物,所述微生物选自梭菌属、芽孢杆菌属、柯林斯氏菌属、拟杆菌属、真杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠埃希菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、粪球菌属、多尔氏菌属和念珠菌属。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含进一步用粪便微生物补充、掺入或增强的粪便微生物群。在一些实施方案中,向粪便微生物群补充梭菌属、柯林斯氏菌属、多尔氏菌属、瘤胃球菌属、粪球菌属、普雷沃氏菌属(Prevotella)、韦荣球菌属(Veillonella)、拟杆菌属、芽孢杆菌属或其组合的非病原性(或致病性减弱的)细菌。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含进一步被韦荣球菌科(Veillonellaceae)、厚壁菌门(Firmicutes)、γ-变形菌门(Gammaproteobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)或其组合的物种补充、掺入或增强的粪便微生物群。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含进一步补充了粪便细菌孢子的粪便微生物群。在一些实施方案中,粪便细菌孢子是梭菌孢子、芽孢杆菌孢子或这两者。
示例性的病原细菌包括艰难梭菌(C.difficile)、沙门氏菌属(Salmonellaspp.)、肠致病性大肠埃希菌、多药耐药细菌如克雷伯氏菌属(Klebsiella)和大肠埃希菌、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、耐超广谱β-内酰胺的肠球菌(ESBL)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。其他示例性细菌包括耶尔森氏菌属(Yersinia)、弧菌属(Vibrio)、密螺旋体属(Treponema)、链球菌属(Streptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonella)、立克次体属(Rickettsia)、东方体属(Orientia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、奈瑟菌属(Neisseria)、霉浆菌属(Mycoplasma)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、李斯特菌属(Listeria)、钩端螺旋体属(Leptospira)、军团菌属(Legionella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、螺杆菌属(Helicobacter)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、埃希菌属(Escherichia)、埃里希氏体属(Ehrlichia)、肠球菌属(Enterococcus)、柯克斯体属(Coxiella)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、梭菌属(Clostridium)、披衣菌属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、布鲁氏菌属(Brucella)、包柔氏螺旋体属(Borrelia)、包特菌属(Bordetella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、多药耐药细菌、耐超广谱β-内酰胺的肠球菌(ESBL)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。示例性的病原细菌包括嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肠集聚型大肠埃希菌、肠出血型大肠埃希菌、肠侵袭型大肠埃希菌、肠产毒性大肠埃希菌(例如但不限于LT和/或ST)、大肠埃希菌0157:H7、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsielliapneumonia)、单核细胞增生李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、志贺氏菌属(Shigellaspp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐万古霉素肠球菌属(enterococcus spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)。特异性相关的病原细菌包括耐抗生素变形菌门、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)以及产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科(ESBL-E)。
在一些实施方案中,本文所述的微生物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群的香农多样性指数(Shannon Diversity Index)大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5或大于或等于5.0。在一些实施方案中,微生物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群的香农多样性指数为0.1至3.0、0.1至2.5、0.1至2.4、0.1至2.3、0.1至2.2、0.1至2.1、0.1至2.0、0.4至2.5、0.4至3.0、0.5至5.0、0.7至5.0、0.9至5.0、1.1至5.0、1.3至5.0、1.5至5.0、1.7至5.0、1.9至5.0、2.1至5.0、2.3至5.0、2.5至5.0、2.7至5.0、2.9至5.0、3.1至5.0、3.3至5.0、3.5至5.0、3.7至5.0、31.9至5.0或4.1至5.0。在一些实施方案中,在门水平上计算香农多样性指数。在一些实施方案中,在科水平上计算香农多样性指数。在一些实施方案中,在属水平上计算香农多样性指数。在一些实施方案中,在种水平上计算香农多样性指数。在一些实施方案中,微生物组合物包含比例含量与正常健康人类粪便菌群相似的菌群制剂。
如本文所用,“香农多样性指数”是指使用以下公式解释给定群落中存在的物种的丰富性和均匀性的多样性指数:
其中H是香农多样性指数,R是群落中物种的总数,pi是由第i个物种构成的R的比例。较高的值表明多样的和均匀分布的群落,值为0表明给定群落中仅存在一个物种。对于更多的参考,参见Shannon和Weaver,(1949)The mathematical theory ofcommunication.The University of Illinois Press,Urbana.117pp。
治疗组合物、施用和剂量
本文公开了提高抗癌疗法的功效的方法。例如,该方法包括向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物。微生物组合物包含人类粪便微生物群,所述人类粪便微生物群获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品或者多于一个人类提供者(例如多个人提供者)的粪便样品。在一些实施方案中,粪便微生物群可以是新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或者源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便。受试者可以已经接受、正在接受或者将要接受抗癌疗法治疗。
本文公开了治疗、预防、减少或抑制由抗癌疗法诱发的OTIC的方法。例如,该方法包括向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物,其中该受试者已经接受、正在接受或将要接受抗癌疗法治疗。微生物组合物包含人类粪便微生物群,所述人类粪便微生物群获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品或多于一个人类提供者(例如多个人类提供者)的粪便样品。在一些实施方案中,粪便微生物群可以是新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便。
另一方面是治疗癌症的方法。例如,该方法包括向受试者口服施用包含微生物组合物的治疗组合物,所述微生物组合物包含粪便微生物群,该粪便微生物群例如是新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品或超过一个人类提供者的粪便样品。当被配制用于口服施用时,可以将治疗组合物封装在用肠溶衣包衣的胶囊中,从而使微生物组合物在受试者的肠道例如结肠中从胶囊中释放出来。
本文进一步公开了用于治疗、预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的治疗组合物。治疗组合物包含微生物组合物,所述微生物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群例如是新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便的形式或源自新鲜的、冷冻的、干燥的、加工的或重构的粪便,所述粪便获自一个人类提供者的一个或多个粪便样品或超过一个人类提供者的粪便样品。当被配制用于口服施用时,可以将治疗组合物封装在用肠溶衣包衣的胶囊中,从而使微生物组合物在受试者的肠道例如结肠中从胶囊中释放出来。
应当理解,根据本公开要施用的治疗组合物的实际剂量将根据例如特定剂型而变化。本领域技术人员可以考虑许多可能改变治疗组合物作用的因素(例如,体重、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、受试者的状况、药物组合、遗传倾向和反应敏感性)。施用可以连续进行,也可以在最大耐受剂量范围内以一个或多个离散剂量进行。对于给定条件组的最佳施用速率可以由本领域技术人员使用常规的剂量施用测试来确定。
在一些实施方案中,将治疗组合物配制成用于肠内(例如,口服和离口)施用。
在一些实施方案中,肠内施用是口服施用或离口施用。
在一些实施方案中,肠内施用是口服施用,其通过封装治疗组合物的胶囊或通过内窥镜递送系统(例如,通过鼻胃管)。在一些实施方案中,口服施用是通过封装治疗组合物的胶囊并通过内窥镜递送系统。当通过内窥镜递送系统施用时,治疗组合物将为非固体形式,例如半固体、悬浮液和液体形式。
在一些实施方案中,肠内施用是离口施用,其通过栓剂或通过结肠镜递送系统(例如,通过乙状结肠镜装置)。当通过结肠镜递送系统施用时,治疗组合物将为非固体形式,例如半固体、悬浮液和液体形式。
在一些实施方案中,肠内施用是口服施用和离口施用。在一些实施方案中,口服施用是通过内窥镜递送系统,而离口施用是通过结肠镜递送系统。在一些实施方案中,口服施用是通过封装治疗组合物的胶囊,而离口施用是通过结肠镜递送系统。在一些实施方案中,口服施用是通过封装治疗组合物的胶囊并通过内窥镜递送系统,而离口施用是通过结肠镜递送系统。
在一些实施方案中,向受试者口服施用包含微生物组合物的初始治疗组合物,并口服施用包含微生物组合物的后续治疗组合物。在一些实施方案中,后续治疗组合物的剂量大于、等于或小于初始治疗组合物的剂量。
在一些实施方案中,被配制用于肠内(例如,口服和离口)施用的治疗组合物包含微生物组合物和另外的治疗剂,例如抗癌治疗剂。
在一些实施方案中,将包含微生物组合物的治疗组合物配制用于肠内(例如,口服和离口)施用,并且施用抗癌治疗剂用于肠胃外施用。肠胃外施用的实例包括肌内、真皮下、皮下、静脉内和皮内注射。
在一些实施方案中,微生物组合物的剂量可有效提高抗癌疗法的功效。
在一些实施方案中,微生物组合物的剂量可有效预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC。
在一些实施方案中,微生物组合物的药物活性或治疗有效剂量包含至少约104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015菌落形成单位(CFU)或细菌(例如可萌芽的细菌孢子)。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性治疗有效剂量包含至多约104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015cfu。在一些实施方案中,治疗组合物的药理活性治疗有效剂量选自108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu至1011cfu、109cfu至1010cfu、1010cfu至1014cfu、1010cfu至1013cfu、1011cfu至1014cfu、1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu和1013cfu至1014cfu。在一些实施方案中,治疗组合物以约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克的单位重量或约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升的单位体积包含前述药物活性或治疗有效剂量。
在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个细胞或孢子。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量包含至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个细胞或孢子总数。在一些实施方案中,治疗组合物的药理活性或治疗有效剂量选自108至1014、109至1013、1010至1012、109至1014、109至1012、109至1011、109至1010、1010至1014、1010至1013、1011至1014、1011至1013、1012至1014和1013至1014个细胞或孢子。在一些实施方案中,细胞计数针对活细胞。在一些实施方案中,治疗组合物以约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克的单位重量或约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升的单位体积包含治疗组合物的前述药物活性或治疗有效剂量。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量包含1010至1012个细胞。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量在每个胶囊中包含1010至1012个细胞。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量包含109至1012个细胞。在一些实施方案中,治疗组合物的药物活性或治疗有效剂量在每个胶囊中包含109至1012个细胞。
在一些实施方案中,每约200mg的治疗组合物包含药理活性剂量。在一些实施方案中,每约75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1500或2000mg的治疗组合物包含药理活性剂量。
治疗组合物的单个剂量可以以单位剂型(例如,胶囊)施用,每单位剂型含有例如约0.01mg微生物组合物至约5,000mg、约0.01mg至约4,000mg、约0.01mg至约3,000mg、约0.01mg至约2,000mg、约0.01mg至约1,000mg、约0.01mg至约950mg、约0.01mg至约900mg、约0.01mg至约850mg、约0.01mg至约800mg、约0.01mg至约750mg、约0.01mg至约700mg、约0.01mg至约650mg、约0.01mg至约600mg、约0.01mg至约550mg、约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约450mg、约0.01mg至约400mg、约0.01mg至约350mg、约0.01mg至约300mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约200mg、约0.01mg至约150mg、约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约1mg活性成分,或每单位剂型含有约5mg至约80mg。例如,单位剂型可以包括约0.01mg微生物组合物、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约2,000mg、约3,000mg、约4,000mg或约5,000mg活性成分,包括其间的所有值和范围。
在一些实施方案中,以以下量施用治疗组合物:每天约0.01mg微生物组合物至约100mg、每天约0.01mg至约5,000mg、每天约0.01mg至约4,000mg、每天约0.01mg至约3,000mg、每天约0.01mg至约2,000mg、每天约0.01mg至约1,000mg、每天约0.01mg至约950mg、每天约0.01mg至约900mg、每天约0.01mg至约850mg、每天约0.01mg至约800mg、每天约0.01mg至约750mg、每天约0.01mg至约700mg、每天约0.01mg至约650mg、每天约0.01mg至约600mg、每天约0.01mg至约550mg、每天约0.01mg至约500mg、每天约0.01mg至约450mg、每天约0.01mg至约400mg、每天约0.01mg至约350mg、每天约0.01mg至约300mg、每天约0.01mg至约250mg、每天约0.01mg至约200mg、每天约0.01mg至约150mg、每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约95mg、每天约0.1mg至约90mg、每天约0.1mg至约85mg、每天约0.1mg至约80mg、每天约0.1mg至约75mg、每天约0.1mg至约70mg、每天约0.1mg至约65mg、每天约0.1mg至约60mg、每天约0.1mg至约55mg、每天约0.1mg至约50mg、每天约0.1mg至约45mg、每天约0.1mg至约40mg、每天约0.1mg至约35mg、每天约0.1mg至约30mg、每天约0.1mg至约25mg、每天约0.1mg至约20mg、每天约0.1mg至约15mg、每天约0.1mg至约10mg、每天约0.1mg至约5mg、每天约0.1mg至约3mg、每天约0.1mg至约1mg或每天约5mg至约80mg。在一些实施方案中,以以下日剂量施用治疗组合物:约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约2,000mg、约3,000mg、约4,000mg或约5,000mg,包括其间的所有值和范围。
在一些实施方案中,治疗组合物的合适剂量为约0.01mg/kg微生物组合物至约100mg/kg受试者体重,例如,约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约60mg/kg体重、约70mg/kg体重、约80mg/kg体重、约90mg/kg体重或约100mg/kg体重,包括其间的所有值和范围。
在一些实施方案中,治疗组合物的合适剂量范围为约0.01mg/kg微生物组合物至约100mg/kg体重、约0.01mg/kg至约90mg/kg体重、约0.01mg/kg至约80mg/kg体重、如0.01mg/kg至约70mg/kg体重、约0.01mg/kg至约60mg/kg体重、约0.01mg/kg至约50mg/kg体重、约0.01mg/kg至约40mg/kg体重、约0.01mg/kg至约30mg/kg体重、约0.01mg/kg至约20mg/kg体重、约0.01mg/kg至约10mg/kg体重、约0.01mg/kg至约9mg/kg体重、约0.01mg/kg至约8mg/kg体重、约0.01mg/kg至约7mg/kg体重、0.01mg/kg至约6mg/kg体重、约0.05mg/kg至约5mg/kg体重、约0.05mg/kg至约4mg/kg体重、约0.05mg/kg至约3mg/kg体重、约0.05mg/kg至约2mg/kg体重、约0.05mg/kg至约1.5mg/kg体重或约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。
在一些实施方案中,本公开提供了一种在有需要的受试者中提高抗癌疗法的功效或者治疗、预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的方法,其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量/剂量的包含活的非病原细菌的治疗组合物。在一些实施方案中,本公开提供了一种在有需要的受试者中提高抗癌疗法的功效或者治疗、预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的方法,其中该方法包括每天向受试者施用治疗有效量/剂量的包含活的非病原性粪便细菌的治疗组合物。在一些实施方案中,每天或每周至少一次至少连续两天或两周将治疗组合物施用给需要提高抗癌疗法的功效或者预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的患者。在一些实施方案中,每天或每周至少一次施用治疗组合物,连续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少一次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少一次施用治疗组合物,连续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少一次施用治疗组合物,连续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月。在一些实施方案中,至少一次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年,长期至受试者的整个寿命周期或无限期。
在一些实施方案中,每天或每周至少两次连续至少两天或两周将治疗组合物施用于需要提高抗癌疗法的功效或者预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的患者。在一些实施方案中,每天或每周至少两次施用治疗组合物,连续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少两次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少两次施用治疗组合物,连续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少两次施用治疗组合物,连续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月。在一些实施方案中,至少两次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年,长期至受试者的整个寿命周期或无限期。
在一些实施方案中,每天或每周至少三次连续至少两天或两周将治疗组合物施用于需要提高抗癌疗法的功效或者预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的患者。在一些实施方案中,每天或每周至少三次施用治疗组合物,连续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少三次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天或周。在一些实施方案中,每天至少三次施用治疗组合物,连续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或周。在一些实施方案中,每天至少三次施用治疗组合物,连续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月。在一些实施方案中,至少三次施用治疗组合物,连续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或年,长期至受试者的整个寿命周期或无限期。
在一些实施方案中,本公开提供了一种在有需要的受试者中提高抗癌疗法的功效或者治疗、预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的方法,其中该方法包括向受试者口服施用治疗有效量/剂量的治疗组合物,该治疗组合物包含活的、非病原性的、合成的细菌混合物或者活的、非病原性的、纯化或提取的粪便微生物群,其中所述剂量以每天或每周至少一次或两次的给药方案施用连续至少三天或周。在一些实施方案中,每天或每周至少一次、两次或三次施用剂量,持续时间为1至12周、2至12周、3至12周、4至12周、5至12周、6至12周、7至12周、8至12周、9至12周、10至12周、1至2周、2至3周、3至4周、4至5周、5至6周、6至7周、7至8周、8至9周、9至10周或10至11周。
在一些实施方案中,本公开提供了一种在有需要的受试者中提高抗癌疗法的功效或者治疗、预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的方法,其中该方法包括第一给药方案,然后是第二给药方案。在一些实施方案中,第一给药方案包括治疗或诱发剂量。在一些实施方案中,第一给药方案包括连续的给药方案。在一些实施方案中,第二给药方案包括低于或等于第一给药方案的治疗有效量/剂量的维持剂量。在一些实施方案中,第二给药方案持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72或96个月。在一些实施方案中,第二给药方案在被治疗的受试者的整个寿命中或无限期内永久持续。在一些实施方案中,第二给药方案是连续的给药方案。在一些实施方案中,第二给药方案是间歇的给药方案。在一些实施方案中,第二给药方案是间歇的给药方案,其包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的治疗期,然后是至少为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的休息期。在一些实施方案中,第二给药方案包括每隔一天、每两天或每3、4、5、6、7、8天施用第二剂量(例如维持剂量)。在一些实施方案中,在有或没有滴定(或以其他方式改变剂量或给药方案)的情况下,在延长的时间段内施用维持剂量。在一些实施方案中,第一和第二给药方案之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在一些实施方案中,第二给药方案(例如维持剂量)包括比第一给药方案(例如初始治疗剂量)中使用的剂量低约2、5、10、50、100、200、400、800、1000、5000倍或更多倍的剂量。在一些实施方案中,第二给药方案(例如,维持给药方案)具有与第一给药方案(例如,初始治疗给药方案)相同或更低的给药频率。在一些实施方案中,第二给药方案(例如,维持给药方案)具有比第一给药方案(例如,初始治疗给药方案)更高的给药间隔。
在一些实施方案中,在方法中使用的第一或第二给药方案可以是每周一次、每周两次或每周三次。术语“每周一次”是指剂量在一周内(优选在每周的同一天)施用一次。“每周两次”是指剂量在一周内(优选每周的相同两天)施用两次。“每周三次”是指剂量在一周内(优选每周的相同三天)施用三次。
在一些实施方案中,可以例如每天超过一次、约每天一次、约每隔一天、约每三天、约一周一次、约每两周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次施用微生物组合物。
在一些实施方案中,一种治疗方法实现了提高抗癌疗法的功效或者预防或降低由抗癌疗法诱发的OTIC的功效。菌群的变化优选尽可能地“接近完全”,并且菌群被有生存力的生物所替代,这将排挤任何剩余的原始菌群。通常,肠菌群的改变包括将一系列预定的菌群引入到胃肠系统中,因此,在一个优选的形式中,治疗方法包括在需要这种治疗的患者中基本上或完全替换病原性肠菌群。
在一些实施方案中,向有需要的受试者施用治疗组合物,所述治疗组合物包含多重筛选的健康提供者的粪便微生物群。在一些实施方案中,在给药期间向受试者施用治疗组合物,其中第一剂量包含至少一种包含单个提供者的粪便微生物群的治疗组合物,且第二剂量的治疗组合物包含不同于第一剂量的提供者的单个提供者的粪便微生物群。在一些实施方案中,第一剂量包含含有单个提供者的粪便微生物群的治疗组合物,且第二剂量包含提供者池的粪便微生物群。第一剂量和第二剂量并不指示对受试者的施用顺序,而是指示来自单独的提供者的粪便微生物群可以以非混合的形式使用。
在一些实施方案中,本公开提供了用含有治疗组合物的胶囊来治疗有需要的受试者的方法,所述治疗组合物包含来自单个提供者的粪便微生物群。在一些实施方案中,胶囊包含治疗组合物,所述治疗组合物包含来自多个提供者的粪便微生物群。在一些实施方案中,向受试者施用两个或更多个包含来自单个但不同的提供者的粪便微生物群的丸剂。
在一些实施方案中,本公开提供了治疗有需要的受试者的方法,该方法包括口服或通过结肠镜、灌肠或经鼻空肠管输注来施用治疗组合物。在一些实施方案中,每次施用包括这样的治疗组合物:该治疗组合物包含单个提供者的粪便微生物群,该粪便微生物群与治疗期间的先前施用相似或不同。在一些实施方案中,治疗期包括施用第一剂量,该第一剂量包含含有单个提供者的粪便微生物的治疗组合物;以及施用第二剂量,该第二剂量包含含有多个提供者的粪便微生物的治疗组合物。
在一些实施方案中,可以将治疗组合物与药学上可接受的载体一起提供。如本文所用,“药学上可接受的载体”是指与活细菌混合以允许形成治疗组合物(例如能够对患者施用的剂型)的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其他材料。药学上可接受的载体可以是稀释剂、佐剂、赋形剂或耐酸的封装成分的液体(例如盐水)、凝胶或固体形式。合适的稀释剂和赋形剂包括药用级的生理盐水、右旋糖、甘油、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等,及其组合。在一些实施方案中,治疗组合物可以含有辅助物质,例如湿润剂或乳化剂、稳定剂或pH缓冲剂。在一些实施方案中,治疗组合物含有约1%-5%、5%-10%、10%-15%、15-20%、20%-25%、25-30%、30-35%、40-45%、50%-55%、1%-95%、2%-95%、5%-95%、10%-95%、15%-95%、20%-95%、25%-95%、30%-95%、35%-95%、40%-95%、45%-95%、50%-95%、55%-95%、60%-95%、65%-95%、70%-95%、45%-95%、80%-95%或85%-95%的活性成分。在一些实施方案中、治疗组合物含有约2%-70%、5%-60%、10%-50%、15%-40%、20%-30%、25%-60%、30%-60%或35%-60%的活性成分。
在一些实施方案中,方法包括口服、通过灌肠或通过直肠栓剂施用治疗组合物。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物被配制为包有肠溶衣的(和/或耐酸的)胶囊或微胶囊,或被配制为食品、食品添加剂、乳制品、大豆制品或其衍生物、胶剂、风味液体、冰块、冰淇淋或酸奶的一部分或者与其一起施用。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物被配制为耐酸的包有肠溶衣的胶囊。可以将治疗组合物作为与食品或饮料组合出售的粉末提供。食品或饮料可以是乳制品或大豆制品。在一些实施方案中,食品或食品补充剂包含含有治疗组合物的包有肠溶衣和/或耐酸的微胶囊。
在一些实施方案中,治疗组合物为以下形式:可以用合适的稀释剂重构的灌肠组合物;包有肠溶胶的胶囊;包有肠溶衣的微胶囊;耐酸片剂;耐酸胶囊;耐酸微胶囊;用合适的稀释剂重构以用于鼻-肠输注或结肠镜输注的粉末;用合适的稀释剂、调味剂和胃酸抑制剂重构以用于口服摄取的粉末;用食品或饮料重构的粉末;或者包含组合物、粉末、胶剂或液体的包有肠溶衣的和/或耐酸的微胶囊的食品或食品补充剂。
在一些实施方案中,治疗组合物包含液体培养物。在一些实施方案中,将治疗组合物均质化、冻干、粉碎和粉化。然后可以溶解于例如盐水中作为灌肠而输注。或者,可以将粉末封装为包有肠溶衣的和/或耐酸的延迟释放胶囊用于口服施用。在一些实施方案中,粉末可以用耐酸的/延迟释放的胶囊双重封装以用于口服施用。这些胶囊可以采取包有肠溶衣的和/或耐酸的延迟释放微胶囊的形式。粉末可以优选以重构供饮用或重构作为食品添加剂的可口的形式提供。在一些实施方案中,食品是酸奶。在一些实施方案中,可以将粉末重构,以通过鼻-十二指肠输注来输注。
在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物为液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末形式。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物被配制成延迟或逐步肠释放的形式。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含赋形剂、盐水、缓冲液、缓冲剂或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)介质。在一些实施方案中,本文施用的治疗组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中,冷冻保护剂包括聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、甘油,或其组合。
在一些实施方案中,治疗组合物包含冻干制剂,该冻干制剂还包含还原剂。在某些实施方案中,还原剂包含选自D-半胱氨酸和L-半胱氨酸的半胱氨酸。在一些实施方案中,半胱氨酸的浓度为至少约0.025%。在一些实施方案中,半胱氨酸的浓度为约0.025%。在一些实施方案中,半胱氨酸的浓度为0.025%。在一些实施方案中,使用半胱氨酸以外的另一种还原剂代替半胱氨酸或与半胱氨酸组合。在一些实施方案中,另一种还原剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、巯基乙酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、谷胱甘肽、蛋氨酸、硫代甘油和α-生育酚。
在一些实施方案中,半胱氨酸的浓度为至少约0.005%、至少约0.01%、至少约0.015%、至少约0.02%、至少约0.025%、至少约0.03%、至少约0.035%、至少约0.04%、至少约0.045%、至少约0.05%、至少约0.055%、至少约0.06%、至少约0.065%、至少约0.07%、至少约0.075%、至少约0.08%、至少约0.085%、至少约0.09%、至少约0.095%、至少约0.1%、至少约0.12%、至少约0.14%、至少约0.16%、至少约0.18%、至少约0.2%、至少约0.25%、至少约0.3%、至少约0.4%、至少约0.5%、至少约0.6%、至少约0.7%、至少约0.8%、至少约0.9%、至少约1%、至少约2%、至少约4%、至少约6%、至少约8%、至少约10%、至少约12%、至少约14%、至少约16%、至少约18%、至少约20%、至少约22%、至少约24%或至少约26%。
在一些实施方案中,治疗组合物包含冷冻保护剂。如本文所用,“冷冻保护剂”是指为了在冷冻期间保护活性成分而添加到制剂中的物质。在一些实施方案中,冷冻保护剂包含聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇,阿拉伯糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、甘油或其组合,基本上由上述物质组成或者由上述物质组成。在本公开的一些实施方案中,冷冻保护剂可以选自5%蔗糖;10%蔗糖;10%脱脂乳;10%海藻糖和2.5%蔗糖;5%海藻糖和2.5%蔗糖;5%甘露醇;5%甘露醇和0.1%聚山梨酯80;10%甘露醇;10%甘露醇和0.1%聚山梨酯80;5%海藻糖;5%海藻糖和0.1%聚山梨酯80;10%海藻糖;10%海藻糖和0.1%聚山梨酯80。
在一些实施方案中,治疗组合物包含冻干保护剂。如本文所用,“冻干保护剂”是指为了在冻干(也称为冷冻干燥)过程的干燥阶段中保护活性成分而添加到制剂中的物质。在一些实施方案中,使用相同的物质或相同的物质组合作为冷冻保护剂和冻干保护剂两者。示例性的冻干保护剂包括糖类,例如蔗糖或海藻糖;氨基酸,例如谷氨酸单钠盐或组氨酸;甲胺,例如甜菜碱;易溶盐,例如硫酸镁;多元醇,例如三元或更高级的糖醇,例如甘油(glycerin)、赤藓糖醇、甘油(glycerol)、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇;丙二醇;聚乙二醇;普朗尼克类(Pluronics);及其组合。在一些实施方案中,冻干保护剂是非还原性糖,例如海藻糖或蔗糖。在一些实施方案中,冷冻保护剂或冻干保护剂基本上由本段落和上一段落中提及的一种或多种物质组成或由其组成。
在一些实施方案中,冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞内剂(intracellularagent),例如DMSO、甘油或PEG,其渗透到细胞内部,防止形成可能导致膜破裂的冰晶。在一些实施方案中,冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞外剂(extracellular agent),例如蔗糖、海藻糖或右旋糖,其不渗透到细胞膜中,但是起改善冷冻过程中发生的渗透失衡的作用。
在一些实施方案中,本公开提供了一种治疗组合物,其包含冻干的粪便微生物制剂,所述制剂包含含有至少约12.5%海藻糖的冻干制剂。
在一些实施方案中,冻干制剂包含至少约5%、至少约7.5%、至少约10%、至少约12.5%、至少约13%、至少约13.5%、至少约14%、至少约14.5%、至少约15%、至少约15.5%、至少约16%、至少约16.5%、至少约17%、至少约17.5%、至少约18%、至少约18.5%、至少约19%、至少约19.5%、至少约20%、至少约22.5%、至少约25%、至少约27.5%、至少约30%、至少约32.5%、至少约35%、至少约37.5%、至少约40%、至少约42.5%、至少约45%、至少约47.5%、至少约50%、至少约52.5%、至少约55%、至少约57.5%或至少约60%的海藻糖。
在一些实施方案中,被治疗的受试者是人类患者。在一些实施方案中,患者是男性患者。在一些实施方案中,患者是女性患者。在一些实施方案中,患者是早产新生儿。在一些实施方案中,患者是足月新生儿。在一些实施方案中,患者是不足四周的新生儿(neonate)。在一些实施方案中,患者是婴儿。在一些实施方案中,患者是学步儿童。在一些实施方案中,患者是幼儿(young child)。在一些实施方案中,患者是儿童。在一些实施方案中,患者是青少年。在一些实施方案中,患者是儿科患者。在一些实施方案中,患者是老年患者(geriatric patient)。在一些实施方案中,人类患者是年龄低于约18、15、12、10、8、6、4、3、2或1岁的儿童患者。在一些实施方案中,人类患者是成年患者。在一些实施方案中,人类患者是老年患者(elderly patient)。在一些实施方案中,人类患者是超过约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁的患者。在一些实施方案中,患者年龄为约1至5、2至10、3至18、21至50、21至40、21至30、50至90、60至90、70至90、60至80或65至75岁。在一些实施方案中,患者是低龄老年患者(65-74岁)。在一些实施方案中,患者是中龄老年患者(75-84岁)。在一些实施方案中,患者是老年患者(>85岁)。
益生元
在一些实施方案中,在施用本文所述的包含微生物组合物的治疗组合物之前、同时和/或之后,在包含微生物组合物的治疗组合物中或在缺乏微生物组合物的治疗组合物中,给受试者施用益生元。
益生元是被宿主微生物选择性地用于在受试者/患者中产生健康益处的底物。不希望受到理论的束缚,添加益生元以便为微生物组和/或微生物组合物中的细菌补充营养,例如以刺激有益细菌的一个或多个菌株的生长或活性。另外,可以添加益生元以防止在细菌菌株的分离或纯化、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、在溶液中重构等之后对细菌菌株的“冲击”。
益生元的实例包括氨基酸、硝酸铵、直链淀粉、大麦覆盖物(mulch)、生物素、碳酸盐、纤维素、甲壳素、胆碱、低聚果糖(fructooligosaccharide,FOS)、果糖、低聚半乳糖(galactooligosaccharide,GOS)、葡萄糖、甘油、杂多糖、组氨酸、同多糖、羟基磷灰石、菊粉、异麦芽酮糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、低聚甘露糖(mannooligosaccharide)、单糖、塔格糖、氮、低聚葡萄糖、低聚果糖(oligofructoses)、富含低聚果糖的菊粉、低聚糖、果胶、磷酸盐、磷、聚葡萄糖、多元醇、钾碱(potash)、钾、硝酸钠、淀粉、蔗糖、硫、太阳纤维(sun fiber)、塔格糖、硫胺(thiamine)、反式低聚半乳糖、海藻糖、维生素、水溶性碳水化合物和/或低聚木糖(xylooligosaccharides,XOS)。
在一些实施方案中,可以将益生元(例如,以干燥或液体形式)添加至本文所述的微生物组合物中。
益生元可以以单剂量或多剂量提供。当作为单一组合物提供时,该单一组合物可以包含单一益生元或益生元的混合物。当以多种组合物提供时,每种组合物可包含单个益生元或益生元的混合物。
例如,当提供多剂量时,包含益生元的第一组合物可以包括一种特定的益生元,例如菊粉,而第二组合物可以包括第二特定的益生元,例如果胶。或者,第一组合物可以包含益生元的混合物,例如菊粉和果胶,而第二组合物可以包含益生元的不同混合物,例如菊粉和FOS。第一组合物可以包括益生元的混合物,而第二组合物可以包括一种特定的益生元。
可替代地或另外地,益生元可以被包括(例如,以干燥或液体形式)在缺少微生物组合物的独特治疗组合物中。可以在施用包含微生物组合物的本文所述的治疗组合物之前、同时或之后将这种独特的组合物施用于受试者。
提供给受试者/患者和/或包含在组合物中的益生元的量取决于该特定的益生元、有益细菌的特定细菌菌株和/或受试者/患者的疾病状态。
可以在包含微生物组合物的治疗组合物之前、同时和/或之后,在包含微生物组合物的治疗组合物中或者在缺少微生物组合物的治疗组合物中,向受试者提供益生元。
益生元可以以单剂量或多剂量提供。当作为单一组合物提供时,该单一组合物可以包含单一益生元或益生元的混合物。当以多种组合物提供时,每种组合物可以包含单个益生元或益生元的混合物。
例如,当提供多剂量时,包含益生元的第一组合物可以包含一种特定的益生元,例如菊粉,而第二组合物可以包含第二特定的益生元,例如果胶。或者,第一组合物可以包含益生元的混合物,例如菊粉和果胶,而第二组合物可以包含益生元的不同混合物,例如菊粉和FOS。第一组合物可以包括益生元的混合物,而第二组合物可以包括一种特定的益生元。
提供给受试者/患者和/或包括在组合物中的益生元的量取决于特定的益生元、有益细菌的特定细菌菌株和/或受试者的疾病状态。
在一些实施方案中,在用治疗组合物治疗之前,受试者不用益生元营养物进行预治疗。在一些实施方案中,治疗组合物未补充有益生元营养物。
在一些实施方案中,在向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物之前,向其施用抗生素或抗生素组合物。在一些实施方案中,在向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物的同时,向其施用抗生素或抗生素组合物。在一些实施方案中,本文施用的抗生素组合物包含选自利福布汀(rifabutin)、克拉霉素(clarithromycin)、氯法齐明(clofazimine)、万古霉素、利福平(rifampicin)、硝基咪唑(nitroimidazole)、氯霉素(chloramphenicol)及其组合的抗生素。在一些实施方案中,本文施用的抗生素组合物包含选自以下的抗生素:利福昔明(rifaximin)、利福霉素(rifamycin)衍生物、利福平、利福布汀、利福喷丁(rifapentine)、利福拉齐(rifalazil)、二环霉素(bicozamycin)、氨基糖苷(aminoglycoside)、庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)、巴龙霉素(paromomycin)、verdamicin、mutamicin、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、retymicin、卡那霉素(kanamycin)、氨曲南(aztreonam)、氨曲南大环内酯(aztreonam macrolide)、克拉霉素、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、碱式水杨酸铋(bismuth subsalicylate)、万古霉素、链霉素、非达霉素(fidaxomicin)、阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodostreptomycin、妥布霉素(tobramycin)、安普霉素(apramycin),及其组合。在一些实施方案中,在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前,受试者不用抗生素组合物进行预治疗。在一些实施方案中,治疗组合物未补充有抗生素组合物。在一些实施方案中,方法还包括在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前用抗炎药对受试者进行预治疗。在一些实施方案中,在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前,受试者未用抗炎药进行预治疗。在一些实施方案中,治疗性细菌或微生物群组合物未补充有抗炎药。
在一些实施方案中,在向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物之前向其施用非抗生素抗微生物药物。在一些实施方案中,向受试者施用非抗生素抗微生物药物或非抗生素抗微生物组合物,同时向其施用包含微生物组合物的治疗组合物。在一些实施方案中,非抗生素抗微生物药物是抗真菌药、抗病毒药或抗寄生虫药。在一些实施方案中,抗真菌药选自阿巴芬净(Abafungin)、阿巴康唑(Albaconazole)、阿莫罗芬(amorolfin)、两性霉素B(Amphotericin B)、阿尼芬净(Anidulafungin)、联苯苄唑(Bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(Butoconazole)、杀念菌素(Candicidin)、卡泊芬净(Caspofungin)、克霉唑(Clotrimazole)、益康唑(Econazole)、艾氟康唑(Efinaconazole)、氟环唑(Epoxiconazole)、芬替康唑(Fenticonazole)、非律平(Filipin)、氟康唑(Fluconazole)、哈霉素(Hamycin)、艾沙康唑(Isavuconazole)、异康唑(Isoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、卢立康唑(Luliconazole)、米卡芬净(Micafungin)、咪康唑(Miconazole)、萘替芬(naftifine)、那他霉素(Natamycin)、制霉菌素(Nystatin)、奥莫康唑(Omoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、丙环唑(Propiconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)、龟裂杀菌素(Rimocidin)、舍他康唑(Sertaconazole)、硫康唑(Sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(Terconazole)、噻康唑(Tioconazole)和伏立康唑(Voriconazole)。在一些实施方案中,抗病毒药选自阿巴卡韦(Abacavir)、阿昔洛韦(Acyclovir)(Aciclovir)、阿德福韦(Adefovir)、金刚烷胺(Amantadine)、安普那韦(Amprenavir)(Agenerase)、安普利近(Ampligen)、阿比朵尔(Arbidol)、阿扎那韦(Atazanavir)、立普妥(Atripla)、Balavir、西多福韦(Cidofovir)、双汰芝(Combivir)、度鲁特韦(Dolutegravir)、达芦那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、去羟肌苷(Didanosine)、二十二醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、依法韦伦(Efavirenz)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩夫韦肽(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、Ecoliever、泛昔洛韦(Famciclovir)、固定剂量组合(抗逆转录病毒)、福米韦生(Fomivirsen)、福沙那韦(Fosamprenavir)、膦甲酸盐(Foscarnet)、膦乙醇盐(Fosfonet)、融合抑制剂、更昔洛韦(Ganciclovir)、依巴他滨(Ibacitabine)、Imunovir、碘苷(Idoxuridine)、咪喹莫特(Imiquimod)、茚地那韦(Indinavir)、肌苷、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定(Lamivudine)、洛匹那韦(Lopinavir)、洛韦胺(Loviride)、马拉韦罗(Maraviroc)、吗啉胍(Moroxydine)、美替沙腙(Methisazone)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、Nexavir、硝唑尼特(Nitazoxanide)、核苷类似物、诺韦(Norvir)、奥司他韦(Oseltamivir)(达菲(Tamiflu))、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦(Penciclovir)、帕拉米韦(Peramivir)、普来可那立(Pleconaril)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂(药理学)、雷特格韦(Raltegravir)、逆转录酶抑制剂、利巴韦林(Ribavirin)、金刚乙胺(Rimantadine)、利托那韦(Ritonavir)、嘧啶(Pyramidine)、沙奎那韦(Saquinavir)、索非布韦(Sofosbuvir)、司他夫定(Stavudine)、协同增效剂(抗逆转录病毒)、特拉匹韦(Telaprevir)、替诺福韦(Tenofovir)、替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)、替拉那韦(Tipranavir)、曲氟尿苷、三协唯(Trizivir)、曲金刚胺(Tromantadine)、特鲁瓦达(Truvada)、伐昔洛韦(Valaciclovir)(维德思(Valtrex))、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、Vicriviroc、阿糖腺苷(Vidarabine)、Viramidine、扎西他滨(Zalcitabine)、扎那米韦(Zanamivir)(瑞乐砂(Relenza))和齐多夫定(Zidovudine)。在一些实施方案中,抗寄生虫药选自阿苯达唑(Albendazole)、两性霉素B、驱肠虫药(Antihelminthic)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)、依弗鸟氨酸(Eflornithine)、伊维菌素(Ivermectin)、甲苯达唑(Mebendazole)、美拉胂醇(Melarsoprol)、甲硝哒唑(Metronidazole)、米替福新(Miltefosine)、氯硝柳胺(Niclosamide)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、吡喹酮(Praziquantel)、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶(Pyrantel pamoate)、利福平、噻苯咪唑(Thiabendazole)和替硝唑(Tinidazole)。在一些实施方案中,在施用治疗性细菌或微生物群组合物之前,不用非抗生素抗微生物药物对受试者进行预治疗。
在一些实施方案中,在向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物之前,使受试者的肠进行准备。在一些实施方案中,通过禁食例如约一到约三天使肠进行准备。在一些实施方案中,通过口服施用药剂(例如过量的膳食纤维、草药、果汁、茶、酶、镁、膳食补充剂、益生元和/或轻泻药)和/或通过离口施用离口结肠清洗(例如经洗肠疗法、结肠或结肠灌洗)使肠进行准备。在一些实施方案中,可以通过禁食、口服药剂和/或离口结肠清洗的组合使受试者的肠进行准备。在一些实施方案中,受试者在被施用包含微生物组合物的治疗组合物之前没有使他/她的肠进行准备。
包含另外的治疗剂的治疗组合物
本文描述了包含微生物组合物以及一种或多种另外的治疗剂的治疗组合物。
包含微生物组合物的治疗组合物可以进一步包含一种或多种另外的治疗剂。可以将该一种或多种另外的治疗剂与微生物组合物组合并一起封装在胶囊中。或者,该一种或多种另外的治疗剂可以被包括在包覆封装微生物组合物的胶囊的层中。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗炎剂,例如甾体抗炎剂或非甾体抗炎剂(NSAIDS)。类固醇,特别是肾上腺皮质类固醇及其合成类似物是本领域公知的。可能有用的皮质类固醇的实例包括但不限于羟基曲安西龙(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、β-甲基倍他米松(beta-methyl betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、苯甲酸倍他米松(betamethasonebenzoate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、戊酸氯倍他索(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二乙酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)、fluadrenolone、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、特戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、氟新诺龙丙酮(fluosinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁酯(flucortinebutylester)、氟可龙(fluocortolone)、乙酸氟泼尼定(fluprednidene(fluprednylidene)acetate)、氟氢缩松(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、flucetonide、乙酸双氟拉松(difluorosone diacetate)、fluradrenolone acetonide、甲羟松(medrysone)、amcinafel、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)及其酯的平衡、氯泼尼松(chloroprednisone)、clocortelone、clescinolone、二氯松(dichlorisone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、二丙酸倍氯米松。可以使用的(NSAIDS)包括但不限于水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酰胺(salicylmides)、苄基-2,5-二乙酰氧基苯甲酸、布洛芬(ibuprofen)、fulindac、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、依托芬那酯(etofenamate)、保泰松(phenylbutazone)和吲哚美辛(indomethacin)。其他抗炎剂描述在例如美国专利号4,537,776中,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是酸抑制剂、抗酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂,或其组合。在一些实施方案中,将治疗组合物与其他佐剂(例如抗酸剂)组合以抑制胃中细菌的失活(例如,胃能达(Mylanta)、羟乙卡因(Mucaine)和胃凝胶(Gastrogel))。在一些实施方案中,还可以使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂在药理学上抑制胃中的酸分泌。H2拮抗剂的一个实例是雷尼替丁(ranitidine)。质子泵抑制剂的一个实例是奥美拉唑(omeprazole)。在一些实施方案中,在施用治疗组合物之前施用酸抑制剂或与治疗组合物共同施用酸抑制剂。
在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含酸抑制剂、抗酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含酸抑制剂。在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含抗酸剂。在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含H2拮抗剂。在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含质子泵抑制剂。在一些实施方案中,所施用的治疗组合物不包含甲氧氯普胺(metoclopramide)。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是益生菌。适合使用的益生菌包括但不限于副拟杆菌属(Parabacteroides)物种、布拉氏酵母(Saccharomyces boulardii);鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG);植物乳杆菌299v(Lactobacillus plantarum299v);丁酸梭菌M588(Clostridium butyricum M588);艰难梭菌VP20621(Clostridiumdifficile VP20621)(非产毒艰难梭菌菌株);干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)的组合(Bio-K+CL1285);干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的组合(Actimel);嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)的组合(Florajen3);嗜酸乳杆菌、德氏保加利亚乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus bulgaricusdelbrueckii subsp.bulgaricus)、干酪保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricuscasei)、植物保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus plantarum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus salivariussubsp.thermophilus)的组合(VSL#3)。
在一些实施方案中,本公开提供了在施用包含非选择的粪便微生物群的治疗组合物之前施用益生菌。在一些实施方案中,本发明提供了共同施用益生菌和包含非选择的粪便微生物群的治疗组合物。在一些实施方案中,益生菌选自一种或多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自两种或更多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自三种或更多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自四种或更多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自五种或更多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自六种或更多种副拟杆菌属物种。在一些实施方案中,益生菌选自1至3、3至5、5至8或8至10种副拟杆菌属物种。益生菌可以以单剂量或多剂量提供。当以单一组合物的形式提供时,该单一组合物可以包含单一益生菌或益生菌的混合物。当以多种组合物提供时,每种组合物可以包含单个益生菌或益生菌的混合物。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是如本文其他地方所述的益生元。在一些实施方案中,可以将益生元(例如,以干燥或液体形式)添加到本文所述的治疗组合物中。提供给受试者/患者和/或包括在组合物中的益生元的量取决于该特定的益生元、有益细菌的特定细菌菌株和/或受试者/患者的疾病状态。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是止泻药或抗便秘药。适合使用的止泻药包括但不限于DPP-IV抑制剂、天然阿片类药物(例如阿片酊、止痛剂和可待因)、合成阿片类药物(例如地芬诺酯(diphenoxylate)、地芬诺辛(difenoxin)和洛哌丁胺(loperamide))、碱式水杨酸铋、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和奥曲肽(octreotide)、胃动素(motiln)拮抗剂、COX2抑制剂如塞来昔布(celecoxib)、谷氨酰胺、沙利度胺(thalidomide)和传统的止泻药,例如高岭土、果胶、小檗碱和毒蕈碱剂。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是镇痛药。适合使用的镇痛药包括但不限于吗啡、可待因、海洛因、美沙酮(methadone)和相关化合物、蒂巴因(thebaine)、东罂粟碱(orpiavine),及其衍生物,丁丙诺啡(buprenorphine)、哌啶类、吗啡喃类(morphinans)、苯并吗啡喃类(benzomorphans)、四氢异喹啉类、thiambutanes、苄胺类、替利定(tilidine)、维米醇(viminol)、奈福泮(nefopam)、辣椒素(8-甲基-N-香草基-6E-壬烯酰胺)、“合成”辣椒素(N-香草基壬烯酰胺)及相关化合物。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗菌剂。适合使用的抗菌剂包括但不限于头孢菌素类抗生素(头孢氨苄(cephalexin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)和头孢吡普(ceftobiprole));氟喹诺酮类抗生素(西普罗(cipro)、左氧氟沙星(Levaquin)、floxin、加替沙星(tequin)、莫西沙星(avelox)和norflox);四环素类抗生素(四环素(tetracycline)、二甲胺四环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)和强力霉素(doxycycline));青霉素类抗生素(阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、青霉素V(penicillin V)、双氯西林(dicloxacillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、万古霉素和甲氧西林);单环β-内酰胺类抗生素(氨曲南);和碳青霉烯类抗生素(厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)/西司他丁(cilastatin)和美罗培南(meropenem))。在一些实施方案中,抗菌剂可以是青霉素、头孢菌素、单环β-内酰胺和碳青霉烯类抗生素中的任何一种。
在一些实施方案中,另外的治疗剂包括但不限于短链脂肪酸、丁酸酯、丙酸酯、乙酸酯、IL-2、IL-22、超氧化物歧化酶(SOD)、GLP-2和类似物、GLP-1、IL-10、IL-27、TGF-β1、TGF-β2、N-酰基磷脂酰乙醇胺类(NAPEs)、弹力素(elafin)(也称为肽酶抑制剂3和SKALP)、三叶因子、褪黑素、色氨酸、PGD2和犬尿喹啉酸(kynurenic acid)、吲哚代谢物和其他色氨酸代谢物。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗癌治疗剂。抗癌治疗剂可以是本文其他地方描述的化学治疗剂。
在本文所述的治疗组合物中,可以将可配制用于口服施用的化学治疗剂和微生物组合物组合并一起封装在胶囊中。或者,化学治疗剂可以被包括在包覆封装微生物组合物的胶囊的层中。在一些实施方案中,化学治疗剂和包含微生物组合物的治疗组合物处于单独的剂型中。
在一些实施方案中,可以使用可配制用于口服施用的任何化学治疗剂。此类化学治疗剂的实例包括Afinitor(依维莫司)、Alecensa(艾乐替尼(alectinib))、Alkeran(美法仑)、Alunbrig(布加替尼(brigatinib))、Arimidex(阿那曲唑(anastrozole))、Aromasin(依西美坦(exemestane))、比美替尼(Mektovi)、Bosulif(博舒替尼)、Cabometyx(卡博替尼)、Caprelsa(凡德他尼)、Casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))、Cometriq(卡博替尼)、Cotellic(考比替尼(cobimetinib))、环磷酰胺(环磷酰胺胶囊)、Cytoxan(环磷酰胺)、Droxia(羟基脲)、Emcyt(雌莫司汀)、康奈非尼(Braftovi)、Erivedge(维莫德吉(vismodegib))、依托泊苷、Fareston(柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate))、Farydak(帕比司他(panobinostat))、Femara(来曲唑(letrozole))、氟他胺(flutamide)、Gilotrif(阿法替尼(afatinib))、格列卫(Gleevec)(伊马替尼)、Gleostine(洛莫司汀)、Hexalen(六甲蜜胺)、Hycamtin(托泊替康)、Hydrea(羟基脲)、Ibrance(帕博西尼(palbociclib))、Iclusig(普纳替尼)、Idamycin(伊达比星)、Idhifa(恩西地平(enasidenib))、Imbruvica(依鲁替尼)、Inlyta(阿昔替尼)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、Jakafi(鲁索替尼)、Kisqali(瑞博西尼(ribociclib))、Kisqali Femara共包装(瑞博西尼和来曲唑)、Lenvima(乐伐替尼(lenvatinib))、亚叶酸(leucovorin)、Leukeran(苯丁酸氮芥)、Lonsurf(曲氟尿苷/替吡嘧啶(trifluridine/tipiracil))、利普卓(Lynparza)(奥拉帕尼(olaparib))、Lysodren(米托坦)、甲基苄肼(Matulane)(甲基苄肼)、Megace(甲地孕酮(megestrol acetate))、Mekinist(曲美替尼)、巯基嘌呤、Mesnex(mesna(美司钠))、甲氨蝶呤、Myleran(白消安)、Navelbine(长春瑞滨)、Nerlynx(来那替尼(neratinib))、多吉美(Nexavar)(索拉非尼)、Nilandron(尼鲁米特(nilutamide))、Ninlaro(艾沙佐米(ixazomib))、Odomzo(索尼德吉(sonidegib))、Pomalyst(泊马度胺(pomalidomide))、Purixan(巯基嘌呤混悬液)、Revlimid(来那度胺(lenalidomide))、Rubraca(瑞卡帕布(rucaparib))、Rydapt(米哚妥林(midostaurin))、Soltamox(柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、Sprycel(达沙替尼(dasatinib))、Stivarga(瑞戈非尼)、索坦(Sutent)(舒尼替尼)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、Tafinlar(达拉非尼(dabrafenib))、Tagrisso(奥希替尼(osimertinib))、他莫昔芬(tamoxifen)、Tarceva(厄洛替尼)、Targretin(贝沙罗汀(bexarotene))、Tasigna(尼洛替尼)、Temodar(替莫唑胺(temozolomide))、Thalomid(沙利度胺)、Toposar(依托泊苷)、维甲酸(tretinoin)、Trexall(甲氨蝶呤)、Tykerb(拉帕替尼)、Venclexta(维特克拉(venetoclax))、Votrient(帕唑帕尼)、Xalkori(克唑替尼)、Xatmep(甲氨蝶呤溶液)、希罗达(Xeloda)(卡培他滨)、Xtandi(恩杂鲁胺(enzalutamide))、Zejula(尼拉帕尼(niraparib))、Zelboraf(维罗非尼(vemurafenib))、Zolinza(伏立诺他(vorinostat))、Zydelig(艾代拉里斯(idelalisib))、Zykadia(色瑞替尼(ceritinib))或Zytiga(阿比特龙(abiraterone)),及其组合。
在一些实施方案中,治疗组合物缺少化学治疗剂,但化学治疗剂和治疗组合物同时施用。如本文所用,术语“同时”是指以不超过约60分钟(例如不超过约30分钟、不超过约20分钟、不超过约10分钟、不超过约5分钟或不超过约1分钟)的时间间隔施用化学治疗剂和治疗组合物。或者,“同时”可以表示缺少化学治疗剂的治疗组合物和化学治疗剂在不同的时间施用,但是两者均未完全代谢和/或从受试者体内排出。
在一些实施方案中,将化学治疗剂和包含微生物组合物的治疗组合物同时施用于受试者,但是按顺序发生化学治疗剂和微生物组合物从它们各自的剂型(或者,如果共同配制的话,从单一单位剂型)在GI中的释放。
施用治疗组合物和抗癌疗法
在一些实施方案中,将治疗组合物与抗癌疗法同时施用(如本文所述)。
或者,按顺序施用治疗组合物和抗癌疗法。如本文所用,术语“按顺序”是指以超过约60分钟的时间间隔施用抗癌疗法和治疗组合物。例如,抗癌疗法与治疗组合物的按顺序施用之间的时间可以相隔超过约60分钟、超过约2小时、超过约5小时、超过约10小时、超过约1天、超过约2天、超过约3天、相隔超过约1周、相隔超过1个月或更长时间。最佳的施用时间将取决于所施用的具体的抗癌疗法和治疗组合物。抗癌疗法或治疗组合物均可以首先施用。在一些实施方案中,在抗癌疗法之前向受试者施用治疗组合物,从而帮助确保在接受抗癌疗法之前受试者具有健康的肠道生物群落。或者,在抗癌疗法之后向受试者施用治疗组合物,从而帮助受试者在接受抗癌疗法之后修复/恢复(repopulate)他/她的肠道生物群落。
在一些实施方案中,抗癌疗法是放射疗法。
在一些实施方案中,抗癌疗法是手术,即切除肿瘤或包含癌细胞的器官/组织。
在一些实施方案中,抗癌疗法包括施用予化学治疗剂。化学治疗剂的实例包括5-FU(氟尿嘧啶)、玻玛西尼(Abemaciclib)、乙酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)、Abitrexate(甲氨蝶呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定化的纳米颗粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼(Acalabrutinib)、AC-T、ADE、阿霉素(多柔比星)、二马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)、Afinitor(依维莫司)、Afinitor Difsperz(依维莫司)、Akynzeo(奈妥吡坦(Netupitant)和帕洛诺司琼(Palonosetron))、Aldara(咪喹莫特)、阿地白介素(Aldesleukin)、Alecensa(艾乐替尼)、艾乐替尼、Alimta(培美曲塞(PEMETREXED))、Aliqopa(盐酸库潘尼西(Copanlisib Hydrochloride))、Alkeran(美法仑)、Aloxi(盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride))、Alunbrig(布加替尼)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、氨磷汀(Amifostine)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦(Aprepitant)、Aredia(帕米膦酸盐(Pamidronate))、Arimidex(阿那曲唑)、Aromasin(依西美坦)、Arranon(奈拉滨(Nelarabine))、三氧化二砷、天门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、Axicabtagene Ciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、Becenum(卡莫司汀)、Beleodaq(贝利司他(Belinostat))、贝利司他、盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)、BEP、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BiCNU(卡莫司汀)、比美替尼(Mektovi)、Blenoxane(博来霉素)、硼替佐米、Bosulif(博舒替尼)、博舒替尼、布加替尼、BuMel、白消安、Busulfex(白消安)C、卡巴他赛、Cabometyx(卡博替尼)、卡博替尼-S-苹果酸盐、CAF、Calquence(阿卡替尼)、Camptosar(盐酸伊立替康(IrinotecanHydrochloride))、卡培他滨、CAPOX,Caprelsa(凡德他尼)、Carac(氟尿嘧啶(Fluorouracil)--外用)、卡铂、卡铂-紫杉醇(CARBOPLATIN-TAXOL)、卡非佐米、Carmubris(卡莫司汀)、卡莫斯汀、Casodex(比卡鲁胺)、CeeNU(洛莫司汀)、CEM、色瑞替尼、Cerubidine(柔红霉素)、Cervarix(重组HPV二价疫苗)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松(CHLORAMBUCIL-PREDNISONE)、CHOP、顺铂、克拉屈滨(Cladribine)、Clafen(环磷酰胺)、氯法拉滨(Clofarabine)、Clofarex(氯法拉滨)、Clolar(氯法拉滨)、CMF、考比替尼、Cometriq(卡博替尼)、盐酸库潘尼西、COPDAC、COPP、COPP-ABV、Cosmegen(放线菌素D)、Cotellic(考比替尼)、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、Cytoxan(Cytoxan)、达拉非尼、达卡巴嗪、Dacogen(地西他滨(Decitabine))、放线菌素D、达沙替尼、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、DaunoXome(柔红霉素脂质复合物)、Decadron(地塞米松)、地西他滨、去纤苷钠(Defibrotide Sodium)、Defitelio(去纤苷钠)、地加瑞克(Degarelix)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、地塞米松浓缩液(Intensol)(地塞米松)、Dexpak Taperpak(地塞米松)、盐酸右雷佐生(DexrazoxaneHydrochloride)、Docefrez(多西他赛(Docetaxel))、多西他赛、Doxil(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、Droxia(羟基脲)、DTIC(达卡巴嗪(Decarbazine))、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、康奈非尼(Braftovi)、Efudex(氟尿嘧啶--外用)、Eligard(亮丙瑞林(Leuprolide))、Elitek(拉布立酶(Rasburicase))、Ellence(Ellence(表柔比星))、Eloxatin(奥沙利铂)、Elspar(天门冬酰胺酶(Asparaginase))、艾曲泊帕(Eltrombopag Olamine)、Emcyt(雌莫司汀)、Emend(阿瑞匹坦)、甲磺酸恩西地平(Enasidenib Mesylate)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate)、Erivedge(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼(ErlotinibHydrochloride)、Erwinaze(天门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、Ethyol(氨磷汀)、Etopophos(磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate))、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Eulexin(氟他胺)、Evacet(盐酸多柔比星脂质体)、依维莫司、Evista(盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride))、Evomela(盐酸美法仑)、依西美坦、Fareston(托瑞米芬(Toremifene))、Farydak(帕比司他)、Faslodex(氟维司群(Fulvestrant))、FEC、Femara(来曲唑)、非格司亭(Filgrastim)、Firmagon(地加瑞克)、FloPred(泼尼松龙)、Fludara(氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、Fluoroplex(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、氟他胺、Folex(甲氨蝶呤)、Folex PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(普拉曲沙(Pralatrexate))、FUDR(FUDR(氟尿苷))、FU-LV、氟维司群、加德西(Gardasil)(重组HPV四价疫苗)、加德西9(重组HPV九价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨(Gemcitabine Hydrochloride)、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、Gemzar(吉西他滨)、Gilotrif(二马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate))、Gilotrif(阿法替尼)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、Gliadel(卡莫司汀)、羧肽酶(Glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、Halaven(甲磺酸艾日布林)、Hemangeol(盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride))、Hexalen(六甲蜜胺)、重组HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、Hycamtin(盐酸托泊替康)、Hycamtin(托泊替康)、Hydrea(羟基脲)、羟基脲、羟基脲、Hyper-CVAD、Ibrance(帕博西尼)、依鲁替尼、ICE、Iclusig(普纳替尼)、Idamycin PFS(伊达比星)、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、Idhifa(恩西地平)、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、Ifosfamidum(异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、Imbruvica(依鲁替尼)、咪喹莫特、Imlygic(Talimogene Laherparepvec)、Inlyta(阿昔替尼)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、Istodax(罗米地辛(Romidepsin))、伊沙匹隆(Ixabepilone)、柠檬酸艾沙佐米(Ixazomib Citrate)、Ixempra(伊沙匹隆)、Jakafi(磷酸鲁索替尼)、Jakafi(鲁索替尼)、JEB、Jevtana(卡巴他赛(Cabazitaxel))、Keoxifene(盐酸雷洛昔芬)、Kepivance(帕利夫明(Palifermin))、Kisqali(瑞博西尼)、Kyprolis(卡非佐米)、乙酸兰瑞肽(Lanreotide Acetate)、Lanvima(乐伐替尼)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib Ditosylate)、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib Mesylate)、Lenvima(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)、Leukeran(苯丁酸氮芥)、Leukine(沙格司亭(Sargramostim))、乙酸亮丙瑞林、Leustatin(克拉屈滨)、Levulan(氨基乙酰丙酸)、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(盐酸多柔比星脂质体)、洛莫司汀、Lonsurf(曲氟尿苷和替吡嘧啶)、Lupron(亮丙瑞林)、Lynparza(奥拉帕尼)、Lysodren(米托坦)、Marqibo(硫酸长春新碱脂质体)、Marqibo试剂盒(长春新碱脂质复合物)、Matulane(甲基苄肼)、盐酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride)、Megace(甲地孕酮(Megestrol))、乙酸甲地孕酮、Mekinist(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯基嘌呤、Mesnex(美司钠(Mesna))、Metastron(氯化锶-89)、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、溴化甲基纳曲酮(Methylnaltrexone Bromide)、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、米哚妥林、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、Mitozytrex(丝裂霉素C)、MOPP、Mostarina(泼尼莫司汀)、Mozobil(普乐沙福(Plerixafor)、Mustargen(氮芥)、突变霉素(Mutamycin)(丝裂霉素)、Myleran(白消安)、Mylosar(阿扎胞苷)、纳米颗粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、Navelbine(长春瑞滨)、奈拉滨、Neosar(环磷酰胺)、马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)、Nerlynx(来那替尼)、奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼、Neulasta(非格司亭)、Neulasta(聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim))、Neupogen(非格司亭)、Nexavar(索拉非尼)、Nilandron(尼鲁米特)、尼洛替尼、尼鲁米特、Ninlaro(艾沙佐米)、Nipent(喷司他丁)、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(Niraparib TosylateMonohydrate)、Nolvadex(他莫昔芬)、诺消灵(Novantrone)(米托蒽醌)、Nplate(罗米司亭(Romiplostim))、Odomzo(索尼德吉)、OEPA、OFF、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(OmacetaxineMepesuccinate)、Oncaspar(培门冬酶(Pegaspargase))、Oncovin(长春新碱)、盐酸昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride)、Onivyde(盐酸伊立替康脂质体)、Ontak(地尼白介素)、Onxol(紫杉醇)、OPPA、Orapred(泼尼松龙)、奥希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥吡坦、帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium)、帕比司他、Panretin(阿利维甲酸(Alitretinoin))、Paraplat(卡铂)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)、PCV、PEB、Pediapred(泼尼松龙)、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二钠(PemetrexedDisodium)、Platinol(顺铂)、PlatinolAQ(顺铂)、普乐沙福、Pomalyst(泊马度胺)、盐酸普纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、Proleukin(阿地白介素)、Promacta(艾曲泊帕)、盐酸普萘洛尔、Purinethol(巯基嘌呤)、Purixan(巯基嘌呤)、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、Reclast(唑来膦酸(Zoledronic acid))、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、瑞戈非尼、Relistor(溴化甲基纳曲酮)、R-EPOCH、Revlimid(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、瑞博西尼、R-ICE、盐酸罗拉匹坦、罗米地辛、罗米司亭、Rubex(多柔比星)、红比霉素(Rubidomycin)(盐酸柔红霉素)、Rubraca(瑞卡帕布)、瑞卡帕布右旋樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)、磷酸鲁索替尼、Rydapt(米哚妥林)、善宁(Sandostatin)(奥曲肽)、善宁LAR储库(Depot)(奥曲肽)、Sclerosol胸膜内气雾剂(滑石(Talc))、Soltamox(他莫昔芬)、索马杜林(Somatuline)储库(乙酸兰瑞肽(Lanreotide Acetate))、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、Sprycel(达沙替尼)、STANFORD V、Sterapred(泼尼松)、Sterapred DS(泼尼松)、无菌滑石粉(滑石)、Steritalc(滑石)、Sterecyst(泼尼莫司汀)、Stivarga(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、Supprelin LA(组胺瑞林(Histrelin))、Sutent(苹果酸舒尼替尼)、Sutent(舒尼替尼)、Synribo(高三尖杉酯碱)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、TAC、Tafinlar(达拉非尼)、Tagrisso(奥希替尼)、滑石、Talimogene Laherparepvec、柠檬酸他莫昔芬、TarabinePFS(阿糖胞苷)、Tarceva(厄洛替尼)、Targretin(贝沙罗汀)、Tasigna(达卡巴嗪(Decarbazine))、Tasigna(尼洛替尼)、紫杉醇(Taxol)(紫杉醇(Paclitaxel))、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)、Temodar(替莫唑胺)、替莫唑胺、坦罗莫司、Tepadina(噻替派)、沙利度胺、Thalomid(沙利度胺)、TheraCys BCG(BCG)、硫鸟嘌呤、Thioplex(噻替派)、噻替派、TICE BCG(BCG)、Tisagenlecleucel、Tolak(氟尿嘧啶--外用)、Toposar(依托泊苷)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、Torisel(坦罗莫司)、Totect(盐酸右雷佐生)、TPF、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、Trelstar(曲普瑞林(Triptorelin))、Trexall(甲氨蝶呤)、曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶、Trisenox(氧化砷)、Tykerb(拉帕替尼)、三乙酸尿苷、VAC、戊柔比星(Valrubicin)、Valstar(戊柔比星膀胱内)、Valstar(戊柔比星)、VAMP、凡德他尼、Vantas(组胺瑞林)、Varubi(罗拉匹坦(Rolapitant))、VeIP、Velban(长春碱)、Velcade(硼替佐米)、Velsar(硫酸长春碱)、维罗非尼、Venclexta(维特克拉)、Vepesid(依托泊苷)、Verzenio(玻玛西尼)、Vesanoid(维甲酸)、Viadur(乙酸亮丙瑞林)、Vidaza(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、Vincasar PFS(长春新碱)、Vincrex(长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、VIP、维莫德吉、Vistogard(三乙酸尿苷)、Voraxaze(羧肽酶)、伏立诺他、Votrient(帕唑帕尼)、Vumon(替尼泊苷)、Vyxeos(盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体)、W、Wellcovorin(亚叶酸钙)、Wellcovorin IV(亚叶酸)、Xalkori(克唑替尼)、XELIRI、希罗达(Xeloda)(卡培他滨)、XELOX、Xofigo(二氯化镭223)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)、Yondelis(曲贝替定)、Zaltrap(阿柏西普(Ziv-Aflibercept))、Zanosar(链佐星)、Zarxio(非格司亭)、Zejula(尼拉帕尼)、Zelboraf(维罗非尼)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、阿柏西普、Zofran(盐酸昂丹司琼)、Zoladex(戈舍瑞林(Goserelin))、唑来膦酸、Zolinza(伏立诺他)、Zometa(唑来膦酸)、Zortress(依维莫司)、Zydelig(艾代拉里斯)、Zykadia(色瑞替尼)、Zytiga(乙酸阿比特龙)和Zytiga(阿比特龙)。
在一些实施方案中,抗癌疗法是免疫肿瘤学疗法。免疫肿瘤学疗法包括能够结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种分子。实例,肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原包括但不限于碳酸酐酶IX(CAIX)、5T4、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD47、CS1、CD138、Lewis-Y、L1-CAM、MUC16、ROR-1、IL13Rα2、gp100、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、B细胞成熟抗原(BCMA)、人乳头瘤病毒16型E6(HPV-16E6)、CD171、叶酸受体α(FR-α)、GD2、人表皮生长因子受体2(HER2)、间皮蛋白、EGFRvIII、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、癌胚抗原(CEA)和血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)以及本领域公知的其他肿瘤抗原。其他示例性肿瘤抗原包括但不限于MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环蛋白b、结直肠相关抗原(CRC)-0017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)及其免疫原性表位CAP-1和CAP-2、etv6、aml1、前列腺特异性抗原(PSA)及其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、T细胞受体/CD3-δ链、肿瘤抗原的MAGE家族(例如MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、肿瘤抗原的GAGE家族(例如GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC家族,HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎蛋白、E-钙粘着蛋白、α-连环蛋白、β-连环蛋白和γ-连环蛋白、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、胞衬蛋白、连接蛋白37、Ig独特型(Ig-idiotype)、p15、gp75、GM2和GD2神经节苷脂、病毒产物例如人乳头瘤病毒蛋白、肿瘤抗原的Smad家族、lmp-1、NA、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1CT-7、c-erbB-2、CD19、CD37、CD56、CD70、CD74、CD138、AGS16、MUC1、GPNMB、Ep-CAM、PD-L1和PD-L2。
在一些实施方案中,肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原是检查点分子。检查点分子可以是刺激性检查点分子,例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、OX40、GITR和ICOS。检查点分子可以是抑制性检查点分子,例如2B4、A2AR、B-7家族配体(包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7)、BTLA、CD115、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK1和CHK2激酶、CTLA-4、GAL9、HVEM、IDO、KIR、LAG3、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIGIT、TIM-3、TMIGD2和VISTA/VSIG8。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法是基于蛋白质的,例如抗体、融合蛋白和/或细胞因子。
在一些实施方案中,抗体是Adcetris(本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin))、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿伦单抗(Alemtuzumab)、Arzerra(奥法木单抗(Ofatumumab))、阿特朱单抗(Atezolizumab)、Avastin(贝伐单抗(Bevacizumab))、阿维鲁单抗(Avelumab)、Bavencio(阿维鲁单抗)、Besponsa(奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin))、贝伐单抗、Bexxar(托西莫单抗(Tositumomab))、博纳吐单抗(Blinatumomab)、Blincyto(博纳吐单抗)、BMS 936559、本妥昔单抗、Campath(阿伦单抗)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Cinqair(瑞利珠单抗(Reslizumab))、Cyramza(雷莫芦单抗(Ramucirumab))、达雷木单抗(Daratumumab)、Darzalex(达雷木单抗)、地诺单抗(Denosumab)、地努图希单抗(Dinutuximab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、Empliciti(埃罗妥珠单抗)、Erbitux(西妥昔单抗)、Folfiri-贝伐单抗、Folfiri-西妥昔单抗、Gazyva(奥比曲妥珠单抗(Obinutuzumab))、吉妥单抗奥唑米星(Gemtuzumab Ozogamicin)、Herceptin(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、Imfinzi(德瓦鲁单抗)、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、Kadcyla(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、KEYTRUDA(派姆单抗)、Lartruvo(奥拉单抗(Olaratumab))、MK-3475、MPDL328OA、Mylotarg(吉妥单抗奥唑米星)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、纳武单抗(Nivolumab)、奥比曲妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、OPDIVO(纳武单抗)、帕尼单抗(Panitumumab)、Perjeta(帕妥珠单抗(Pertuzumab))、帕妥珠单抗、派姆单抗、Pidilizumab、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、Prolia(地诺单抗)、雷莫芦单抗、Rituxan(利妥昔单抗(Rituximab))、利妥昔单抗和人透明质酸酶、司妥昔单抗(Siltuximab)、Sylvant(司妥昔单抗)、Tecentriq(阿特朱单抗)、曲妥珠单抗、Unituxin(地努图希单抗)、Vectibix(帕尼单抗)、Xgeva(地诺单抗)、YERVOY(伊匹单抗)和Zevalin(替伊莫单抗)。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括工程蛋白或融合蛋白。在一些实施方案中,工程蛋白或融合蛋白与一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原结合。在一些实施方案中,融合蛋白与一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原结合,并与化学治疗剂(如本文所述)缀合。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法包括细胞因子,例如其与一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原结合。在一些实施方案中,细胞因子是干扰素α-2b、白细胞介素-2(阿地白介素)、内含子Aαb(干扰素α-2a)、聚乙二醇干扰素α-2b、PEG-内含子(聚乙二醇干扰素α-2b)、重组干扰素α-2b、罗扰素A αa(干扰素α-2a)和Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)。
在一些实施方案中,结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原阻断和/或防止肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。或者,结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原激活和/或刺激肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
在一些实施方案中,免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法,例如,与过继细胞转移(ACT)有关。ACT可以是自体的或同种异体的。
在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞。示例性的CAR T细胞疗法包括但不限于JCAR014(Juno Therapeutics)、JCAR015(JunoTherapeutics)、JCAR017(Juno Therapeutics)、JCAR018(Juno Therapeutics)、JCAR020(Juno Therapeutics)、JCAR023(Juno Therapeutics)、JCAR024(Juno Therapeutics)、CTL019(Novartis)、Kymriah(或tisagenlecleucel;Novartis)、KTE-C19(Kite Pharma)、BPX-401(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX-501(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals)、bb2121(Bluebird Bio)、CD-19睡美人细胞(ZiopharmOncology)、UCART19(Cellectis)、UCART123(Cellectis)、UCART38(Cellectis)、UCARTCS1(Cellectis)、OXB-302(Oxford BioMedica、MB-101(Mustang Bio)和由InnovativeCellular Therapeutics开发的CAR T细胞。
在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用抗原呈递细胞(APC)。在一些实施方案中,APC相关疗法包括使用表达肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所述)的树突状细胞或其他APC。在一个实例中,APC是Sipuleucel-T(APC8015,商品名Provenge;Dendreon Corporation)。
在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用工程化的T细胞受体(TCR),其识别肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所述)。
在一些实施方案中,基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),例如TIL的过继转移,TIL识别肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所述)。
在一些实施方案中,靶向疗法包含STING激动剂,例如5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、MIW815(ADU-S100)或MK-1454。
在一些实施方案中,靶向疗法包含白细胞介素,例如IL-21或IL-15。
在一些实施方案中,抗癌疗法是干细胞移植疗法,其包括外周血移植、骨髓移植、脐带血移植或皮肤来源的干细胞移植。
癌症
癌症是指细胞的不受控制的生长和/或细胞存活的异常增加和/或凋亡的抑制,这干扰了身体器官和系统的正常功能。包括良性和恶性癌症、息肉、增生以及休眠的肿瘤或微转移。此外,还包括具有不被免疫系统阻止的异常增殖的细胞(例如,病毒感染的细胞)。癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。原发性癌症可以是在临床上可检测到的起源部位处的癌细胞区域,并且可以是原发性肿瘤。相反,转移性癌症可以是疾病从一个器官或部分扩散到另一个不相邻的器官或部分。转移性癌症可以由以下癌细胞引起:该癌细胞获得在局部区域中穿透并浸润周围正常组织的能力,从而形成新的肿瘤,这可能是局部转移。癌症也可以由以下癌细胞引起:该癌细胞获得穿透淋巴管和/或血管壁的能力,此后癌细胞能够通过血流循环(从而是循环的肿瘤细胞)到达体内的其他部位和组织。癌症可能是由于诸如淋巴或血行扩散等过程引起的。癌症也可以是由以下肿瘤细胞引起的:该肿瘤细胞停在另一个位置,重新穿透管或壁,继续繁殖,最终形成另一种临床上可检测的肿瘤。癌症可以是这种新肿瘤,其可以是转移性(或继发性)肿瘤。
癌症可以是由已转移的肿瘤细胞引起的,该已转移的肿瘤细胞可以是继发性或转移性肿瘤。肿瘤细胞可能与原始肿瘤中的细胞相似。例如,如果乳腺癌或结肠癌转移到肝脏,则继发性肿瘤虽然存在于肝脏中,但由异常的乳腺或结肠细胞构成,而不是由异常的肝细胞构成。因此,肝脏中的肿瘤可以是转移性乳腺癌或转移性结肠癌,而不是肝癌。
癌症可以起源于任何组织。癌症可以起源于黑色素瘤、结肠、乳腺或前列腺,因此可以由最初分别为皮肤、结肠、乳腺或前列腺的细胞构成。癌症也可以是血液系统恶性肿瘤,其可以是白血病或淋巴瘤。癌症可以侵入诸如肝、肺、膀胱或肠等组织。
代表性的癌症和/或肿瘤包括以下或与其相关:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌(包括三阴性乳腺癌);腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈部癌症(包括头颈部癌);胃癌(包括胃肠道癌);胶质母细胞瘤;肝癌(hepatic carcinoma);肝细胞瘤(hepatoma);上皮内肿瘤;肾或肾脏癌;喉癌;白血病;肝癌(liver cancer);肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌);黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌(唇、舌、口和咽);卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;尿路上皮癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤,包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤;B细胞淋巴瘤(包括低度恶性/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL;中度恶性/滤泡性NHL;中度恶性弥漫性NHL;高度恶性免疫母细胞NHL;高度恶性淋巴母细胞NHL;高度恶性小无裂细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关性淋巴瘤;和Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;其他癌和肉瘤;以及移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(如与脑肿瘤相关的水肿)和Meigs综合征。在一些实施方案中,癌症是膀胱癌、头颈部癌、结肠和直肠癌、肾或肾脏癌、黑色素瘤;非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌或尿路上皮癌。
在一些实施方案中,癌症被分类为PDL-1+和/或CTLA4+。
胶囊
本文所述的治疗组合物的胶囊可以包含任何合适的材料。基于本说明书的教导,本领域技术人员将理解,术语“胶囊”并不旨在限于例如在《美国药典(USP)》中描述的胶囊的类型(尽管它们可以包含此类胶囊),而是指包围和/或封装材料和/或液体(例如本文所述的微生物组合物)的任何容器或层。
在一些实施方案中,设计和选择胶囊,以为治疗组合物提供机械稳定性。例如,在一些实施方案中,胶囊保持特定形状(例如,具有半球形端部的圆柱体),使得其封装微生物组合物而不从胶囊泄漏。
在一些实施方案中,胶囊包括聚合物材料。合适的聚合物材料的非限制性实例包括明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚乙二醇、聚丙二醇、多糖(例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉如木薯淀粉和竹芋淀粉、壳聚糖、海藻酸盐、瓜尔胶)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚亚烷基二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚酸酐、聚羟基丁酸酯、聚硅氧烷、聚三亚甲基碳酸酯、聚亚烷基二醇以及其组合和/或共聚物。在一些实施方案中,胶囊包含明胶。
在一些实施方案中,胶囊可以包含生物粘附性聚合物,例如粘蛋白。
在一些实施方案中,胶囊具有特定的形状或尺寸。例如,在一些情况下,胶囊具有USP中所述的形状或尺寸,包括但不限于#000胶囊、#00胶囊、#0胶囊、#1胶囊、#2胶囊、#3胶囊、#4胶囊或#5胶囊。其他胶囊形状和/或尺寸也是可能的。
胶囊包括可逆连接的胶囊主体和胶囊帽。胶囊具有内表面和外表面。在一些实施方案中,胶囊的外表面包有包含肠溶聚合物的外部包衣。在一些实施方案中,在包含肠溶聚合物的外部包衣之外是一种或多种另外的包衣,其形成至少一个隔室,用于容纳化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂。
包衣
在一些实施方案中,胶囊包含包衣。在某些实施方案中,包衣将外部环境与胶囊分开,从而抑制胶囊的溶出和/或促进胶囊的稳定性。在一些实施方案中,胶囊包含依次施加的两层或更多层包衣,例如,在已经施加第一包衣并风干之后,施加第二包衣。除非上下文另有明确指示,否则如本文所用,术语“包衣”包括至少一层包衣,例如,一层、两层、三层、四层或更多层包衣。此外,第一包衣可以包含与至少第二包衣相同的组分,或者第一包衣可以包含与至少第二包衣不同的组分。在一些实施方案中,包衣包覆胶囊的外部,即,外部包衣。
在一些实施方案中,包衣胶囊在摄入后不立即释放微生物组合物;而是推迟微生物组合物的释放,直到包衣胶囊位于下胃肠道中为止;例如,在结肠(即,大肠,其包括结肠的盲肠、升结肠、横结肠、降结肠或乙状结肠部分)和直肠中释放。例如,可以对包衣胶囊进行肠溶包衣,以延迟微生物组合物的大量释放,直到其到达大肠为止。
在一些实施方案中,胶囊用外部肠溶衣包衣,该肠溶衣被设计成使得微生物组合物直到到达受试者的回肠或受试者的结肠才从胶囊释放。
在一些实施方案中,通过结肠微生物菌群分泌的酶和/或在升高的pH(例如在约pH7以上或者在约pH 7.4以上)中的一种或两种,使微生物组合物从包衣胶囊中释放。在前者中,微生物组合物是通过攻击对结肠酶敏感的物质来破坏包衣而释放的;在后者中,微生物组合物是通过攻击pH-敏感性(肠溶)聚合物来破坏包衣而释放的。
在一些实施方案中,包衣胶囊在大肠中释放包衣胶囊的微生物组合物的至少60%。例如,包衣胶囊在大肠(例如,结肠的盲肠、升结肠、横结肠、降结肠或乙状结肠部分中的一种或多种以及直肠)中释放微生物组合物的至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。
在一些实施方案中,包衣胶囊在直肠之前提供微生物组合物的基本上完全的释放。
在一些实施方案中,包衣胶囊在特定的pH下释放微生物组合物。例如,在一些实施方案中,包衣胶囊在酸性环境中基本上稳定,而在接近中性至碱性的环境中基本上不稳定(例如,快速溶解或物理上不稳定)。在一些实施方案中,稳定性指示基本不释放微生物组合物;而不稳定性指示大量释放微生物组合物。例如,在一些实施方案中,包衣胶囊在约7.0或更低、或约6.5或更低、或约6.0或更低、或约5.5或更低、或约5.0或更低、或约4.5或更低、或约4.0或更低、或约3.5或更低、或约3.0或更低、或约2.5或更低、或约2.0或更低、或约1.5或更低、或约1.0或更低的pH下基本上稳定。由于该包衣胶囊在约4至约5或更低的pH下基本上稳定,因此微生物组合物在胃和/或小肠(例如,十二指肠、空肠和回肠中的一种或多种)中基本上不释放。在这些实施方案中,包衣胶囊在大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠中的一种或多种)中大量释放微生物组合物。在一些实施方案中,可以如本领域中已知的那样调节本文所述的pH值以考虑受试者的状态,例如,是处于禁食状态还是餐后状态。
在一些实施方案中,包衣胶囊在结肠液或模拟结肠液中不稳定。这些包衣胶囊在结肠液或模拟结肠液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放其微生物组合物重量的约70%或更多。在一些实施方案中,包衣胶囊在接近中性至碱性的环境中不稳定。这些包衣胶囊在pH为约7或更高(即,约pH 7.4)的肠液或pH为约7或更高(即,约pH 7.4)的模拟肠液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放其微生物组合物重量的约70%或更多。在接近中性或碱性环境中不稳定的包衣胶囊在pH值大于约7.0的流体(例如,pH为约7至约14的流体、pH为约7.4的流体、pH为约8到约14的流体、pH为约9到约14的流体、pH为约10到约14的流体或者pH为约11到约14的流体)中可以在约5分钟至约90分钟、或约10分钟至约90分钟、或约15分钟至约90分钟、或约20分钟至约90分钟、或约25分钟至约90分钟、或约30分钟至约90分钟、或约5分钟至约60分钟、或约10分钟至约60分钟、或约15分钟至约60分钟、或约20分钟至约60分钟、或约25分钟至约90分钟、或约30分钟至约60分钟内释放其微生物组合物重量的70%或更多。
在一些实施方案中,包衣胶囊在胃液中稳定或在酸性环境中稳定。这些包衣胶囊在pH为约4至约5或更低的胃液或pH为约4至约5或更低的模拟胃液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放其微生物组合物重量的约30%或更少。包衣胶囊可以在pH为4至5或更低的胃液或pH为4至5或更低的模拟胃液中在约15、或约30、或约45、或约60或约90分钟内释放其微生物组合物重量的约0%至约30%、约0%至约25%、约0%至约20%、约0%至约15%、约0%至约10%、约5%至约30%、约5%至约25%、约5%至约20%、约5%至约15%、约5%至约10%。包衣胶囊在pH为5或更低的胃液或者pH为5或更低的模拟胃液中可以在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放其微生物组合物重量的1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%或约10%。
当定量或分析微生物组合物从胶囊(例如包衣胶囊)中的释放时,可以使用如2005年药典23NF/28USP第2858页测试溶液中所披露的模拟胃液、模拟小肠液和/或模拟结肠液。本领域技术人员已知的其他模拟流体,例如使用或不使用酶制备的模拟胃液和/或模拟结肠液。
在一些实施方案中,包衣包括肠溶剂(例如,肠溶聚合物),其在酸性环境中基本上稳定并且在约中性环境至碱性环境中基本上不稳定。在一些实施方案中,包衣包含在胃液或其模拟中基本上稳定的肠溶剂。肠溶剂可以选自例如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和型聚合物(聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙甲纤维素(INN)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶或其他合适的肠溶衣聚合物的溶液或分散体。类似的聚合物包括MAE 30DP和MAE 100P。在一些实施方案中,肠溶剂可以是前述溶液或分散体的组合。
在一些实施方案中,肠溶聚合物是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯的共聚物,例如,甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。这种聚合物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。这种共聚物的实例通常是阴离子型的。阴离子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的实例包括L、S和FS。
在一些实施方案中,肠溶剂包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
在一些实施方案中,包衣包含在特定pH下在给定量的时间之后(例如,暴露于该特定pH至少一个小时之后)溶解和/或降解的材料。在一些实施方案中,包衣被设计成至少部分降解和/或至少部分溶解在受试者的结肠中;因此,包衣包含在大于或等于7.0的pH(即,pH 7.4)下至少部分溶解和/或至少部分降解的肠溶聚合物(例如,S 100、S 12,5、FS 30D、);参见例如,US 9,023,368、US 20150150837和US 20150202162。
在一些实施方案中,选择肠溶聚合物,使得其表现出时间控制的降解和/或溶解,与pH无关。这种肠溶聚合物的非限制性实例包括RL 30D、RL PO、RL 100、RL 12,5、RS 30D、RS PO、RS 100、RS 12,5、NE 30D、NE 40D和NM 30D。
在某些实施方案中,包衣包含两种或更多种如本文所述的肠溶聚合物的共聚物。
在一些实施方案中,包衣包含肠溶弹性体。在一些实施方案中,肠溶弹性体包含两种或更多种具有羧基官能度的聚合物的混合物,使得所述两种或更多种聚合物彼此形成氢键,并且具有肠溶性和弹性两种性质。在某些实施方案中,肠溶弹性体包含第一聚合物,该第一聚合物包含如式(I)所示的结构:
或其药学上可接受的盐,其中每个R1相同或不同,并且选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基,每个R2相同或不同,并且选自氢、任选取代的烷基和任选取代的杂烷基,每个R3相同或不同,并且选自任选取代的亚烷基和任选取代的杂亚烷基,n为25至250,000的整数;以及与第一聚合物氢键键合的第二聚合物,该第二聚合物包含如式(II)所示的结构:
或其药学上可接受的盐,其中每个R4相同或不同,并且选自任选取代的亚烷基和任选取代的杂亚烷基,每个R5相同或不同,并且选自任选取代的亚烷基和任选取代的杂亚烷基,每个R6相同或不同,并且选自氢、任选取代的烷基和任选取代的杂烷基,每个R7相同或不同,并且选自氢、任选取代的烷基和任选取代的杂烷基,每个R8相同或不同,并且是任选取代的烷基,p是1至10的整数,q是1至10的整数,z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。合适的肠溶弹性体和制备这种肠溶弹性体的方法在国际专利公开号WO2015191922中有更详细的描述,其通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,包衣包含通过一种或多种单体在食品级催化剂(例如咖啡因)存在下的反应形成的聚合物。在食品级催化剂的存在下形成的合适的聚合物在国际专利公开号WO 2015/168297中有更详细的描述,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,当在水性溶液中时,包衣可随时间而降解,而不考虑pH和/或溶液中酶的存在。这样的包衣可以包含水不溶性聚合物。因此其在水性溶液中的溶解度与pH无关。如本文所用,术语“与pH无关”是指聚合物的水渗透性及其释放微生物组合物的能力不随pH而变化和/或仅非常轻微地依赖于pH。合适的水不溶性聚合物包括药学上可接受的无毒聚合物,其基本上不溶于水性介质例如水,与介质的pH无关。合适的聚合物包括但不限于纤维素醚、纤维素酯或纤维素醚酯,即,纤维素衍生物,其中纤维素骨架上的一些羟基被烷基取代,而另一些则被烷酰基修饰。实例包括乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝酸纤维素。不溶性聚合物的其他实例包括但不限于漆和丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物、具有低季铵含量的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物,或它们的混合物。不溶性聚合物的其他实例包括EUDRAGITEUDRAGIT和EUDRAGIT可能有用的不溶性聚合物包括聚乙烯基酯、聚乙烯醇缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物。在一些实施方案中,通过使用缓慢侵蚀的蜡塞(例如,各种PEGS,包括例如PEG6000)来实现结肠释放。
在一些实施方案中,包衣可以包含对结肠酶敏感的材料。在这里,通过结肠细菌所分泌的酶,该材料被肠道菌群降解。在一些实施方案中,包衣可以被大肠中存在的细菌降解。这样的包衣可以包含对结肠酶敏感的材料(例如,其容易受到结肠细菌攻击)和在约pH7或更高的pH下具有溶解度阈值的肠溶聚合物(上文讨论了示例性的肠溶聚合物)的混合物。
对结肠酶敏感的材料可以包括选自支链淀粉、直链淀粉、角叉菜胶、甲壳素、壳聚糖、硫酸软骨素、可得然胶(curdlan)、环糊精、右旋糖酐、果聚糖(levan)、普鲁兰多糖(pullulan)、硬葡聚糖和淀粉或其组合的聚合碳水化合物。
在一些实施方案中,聚合碳水化合物是淀粉、直链淀粉和/或支链淀粉。
在一些实施方案中,淀粉可以具有约20wt%至约30wt%的直链淀粉,其余部分至少基本上由支链淀粉组成。在一些实施方案中,淀粉可以具有至少0.1wt%、例如至少10%或16%和至少35wt%的直链淀粉。在一些实施方案中,淀粉可以具有至少50wt%的直链淀粉。特别合适的淀粉具有约65wt%至约75wt%、例如约70wt%的直链淀粉。
在一些实施方案中,淀粉可以具有多达100%的支链淀粉,例如,约0.1wt%至约99.9wt%的支链淀粉。在一些实施方案中,淀粉可以具有不超过50wt%的直链淀粉和至少50wt%的支链淀粉,例如,多达75wt%的支链淀粉,并且甚至多至最多99wt%的支链淀粉是合适的。淀粉可以是例如未改性的蜡质玉米淀粉。该淀粉和其他类似的淀粉包含约100%的支链淀粉。在一些实施方案中,淀粉可以具有不超过50wt%的支链淀粉。特别合适的淀粉具有约25wt%至约35wt%的支链淀粉,例如约30wt%的支链淀粉。
在一些实施方案中,在包衣中,对结肠酶敏感的材料与肠溶聚合物的比例为约15:85至约99:1。
在一些实施方案中,可以使用其他结肠特异性递送方法。例如,可以使用结肠特异性药物递送系统(CODES)来配制包衣胶囊,如例如在Li et al.,AAPS PharmSciTech(2002),3(4):1-9中所述,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,药物的包衣可以进一步包含增塑剂。在一些实施方案中,增塑剂是柠檬酸三乙酯。包衣可以包含约1至20%的柠檬酸三乙酯,例如约5至15%的柠檬酸三乙酯。特别合适的包衣包含约12%的柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中,药物的包衣可以进一步包含包衣添加剂。包衣添加剂可以是滑石。包衣添加剂可以是“添加剂组合物”,例如,包含单硬脂酸甘油酯的单和/或二甘油酯以及柠檬酸三乙酯。添加剂组合物的一个实例是PlasACRYLTM。例如,一种或多种PlasACRYLTM添加剂可以用作抗粘着剂包衣添加剂。示例性的PlasACRYLTM添加剂包括但不限于PlasACRYLTM HTP20和PlasACRYLTM T20。包衣可以包含约1至15%的添加剂组合物,例如约5至10%的添加剂组合物。特别合适的包衣包含约8%的添加剂组合物。
在某些实施方案中,包衣可以包含生物粘附性聚合物,例如粘蛋白。
在一些实施方案中,包衣可以包含约56%的S100(聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)、约24%的淀粉、约12%的柠檬酸三乙酯和约8%的添加剂组合物,该添加剂组合物包含单硬脂酸甘油酯的单和/或二甘油酯以及柠檬酸三乙酯,例如PlasACRYLTM T20。
在一些实施方案中,胶囊具有内部包衣,该内部包衣包含如上所述的组分。因此,包衣可以是内部和外部肠溶衣。胶囊可以只具有外部肠溶衣。或者,胶囊可以只具有内部肠溶衣。
在一些实施方案中,胶囊包括具有疏水性质的内部包衣,其防止或延迟水相(例如,本公开的微生物组合物)与胶囊(或胶囊材料)的接触。
在一些实施方案中,内部包衣包括疏水包衣。疏水包衣可以包含选自虫胶、玉米醇溶蛋白、多糖、丝、聚己内酯、油、果胶、蜡、聚合物、虫胶及其衍生物以及其组合的材料。合适的多糖的非限制性实例包括海藻酸盐、透明质酸和壳聚糖。合适的油的非限制性实例包括鳄梨油、植物油、蓖麻油、橄榄油、霍霍巴油、可可脂、椰子油。合适的蜡的非限制性实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡和石蜡。在一些实施方案中,疏水包衣是虫胶。因此,胶囊可以具有外部肠溶衣和内部疏水包衣。
在一些实施方案中,包衣胶囊包括如下一篇或多篇文献中描述的特征:美国专利号4,196,564;4,196,565;4,247,006;4,250,997;4,268,265;5,317,849;6,572,892;7,712,634;8,074,835;8,398,912;8,440,224;8,535,713;8,557,294;8,646,591;8,739,812;8,810,259;8,852,631;8,911,777;和8,911,788;美国专利公开号2006/001896;2007/0292523;2008/0020018;2008/0113031;2010/0203120;2010/0255087;2010/0297221;2011/0052645;2012/0141531;2012/0141585;2013/0184290;2013/0243873;2013/0287842;2013/0295188;2013/0307962;2013/0330411;2014/0017313;2014/0088202;2014/0227357;2014/0234418;和2014/0302132;以及国际专利公开号WO 2008/135090。前述专利和专利申请的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,可以被配制用于口服施用的化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂可以与微生物组合物组合并被胶囊封装。
在一些实施方案中,胶囊(其封装微生物组合物)包有包含肠溶聚合物的第一外部包衣,并且在第一外部包衣之外是一层或多层另外的包衣,该另外的包衣包含可以被配制用于口服施用的化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂。在此,将化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂与粘合剂组合,并喷涂在包有第一肠溶衣的封装微生物组合物的胶囊上。这样的包衣胶囊可以已经接受了第二肠溶衣(在化学治疗剂和/或另外的治疗剂外部),其允许在结肠之前的消化系统区域中释放化学治疗剂和/或另外的治疗剂。或者,将化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂与第二肠溶聚合物和粘合剂组合,并喷涂在包有第一肠溶衣的封装微生物组合物的胶囊上;在此,第二肠溶聚合物允许在结肠之前的消化系统区域中释放化学治疗剂和/或另外的治疗剂。
在一些实施方案中,治疗组合物可以是胶囊、片剂或丸剂的形式。在一些实施方案中,胶囊、片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式混合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如,胶囊、片剂或丸剂可以包含内部剂量(例如,微生物组合物)和外部剂量组分(例如,化学治疗剂和/或另外的治疗剂),后者为前者之上的包封的形式。这两种组分可以被肠溶层分开,该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分进入十二指肠或结肠和/或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣(如本文所述)。示例性材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
制造方法
本文所述的治疗组合物可以使用任何合适的方法来制造。通常,用微生物组合物填充胶囊,然后将胶囊封闭/密封,以使微生物组合物被胶囊封装。
在一些实施方案中,制造治疗组合物可以包括以下步骤:(1)用外部肠溶衣包覆分离的胶囊(即,包括分开的胶囊主体和胶囊帽)的外部,(2)用微生物组合物填充胶囊主体,和(3)将胶囊帽封闭在胶囊主体上,从而将微生物组合物封装在外部包有肠溶衣的胶囊中。
任选地,制造治疗组合物可以包括以下步骤:(1)用外部肠溶衣包覆分离的胶囊(即,包括分开的胶囊主体和胶囊帽)的外部,(2)用内部包衣包覆分离的胶囊的内部,(3)用微生物组合物填充胶囊主体,和(4)将胶囊帽封闭在胶囊主体上,从而将微生物组合物封装在双重包衣的胶囊中。
或者,制造治疗组合物可以包括以下步骤:(1)用内部包衣包覆分离的胶囊(即,包括分开的胶囊主体和胶囊帽)的内部,(2)用外部肠溶衣包覆分离的胶囊的外部,(3)用微生物组合物填充胶囊主体,和(4)将胶囊帽封闭在胶囊主体上,从而将微生物组合物封装在双重包衣的胶囊中。
在一些实施方案中,可以将配制用于口服施用的化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂与微生物组合物组合并被胶囊封装。
在一些实施方案中,明胶胶囊(例如,#00尺寸)的主体和帽是分开的。通过将一种或多种肠溶衣聚合物与其他组分一起分散在溶液中来制备外部肠溶衣悬浮液。使用例如流化床Wurster柱包衣机、流化床包衣机或等效物将外部肠溶衣悬浮液施加到分离的胶囊主体和帽的外部。将胶囊在产物碗中流化,并将外部肠溶衣悬浮液喷雾以产生外包衣到约2mg/cm2至6mg/cm2,例如3mg/cm2的目标。在完成该步骤之后,将胶囊干燥,例如约8小时至24小时。在干燥后,称量示例性胶囊的重量,以计算来自外部肠溶衣的重量增加。可以检查胶囊是否不规则。
在一个实施方案中,将S100(聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)、淀粉、柠檬酸三乙酯和PlasACRYLTM T20溶解在水、乙醇和正丁醇的溶液中,混合,然后装料至合适的喷雾装置。然后将溶液喷涂在胶囊主体和胶囊帽的外表面上,以达到目标重量增加。在进一步加工(例如用微生物组合物填充)之前,使胶囊主体和胶囊帽干燥约8小时至约24小时,或更长时间,例如一周、一个月或更长时间。
在一些实施方案中,除了向胶囊的主体提供微生物组合物外,还可能需要向胶囊的帽提供一定量的微生物组合物。在该实施方案中,更多的微生物组合物将被包含在胶囊中和/或更少的空气将被包含在封闭的胶囊中。
在一些实施方案中,胶囊的内表面设置有内包衣。
在一些实施方案中,胶囊用包含肠溶性聚合物的第一外部包衣包覆,并且在第一外部包衣的外部施加一层或多层另外的包衣,其包含可被配制成用于口服施用的化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂。在此,将化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂与粘合剂组合,并喷涂到包有第一肠溶衣的封装微生物组合物的胶囊上。这样的治疗组合物可以接受第二肠溶衣(在化学治疗剂和/或另外的治疗剂的外部),其允许在结肠之前的消化系统区域中释放化学治疗剂和/或另外的治疗剂。或者,将化学治疗剂和/或一种或多种另外的治疗剂与第二肠溶聚合物和粘合剂组合,并喷涂到包有第一肠溶衣的封装微生物组合物的胶囊上;在此,第二肠溶聚合物允许在结肠之前的消化系统区域中释放化学治疗剂和/或另外的治疗剂。
在一些实施方案中,治疗组合物可以以胶囊、片剂或丸剂的形式制备。在一些实施方案中,将胶囊、片剂或丸剂包衣或以其他方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如,用内部剂量(例如,微生物组合物)和外部剂量组分(例如,化学治疗剂和/或另外的治疗剂)来制备胶囊、片剂或丸剂,后者为覆盖在前者之上的包封的形式。可以通过添加将各组分分开的肠溶层来制备这两种组分;肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分进入十二指肠或结肠和/或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣(如本文所述)。示例性材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
在一些实施方案中,可以将治疗组合物掺入到片剂、浸液(drench)、大丸剂、胶囊或预混合物中。将这些活性成分配制成这样的剂型可以通过药物制剂领域公知的方法来完成。参见,例如,美国专利号4,394,377。用任何期望形式的活性成分填充明胶胶囊容易生产胶囊。如果需要,可以用惰性粉状稀释剂(例如糖、淀粉、奶粉、纯化的结晶纤维素等)稀释这些材料,以增加体积以便于填充胶囊。
在一些实施方案中,可以使用常规配制方法来制备含有治疗组合物的片剂。除了活性成分之外,片剂还可以包含基材、崩解剂、吸收剂、粘合剂和润滑剂。典型的基材包括乳糖、糖、氯化钠、淀粉和甘露醇。淀粉也是和海藻酸一样的良好崩解剂。有时也使用表面活性剂,例如月桂基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠。常用的吸收剂包括淀粉和乳糖。碳酸镁也可用于油性物质。作为粘合剂,可以使用例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮和各种纤维素衍生物。常用的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、石蜡、各种金属皂和聚乙二醇。
在一些实施方案中,为了制备固体组合物例如片剂,将活性成分与药物载体例如,常规的压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶,或其他药物稀释剂例如水混合,以形成包含本文所述的组合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时,是指将活性成分均匀地分散在整个组合物中,使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型,例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂组合物细分为含有所需量的活性成分(例如,至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013cfu)的上述类型的单位剂型。可以对本文使用的治疗组合物进行调味。
在一些实施方案中,治疗组合物可以是片剂或丸剂。在一些实施方案中,可以将片剂或丸剂包衣或以其他方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如,片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分,后者为覆盖在前者之上的包封的形式。这两种组分可以被肠溶层分开,该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣,此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
任何上述内包衣;胶囊、片剂或丸剂;和外包衣可以组合到本文所述的治疗组合物中。熟练的技术人员会知道如何根据他/她当前的需要来选择内包衣;胶囊片剂或丸剂形式;以及外包衣,这将基于具体的微生物组合物和/或应在受试者中(即结肠中)释放微生物组合物的位置。
与本公开相关的另外的教导在WO 2007122374中公开,其通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,治疗组合物可以是浸液。在一些实施方案中,通过选择治疗组合物的盐水悬浮形式来制备浸液。一种成分的水溶性形式可以与另一种成分的水不溶性形式一起使用,这是通过用另一种成分的水性溶液制备一种成分的悬浮液来进行的。可以将任一活性成分的水不溶性形式制备成悬浮液或制备在某些生理上可接受的溶剂如聚乙二醇中。根据特定活性成分的溶解度,可以在油(例如花生油、玉米油、芝麻油等);二醇(例如丙二醇或聚乙二醇);或水中制备任一活性成分的水不溶性形式的悬浮液。为了使活性成分保持悬浮,可能需要合适的生理上可接受的佐剂。佐剂可以包括并且选自增稠剂,例如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶和海藻酸盐。表面活性剂通常将用于悬浮活性成分,特别是脂溶性丙酸酯增强的化合物。在液体非溶剂中制备悬浮液最有用的是烷基酚聚环氧乙烷加合物、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐和聚氧乙烯失水山梨醇酯。此外,影响液体的亲水性、密度和表面张力的许多物质,在个别情况下可以帮助制备悬浮液。例如,硅酮消泡剂、二醇、山梨醇和糖可以是有用的悬浮剂。
在一些实施方案中,在治疗组合物的制造过程中,可以将药学上可接受的水性溶液、粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂混合到微生物组合物中,以促进治疗组合物所需的性质。在一些实施方案中,在包含化学治疗剂(具有或不具有微生物组合物)的治疗组合物的制造过程中,可以将药学上可接受的水性溶液、粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂与化学治疗剂(具有或不具有微生物组合物)混合,以促进治疗组合物所需的性质。
示例性的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素,及其混合物。
示例性的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉,及其混合物。
可以将崩解剂添加到微生物组合物中,以促进其在暴露于水性环境时的崩解。示例性的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶,或其混合物。
定义
如本文所用,“分离的”或“纯化的”是指细菌或其他实体或物质,其已经:(1)与在最初生产(无论是在自然界中还是在实验环境中)时与其相关的至少一些组分分离,和/或(2)由人手工生产、制备、纯化和/或制造。分离的或纯化的细菌可以与至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或更多的最初与它们相关的其他组分分离。
如本文所用,“真核的”是指属于含有细胞核和与膜结合的细胞器的细胞。
如本文所用,“细菌(bacteria、bacterium)”和“古细菌(archaea)”是指缺少与膜结合的细胞核且缺少细胞器的单细胞原核生物。
如本文所用,“菌落形成单位”(cfu)是指给定样品中存活的微生物细胞数目的估计值。
如本文所用,“存活的”是指具有繁殖能力。
如本文所用,“粪便细菌”是指可以在粪便物质中发现的细菌。
如本文所用,“细胞毒性”活性或细菌包括杀死细菌细胞(例如病原细菌细胞的能力。“细胞抑制”活性或细菌包括部分或完全抑制细菌细胞(例如病原细菌细胞)的生长、代谢和/或增殖的能力。
如本文所用,关于细菌或任何其他生物或实体的术语“病原体”和“病原性”包括能够引起或影响包含该生物或实体的宿主生物的疾病、病症或病况的任何此类生物或实体。
如本文所用,“孢子”或“孢子”群包括通常存活的、比相同细菌的营养形式更能抵抗环境影响(例如热和杀菌剂)并且通常能够萌芽和长出的细菌(或其他单细胞生物)。“形成孢子者”或“能够形成孢子”的细菌是指那些含有在合适的环境条件下产生孢子的基因和其他必要能力的细菌。
如本文所用,两种或更多种细菌的“组合”包括这两种细菌在相同的材料或产品中或在物理上相连的产品中的物理共存,以及这两种细菌的时间共施用或共定位。
如本文所用,“微生物群”和“菌群”是指持续地和短暂地生活在受试者身体内或身体上的微生物的群落,包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(即噬菌体))。“粪便微生物群”是指生活在受试者的粪便或粪便材料中或源自受试者的粪便或粪便材料的微生物群。“非选择的”或“基本上完整的”粪便微生物群是指源自提供者的粪便样品的粪便微生物的群落或混合物,这些粪便微生物未经选择并且基本上类似于在该粪便样品中发现的微生物成分(例如细菌成分)和种群结构。
如本文所用,“香农多样性指数”是指使用以下公式解释给定群落中物种的丰富性和均匀性的多样性指数:
其中H是香农多样性指数,R是群落中物种的总数,pi是由第i个物种构成的R的比例。较高的值表明多样的和均匀分布的群落,值为0表明给定群落中仅存在一个物种。对于更多的参考,参见Shannon和Weaver,(1949)The mathematical theory ofcommunication.The University of Illinois Press,Urbana.117pp。
如本文所用,“肠道生态失调”是指受试者消化系统中微生物群的失衡、适应不良和/或多样性降低。例如,肠道菌群的一部分失衡,正常占主导地位的物种(即有益细菌)变得代表性不足(和/或代谢活性较低),并被所包含的例如病原性和/或耐抗生素细菌的物种(其增殖以填补空缺)所超过。
如本文所用,“无菌粪便滤液”或“非细胞粪便滤液”是指粪便材料的液体组分,其中该液体组分不含或基本上不含基于细胞的活生物(例如细菌、真菌或它们的孢子),但保留噬菌体和非细胞生物材料。优选地,非细胞或无菌粪便滤液也不含用于真核宿主细胞的病毒。
如本文所用,“抗生素”是指用于通过杀死细菌、抑制细菌的生长或降低细菌的生存力而用于治疗和/或预防细菌感染的物质。
如本文所用,“间歇给药方案”是指将治疗组合物施用一段时间,随后是一段时间(治疗期),在该时间段内停止用这种治疗组合物进行治疗(休息期)。间歇给药方案可以表示为数天或数周的治疗期/数天或数周的休息期。例如,4/1间歇给药方案是指其中治疗期为4周/天且休息期为1周/天的间歇给药方案。
如本文所用,“连续给药方案”是指在治疗期内施用治疗组合物且没有休息期的给药方案。在连续给药方案的整个治疗期内,可以例如每天、或每隔一天或每三天施用治疗组合物。在施用治疗组合物的那天,它可以以单剂量或全天多剂量施用。
如本文所用,“给药频率”是指在给定时间内施用治疗组合物的剂量的频率。给药频率可以表示为每给定时间的剂量数,例如每天一次、每周一次或两周一次。
如本文所用,“给药间隔”是指在向受试者施用多剂量之间经过的时间量。
如本文所用,由抗癌疗法诱发的OTIC的实例包括腹痛、贫血和低血细胞计数、食欲不振、自身免疫作用、出血和挫伤(血小板减少)、癌症、情绪或思维的变化、便秘、咳嗽、脱水、谵妄、糖尿病相关症状、腹泻、口干(dry mouth)或口腔干燥(xerostomia)、进食问题、水肿、跌倒、疲劳、生育力问题、发烧、类似流感的症状、腹部流体或腹水、胃肠道(GI)粘膜炎、脱发(hair loss)(脱发(alopecia))、手足综合征或掌跖感觉丧失性红斑(palmar-plantarerythrodysesthesia)、头痛、听力问题、高血压或低血压、激素变化、打嗝、高钙血症、感染和中性粒细胞减少、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、腿抽筋、淋巴水肿、记忆力或注意力集中问题、口腔和喉咙问题、恶心和呕吐、神经问题(周围神经病变)、肥胖、骨质疏松症、造瘘术、疼痛、癫痫发作、性健康问题、呼吸短促、鼻窦充血、皮肤和指甲变化、睡眠问题、粪便或尿变化、出汗、肿胀、溃疡性结肠炎、泌尿和膀胱问题、由积水造成的体重增加和/或无力。在一些实施方案中,抗癌治疗剂和/或抗癌治疗的OTIC是由肠道生态失调引起的;据报道,例如化学疗法与肠道微生物组的多样性降低相关。因此,“治疗、预防或减少OTIC”是指在接受抗癌治疗剂和/或抗癌疗法之后例如部分地通过修复/恢复他/她的肠道微生物组来降低OTIC的严重程度并直至消除OTIC。
如本文所用,“治疗有效量/剂量”是指视情况有效治疗所指定的疾病、病症或病况或者预防或减少由抗癌疗法诱发的OTIC的组合物的量。
如本文所用,“提高抗癌疗法的功效”是指微生物组合物或使用其的方法促进抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的有益和期望作用(即,杀死癌细胞、减小肿瘤尺寸和/或模拟抗癌细胞或肿瘤的免疫应答)的能力。
如本文所用,术语“受试者”是指个体生物,例如人类或动物。在一些实施方案中,受试者是哺乳动物(例如,人类、非人类灵长类动物或非人类哺乳动物)、脊椎动物、实验动物、家养动物、农业动物或陪伴动物。在一些实施方案中,受试者是人类(例如人类患者)。在一些实施方案中,受试者是啮齿动物、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猫、牛、山羊、绵羊、火鸡、鸡或猪。
在一些实施方案中,受试者例如人对于针对检查点分子的治疗是难治性的和/或无响应的。在一些实施方案中,针对检查点分子的治疗包括施用KEYTRUDA(派姆单抗)、OPDIVO(纳武单抗)或YERVOY(伊匹单抗)。
如本文所用,术语“治疗”是指(i)完全或部分抑制疾病、病症或病况,例如阻止其发展;(ii)完全或部分缓解疾病、病症或病况,例如导致疾病、病症和/或病况消退;或(iii)完全或部分预防可能易患疾病、病症和/或病况但尚未被诊断为患有该疾病、病症或病况的患者发生该疾病、病症和/或病况。类似地,“治疗”是指治疗性处理和预防性或防止性措施。
如本文所用,术语“基本上”当用于修饰一个量时,通常允许一定程度的变化而不损失该量。例如,在某些方面,这种变化程度可以为小于0.1%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、1-2%、2-3%、3-4%、4-5%或大于5%。
如本说明书和所附权利要求书中所用,除非上下文另外明确指出,否则单数形式“一(a、an)”和“该”包括复数指代物。
除非特别声明或从上下文中显而易见,否则如本文所用,术语“或”应理解为包括性的并且涵帽“或”和“和”二者。
当提及诸如百分比、密度、体积等的可测量值时,本文所用的术语“约(about)”和“大约(approximately)”意指涵帽指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1%的变化。
所述及的范围应理解为介于所述范围之间和在所述范围的极限处的任何值。作为示例,1至5的范围包括1、2、3、4和5;1至10的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10;1至100的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100。
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的其他探针、组合物、方法和试剂盒可以用于本主题的实践中,但是本文描述了优选的材料和方法。应当理解,本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,而无意于进行限制。
本文描述的任何方面或实施方案可以与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。
实施例
实施例1:使用粪便微生物群移植(FMT)来治疗对免疫疗法无响应的患有转移性黑色素瘤的25岁男性。
在本实施例中,患有转移性黑色素瘤的人类患者接受了粪便微生物群移植(FMT),作为派姆单抗的辅助疗法。
该患者是25岁男性,最初经肛门病变切除活检诊断为患有恶性黑色素瘤。当时,病变为3.75mm,有溃疡,提示黑色素瘤,并有浅表扩散的迹象和怀疑淋巴管浸润。分析了活检玻片并确认为恶性黑色素瘤(粘膜色斑/类变形性(pagetoid)图案、BRAF突变、致瘤和促有丝分裂、Breslow厚度3.7mm、Clark IV级),很可能有淋巴管浸润且可能有血管浸润。
由于患者患有4期黑色素瘤,因此从开始就可以理解他的癌症已经扩散到身体的其他部位,包括他的腹股沟淋巴结、肝脏和脑。因此,患者的长期预后很差,并且他缓解的可能性极低。
该患者接受PD-1检查点抑制剂免疫疗法派姆单抗治疗3个周期。由于疾病进展、肺炎和可能的结肠炎(在PD-1免疫疗法停药后已解决),早期就停止了这种疗法。随后,他接受了达拉非尼/曲美替尼的治疗。到这个时候,根据先进的影像学,患者发生疾病进展,并转移扩散至腹股沟淋巴结、肝脏和脑。具体而言,在CT扫描中发现他有几处担心是恶性肿瘤的肝病变,最大的为1.8cm;以及在脑MRI上可见1.8cm右颅中窝病变和3mm右顶叶病变。他接受了伽玛刀治疗。
向患者施用派姆单抗以及作为辅助疗法的FMT,以潜在改善患者的预后并抑制OTIC(如结肠炎)的出现。
在施用初次FMT程序之前的一天,患者使用护理标准的基于PEG的制剂完成了肠道准备。在初次FMT施用的早晨和所有后续FMT施用的早晨(在FMT前最少2小时),该患者不得进食(nil by mouth,NPO)。为了确保抗生素不影响新转移的微生物群,所有抗菌药物(包括用于杰氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis jiroveci Pneumonia)(PJP)预防的TMP-SMZ)都应在不晚于FMT前48小时停用。如果有必要的话,认为FMT后使用抗生素是可允许的,但是,在FMT后至少72小时(最好7天)内避免使用抗菌药物,有望增加成功植入的可能性。在FMT程序之前24小时和FMT后7天停用抗病毒药。如果临床需要,则抗真菌预防是允许的。
使用三种FMT制剂(得自OpenBiome,Somerville,MA)来治疗患者:(1)250ml源自健康提供者的粪便的液体粪便微生物群制剂,通过结肠镜递送给患者;(2)30ml源自健康提供者的粪便的液体粪便微生物群制剂,经内窥镜(幽门后)递送给患者;和(3)双重封装(DE)胶囊,其含有源自健康提供者的粪便的冻干的粪便微生物群制剂。
通过结肠镜向患者施用单剂量的250ml液体粪便微生物菌群制剂,并在同一内窥镜施用期间,通过上内窥镜(幽门后)施用2剂量的30ml液体粪便微生物菌群制剂。在接下来的7周内,以每周30个胶囊的剂量向患者施用维持剂量的DE胶囊。维持剂量与派姆单抗免疫疗法同时施用。
尚不清楚CI免疫疗法增强的机制是否源自小肠或大肠内的微生物-宿主-免疫相互作用。因此,在该患者中,期望通过上消化道递送(内窥镜)和下消化道递送(结肠镜)施用FMT提供最大的成功机会。期望这种双重递送方法可以使提供者微生物在接受者中的植入最大化。对于其他患者,例如,其疾病没有像该预定患者那样严重地进展,期望单用胶囊施用可以足以提高抗癌疗法的功效和/或降低或治疗OTIC。
对于最初的结肠镜施用,目的是将材料输注到末端回肠中,或者,如果由于技术或解剖学原因而不可能,则将材料递送到结肠的最近端。类似地,对于通过内窥镜进行的两剂量的施用(60mL,由内窥镜医师缓慢输注),目的是通过上内窥镜将材料注入到十二指肠的最远端(幽门后),以使抽吸风险最小化。使用标准的生理盐水冲洗以确保材料通过内窥镜。
不希望受到理论的束缚,据信回肠中的Peyer斑对于实现FMT的治疗益处可能很重要,因为Peyer斑是免疫系统和肠道细菌-免疫调节复合物的关键驱动力。因此,一个目的是在结肠镜施用期间靶向末端回肠。另一个目的是输注两剂量(而不是单剂量)以确保最大化的存活细菌在回肠远端(小肠的最后一部分)起作用。先前的FMT数据表明,直至500mL的幽门后递送是安全的;因此,预期幽门后输注两个30ml剂量是可行的。
内窥镜和结肠镜FMT施用后,在初次内窥镜/结肠镜FMT后7天(+/-2天)开始,每周向患者施用30个DE胶囊,共12周。可以向单用DE胶囊治疗的其他患者施用等剂量或更大剂量的DE胶囊。或者,可以向患者提供12周的疗程,以使其与4剂量的每3周一次的标准CI免疫疗法给药相匹配。如上所述,回肠可能是FMT治疗的最重要部位;因此,导致上GI递送的胶囊可能比频繁的鼻胃FMT施用更有效,并且没有与内窥镜施用相关的不适和挑战。
该患者在他第七次口服DE胶囊治疗时表现良好。在三周前,由于头痛,患者的抗癌疗法从派姆单抗改为康奈非尼和比美替尼。头痛可能是由于派姆单抗引起的,也可能是由于CSF的接种引起的。
在肠道准备用于进行FMT之前(第-2天或第-3天)和初次FMT当天收集粪便样品,此后每周收集粪便样品。通过标准方法收集并储存粪便,以备将来表征。进行了分子表征,包括但不限于微生物组测序(16S和/或鸟枪法宏基因组学(shotgun metagenomics))。
开始FMT后2个月,由于其癌症的晚期进展,并且可能是由于其转移扩散至至少腹股沟淋巴结、肝脏和脑引起的,该患者死亡。
实施例2:使用粪便微生物群移植(FMT)来治疗患有难治性多发性骨髓瘤的65岁男性的慢性腹泻。
在本实施例中,患有难治性多发性骨髓瘤的人类患者接受了粪便微生物群移植(FMT)治疗,以帮助减少他的化学疗法诱发的慢性腹泻。
患者是患有多发性骨髓瘤的65岁男性。为了治疗骨髓瘤,该患者先前已接受了化学治疗药物氟达拉滨和Cytoxan的治疗,然后输注CAR-T细胞。该患者的多发性骨髓瘤状态被认为是高度难治的。
患者由于病毒感染而慢性腹泻超过一年,这导致体重减轻和肌肉消瘦。化疗后,他的腹泻大幅且明显地恶化,达到在两周内每天释放通常七到八升腹泻的程度。因此,患者出现低血压、电解质紊乱和严重疲劳。
在即将进行FMT治疗之前,患者症状严重且身体不适,并且由于腹泻和相关症状的严重程度而住院。
通过结肠镜向患者施用了两次FMT(每次由250ml从健康人类提供者的粪便制备的液体粪便微生物群组成)。在施用前,对粪便微生物群筛查大量的感染性病原体(包括病毒性病原体)。
在施用微生物群组合物之后,监测患者的发烧、腹泻频率、体积和严重程度的变化,并测定其粪便中是否存在细菌病原体和病毒病原体。
在FMT治疗之后,患者的状况明显改善。尤其是,患者能够出院,并报告为更舒适。粪便测定显示病毒感染减少。
实施例3:使用粪便微生物群移植(FMT)来治疗71岁男性癌症患者的派姆单抗诱发的结肠炎。
在本实施例中,向有滤泡性淋巴瘤和胃腺癌病史的人类患者施用粪便微生物群移植(FMT),以帮助治疗他的派姆单抗诱发的结肠炎。
患者是71岁男性,有滤泡性淋巴瘤(六年前诊断出)和胃腺癌(三年前诊断出)的病史。通过手术和随后的派姆单抗治疗来治疗这些癌症。用派姆单抗治疗后,两次乙状结肠镜检查显示出严重的结肠炎。
为了治疗结肠炎,通过结肠镜向患者施用250ml由健康的、经疾病筛选的人类提供者的粪便制备的液体粪便微生物群组合物。在施用后,患者的结肠炎得到了改善。
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等同方案
尽管已经结合本发明的具体实施方案公开了本发明,但是应当理解,本发明能够进行进一步的修改,并且本申请旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变型、用途或修改,并包括相对于本公开的一些偏离,这些偏离在本发明所属技术领域内的已知或惯常实践之内,并且可以应用于上文所阐述以及所附权利要求的范围之内的关键特征。
使用不超出常规的实验,本领域技术人员将认识到或能够确定本文具体公开的具体实施方案的许多等同方案。旨在将这样的等同方案包含在以下权利要求的范围内。
Claims (143)
1.一种治疗或预防由抗癌疗法诱发的肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)的方法,其包括向受试者施用包含微生物制剂的治疗组合物;
其中所述受试者用抗癌疗法治疗;并且
其中微生物组合物包含人类提供者的粪便微生物群。
2.如权利要求1所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后向所述受试者施用所述治疗组合物。
3.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少1天施用所述治疗组合物。
4.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少3天施用所述治疗组合物。
5.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少5天施用所述治疗组合物。
6.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少1周施用所述治疗组合物。
7.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少4周施用所述治疗组合物。
8.如权利要求2所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少8周施用所述治疗组合物。
9.如权利要求1所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前向所述受试者施用所述治疗组合物。
10.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少1天施用所述治疗组合物。
11.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少3天施用所述治疗组合物。
12.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少5天施用所述治疗组合物。
13.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少1周施用所述治疗组合物。
14.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少4周施用所述治疗组合物。
15.如权利要求9所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少8周施用所述治疗组合物。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述治疗组合物预防或抑制所述OTIC。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中与所述抗癌疗法同时向所述受试者施用所述治疗组合物。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述抗癌疗法是化学疗法,并且在连续的化学疗法施用之间向所述受试者施用所述治疗组合物。
19.如权利要求17所述的方法,其中所述抗癌疗法是放射疗法,并且在连续的放射疗法施用之间向所述受试者施用所述治疗组合物。
20.如权利要求18至20中任一项所述的方法,其中所述治疗组合物提高所述抗癌治疗的功效。
21.如权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述抗癌疗法包括手术、放射疗法、施用化学治疗剂、干细胞移植疗法或靶向疗法。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述抗癌疗法是放射疗法。
23.如权利要求21或权利要求22所述的方法,其中所述抗癌疗法是切除肿瘤或包含癌细胞的器官/组织的手术。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法,其中所述抗癌疗法包括施用化学治疗剂。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述化学治疗剂选自:烷基化剂、烷基磺酸酯、氮丙啶类、乙撑亚胺、甲基蜜胺、多聚乙酰、喜树碱苔藓虫素、卡利他汀、CC-1065、念珠藻素、海兔毒素、倍癌霉素、软珊瑚醇、水鬼蕉碱、匍枝珊瑚醇、海绵抑制素、氮芥、亚硝基脲、抗生素、达内霉素;双膦酸盐、埃斯波霉素、新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、波非罗霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星抗代谢物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、雄激素、抗肾上腺素、叶酸补充剂、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基酮戊酸、恩尿嘧啶、安吖啶、阿莫司汀、比生群、依达曲沙、地美可辛、地吖醌、依氟鸟氨酸、依利醋铵、埃博霉素、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、洛尼达宁、美登素类化合物、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、胺硝吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、鬼臼酸、2-乙基酰肼、甲基苄肼、PSK多糖复合物、雷佐生、根瘤菌素、西佐喃、锗螺胺、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2,2',2"-三氯三乙胺、单端孢霉烯、尿烷、长春地辛、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、加西托星、阿拉伯糖苷(“Ara-C”)、环磷酰胺、噻替派、紫杉烷类化合物、不含Cremophor的ABRAXANE、紫杉醇和TAXOTERE多西他赛的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂、苯丁酸氮芥、GEMZAR吉西他滨、6-硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、铂类似物、长春碱、铂、依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱、NAVELBINE、长春瑞滨、诺消灵、替尼泊苷、依达曲沙、道诺霉素、氨基蝶呤、希罗达、伊班膦酸盐、伊立替康(Camptosar,CPT-11)、拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、类视黄醇、卡培他滨、考布他汀、亚叶酸(LV)、奥沙利铂、比美替尼(Mektovi)、康奈非尼(Braftovi)、拉帕替尼(TYKERB)、PKC-α抑制剂、Raf抑制剂、H-Ras抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF-A抑制剂,其药学上可接受的盐、酸或衍生物,及其组合。
26.如权利要求21所述的方法,其中所述抗癌疗法是干细胞移植疗法,其包括外周血移植、骨髓移植、脐带血移植或皮肤来源的干细胞移植。
27.如权利要求21所述的方法,其中所述抗癌疗法是靶向疗法。
28.如权利要求27所述的方法,其中所述靶向疗法是免疫肿瘤学疗法。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法包括向所述受试者施用能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物是工程蛋白、融合蛋白、抗体或细胞因子。
31.如权利要求30所述的方法,其中所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原选自:2B4、41BB、A2AR、ALK、B-7家族配体、BRAF、BTK、BTLA、CCR4、CD19、CD20、CD27、CD28、CD35、CD40、CD50、CD73、CD137、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK1激酶、CHK2激酶、cMET、CSF1R、CTLA-4、CXCR、DNMT、EGFr、GAL9、GITR、HDAC、HER-2、HVEM、ICOS、IDO、KIR、KRAS、LAG3、MEK、mTor、NKG2A、OX40、PARP、PD-1、PD-L1、PD-L2、STAT3、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TKI、TLR(Toll样受体),及其组合。
32.如权利要求30或权利要求31所述的方法,其中所述至少一种化合物是抗体,所述抗体选自:纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、RMP1-14、AGEN2034、西米普利单抗、伊匹单抗、9D9、替西木单抗、AGEN1884、RG2077,及其组合。
33.如权利要求28至32中任一项所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括对所述受试者进行过继细胞转移(ACT)。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述ACT是自体的或同种异体的。
36.如权利要求33至35中任一项所述的方法,其中所述基于细胞的免疫肿瘤学疗法中所用的细胞包含嵌合抗原受体(CAR)或工程化的T细胞受体(TCR)。
37.如权利要求33至36中任一项所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法中所用的细胞是抗原呈递细胞(APC)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
38.如权利要求29至37中任一项所述的方法,其中所述识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原抑制所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
39.如权利要求29至38中任一项所述的方法,其中识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原增强所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
40.如权利要求39所述的方法,其中靶向疗法包括施用STING激动剂。
41.如权利要求39所述的方法,其中靶向疗法包括施用白细胞介素。
42.如权利要求1至41中任一项所述的方法,其中所述受试者患有癌症。
43.如权利要求42所述的方法,其中所述癌症选自:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈部癌症;胃癌;胶质母细胞瘤;肝癌;肝细胞瘤;上皮内肿瘤;肾或肾脏癌;喉癌;白血病;肝癌;肺癌;黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌;卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;尿路上皮癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL);B细胞淋巴瘤;小淋巴细胞(SL)NHL;中度恶性/滤泡性NHL;中度恶性弥散性NHL;高度恶性免疫母细胞NHL;高度恶性淋巴母细胞NHL;高度恶性小无裂细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关性淋巴瘤;Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;其他癌和肉瘤;及其组合。
44.如权利要求43所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌、头颈部癌、结肠和直肠癌、肾或肾脏癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌或尿路上皮癌。
45.如权利要求43或权利要求44所述的方法,其中所述癌症被分类为PDL-1+和/或CTLA4+。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中所述受试者对所述抗癌疗法是难治性的和/或无响应的。
47.如权利要求46所述的方法,其中所述抗癌疗法针对检查点分子。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述抗癌疗法包括施用派姆单抗、纳武单抗或伊匹单抗中的至少一种。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法,其中所述受试者先前未被诊断出患有所述OTIC。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法,其中所述OTIC是由所述抗癌疗法引起的。
51.如权利要求1至49中任一项所述的方法,其中所述受试者在即将施用所述抗癌疗法之前没有显示OTIC的症状。
52.如权利要求1至48中任一项所述的方法,其中所述受试者在即将施用所述抗癌疗法之前显示OTIC的症状,并且所述抗癌疗法加剧了所述OTIC。
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法,其中所述受试者有发展所述OTIC的风险。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法,其中所述OTIC包括所述受试者的出血。
55.如权利要求1至54中任一项所述的方法,其中所述OTIC包括所述受试者的肠道动力障碍。
56.如权利要求55所述的方法,其中所述受试者经历恶心、呕吐、腹胀和/或营养不良。
57.如权利要求56所述的方法,其中所述OTIC是癌症消瘦/营养不良综合征。
58.如权利要求57所述的方法,其中所述癌症消瘦/营养不良综合征是恶病质或肌肉减少症。
59.如权利要求1至58中任一项所述的方法,其中所述OTIC是与肠-脑轴有关的疾病。
60.如权利要求59所述的方法,其中所述与肠-脑轴有关的疾病是抑郁或焦虑。
61.如权利要求1至60中任一项所述的方法,其中所述OTIC是感染。
62.如权利要求61所述的方法,其中所述感染是病毒感染。
63.如权利要求62所述的方法,其中所述病毒感染是由癌症相关的病毒引起的。
64.如权利要求62或63所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用抗病毒化合物。
65.如权利要求61所述的方法,其中所述感染是细菌感染。
66.如权利要求65所述的方法,其中所述细菌感染是由耐抗生素细菌引起的,所述耐抗生素细菌选自:耐抗生素变形菌门、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE)、耐氟喹诺酮肠杆菌科、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科(ESBL-E),及其组合。
67.如权利要求1至66中任一项所述的方法,其中所述OTIC是脱发。
68.如权利要求67所述的方法,其中所述抗癌疗法包括施用化学治疗剂。
69.如权利要求1至68中任一项所述的方法,其中所述OTIC是移植物抗宿主病(GVHD)。
70.如权利要求69所述的方法,其中所述抗癌疗法包括干细胞移植疗法或基于细胞的免疫肿瘤学疗法。
71.如权利要求1至70中任一项所述的方法,其中所述OTIC选自:心血管疾病、皮肤疾病、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、垂体炎、甲状腺炎、甲状腺毒症、肾上腺机能不全、1型糖尿病、与外分泌胰腺有关的疾病、炎症性肠病、结肠炎、腹泻、肝炎、急性胰腺炎、血液系统疾病、发烧、寒战、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘鸣、心动过速、过敏性反应、神经疾病、眼科疾病、肺部疾病、肺炎、肾脏疾病、风湿性疾病、肌肉骨骼疾病,及其组合。
72.如权利要求1至71中任一项所述的方法,其进一步包括在所述施用治疗组合物之后向受试者施用第二剂量的所述抗癌疗法。
73.如权利要求72所述的方法,其中所述抗癌疗法的第二剂量与在所述施用治疗组合物之前施用的抗癌疗法的第一剂量至少一样高。
74.如权利要求72所述的方法,其中所述抗癌疗法的第二剂量高于在所述施用治疗组合物之前施用的抗癌疗法的第一剂量。
75.如权利要求73或权利要求74所述的方法,其中与未施用治疗组合物的第二受试者中所述抗癌疗法的连续剂量之间的间隔相比,施用所述第一剂量和第二剂量之间的间隔减小。
76.如权利要求1至75中任一项所述的方法,其中所述治疗组合物与所述抗癌疗法联合以治疗所述受试者的癌症。
77.一种提高抗癌疗法的功效的方法,其包括向受试者施用包含微生物组合物的治疗组合物;
其中所述受试者用抗癌疗法治疗;并且
其中所述微生物组合物包含人类提供者的粪便微生物群。
78.如权利要求77所述的方法,其中所述施用治疗组合物维持或诱导受试者的肿瘤对所述抗癌疗法的响应性。
79.如权利要求77或权利要求78所述的方法,其中所述施用治疗组合物增加免疫系统的细胞类型的数目或活性。
80.如权利要求79所述的方法,其中所述细胞类型选自:T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞,及其组合。
81.如权利要求79所述的方法,其中所述施用治疗组合物改变所述受试者的免疫细胞的比例,以有利于能够抑制肿瘤生长的细胞类型。
82.如权利要求81所述的方法,其中所述能够抑制肿瘤生长的细胞类型选自:T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、T辅助细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、抗肿瘤巨噬细胞、B细胞、树突状细胞,及其组合。
83.如权利要求79所述的方法,其中所述施用治疗组合物改变所述受试者的免疫细胞的比例,以对抗能够保护肿瘤的细胞类型。
84.如权利要求83所述的方法,其中所述能够保护肿瘤的细胞类型选自:髓系来源抑制性细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)、M2巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM),及其组合。
85.如权利要求77至84中任一项所述的方法,其中所述抗癌疗法包括免疫肿瘤学疗法。
86.如权利要求85所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法包括向所述受试者施用能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物。
87.如权利要求86所述的方法,其中所述能够识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的至少一种化合物是工程蛋白、融合蛋白、抗体或细胞因子。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原选自:2B4、41BB、A2AR、ALK、B-7家族配体、BRAF、BTK、BTLA、CCR4、CD19、CD20、CD27、CD28、CD35、CD40、CD50、CD73、CD137、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK1激酶、CHK2激酶、cMET、CSF1R、CTLA-4、CXCR、DNMT、EGFr、GAL9、GITR、HDAC、HER-2、HVEM、ICOS、IDO、KIR、KRAS、LAG3、MEK、mTor、NKG2A、OX40、PARP、PD-1、PD-L1、PD-L2、STAT3、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TKI、TLR(Toll样受体),及其组合。
89.如权利要求87或88所述的方法,其中所述至少一种化合物是抗体,所述抗体选自:纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、RMP1-14、AGEN2034、西米普利单抗、伊匹单抗、9D9、替西木单抗、AGEN1884、RG2077,及其组合。
90.如权利要求85至89中任一项所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法。
91.如权利要求90所述的方法,其中所述基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括对所述受试者进行过继细胞转移(ACT)。
92.如权利要求91所述的方法,其中所述ACT是自体的或同种异体的。
93.如权利要求90至92中任一项所述的方法,其中所述基于细胞的免疫肿瘤学疗法中所用的细胞包含嵌合抗原受体(CAR)或工程化的T细胞受体(TCR)。
94.如权利要求90至93中任一项所述的方法,其中所述免疫肿瘤学疗法中所用的细胞是抗原呈递细胞(APC)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
95.如权利要求86至94中任一项所述的方法,其中所述识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原抑制所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
96.如权利要求86至95中任一项所述的方法,其中所述识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原增强所述肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。
97.如权利要求77至96中任一项所述的方法,其中用所述抗癌疗法治疗包括向所述受试者施用多剂量的所述抗癌疗法。
98.如权利要求97所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用第一剂量和第二剂量的所述抗癌疗法。
99.如权利要求98所述的方法,其中在所述施用治疗组合物之前,向所述受试者施用所述第一剂量的所述抗癌疗法。
100.如权利要求99所述的方法,其中在所述施用治疗组合物之后,向所述受试者施用所述第二剂量的所述抗癌疗法。
101.如权利要求100所述的方法,其中所述第二剂量与所述第一剂量至少一样高。
102.如权利要求100所述的方法,其中所述第二剂量高于所述第一剂量。
103.如权利要求98至102中任一项所述的方法,其中与未施用治疗组合物的第二受试者中所述抗癌疗法的连续剂量之间的间隔相比,施用第一和第二剂量之间的间隔减小。
104.如权利要求77至103中任一项所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后向受试者施用所述治疗组合物。
105.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少1天施用所述治疗组合物。
106.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少3天施用所述治疗组合物。
107.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少5天施用所述治疗组合物。
108.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少1周施用所述治疗组合物。
109.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少4周施用所述治疗组合物。
110.如权利要求104所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗后至少8周施用所述治疗组合物。
111.如权利要求77至103中任一项所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前向受试者施用所述治疗组合物。
112.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少1天施用所述治疗组合物。
113.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少3天施用所述治疗组合物。
114.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少5天施用所述治疗组合物。
115.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少1周施用所述治疗组合物。
116.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少4周施用所述治疗组合物。
117.如权利要求111所述的方法,其中在用所述抗癌疗法治疗之前至少8周施用所述治疗组合物。
118.如权利要求77至103中任一项所述的方法,其中与所述抗癌疗法同时向受试者施用所述治疗组合物。
119.如权利要求77至118中任一项所述的方法,其中所述受试者患有癌症。
120.如权利要求119所述的方法,其中所述癌症选自:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈部癌症;胃癌;胶质母细胞瘤;肝癌;肝细胞瘤;上皮内肿瘤;肾或肾脏癌;喉癌;白血病;肝癌;肺癌;黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌;卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;尿路上皮癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL);B细胞淋巴瘤;小淋巴细胞(SL)NHL;中度恶性/滤泡性NHL;中度恶性弥散性NHL;高度恶性免疫母细胞NHL;高度恶性淋巴母细胞NHL;高度恶性小无裂细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关性淋巴瘤;Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;其他癌和肉瘤;及其组合。
121.如权利要求120所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌、头颈部癌、结肠和直肠癌、肾或肾脏癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌或尿路上皮癌。
122.如权利要求120或权利要求121所述的方法,其中所述癌症被分类为PDL-1+和/或CTLA4+。
123.如权利要求77至122中任一项所述的方法,其中所述受试者对所述抗癌疗法是难治性的和/或无响应的。
124.如权利要求77至123中任一项所述的方法,其中所述施用治疗组合物导致治疗或抑制肿瘤学治疗诱发的病症(OTIC)。
125.如权利要求1至124中任一项所述的方法,其中粪便微生物群得自人类提供者的粪便样品。
126.如权利要求125所述的方法,其中所述粪便微生物群来自单个人类提供者。
127.如权利要求125所述的方法,其中所述微生物组合物包含来自多个人类提供者的粪便微生物群。
128.如权利要求125至127中任一项所述的方法,其中所述粪便微生物群是基本上完整的粪便微生物群。
129.如权利要求125至128中任一项所述的方法,其中所述微生物组合物基本上不含纤维。
130.如权利要求1至129中任一项所述的方法,其中所述微生物组合物还包含至少一种培养的细菌菌株。
131.如权利要求1至130中任一项所述的方法,其中所述人类提供者已经从癌症中康复、处于癌症缓解期和/或先前对抗癌疗法有响应。
132.如权利要求1至131中任一项所述的方法,其中所述人类提供者是所述受试者,并且在用所述抗癌疗法治疗之前从所述受试者获得粪便微生物群。
133.如权利要求132所述的方法,其中当获得粪便微生物群时,所述受试者没有显示癌症的症状。
134.如权利要求1至133中任一项所述的方法,其中所述人类提供者是健康的人类提供者。
135.如权利要求1至134中任一项所述的方法,其中所述微生物组合物包含冻干的细菌。
136.如权利要求1至135中任一项所述的方法,其中所述治疗组合物还包含药学上可接受的粘合剂、崩解剂、填充剂和/或防腐剂。
137.如权利要求1至136中任一项所述的方法,其中将所述治疗组合物配制成用于肠内递送所述微生物组合物。
138.如权利要求137所述的方法,其中口服施用所述治疗组合物。
139.如权利要求138所述的方法,其中所述治疗组合物包括包封所述微生物组合物的胶囊。
140.如权利要求139所述的方法,其中所述胶囊包括外部肠溶衣,其在受试者的回肠或结肠中释放所述微生物组合物。
141.如权利要求140所述的方法,其中所述胶囊在受试者的回肠中释放所述微生物组合物。
143.如权利要求1至142中任一项所述的方法,其中在施用所述治疗组合物之前向受试者施用抗生素和/或益生元。
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