RU2420538C2

RU2420538C2 - Жесткие капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и способ их получения

Info

Publication number: RU2420538C2
Application number: RU2009115682/05A
Authority: RU
Inventors: Доминик Николя КАД (FR); Доминик Николя КАД; СЮНВЭЙ Давид ХЕ (FR); Сюнвэй Давид ХЕ
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-17
Publication date: 2011-06-10
Also published as: EP2078042B1; KR20090057470A; CA2667167A1; EP3594248A1; BRPI0717123B8; AU2007310534A1; EP2078042A1; JP5372761B2; US20140088202A1; EP3954715A2; BRPI0717123A2; US9655860B2; US10004692B2; CN101595133A; RU2009115682A; MX2009004434A; US20170087092A1; KR101170283B1; WO2008050209A1; US20100168410A1

Abstract

Изобретение относится к водной композиции для получения жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы и к способу получения жестких капсул из этой композиции. Композиция содержит 15-25% масс., на общую массу водной композиции, гидроксиметилцеллюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза содержит 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп и 4,0-7,5% гидроксипропокси групп и имеет вязкость 3,5-6,0 сП в виде 2 вес.% раствора при 20°С. Способ получения жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы способом нанесения покрытия окунанием включает обеспечение водной композиции, предварительный нагрев стержней для окунания, погружение предварительно нагретых стержней для окунания в водную композицию, удаление стержней из композиции и сушку пленки на стержнях для окунания. Причем стержни для окунания предварительно нагревают до 55-95°С. Температура водной композиции при погружении в нее стержней для окунания поддерживается на от 10°С до 1,0°С ниже температуры ее гелеобразования. Полученная оболочка жесткой капсулы содержит гидроксиметилцеллюлозу в количестве от 70% до 99% от массы оболочки. Полученные капсулы обладают высокой прозрачностью, отличной растворимостью и хорошими механическими характеристиками. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к водной композиции для получения жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы (в дальнейшем также ГПМЦ), к способу получения жестких капсул из ГПМЦ и к получаемым при помощи него жестким капсулам.

Капсулы представляют собой общеизвестную лекарственную форму, которая обычно состоит из оболочки, заполненной одним или несколькими специфическими веществами. Оболочка может быть мягкой или, как в данном изобретении, жесткой прочной оболочкой, содержащей пленкообразующий(е) полимер(ы), такие как желатин, модифицированные крахмалы, модифицированные целлюлозы и прочее.

Обычно жесткие капсулы получают способом формования окунанием. В этом способе прессформы со стержнем погружают в пленкообразующую композицию. При гелеобразовании пленкообразующего полимера на стержне образуется пленка, которую затем сушат на стержне для получения оболочек капсул. Оболочки затем снимают со стержней и подрезают до требуемой длины. Таким образом получают корпусы и крышки капсул, которые можно позднее наполнить веществом и соединить так, чтобы получить заполненную капсулу.

При использовании такого типа процесса формования окунанием необходимо быть уверенным, что композиция для окунания прилипает к поверхности стержня и быстро образует гель, сразу, как только стержни удаляют из ванны для окунания. Это позволяет избежать того, что композиция стечет с поверхности стержней, с тем, чтобы достичь требуемого распределения оболочки или пленки при получении капсул.

При использовании желатина в качестве пленкообразующего полимера композиция для окунания превращается в гель при охлаждении. Схожее гелеобразующее поведение установлено для смесей метилцеллюлоз с гелеобразующими агентами. Оба типа этих пленкообразующих полимеров можно обрабатывать в обычных аппаратах для производства твердых желатиновых капсул.

Патент США № 2526683 раскрывает процесс получения медицинских капсул из метилцеллюлозы способом формования окунанием. Процесс включает погружение стержня, образующего капсулу, предварительно подогретого до 40˚C-85°C, в композицию метилцеллюлозы, температуру которой поддерживают ниже температуры, при которой начинается образование геля, вынимание стержней и помещение стержней в печи при температурах выше температуры гелеобразования и сушку пленки. Когда нагретые стержни погружают в композицию, композиция образует гель на поверхности стержня, и, по мере того как стержень вынимают, на стержне формируется пленка из загустевающей жидкости определенной толщины. Стержень обычно затем поворачивают на 180° в вертикальное положение и помещают в печь для сушки. Эту методику обычно называют «термогелеобразование». Сухую капсулу затем снимают, подрезают до нужного размера и корпус и крышки соединяют вместе. Однако метилцеллюлоза нерастворима в воде при температуре ниже 37°C.

Патент США № 3493407 раскрывает применение композиций некоторых простых эфиров гидроксиалкилметилцеллюлозы в водных растворителях для формования окунанием на основе нетеплового гелеобразования. Стержни должны вращаться в течение более чем получаса для получения капсул правильной формы.

Патент США № 3617588 раскрывает применение индукционного электронагревателя для образования геля из простого эфира целлюлозы.

Патент США № 4001211 раскрывает композиции с улучшенным термогелеобразованием на основе смеси метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.

Композиции и способы, описанные выше, не позволяют добиться высокоэффективного производства жестких капсул как в отношении скорости, свойств растворения, так и в отношении общего качества. Аналогично, капсулы, изготовленные путем комбинации ГПМЦ с гелеобразующим агентом, имеют очень плохой внешний вид и свойства растворимости, так как они оказываются чувствительными к катионам и pH.

Все еще продолжаются исследования композиций с даже лучшими качествами, в частности, в отношении отсутствия дефектов, внешнего вида, высокой производительности в наполнительных машинах, хороших свойств растворения и ограниченного энергопотреблением. Настолько, насколько это возможно, следует избегать добавок.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых композиций, в частности, для получения высококачественных капсул из ГПМЦ: например, стандартизированного размера, с высокой прозрачностью (аналогично твердым желатиновым капсулам) и с отличными растворимостью и механическими характеристиками.

Этой и других целей достигают при помощи первого аспекта настоящего изобретения, который представляет собой водную композицию для получения жестких капсул, где композиция содержит в водном растворителе 15-25% масс. на общую массу водной композиции, гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропокси групп и имеющей вязкость 3,5-6,0 сП в виде 2 вес.% раствора в воде при 20°C.

Содержания метокси и гидроксипропокси групп в ГПМЦ в настоящем изобретении выражено согласно USP30-NF25.

Вязкость 2 вес.% раствора ГПМЦ в воде при 20°C в настоящем изобретении измерена согласно методу USP30-NF25 для производных целлюлозы.

Предпочтительно водная композиция содержит 17-23% по массе, на общую массу водной композиции, гидроксипропилметилцеллюлозы.

Подходящие гидроксипропилметилцеллюлозы являются коммерчески доступными. Например, подходящими типами являются все те, которые удовлетворяют требованиям, изложенным в USP30-NF25 для ГПМЦ типа 2906.

Подходящие водные композиции можно получить путем смешения ГПМЦ одного типа, но с различной степенью вязкости.

В предпочтительном варианте осуществления ГПМЦ в водной композиции по изобретению представляет собой ГПМЦ, обладающую вязкостью 4,0-5,0 сП, в виде 2% вес./вес. раствора в воде при 20°C.

Вязкость раствора ГПМЦ в воде можно измерить при помощи обычных методик, например, раскрываемых в USP, используя вискозиметр типа Ubbelohde.

В одном из вариантов осуществления водные композиции согласно изобретению могут содержать от 0% до 5%, предпочтительно от 0% до 2% масс. на общую массу водной композиции, дополнительных пленкообразующих полимеров неживотного происхождения, обычно используемых для производства жестких капсул. Предпочтительно водные композиции ГПМЦ согласно изобретению не содержат других пленкообразующих полимеров, кроме раскрываемой в настоящий момент ГПМЦ. Пленкообразующими полимерами неживотного происхождения являются, например, поливиниловый спирт, пленкообразующие полимеры растительного или бактериального происхождения. Типичными пленкообразующими полимерами растительного происхождения являются крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, иные, чем ГПМЦ, как определено в данном описании, и их смеси. Типичным пленкообразующим полимером бактериального происхождения являются экзополисахариды. Типичными экзополисахаридами являются ксантан, ацетан, геллан, велан, рамзан, фурцеллеран, сукциногликан, склерогликан, шизофиллан, камедь индийского финика, курдлан, пуллюлан, декстран и их смеси.

В предпочтительных вариантах осуществления водные композиции ГПМЦ согласно изобретению содержат от 0% до 1%, предпочтительно 0% масс. на общую массу водной композиции веществ животного происхождения, обычно используемых для производства жестких капсул. Типичным веществом животного происхождения является желатин.

В предпочтительном варианте осуществления водная композиция согласно изобретению содержит менее чем 0%-1%, предпочтительно 0% масс. на общую массу водной композиции гелеобразующей системы. Под «гелеобразующими системами» подразумевают один или несколько катионов и/или один или несколько гелеобразующих агентов. Типичными катионами являются K⁺, Na⁺, Li⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ и их смеси. Типичным(и) гелеобразующим(и) агентом(ами) являются гидроколлоиды, такие как альгинаты, агаровая камедь, гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, каррагенаны, камедь таро, гуммиарабик, камедь гхатти, камедь кайи крупнолистной, трагакантовая камедь, камедь карайи, пектин, арабиан (арабан), ксантан, геллановая камедь, коньяк маннан, галактоманнан, фуноран и их смеси. Как обычно, гелеобразующие агенты необязательно можно использовать в комбинации с катионами и другими ингредиентами, такими как соединения, связывающие ион металла в хелатный комплекс.

Поскольку раскрываемые в данном описании водные композиции ГПМЦ способны давать жесткие и физически стабильные гели без гелеобразующих систем, на свойство растворения капсул ГПМЦ по изобретению не влияют недостатки, обычно связанные с гелеобразующими системами, особенно с катионами.

В естественном состоянии - то есть без добавления к композиции пигментов или аналогичных ингредиентов - жесткие капсулы ГПМЦ, получаемые из водных композиций по изобретению, демонстрируют хорошую чистоту и прозрачность. Пропускание, измеренное при 650 нм для корпуса капсулы (через двойные слои ее оболочки), составляет в районе 80% аналогично жестким желатиновым капсулам.

Для получения окрашенных капсул в водные композиции можно ввести, по меньшей мере, один инертный нетоксичный пигмент фармацевтической категории или пищевой категории, такой как диоксид титана. Обычно в водную композицию можно включить от 0,001 до 1,0 вес.% пигмента. Массу выражают по отношению к общей массе композиции.

Необязательно в водные растворы можно включить соответствующий пластификатор, такой как глицерин или пропиленгликоль. Для того чтобы избежать излишней мягкости, содержание пластификатора должно быть низким, таким как в промежутке между 0% и 2%, более предпочтительно в промежутке между 0% и 1% масс. на общую массу композиции.

Водные композиции согласно изобретению можно получить путем диспергирования ГПМЦ и других необязательных ингредиентов в одном или нескольких водных растворителях, предпочтительно в воде. Водный растворитель должен находиться при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно выше 60°C, более предпочтительно выше 70°C. Оптимальные температуры может определить специалист в данной области. В предпочтительном варианте осуществления после удаления пузырьков дисперсию охлаждают до температуры ниже комнатной, предпочтительно ниже 15°C, для того, чтобы добиться солюбилизации ГПМЦ.

Температуру гелеобразования водных композиций можно определить путем измерения вязкости при постепенном нагревании композиции. Температуру, при которой вязкость начинает резко увеличиваться, считают температурой гелеобразования. В качестве примера, для концентрации приблизительно 19% вес./вес. в воде, любая ГПМЦ по изобретению, удовлетворяющая определению USP для ГПМЦ типа 2906, имеет температуру гелеобразования в промежутке между приблизительно 30 и 40°C. В качестве дополнительного примера, для концентраций в промежутке между 15 и 25% вес./вес. в воде ГПМЦ по изобретению, удовлетворяющая определению USP для ГПМЦ с содержанием гидроксипропокси групп приблизительно 6%, имеет температуру гелеобразования в промежутке между приблизительно 30 и 40°C. Пример того, как можно легко измерить температуру гелеобразования, предоставлен в примерах.

Водные композиции согласно изобретению можно использовать в качестве композиций для окунания в процессах формования окунанием для получения жестких капсул из ГПМЦ.

Следует отметить, что водные композиции согласно изобретению позволяют изготовить хорошие жесткие капсулы из ГПМЦ, демонстрирующие оптимальные свойства растворения. Профиль растворения является ключевым пунктом в лечении, для того чтобы получить полное и воспроизводимое высвобождение содержащегося в капсуле вещества.

Дополнительно следует отметить, что водные композиции согласно изобретению позволяют изготовить хорошие жесткие капсулы из ГПМЦ, крышки и корпусы которых, как только их телескопически соединить, можно удобным образом герметически закрыть. Это делает раскрываемые тут жесткие капсулы из ГПМЦ практически полезным и экономически выгодным решением для изготовления оральных лекарственных форм с жидким наполнением, а также лекарственных форм с порошковым наполнением для ингаляции или для изготовления защищенных от несанкционированного доступа лекарственных форм, применяемых в случае двойного слепого исследования.

Во втором аспекте настоящее изобретение связано со способом получения жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы согласно способу нанесения покрытия окунанием, отличающимся тем, что он включает стадии:

(a) обеспечения водной композиции гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропокси групп и имеющей вязкость 3,5-6,0 cП в качестве 2 вес.% раствора в воде при 20°C, где концентрацию гидроксипропилметилцеллюлозы в водной композиции выбирают так, чтобы достичь вязкости водной композиции 1000-3000 cП, предпочтительно 1200-2500 cП, более предпочтительно 1600-2000 cП, измеренной при температуре на 10˚C-1,0°C ниже температуры гелеобразования водной композиции,

(b) предварительного нагревания стержней для окунания так, чтобы они находились при температуре 55-95°C, когда их погружают в водную композицию,

(c) погружения предварительно нагретых стержней для окунания в водную композицию, поддерживаемую при температуре на 10˚C-1,0°C ниже ее температуры гелеобразования,

(d) удаления стержней для окунания из водной композиции с получением пленки на стержнях для окунания и

(e) сушки пленки на стержнях для окунания при температуре выше температуры гелеобразования водной композиции, так чтобы получить на стержнях сформованные оболочки капсул.

Стадии (a) и (b) можно выполнять в любом порядке. В противоположность этому стадии с (c) по (e) следует выполнять по тому порядку, в котором они представлены после стадий (a) и (b).

На стадии (a) можно использовать водные композиции согласно изобретению. Можно произвести необязательную коррекцию концентрации ГПМЦ для того, чтобы вязкость соответствовала указанным выше диапазонам.

На стадии (b) диапазон температур предварительно нагретых стержней составляет 55-95°C, имея в виду, что это температура стержней при окунании. Предпочтительно температура составляет 60-90°С, более предпочтительно 60-85°C, более предпочтительно 65-85°C, даже более предпочтительно 70-80°C. Предпочтительно, чтобы такую температуру выбирали в соответствии с требуемым размером капсул. Под «в соответствии с размером капсул» подразумевают, что чем меньше размер стержней, тем выше температура. Например, для ГПМЦ типа 2906 (по классификации USP) и в пределах весовых интервалов, определенных выше для водной композиции, для капсул размера 00 (обычно считающимся большим размером капсулы) температура стержней находится предпочтительно между 70 и 80, для капсулы размером 1 (обычно считающимся средним размером капсулы) температура стержней находится предпочтительно между 80 и 90 и для капсулы размером 4 (обычно считающимся малым размером капсулы) температура стержней находится предпочтительно между 85 и 95.

На стадии (c) композицию для окунания поддерживают при температуре на 10°C-1,0°C, предпочтительно на 6°C-2,0°C, ниже ее температуры гелеобразования. Например, если композиция для окунания обладает температурой гелеобразования приблизительно 36,0°C, ее можно поддерживать при температуре, например, приблизительно 34,0°C.

После удаления из композиции для окунания стержни можно повернуть из «нисходящего» положения, предназначенного для окунания, в «восходящее» положение, предназначенное для сушки согласно обычным способам формования капсул. На этой стадии стержни поворачивают вдоль горизонтальной оси приблизительно на 180° по отношению к положению при окунании на стадии (c).

Целью сушки на стадии (e) является понижение содержания воды в оболочках капсул на стержнях. Вообще, содержание воды в оболочках сформованных капсул понижают от приблизительно 80% до приблизительно 7% масс. на общую массу оболочек сформованных капсул. Ориентировочное содержание воды в оболочке капсулы по изобретению представлено ниже.

Стадию (e) можно осуществить согласно любой методике, обычно известной для этой цели, например путем помещения стержней в обычные печи на достаточный период времени, обычно от 30 до 60 минут.

В предпочтительном варианте осуществления стадию (e) осуществляют как раскрыто в находящейся в данный момент на рассмотрении патентной заявке, поданной данным заявителем 26 октября 2006 г., под названием «Образование капсул», с регистрационным номером US 60/863040. Согласно такому предпочтительному варианту осуществления было обнаружено, что подвергание пленки воздействию определенной комбинации температуры и относительной влажности обеспечивает отличные результаты.

Таким образом, предпочтительно стадия (e) включает стадию (e1), в которой стержни для окунания со сформованными оболочками капсул подвергают воздействию температуры от 50 до 90°C при относительной влажности (RT, relative humidity) от 20 до 90%, предпочтительно, T составляет от 55 до 85°C при RH от 20 до 70%, более предпочтительно T составляет от 60 до 85°C при RH от 20 до 60%.

Вообще продолжительность стадии (e1) составляет 90-480 секунд, предпочтительно 120-300 секунд, более предпочтительно 120-240 секунд.

За стадией (e1) предпочтительно следует стадия (e2), в которой стержни подвергают воздействию температуры от 30 до 60°C при RH от 20 до 90%, предпочтительно T составляет от 35 до 55°C при RH от 20 до 70%, более предпочтительно T составляет от 35 до 50°C при RH от 20 до 60%.

Вообще продолжительность стадии (e2) составляет от 30 до 60 минут.

Обе стадии (e1) и (e2) можно проделать в печи. Используемые печи предпочтительно представляют собой тоннели, которые делают возможной непрерывную обработку.

Термин «относительная влажность» используется здесь для обозначения отношения фактического давления водяного пара при данной температуре к давлению водяного пара, которое бы было, если бы воздух был насыщенным при той же температуре. Существует множество методик для приборов измерения влажности, известных специалистам, все они будут давать в основном одинаковое значение RH.

В данном описании, если не отмечено по-иному, под «капсулой» подразумевают жесткую капсулу, состоящую из двух концентрических, телескопически соединенных частей, называемых корпусом и крышкой. Обычно крышки и корпусы имеют боковую стенку, открытый конец и закрытый конец. Длина боковой стенки каждой из вышеупомянутых частей обычно больше, чем диаметр капсулы. Таким образом, жесткие капсулы из ГПМЦ по настоящему изобретению конструктивно не отклоняются от обычного определения жестких капсул. «Капсула» относится как к пустым, так и к заполненным капсулам.

Упомянутые выше оболочки сформованных капсул обычно относятся как к корпусам, так и к крышкам, в зависимости от формы формовочного стержня. Таким образом, после стадии (e) высушенные на стержнях для окунания оболочки капсул можно обрабатывать в соответствии с обычными стадиями. Это означает, что обычно после стадии (e) оболочки капсул (корпусы и крышки) снимают со стержней. За этой стадией может следовать подрезание снятых оболочек до требуемой длины.

Обычно в процессе получения жестких капсул методом формования окунанием выполняют дополнительную стадию смазки стержней так, чтобы облегчить снимание оболочек капсул со стержней. Смазывание обычно осуществляют путем нанесения на поверхность стержней агента, облегчающего извлечение из пресс-формы.

В настоящем изобретении можно использовать любой агент, облегчающий извлечение из пресс-формы, и оборудование для смазочных работ, обычно применяемое для ГПМЦ капсул.

После снятия и подрезания корпусы и крышки можно совместить друг с другом для получения целой капсулы. Предпочтительно крышку и корпус капсулы телескопически соединяют вместе так, чтобы сделать их стенки частично перекрывающимися и получить капсулу.

«Частично перекрывающийся» также охватывает вариант осуществления, в котором боковые стенки крышки и корпуса обладают, по существу, одинаковой длиной так, чтобы когда крышку и корпус телескопически соединяют, боковая стенка вышеупомянутой крышки полностью закрывала боковую стенку вышеупомянутого корпуса. Это вариант осуществления особенно предпочтителен для изготовления капсул, защищенных от несанкционированного доступа, используемых, например, в контексте двойных слепых исследований.

В одном варианте осуществления погружаемые стержни сконструированы таким образом, чтобы создавать средства предварительного замыкания на формируемых на них крышках и корпусах. Подходящая конструкция стержней и средств предварительного замыкания раскрыта, например, в европейском патенте EP 110500 B1, в особенности в строках 27-31 колонки 2 и, например, на Фиг.34. Если крышки и корпусы снабжены средством предварительного замыкания, то корпусы и крышки, получаемые после снимания, сначала соединяют до получения предварительно замкнутой капсулы. Эту предварительно замкнутую капсулу можно затем заново открыть, заполнить и замкнуть до конечного положения.

Сразу, как только их наполнят, капсулы можно защитить от несанкционированного доступа, используя раствор, обычно применяемый в области жестких капсул, для того чтобы сделать соединение постоянным. Скрепление ободом или герметизация являются подходящими методиками. Герметизация представляет собой методику, хорошо известную в области капсул с жесткой оболочкой. В настоящее время для этой цели применяют различные альтернативные методики. Подходящие процедуры раскрыты, например, в патентах США 4539060 и 4656066. В настоящее время доступны многие улучшения процедуры герметизации.

Согласно известному способу герметизации капсула (i) контактирует с герметизирующей жидкостью, (ii) с поверхности удаляют избыток герметизирующей жидкости и (iii) капсулу сушат, для того чтобы вызвать отверждение и сделать покрытие постоянным.

Для капсул ГПМЦ, получаемых по изобретению, в качестве герметизирующих жидкостей можно использовать смеси спирт/вода, такие как смеси этанол/вода.

Получаемая хорошая степень герметизации делает герметически закрытые капсулы по настоящему изобретению особенно пригодными для изготовления защищенных от утечки лекарственных форм, в частности, для использования при введении веществ в жидкой форме. Под «качеством герметизации» подразумевают и визуальное качество, и/или прочность клеевого запаивания.

Вышеописанные водные композиции и способы являются особенно подходящими для изготовления жестких капсул из ГПМЦ, которые растворяются со скоростью, сравнимой с таковой для обычных желатиновых капсул. Такие капсулы можно изготавливать в промышленных масштабах с производительностью, сравнимой с желатиновыми капсулами. Их механические свойства являются лучшими, чем свойства обычных желатиновых капсул, поскольку они менее хрупкие, особенно в крайне сухой атмосфере. Их внешний вид аналогичен внешнему виду желатиновых капсул.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к оболочкам жестких капсул из ГПМЦ, содержащим ГПМЦ, включающих 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропокси групп и имеющих вязкость 3,5-6,0 cП в качестве 2 вес.% раствора в воде при 20°C, где содержания метокси групп и гидроксипропокси групп выражают согласно USP30-NF25, и где вязкость измеряют согласно USP методу для производных целлюлозы.

В предпочтительном варианте осуществления оболочки капсул являются такими, которые получают из водных композиций и/или по способу, которые раскрыты выше.

В предпочтительном варианте осуществления оболочки капсул содержат ГПМЦ в количестве от 70 до 99%, предпочтительно от 80 до 99% масс. на массу оболочки. Если не присутствуют другие пленкообразующие полимеры, содержание ГПМЦ находится предпочтительно в диапазоне от 92 и 99%, более предпочтительно от 93 до 98%, даже более предпочтительно от 94% до 97% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочки капсул содержат 0%-25%, предпочтительно 0%-10% масс. на массу оболочки дополнительного пленкообразующего полимера неживотного происхождения, такого как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит воду в количестве от 1 до 8%, предпочтительно от 7 до 2%, более предпочтительно от 6 до 3% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит один или несколько пигментов, таких как те, которые обсуждали выше, в количестве 0-10%, предпочтительно 0,001-5%, более предпочтительно 0,01-3% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит один или несколько красителей от 0-5%, предпочтительно от 0,001 до 3%, более предпочтительно от 0,01 до 2% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит один или несколько пластификаторов, таких как те, которые обсуждали выше, от 0 до 10%, предпочтительно от 0,001 до 5%, более предпочтительно от 0,01 до 3% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит один или несколько антибактериальных агентов от 0 до 2%, предпочтительно от 0,001 до 1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,5% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы содержит одну или несколько вкусовых добавок в количестве 0-2%, предпочтительно 0,001-1%, более предпочтительно 0,01-0,5% масс. на массу оболочки.

В предпочтительном варианте осуществления раскрываемую тут оболочку жестких капсул из ГПМЦ можно использовать для фармацевтических лекарственных форм, защищенных от несанкционированного доступа. Для этой цели особенно предпочтительно, если оболочка капсулы является такой, как раскрыто в Европейском патенте EP 110500 B1. В этом предпочтительном варианте осуществления оболочка жесткой капсулы из ГПМЦ включает концентрические крышку и корпус, причем каждые крышка и корпус обычно имеют цилиндрическую боковую стенку, область открытого конца и область закрытого конца, причем боковая стенка каждой из вышеупомянутых частей является существенно большей, чем диаметр оболочки капсулы, причем крышка и корпус подогнаны так, чтобы соединяться телескопическим соединением, в котором когда крышка и корпус полностью соединены телескопическим соединением, то единственной частью корпуса, которая выступает наружу, является область закрытого конца, и где область закрытого конца имеет внешнюю поверхность, которая имеет такую конфигурацию, которая устойчива к сжатию, тем самым разделение крышки и корпуса затруднено, и где когда крышка и корпус полностью соединены телескопическим соединением, внутренняя боковая стенка крышки в основном полностью перекрывает внешнюю боковую стенку корпуса. Иными словами, когда крышка и корпус полностью соединены телескопическим соединением, боковая стенка крышки покрывает всю боковую стенку корпуса. Таким образом, при использовании только закрытый конец корпуса выступает наружу и присутствует только минимальная поверхность для захвата и извлечения корпуса из-под крышки, препятствуя тем самым разделению оболочки капсулы.

Область закрытого конца либо корпуса, либо крышки может, например, иметь конфигурацию, которая обычно является полусферической, пирамидальной, конической или плоской.

Для дополнительной безопасности предпочтительно, чтобы корпус и крышка дополнительно включали взаимные запирающие устройства, включающие один или несколько кольцевых выступающих гребней и/или канавок. Таким образом, оболочка капсулы может быть такой, что боковые стенки либо крышки, либо корпуса имеют запирающее устройство, включающее одно или несколько расположенных по окружности гребней, тянущихся либо (i) радиально внутри по внутренней поверхности боковой стенки крышки или (ii) радиально снаружи по внешней поверхности боковой стенки корпуса, в зависимости от обстоятельств.

Альтернативно или в дополнение, боковая стенка других крышки и корпуса имеет одну или несколько расположенных по окружности канавок, идущих либо (i) радиально внутри по внешней поверхности корпуса или (ii) радиально снаружи по внутренней поверхности крышки, в зависимости от обстоятельств, и зацепляющих соответствующий гребень.

Предпочтительно, чтобы оболочка капсулы дополнительно включала средство вентиляции, для того чтобы позволять воздуху выходить изнутри капсулы, когда ее соединяют, в котором один или каждый из расположенных по окружности гребней содержит два или несколько сегментов, таких что пространства между сегментами действуют как вентиляционные, чтобы позволить воздуху выйти изнутри капсулы, когда крышку и корпус соединяют.

Предпочтительно, чтобы боковая стенка либо крышки, либо корпуса имела пару диаметрально противоположных встроенных выемок, идущих либо (i) радиально внутри по внутренней поверхности боковой стенки крышки или (ii) радиально снаружи по внешней поверхности боковой стенки корпуса, в зависимости от обстоятельств; и диаметральное расстояние между выемками составляет в случае (i) меньше, чем внешний диаметр открытого конца корпуса или в случае (ii) больше, чем внутренний диаметр открытого конца крышки, так чтобы корпус мог входить в крышку и давать возможность воздуху выйти изнутри капсулы, когда крышку и корпус соединяют.

В целях хранения и/или транспортировки предпочтительно, чтобы оболочка капсулы могла бы также включать средства для предварительного закрывания частично соединенных крышек и корпусов до постоянного заранее установленного положения до их наполнения и окончательного соединения. Этот вариант осуществления является особенно предпочтительным, когда в способ по изобретению требуется включить стадию [I-1].

Предпочтительно корпусы имеют уменьшенный диаметр в области их открытого конца, для того чтобы избежать упора, когда их телескопически вставляют в крышки.

Альтернативно или в дополнение, крышки имеют уменьшенный диаметр в области их открытого конца, тем самым, приводя к улучшенному сцеплению между ними и областью боковых стенок корпусов, примыкающих к области закрытых концов корпусов, в качестве дополнительной устойчивости к вскрытию.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к жестким капсулам ГПМЦ, содержащим оболочку капсулы, как определено выше, и одно или несколько заполняющих ее веществ.

Капсулы согласно настоящему изобретению можно заполнить всеми видами подходящих соединений, включая фармацевтические средства, витамины или пищевые добавки, экстракты порошков растений и прочее, включая, в частности, гигроскопичные ингредиенты.

Когда капсулы по изобретению используют в качестве лекарственных форм для лекарственных средств, они обычно содержат, например, от 0,001 г до 2,0 г активного ингредиента, необязательно смешанного с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

В одном из вариантов осуществления жесткие капсулы ГПМЦ, необязательно герметически закрытые, можно использовать в случае ингаляторов сухого порошка (также обычно известных под аббревиатурой DPIs). В этом варианте осуществления преимущество раскрываемых тут капсул над обычными капсулами ГПМЦ можно установить, например, по:

- улучшенному цвету/прозрачности капсул,

- пониженной липкости внешней поверхности крышек и боковых стенок корпусов, благодаря, например, пониженному количеству агента, облегчающего извлечение из пресс-формы, требующегося для процесса изготовления капсул,

- улучшенному качеству герметического закрывания капсул.

Все раскрытые выше варианты осуществления капсул можно изготовить на обычных машинах для изготовления капсул, используя технологию формования окунанием. Специалист может найти дополнительную справочную информацию по способу формования окунанием для желатиновых капсул в патенте США 4893721.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к оболочкам жестких капсул и капсулам из гидроксипропилметилцеллюлозы, как определено выше, для использования для введения объекту веществ, в частности фармацевтических веществ в жидкой или твердой форме.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к применению оболочек жестких капсул и капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы, как определено выше, для получения фармацевтических лекарственных форм, пригодных для введения объекту фармацевтических веществ в жидкой или твердой форме.

Под «твердой формой» предпочтительно подразумевают порошкообразную форму, и введение вещества(в) может предпочтительно повлечь за собой применение ингалятора сухого порошка.

Под «объектом» обычно подразумевают испытуемого человека или животное, более предпочтительно испытуемого человека.

Предпочтительные условия для реализации композиций, описанных выше, распространяются также на другие аспекты изобретения, рассмотренные выше, такие как способы и капсулы.

Объем изобретения можно лучше понять при обращении к данным ниже примерам, цель которых заключается в том, чтобы пояснить преимущества изобретения. Если не указано иначе, все доли и проценты являются весовыми. Вязкости композиций определяли вискозиметром Брукфильда.

Пример 1: водная композиция для производства жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы

5 кг композиции с 18,8% ГПМЦ типа 2906 (с содержанием метокси групп 28,7%, гидроксипропокси групп 5,4%) с вязкостью 4,4 cП при концентрации 2% (вес./вес.) готовили следующим образом.

Порошок ГПМЦ диспергировали в горячей воде при 75°C при перемешивании. Наблюдалось образование пены. После полного диспергирования порошка температуру поддерживали при 75°C при очень слабом перемешивании для прекращения вспенивания дисперсии. Затем дисперсию охлаждали до 10°C при слабом перемешивании для достижения растворения ГПМЦ. После выдерживания композиции в течение более чем 30 минут при 10°C получали композицию для окунания, готовую для использования для изготовления капсул.

Температуру гелеобразования композиции ГПМЦ определяли при помощи измерения вязкости путем постепенного нагревания композиции. Температура гелеобразования составила 34°C.

Пример 2: изготовление жестких капсул

Композицию, полученную в примере 1, выливали в лоток для окунания пилотной установки для получения жестких капсул. Стержни для окунания 0-го размера предварительно нагревали до 75°C, в то время как композицию для окунания поддерживали при 32°C. При этой температуре вязкость композиции для окунания составляла 2000 cП. Капсулы 0-го размера изготавливали обычным способом нанесения покрытия окунанием, но с предварительно нагретыми стержнями. После нанесения покрытия окунанием капсулы сушили в печи горячим воздухом при 60°C и 40% относительной влажности в течение 3 минут, затем горячим воздухом при 40°C и 40% относительной влажности.

Полученные капсулы были высокого качества: хорошего и стандартного размера (предельная толщина стенок составляла >140 мкм), высокопрозрачные (аналогично твердым желатиновым капсулам), с отличной растворимостью и механическими характеристиками.

Пример 3: оптимальная температура предварительного нагрева для стержней

Пример 2 проделывали заново, но со стержнями для окунания, предварительно нагретыми до 60°C вместо 75°C. Отметим, что 0-й размер стержней рассматривается как умеренно крупный размер.

Гелеобразование на стержнях после окунания не было оптимальным для получения коммерчески приемлемых капсул. Раствор частично стекал со стержней в ходе сушки, приводя к предельной толщине стенок менее чем 50 мкм.

Вывод: 60°C в качестве температуры предварительного нагрева стержней является менее предпочтительными, чем 75°C для изготовления капсул 0-го размера.

Пример 4: механические свойства капсул по примеру 2 под нагрузкой

Механические свойства капсул по примеру 2 тестировали под нагрузкой следующим образом.

Цилиндру из нержавеющей стали весом 100 г давали упасть с высоты 8 см на одну за другой пустые капсулы. Процент разрушенных капсул приведен ниже.

Результаты

	% разрушенных капсул
Условия хранения, RH%	Капсулы по примеру 2	Желатиновые капсулы
2,5	0	24
10	0	13
23	0	2
33	0	0
50	0	0
RH = относительная влажность

Выводы: капсулы по примеру 2 не обладают какой-либо хрупкостью даже при экстремально низкой относительной влажности.

Пример 5: параметры in vitro растворения капсул по примеру 2

Капсулы по примеру 2 тестировали согласно методу USP монографии для растворения капсул с ацетаминофеном.

Результаты

Растворяющая среда	Время	% растворенного ацетаминофена
pH 1,2	15 мин	32
	30 мин	68
	45 мин	88
	60 мин	95
	75 мин	100
Деминерализованная вода	15 мин	36
	30 мин	70
	45 мин	88
	60 мин	95
	75 мин	98
pH 6,8 фосфат калия	15 мин	29
	30 мин	67
	45 мин	87
	60 мин	96
	75 мин	99

Пример 6: определение температуры гелеобразования

18,8% вес./вес. раствор ГПМЦ типа 2906 в воде готовили, как описано в примере 1. Вязкость измеряли вискозиметром Брукфильда, модели DV-II при различных температурах путем пошагового повышения температуры измерительной ячейки (с 10-минутным уравновешиванием на каждой стадии). Результаты приведены на графике ниже. Сразу оценивали, что температура гелеобразования составляет примерно 34°C.

Сравнительный пример 1: изготовление капсул с ГПМЦ типа 2910

5 кг композиции 26,3% ГПМЦ типа 2910 с вязкостью 3 cП при 2% готовили также, как в примерах 1 и 2. Температура гелеобразования, как было установлено, составляла 47°C, в то время как композиция для окунания поддерживалась при 45°C. Капсулы 0-го размера изготавливали при тех же условиях процесса, что и в вышеупомянутом примере 2 (вязкость композиции для окунания составляла 2000 cП при 45°C).

Результаты: получен приемлемый размер (предельная толщина стенок составляет приблизительно 140 мкм). Однако были получены слишком хрупкие капсулы, так как почти все капсулы разламывались в ходе их снимания со стержней для окунания.

Сравнительный пример 2: изготовление капсул с ГПМЦ типа 2910

5 кг композиции 17,9% ГПМЦ типа 2910 с вязкостью 6 cП при 2% готовили также, как в примерах 1 и 2. Температура гелеобразования, как было установлено, составляла 50°C, в то время как композиция для окунания поддерживалась при 48°C. Капсулы 0-го размера изготавливали при тех же условиях процесса, что и в вышеупомянутом примере 2 (вязкость композиции для окунания составляла 2000 cП при 48°C).

Результаты: получен неприемлемый размер (недостаточное поведение при гелеобразовании, композиция на стержнях частично стекает, предельная толщина стенок составляет менее 80 мкм). Таким образом, можно видеть преимущество использования ГПМЦ типа 2906 против использования других ГПМЦ, таких как ГПМЦ типа 2910.

Сравнительный пример 3: изготовление капсул при слишком низкой вязкости раствора для окунания

Пример 2 выполняли снова, но при вязкости раствора для окунания 900 cП, измеренной при 32°C. Этого снижения вязкости достигали путем добавления к композиции воды.

Гелеобразование на стержнях после погружения происходило неудовлетворительно, в ходе сушки происходило стекание раствора, приводя к предельной толщине стенок меньше чем 50 мкм, слишком малой, чтобы быть приемлемой. Результаты: вязкость 900 cП раствора для окунания является слишком низкой, для того, чтобы обладать приемлемыми способностью к гелеобразованию и предельной толщиной стенок.

Claims

1. Водная композиция для получения жестких капсул, отличающаяся тем, что она содержит в водном растворителе 15-25 мас.% на общую массу водной композиции, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащей 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропокси групп и имеющей вязкость 3,5-6,0 сП в виде 2 вес.% раствора в воде при 20°С, и где водным растворителем является вода.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость 4,0-5,0 сП в виде водного 2 вес.% раствора в воде при 20°С.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит 17-23 мас.% на общую массу водной композиции гидроксипропилметилцеллюлозы.

4. Способ получения жестких капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы способом нанесения покрытия окунанием, характеризующийся тем, что он включает стадии:
(а) обеспечения водной композиции гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей 27,0-30,0% (вес./вес.) метокси групп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропокси групп и имеющей вязкость 3,5-6,0 сП в виде 2 вес.% раствора в воде при 20°С, где концентрацию гидроксипропилметилцеллюлозы в водном растворе выбирают так, чтобы получить вязкость водной композиции от 1000 до 3000 сП, измеренную при температуре на от 10 до 1,0°С ниже температуры гелеобразования водной композиции,
(b) предварительного нагрева стержней для окунания так, чтобы они были нагретыми до температуры 55-95°С при погружении в водную композицию,
(c) погружения предварительно нагретых стержней для окунания в водную композицию, поддерживаемую при температуре на от 10 до 1,0°С ниже температуры ее гелеобразования,
(d) удаления стержней для окунания из водной композиции с получением пленки на погружаемых стержнях для окунания и
(e) сушки пленки на стержнях для окунания при температуре выше температуры гелеобразования водной композиции так, чтобы получить на стержнях сформованные оболочки капсул.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что водная композиция на стадии (а) представляет собой водную композицию, как определено по любому из пп.1-4.

6. Способ по любому из пп.4-5, отличающийся тем, что температура предварительно нагретых стержней составляет 60-90°С.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что водную композицию на стадии (b) поддерживают при температуре на от 4 до 1,0°С ниже температуры ее гелеобразования.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадия (е) включает стадию:
(е1) подвергания стержней воздействию температуры 50-90°С и относительной влажности 20-90%.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что температура составляет 55-85°С и относительная влажность составляет 20-70%, предпочтительно 60-85°С при относительной влажности 20-60%.

10. Способ п.8, отличающийся тем, что продолжительность стадии (е1) составляет 90-480 с.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что он включает после стадии (е1) стадию:
(е2) подвергание стержней воздействию температуры 30-60°С и относительной влажности 20-90%.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что продолжительность стадии (е2) составляет от 30 до 60 мин.

13. Оболочка жесткой капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы, отличающаяся тем, что она содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, содержащую 27,0-30,0% (вес./вес.) метоксигрупп, 4,0-7,5% (вес./вес.) гидроксипропоксигрупп и имеющую вязкость 3,5-6,0 сП в виде 2 вес.% раствора в воде при 20°С.

14. Оболочка капсулы по п.13, отличающаяся тем, что она содержит гидроксипропоксиметилцеллюлозу в количестве от 70 до 99 мас.% от массы оболочки.

15. Оболочка капсулы, получаемая по способу, как определено по любому из пп.4-12.

16. Жесткая капсула из гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащая оболочку капсулы как определено по любому из пп.13-15.