JP5890428B2 - バルク腸溶カプセルシェル - Google Patents
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Description
本開示において使用される場合、以下の単語、句、及び記号は、それらが使用される文脈がそうではないように示す場合を除いて、下記の意味を有するように一般的に意図される。
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)の水性分散液、該CAPは該水性組成物の総質量の約10質量%〜約40質量%の範囲の量で存在する;
(b) 該水性組成物の総質量の約4質量%〜約20質量%の範囲の量で存在する少なくとも1つの加工助剤、ここで、該少なくとも1つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10%〜約85%の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される;及び
(c) 水
を含む。
(A) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)、該CAPは該カプセルシェルの総質量の約40質量%〜約70質量%の範囲の量で存在する;
(B) 該カプセルシェルの総質量の約15質量%〜約49質量%の範囲の量で存在する少なくとも1つの加工助剤、ここで、該少なくとも1つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10%〜約80%の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される;及び
(C) 水
を含むバルク腸溶硬カプセルシェルを提供する。
i) 水性組成物であって、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)の水性分散液、該CAPは該水性組成物の総質量の約10質量%〜約40質量%の範囲の量で存在する;
(b) 該水性組成物の総質量の約4質量%〜約20質量%の範囲の量で存在する少なくとも1つの加工助剤、ここで、該少なくとも1つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10%〜約85%の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される;及び
(c) 水
を含む水性組成物を提供する工程;
ii) 該水性組成物を約5℃〜約40℃の範囲の温度(T1)へ調節する工程;
iii) 該温度T1よりも約15℃〜約70℃高い範囲の浸漬温度(T2)へ成形ピンを予熱する工程;
iv) 予熱された成形ピンを該水性組成物中へ浸漬する工程;
v) 該水性組成物から該ピンを引き出すことによって該成形ピン上にフィルムを形成させる工程;並びに
vi) 該成形ピン上のフィルムを乾燥させてバルク腸溶硬カプセルシェルを形成する工程を含む。
シェル(及びカプセル)の崩壊特性を試験するために適切な試験手順は下記の通りであった:
各チューブにディスクが与えられている、6個の開放末端透明チューブからなるUSP装置バスケット−ラックアセンブリ;崩壊媒体:2時間NaClを含むpH 1.2の擬似胃液、次いでKH2PO4 + NaOHを含むpH 6.8の擬似腸液;試験条件:流体を37℃で維持し;振動数は30/分であり;溶解媒体の体積は800mlであり;試験したサンプルの数は6であった。試験シェル番号0にラクトース及び0.1% B2(インジゴブルー)の混合物450mgを予め充填した。カプセルをチューブ中に置き、ディスクを上から課した。次いで、バスケットを擬似胃液中に2時間置き、次いで、擬似腸液へ移動させた。
USP溶解装置2(パドル)、溶解媒体:2時間pH 1.2 0.1N HClの擬似胃液、次いで、Na3PO4を含むpH 6.8の擬似腸液;試験条件:37℃、球状末端を有する円筒形のパドル容器(USP/NF)で流体を維持し;回転速度は50rpmであり;溶解液体積は750mlであり;サンプルの数は6であった。試験シェル番号0にアセトアミノフェン380mgを充填した。次いで、カプセルを容器中に置き、これを擬似胃液中に2時間置いた。続いて、0.20M三塩基性リン酸ナトリウム250mlを、擬似腸液pH 6.8へ添加した。UV(λ=300nm)を使用して、溶解媒体中の溶解したアセトアミノフェンを定量した(充填量の%として)。擬似胃液においては15分ごとに、擬似腸液において3分ごとに測定を行った。
− 崩壊:pH 1.2で2時間後の総計のカプセル化されたアセトアミノフェンの10%未満の放出;及び
− 溶解:pH 1.2で2時間後の総計のカプセル化されたアセトアミノフェンの10%未満の放出、ここで、アセトアミノフェンの80%がpH 6.8で45分後に放出された。
a)水性分散液が連続フィルムを形成する能力の測定
Capsugelフィルムキャスト設備(CAMAG製の改良電動Thin Layer Chromatography Plate
Coaterユニット)又は他の従来のドローダウンコーティング設備を使用して、調製した水性分散液を熱い(60℃)ガラスプレート上にキャストし、約100μmの乾燥厚みを有する均一な薄いフィルムを作製した。ガラスプレート上にキャストされたフィルムを、オーブン中において1時間60℃で維持し、次いで、少なくとも2時間、室温及び50%RHで保存し、完全に乾燥させた。いったん乾燥すると、得られたフィルムをガラスプレートから除去し、視覚的、物理的特性、及び熱的特性(フィルム及びコーティング評価についての標準処理手順によるDSC及び最低フィルム形成温度(MFFT)を含む)について評価した。
カプセル浸漬法を再現するために、Pin Lab Dipperと呼ばれる簡略化した実験室規模の設備を開発し、溶液中へのピンの浸漬を模倣した。ピン浸漬プロフィール及び引き出しプロフィールを制御するために、この装置は電子的に支援されるモジュールを備えていた。それはまた、直立位置へのピン回転を確実にし、ピン温度を調節した。浸漬工程に続いて、適切な熱風での乾燥シーケンスを行った。この試験は、試験した溶液の潜在的なセッティング特性、浸漬成形法によってステンレス鋼ピン上に連続的かつ均質なフィルムを形成することが可能であるかどうかを評価した。
300mLのリアクター中において、ポロキサマー60g(BASF製のLutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、FMC製のAquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。通常、配合物の粘度は、この成熟工程の間、ミルクから液体クリームへ僅かに上昇した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
200mLのリアクター中において、ポロキサマー124 45g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水105mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した(実施例2)。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
150mLのリアクター中において、ポロキサマー124 30g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水70 mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した(実施例3)。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
実施例1について記載したプロトコルに従って、実施例4、5、6、7、8、9及び10の水性分散液を作製し、様々な等級のポロキサマー(BASF製のPluronic)を、同一の割合:1/5(w/w)ポロキサマー(30%溶液)/CAP(30%分散液)比率で、Lutrol L44の代わりにそれぞれPluronic F108、Pluronic F127、Pluronic F68、Pluronic F87、Pluronic L35、Pluronic L43、Pluronic L62と比較した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
300mLのリアクター中において、ポロキサマー124 60g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水140 mlと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000g及びHPMC 20%溶液600gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
300mLのリアクター中において、ポロキサマー124 60g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。成熟後、二酸化チタンスラリーを、5/95 (w/w スラリー/分散液)の比率で、21℃で完全な均質化まで穏やかな撹拌下で、得られた分散液へ添加した。二酸化チタンスラリーは、TiO2 21.8%、20% HPMC溶液 19.4%、水 pH 4 58.1%及びキトサンなどのカチオン性化合物0.7%を含んだ。キトサンを先ず水pH 4中に予め分散させ、溶液から一晩泡を取り除いた。次いで、TiO2を添加し、Ultra−Turraxなどの高速ホモジナイザーにてVmaxで3x2分間分散させた。次いで、HPMC溶液を添加し、高速ホモジナイザーにて1200RPMで3分間撹拌した。さらに、最小限の水に分散された色素パテンティッドブルー0.2%を、場合により、穏やかな撹拌下で最終調製物へ混合し、不透明の青色フィルム及びカプセルシェルを得た。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
増粘剤:200mLのリアクター中において、ポロキサマー124 45g(BASF製のLutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水105 mlと共に混合した。100mLの別のビーカーにおいて、真空下での30分間の消泡工程前の20分間例えばUltra−Turraxホモジナイザーを使用して、カルボキシメチルセルロース3g(Ashland製のBlanose 7MF−PH)を高速均質化下で精製水72mLへ添加した。得られたポロキサマー及びBlanose溶液の両方を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
300mLのリアクター中において、ポリオキシエチレン60g(Dow製のPolyox N10)を一晩80℃にて穏やかな撹拌(150RPM)下で精製水140 mLと混合した。次いで、得られた溶液を室温で冷却し、非塩化CAP 23%及びポロキサマー約7%を含むAquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ;混合物を21℃にて完全な均質化のために200RPMで一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
ゲル化剤:300mLのリアクター中において、カラゲナン1.4g(Cargill製のSatiagum UTC
10グレードラムダ)を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。次いで、ポロキサマー124 60g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下でこの溶液へ添加した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。
PLDに対する様々なプロセス条件の評価−分散液温度:CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って作製した。次いで、電子的に支援されるPin Lab Dipperの浸漬皿容器中へそれを注ぎ、ここで、事前に定められたシーケンスに従って、70℃の自動化された熱いピンが浸漬され引き出され、その後、60℃で乾燥された。実施例16、17及び18について浸漬皿容器温度をそれぞれ14℃、18℃及び24℃に設定した。
PLDに対する様々なプロセス条件の評価−ピン温度:CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って作製した。次いで、電子的に支援されるPin Lab Dipperの21℃の浸漬皿容器中へそれを注ぎ、ここで、事前に定められたシーケンスに従って、自動化された熱いピンが浸漬され引き出され、その後、60℃で乾燥された。実施例19及び20についてピン温度をそれぞれ67℃及び73℃に設定した。
パイロットカプセル装置に対する水性分散液の評価:1Lのリアクター中において、ポロキサマー240g(BASF製のLutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水560 mlと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。通常、配合物の粘度は、この成熟工程の間、ミルクから液体クリームへ僅かに上昇した。
水性分散液を実施例21に従って調製した。次いで、それを従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移し、実施例21について記載したのと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。熱ステンレス鋼ピンを70℃で加熱した。浸漬溶液及び浸漬皿容器を、それぞれの実施例22及び23について19℃及び23℃で維持した。
水性分散液を実施例21に従って調製した。次いで、それを従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移し、実施例21について記載したのと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。浸漬溶液及び浸漬皿容器を21℃で維持した。熱ステンレス鋼ピンを実施例24及び25についてそれぞれ60℃及び65℃で加熱した。
1Lのリアクター中において、ポロキサマー124 240g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水560 mlと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。成熟後、二酸化チタンスラリーを、5/95 (w/w スラリー/分散液)の比率で、21℃で完全な均質化まで穏やかな撹拌下で、得られた分散液へ添加した。二酸化チタンスラリーは、TiO2 21.8%、20% HPMC溶液 19.4%、水pH 4 58.1%及びキトサンなどのカチオン性化合物0.7%を含んだ。キトサンを先ず水pH 4中に予め分散させ、溶液から一晩泡を取り除いた。次いで、TiO2を添加し、Ultra−Turraxなどの高速ホモジナイザーにてVmaxで3x2分間分散させた。次いで、HPMC溶液を添加し、高速ホモジナイザーにて1200RPMで3分間撹拌した。
1Lのリアクター中において、ポロキサマー124 240g(Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水560mLと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000g及びHPMC 20%溶液2400gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。
Claims (19)
- 腸溶硬カプセルシェルの製造用の水性組成物であって、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)の水性分散液、ここで、該CAPは該水性組成物の総質量の10質量%〜40質量%の範囲の量で存在する;
(b) 該水性組成物の総質量の4質量%〜20質量%の範囲の量で存在するポロキサマー124;及び
(c) 水
を含む、上記水性組成物。 - CAP及びポロキサマー124の総量が、合わせて組成物の総質量の14.9質量%〜50質量%の範囲にある、請求項1に記載の組成物。
- CAPが、0.1〜10ミクロンの範囲の平均直径を有する微細固体粒子の形態にある、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される又は食品として許容される着色剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのフィルム形成助剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのフィルム形成助剤が、増粘剤、構造化剤、界面活性剤、及び可塑剤より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも1つのフィルム形成助剤が、ヒプロメロース;アルキルセルロース及び他のセルロース誘導体;ポリ酢酸ビニル誘導体(PVAP);多糖類;グリセリルエステル;グリコールエステル;ソルビタンモノエステル;ソルビタンポリオキシエチレンエステル;ポリオキシエチレン(POE)エーテル;グリセリン;ポリエチレングリコール;ポリオール;脂肪酸エステル;グリセロールポリエチレン;グリコールリシノレエート;マクロゴールグリセリド;SLS;クエン酸トリエチル(TEC);トリアセチン;フタル酸アルキル;及びそれらの混合物より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも1つのフィルム形成助剤が、HPMC、HPC、EC、MC、CMEC、HPMCAS、及びHPMCPより選択される、請求項6に記載の組成物。
- バルク腸溶硬カプセルシェルであって、
(A) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ここで、該CAPは該カプセルシェルの総質量の40質量%〜70質量%の範囲の量で存在する;
(B) 該カプセルシェルの総質量の15質量%〜49質量%の範囲の量で存在するポロキサマー124;及び
(C) 水
を含む、上記バルク腸溶硬カプセルシェル。 - 少なくとも1つのカプセル化された有効成分をさらに含む、請求項9に記載の硬カプセルシェル。
- 水の量が、外気の相対湿度と平衡化して、カプセルシェルの総質量の2質量%〜20質量%の範囲にある、請求項10に記載の硬カプセルシェル。
- 少なくとも1つの有効成分が、固体、半固体、又は液体形態を含む、請求項11に記載の硬カプセルシェル。
- − pH1.2で2時間後の総計のカプセル化された少なくとも1つの有効成分の10%未満の崩壊放出;及び
− pH1.2で2時間後の総計のカプセル化された少なくとも1つの有効成分の10%未満の溶解放出
を含む、請求項9に記載の硬カプセルシェル。 - 溶解放出が、pH6.8にて45分で総計のカプセル化された少なくとも1つの有効成分の80%である、請求項13に記載の硬カプセルシェル。
- i)水性組成物が、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース(CAP)の水性分散液、ここで、該CAPは該水性組成物の総質量の10質量%〜40質量%の範囲の量で存在する;
(b) 該水性組成物の総質量の4質量%〜20質量%の範囲の量で存在するポロキサマー124;及び
(c) 水
を含む、該水性組成物を備え付ける工程;
ii)該水性組成物を15℃〜40℃の範囲の温度(T1)に調節する工程;
iii)該温度T1よりも15℃〜70℃高い範囲の浸漬温度(T2)に成形ピンを予熱する工程;
iv)予熱された成形ピンを該水性組成物中へ浸漬する工程;
v)該水性組成物から該ピンを引き出すことによって該成形ピン上にフィルムを形成させる工程;並びに
vi)該成形ピン上のフィルムを乾燥させてバルク腸溶硬カプセルシェルを形成する工程を含む、バルク腸溶硬カプセルシェルの製造のための浸漬成形方法。 - T1が15℃〜35℃の範囲にある、請求項15に記載の方法。
- T2が前記温度T1よりも25℃〜50℃高い範囲にある、請求項15に記載の方法。
- 工程iv)がピンの単回浸漬を含む、請求項15に記載の方法。
- 工程vii)前記硬カプセルシェルに少なくとも1つの有効成分を充填する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
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