JP5890428B2

JP5890428B2 - バルク腸溶カプセルシェル

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Publication number: JP5890428B2
Application number: JP2013535531A
Authority: JP
Inventors: ハッサン・ベナマー; ドミニク・ニコラ・カド; ソフィ・ロバン
Original assignee: Capsugel Belgium NV
Current assignee: Capsugel Belgium NV
Priority date: 2010-10-26
Filing date: 2011-10-24
Publication date: 2016-03-22
Anticipated expiration: 2031-10-24
Also published as: EP2722104A1; EP3354335A1; EP2632584B1; WO2012056321A2; EP2632584A2; EP2722104B1; US20150010620A1; US9925148B2; CN103260741B; TW201231094A; US9198868B2; KR20130129207A; WO2012056321A3; CN103260741A; JP2013540806A; US20130287840A1; KR101900966B1

Description

本出願は、2010年10月26日に出願された米国仮出願第61/406,701号の優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

本開示は、バルク腸溶性が与えられたカプセルシェルの製造における使用のための水性組成物に関する。本開示はまた、一部分において、該製造方法の実施に適切な水性分散液、及びそれを用いて得られる腸溶カプセルシェル及び硬カプセルに関する。

カプセルは、１つ又はそれ以上の特定の物質で充填されたシェルから通常なる周知の投薬形態である。シェル自体は、軟らかい又は硬い安定なシェルであり得る。硬カプセルシェルは、浸漬成形法を使用して一般的に製造され、これは、２つの二者択一の手順に分類され得る。第1手順において、カプセルは、１つ又はそれ以上のゲル化剤（例えばカラゲナン）及び共ゲル化剤（例えば無機カチオン）を場合により含有するポリマーの溶液中へステンレス鋼型ピンを浸漬することによって作製される。続いて、型ピンが取り出され、逆さにされ、そして乾燥され、表面上にフィルムが形成される。乾燥したカプセルフィルムは、次いで、型から取り出され、所望の長さへ切断され、次いでキャップ及びボディーが組み立てられ、印刷され、包装される。例えば、特許文献１及び２を参照のこと。

第2手順において、ゲル化剤又は共ゲル化剤は使用されず、成形ピン上でのフィルム形成ポリマー溶液ゲル化は、予熱された成形ピンをポリマー溶液中へ浸漬することによって熱的に誘発される。この第2プロセスは、熱ゲル化（thermogellation）又は熱ゲル化（thermogelling）浸漬成形と一般的に呼ばれる。例えば、特許文献３〜８を参照のこと。上述のプロセスの各々において、両方ともカプセルシェル壁を構成する種々の成分の溶液を利用する。

いったんカプセルが形成されると、硬又は軟カプセルシェルへ腸溶性を付与するために、種々の技術が使用されてきた。あるこのような技術は、腸溶性を付与することが公知である物質又は組成物の１つ又はそれ以上の層で事前に製造されたカプセルの表面を処理すること（例えば、既に製造されたカプセルの噴霧又はフィルムコーティング）を必要とする。しかし、この技術は、時間がかかり、複雑であり、高価な多数の工程プロセスからなる。さらに、このプロセスによって作製される硬カプセルシェルは、表面が処理される前に、典型的に、予め充填されそしてシールされるか、又はバンドされなければならない。結果として、このプロセスを使用してプレロック状態で硬カプセルシェルを作製又は商品化することは可能ではない。従って、適切な充填パラメータの決定はエンドユーザーに託される。

これらの欠点を克服する試みにおいて、硬又は軟カプセルシェルへ腸溶性を付与するために使用される別の技術は、硬シェル製造プロセスの中で腸溶性ポリマー（酸不溶性ポリマー）を直接使用することを必要とする。従って、この技術において、腸溶性の付与は、既に予め形成されたカプセルを処理するのとは対照的に、製造プロセスの間に生じる。しかし、腸溶性ポリマーが大量に使用される場合、このことはその他の点では硬カプセルシェル製造の商業化のために理論的に必要であるが、腸溶性ポリマーは不完全に又は完全に水不溶性である。従って、商業規模でのこのプロセスの使用は、このプロセスを従来の浸漬成形技術下で使用することができる有効性に関して重大な問題を引き起こす。さらに、このコーティング方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HMPC）カプセルについては小規模でうまくいくが、ゼラチンカプセルの場合、滑らかなゼラチン表面へコートが十分に接着しないためにカプセルが脆くなり得る。例えば、非特許文献１〜３を参照のこと。

上記で議論した不足を克服するための試みは、(i)主要な量の従来のフィルム形成ポリマーと組み合わせて少ない水溶性量の酸不溶性ポリマーを使用すること；(ii)水溶性誘導体を得るために水不溶性ポリマーを塩化すること；(iii)水ベースのものの代わりに溶媒ベースの浸漬溶液を使用すること；及び(iv)ポリマー可溶化を必要としない代替の技術、例えば、射出成形を使用することに及ぶ。例えば、特許文献９〜１４並びに非特許文献４及び５を参照のこと。

この進歩にもかかわらず、上述の技術の多くは、腸溶（酸不溶性ポリマー）ポリマーの添加を依然として必要とし、塩又はpH調節剤を必要とし、多数の処理工程を必要とし、及び／又は非水性媒体中で処理されることを必要とする。従って、最適な化学的及び機械的特性を維持しながら、かつ従来の酸不溶性ポリマー及び／又は非水性媒体についての必要性なしに、又は追加の処理工程、例えば、腸溶性ポリマーをコーティングすること又は二重浸漬を必要とすることなく、腸溶性を示す硬カプセルシェルを作製するための迅速で、安全で、かつ経済的な方法を開発する必要性が存在する。

US 5,264,223 US 5,756,123 EP 0401832 US 3,493,407 US 4,001,211 GB1310697 US 3,617,588 WO 2008/050209 WO 2004/030658 WO2008/119943 EP1447082 US 4,138,013 US 2,718,667 EP 223685A1

Huyghebaert et al., Eur J Pharm Sci 2004, 21, 617-623 Felton et al., Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320 Thoma et al., Capsugel Technical Bulletin 1986, 1-16 Han et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 8, August 2009 Kirilmaz L., S.T.P. Pharma Sciences, November 10, 1993, 3/5 (374-378)

従って、本開示の一局面は、硬カプセルシェルの製造における使用について、適切な固体含有量、室温での粘度、セッティング特性、及びレオロジー挙動を示す、酢酸フタル酸セルロース（CAP）を含む水ベースの組成物を提供する。

別の局面において、本開示は、上述の水ベースの組成物から得られるフィルム及び硬カプセルシェルに関し、ここで、フィルム及び／又は硬カプセルシェルは、バルク腸溶性を示し、最適な化学的及び機械的特性、例えば、崩壊プロフィール、溶解プロフィール、フィルム厚み、引張強度値を示す。

別の局面において、本開示は、非水性媒体／溶媒を含有しない、腸溶性を示すフィルム及び硬カプセルシェルを提供する。

別の局面において、本開示は、バルク腸溶性を示す硬カプセルシェル（以後、「腸溶硬カプセルシェル」とも呼ぶ）の製造のための迅速で、経済的で、安全でありかつ実行するに容易な浸漬成形法を提供する。さらに別の局面において、本開示は、硬カプセルシェルの製造のための迅速で、経済的で、安全でありかつ実行するに容易な「ワンステップ」浸漬成形法を提供し、ここで、従来のフィルム形成非腸溶性ポリマーの共存はもはや必要ではない。

定義
本開示において使用される場合、以下の単語、句、及び記号は、それらが使用される文脈がそうではないように示す場合を除いて、下記の意味を有するように一般的に意図される。

本明細書において使用される場合、「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、及び記載が事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。

本明細書において使用される場合、「w/w ％」は、総質量のパーセンテージとしての質量によることを意味する。

用語「約」は、およそ、ほぼ、概略で、又は大体を意味するように意図される。用語「約」が数の範囲と共に使用される場合、それは、記載される数値を上回って又は下回って境界を延長することによってその範囲を変更する。特に記載されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは近似値であることが理解される。最低限でも、特許請求の範囲の範囲への均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め技術の適用を考慮して読まれるべきである。

特に記載されない限り、「酢酸フタル酸セルロース」は、CAPとも呼ばれ、以下の代替の名称でポリマーの分野において一般的に知られている：CAS登録番号9004−38−0；化学名、例えば：アセチルフタリルセルロース、セルロースアセテート水素1,2−ベンゼンジカルボキシレート、セルロースアセテート水素フタレート、セルロースアセテートモノフタレート、セルロースアセトフタレート、及びセルロースアセチルフタレート；並びに一般名、例えば：セラセフェート（英国薬局方）、酢酸フタル酸セルロース（日本薬局方）、セルロシアセタスフタラス（cellulosi acetas phthalas）（PhEur）、及びセラセフェート（米国薬局方）。

特に記載されない限り、「非塩化（non-salified）CAP」は、CAP遊離酸残基（例えば、分子中に存在するフタル酸及び酢酸部分のカルボン酸残基）が塩化されていない（non-salified）ことを意味する。例えば、周期表のI及びII族の元素の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸水素塩及び水酸化物、又は窒素含有塩基化合物（例えば、アンモニア、又は第一級、第二級又は第三級有機アミン又はアミン誘導体）での塩化が除外される。CAPは、本明細書に記載の硬カプセルシェル及びカプセルの製造工程のいずれか１つにおいて非塩化され得る。それにもかかわらず、技術的に無関係の量のCAPの望まれない塩化が、硬カプセルシェル及びカプセルについての製造方法において使用される他の成分中の塩化する塩基性不純物の存在の結果として許容され得る。同様に、購入される非塩化CAPが不純物として塩化CAPを含有する場合、これも許容される。ある場合には、塩化CAPの痕跡又は不純物が、本開示の水性組成物、硬カプセルシェル又はカプセル中に存在し得る。塩化CAPの痕跡又は不純物は、例えば、存在する総CAPの質量に対して1質量％未満であり得る。

特に記載されない限り、CAPは、本明細書に記載の水性組成物中に分散状態で存在する。従って、水性組成物は、約0.1〜約10ミクロンの範囲の平均直径を有する微細非塩化CAP固体粒子を含む。CAP分散液は市販されており、購入することができる（例えばFMC Aquacoat（登録商標）CPD30）か又は市販の粉末非塩化CAP（例えば、FMC Aquateric（登録商標）製品又はEastman chemicalから入手可能なCAP）を水に再分散することよって得ることができる。本明細書に記載の水性組成物中の他の成分、例えば、加工助剤は、他の成分の溶解特性に応じて、溶解状態、分散状態、又はそれらの混合物で存在し得ることが理解される。

用語「固体」は、本明細書に記載の水性組成物、カプセルシェル、及びカプセル中に存在する少なくとも全ての非水性成分を含む。例えば、「固体」は、成分a)（又はA)）及びb)（又はB)）、並びにいかなる追加の及び任意の成分をも含むが、これらに限定されない。例えば、固体は、CAP（例えばEastman製のCAP）、加工助剤、市販のCAP製品、例えば、FMC Aquateric又はAquacoat CPD 30（登録商標）中に予め処方された全ての任意の非水性成分を含む。他の固体については、本明細書に記載の水性組成物、カプセルシェル、及びカプセルの任意の成分に関連して以下で議論する。

特に記載されない限り、本明細書に記載の硬カプセルは、ヒト又は動物被験体への経口投与に意図された市販されている従来の硬カプセルと同一又は同様の形状を有する。本明細書に記載の硬カプセルは、下記に議論される浸漬成形法などの種々の方法を使用し、同様に従来の設備を使用して、製造され得る。下記に詳細に説明されるように、ピン型が、水性ベースのフィルム形成組成物中へ浸漬され、続いて引き出され得る。成形ピン表面上に形成されたフィルムは、次いで、乾燥され、ピンから外され、所望の長さへ切断され、それによってカプセルキャップ及びボディーを得ることができる。通常、キャップ及びボディーは、側壁、開放末端及び閉鎖末端を有する。前記部品の各々の側壁の長さは、一般的にカプセル直径よりも長い。カプセルキャップ及びボディーは、それらの側壁を部分的に重ねて硬カプセルシェルが得られるように、入れ子式に連結され得る。

本明細書において記載される場合、用語「部分的に重なる」は、キャップ及びボディーが入れ子式に連結された場合に、該キャップの側壁が該ボディーの全側壁を包むような、同一又は同様の長さを有するキャップ及びボディーの側壁を包含するように意図される。

特に記載されない限り、「カプセル」は、充填済みのカプセルシェルを指すのに対して、「シェル」は、空のカプセを具体的には指す。本明細書に記載の硬カプセルシェルは液体形態の物質で充填され得るので、硬カプセルは、従来の技術に従ってシール又はバンドされ得る。あるいは、硬カプセルシェルは、従来の技術と比べてある利点、例えば、空のキャップ及びボディーをプレロックする能力、又は充填工程を種々の場所で若しくは特定の時に完了させる能力を提供する、特定のカプセルシェル設計を有するように製造され得る。このような設計の例は、例えば、WO 2009/138920及びWO 2009/050646において見られ得る。

用語「有効成分」は、薬学的に又は生理学的に活性である本明細書に記載の組成物、カプセルシェル、及びカプセルの成分を示すために使用される。従って、薬学的に又は生理学的に活性であるか又は遅延放出を利用し得る化合物が有効成分と考えられることが理解される。例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はカフェインが有効成分と考えられる。

特に記載されない限り、「バルク腸溶性」は、本明細書に記載のカプセルシェルが、アルカリ性腸分泌物中で可溶性であるか又はアルカリ性腸分泌物によって崩壊するが、胃の酸性分泌物中では実質的に不溶性又は耐性であることを意味する。崩壊及び溶解特性は、<701>, USP34−NF29, 276頁; <711>, USP34−NF29, 278頁; 及び<2040>, USP34−NF29, 871頁に従って試験することができる。

一実施態様において、本開示は、腸溶硬カプセルシェルの製造用の水性組成物を提供し、該組成物は、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）の水性分散液、該CAPは該水性組成物の総質量の約10質量％〜約40質量％の範囲の量で存在する；
(b) 該水性組成物の総質量の約4質量％〜約20質量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの加工助剤、ここで、該少なくとも１つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10％〜約85％の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される；及び
(c) 水
を含む。

一実施態様において、CAPは、水性組成物中において腸溶性を示す唯一のポリマーである。従って、一実施態様において、水性組成物は、CAP以外には、腸溶性を示すポリマー、例えば、ポリメタクリレート（メタクリル酸とメタクリル酸メチル又はアクリル酸エチルのいずれかとのコポリマー − 例えばEudragit（登録商標）腸溶ファミリーメンバー、例えば、Eudragit（登録商標）L）；非CAPセルロースベースのポリマー、例えばCAT（セルロースアセテートトリメリテート）；HPMCAS（ヒプロメロースアセテートサクシネート）；HPMCP（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）；CMEC（カルボキシメチルエチルセルロース）；又はポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート（Coateric（登録商標）ファミリーメンバー）などのポリマーを含有しない。

本明細書における水性組成物の利点は、記載のCAP量が、硬カプセルシェル用のベースフィルム形成ポリマーとして従来使用される他のフィルム形成ポリマーを組み入れる必要性なしに、例えば浸漬成形法を使用して、硬カプセルシェルの製造を可能にすることである。換言すると、非塩化CAPが、熱的特性（DSC及びMFT）、熱レオロジー特性及び機械的特性（例えば、ヤング率（Young's module）及び脆性）などの十分なフィルム形成特性が与えられたフィルムを提供する量で加工助剤と共に使用することができる。従って、一実施態様において、水性組成物は、シェルの質量に対して5質量％未満、例えば、1質量％未満の量で、硬カプセルシェル用のベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されるフィルム形成ポリマーを含み得る。あるいは、一実施態様において、水性組成物は、硬カプセルシェル用のベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されるフィルム形成ポリマーを含有しない。

一実施態様において、硬カプセルシェル用のベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されるフィルム形成ポリマーとしては、例えば、セルロース非腸溶誘導体が挙げられる。例としては、HPMC（例えば、USP30−NF25において定義されるようなHPMCタイプ2910、2906及び／又は2208）、ゼラチン、プルラン、PVA及び非腸溶デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルデンプンが挙げられる。

一実施態様において、加工助剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマー−成分b)及びB)を含む。この成分はまた、以下の同意語でポリマーの分野において公知である：ポリオキシエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーのファミリーの商品名は、以下である：Lutrol（登録商標）、Monolan（登録商標）、Pluronic（登録商標）、Supronic（登録商標）、Synperonic（登録商標）；CAS名α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー；CAS番号9003−11−6。下記での参照は成分b)のみになされる。しかし、両方の成分がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーを含むので、これらの参照は、成分B)についても有効であることが理解されなければならない。

一実施態様において、成分b)は、ポロキサマー及びそれらの混合物より選択される。ポロキサマーは、周知の非イオン性ポリマーである。ポロキサマーの例は、例えば、US 3,740,421において見られ得る。

用語、ポロキサマーは、下記の式(Ｉ)を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン（POE−POP−POE）トリブロックコポリマーを指す：

式中、a及びbは整数であり、重合プロセス及び重合プロセス条件において使用されるPOE及びPOPの初期量によって決定される。約1000〜約20000の分子量範囲内で、適切なa/b比率は、最終ポリマーの所望の親水性／疎水性に基づいて選択され得る（POEブロックは親水性をもたらし、一方、POPブロックは疎水性をもたらすため）。

一実施態様において、本開示の文脈において適切なポロキサマーとしては、親水性及び親油性部分の親水性−親油性バランス（HLB）が5より高い、例えば、7より高い及び12より高いものが挙げられる。

一実施態様において、ポロキサマーは、USP32−NF27「ポロキサマー」モノグラフにおいて定義されるものより選択される。このような製品の例は、それぞれ2090〜2360及び7680〜9510の平均MW範囲；並びにそれぞれ約45％〜約80％のポリエチレンオキシド比率を有する、ポロキサマー124及びポロキサマー188である。USP32−NF27ポロキサマーなどの、ポロキサマーの混合物も、本発明の範囲内にある。

一実施態様において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーは、ポロキサマー124（BASFからLutrol（登録商標）L44として市販）を含む。

一実施態様において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーは、ポロキサマー188（BASFからPluronic（登録商標）F68NFとして市販）を含むか又はからなる。

一実施態様において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーは、ポロキサマー124及び188の混合物を含む。

一実施態様において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーは、定義されるようなポロキサマー188及びポロキサマー124を含む混合物であり、ここで、ポロキサマー124及びポロキサマー188の量の比率は、0〜約0.9、例えば、約0.2〜0.9、及び約0.7〜約0.9の範囲にある。

一実施態様において、加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマーを含み、該加工助剤は、本発明の水性組成物の総質量に対して約4質量％〜約20質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、加工助剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマーの混合物を含み、混合物中の各ポリマーは約1000〜約20000の平均分子量を有し、該加工助剤は、水性組成物の総質量に対して約4質量％〜約20質量％の量で存在する。

本明細書に記載の水性組成物、及び本明細書に記載のシェルにおいて、上記で定義されるような加工助剤は、水性組成物の総質量に対して約4質量％〜約20質量％、例えば、約4質量％〜約15質量％、及び約5質量％〜約11質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、水性組成物は、合わせて組成物の総質量の約14.9質量％〜約50質量％の範囲にある、CAP及び少なくとも１つの加工助剤などの、固体の総量を含む。他の実施態様において、固体の総量は、組成物の総質量の約20質量％〜約50質量％及び約25質量％〜約40質量％の範囲にある。

一実施態様において、CAP及び少なくとも１つの加工助剤の総量は、合わせて組成物の総質量の約14.9質量％〜約50質量％、例えば、約20質量％〜約50質量％及び約25質量％〜約40質量％の範囲にある。

一実施態様において、非塩化CAPは、水性組成物の総質量の約10質量％〜約40質量％、例えば、約10質量％〜約30質量％、約15質量％〜約25質量％、及び約15質量％〜約20質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、非塩化CAPは、本開示の水性組成物又は記載のカプセルシェル又はカプセル中に存在する唯一のCAPである。

一実施態様において、加工助剤は、ポロキサマー又はそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、本明細書に記載の水性組成物は、１つ又はそれ以上の(d)薬学的に許容される薬剤、食品として許容される着色剤、又はそれらの混合物を含み得る。

前記薬剤は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド色素；酸化鉄又は水酸化鉄；二酸化チタン；又は天然色素及びそれらの混合物より選択され得る。さらなる例は、パテントブルーV、アシッドブリリアントグリーンBS、レッド2G、アゾルビン、ポンソー4R、アマランス、D＋Cレッド33、D＋Cレッド22、D＋Cレッド26、D＋Cレッド28、D＋Cイエロー10、イエロー2G、FD＋Cイエロー5、FD＋Cイエロー6、FD＋Cレッド3、FD＋Cレッド40、FD＋Cブルー1、FD＋Cブルー2、FD＋Cグリーン3、ブリリアントブラックBN、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アントシアニン、ターメリック、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン及びCandurin（登録商標）真珠光沢顔料である。Candurin（登録商標）は、Merck KGaA, Darmstadt, Germanyによって製造及び販売され、二酸化チタン及び／又は酸化鉄 − 多くの国において承認された食品及び医薬品着色剤 − 並びに着色剤担体としてのケイ酸アルミニウムカリウムからなる。後者は、「雲母」の名でも公知である、天然の、また広く承認された、ケイ酸塩である。

一実施態様において、薬学的に許容される薬剤、食品として許容される着色剤、又はそれらの混合物は、本発明の水性組成物の総質量に対して約0〜約5質量％、例えば、約0〜約2.5質量％、及び約0〜約1.5質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、本明細書に記載の水性組成物は少なくとも１つのフィルム形成助剤(e)をさらに含む。

一実施態様において、用語「フィルム形成助剤」は、カプセルシェル、特に硬カプセルシェルの製造において従来使用される１つ又はそれ以上の可塑剤、及び／又は１つ又はそれ以上の粘度増加剤、即ち、硬カプセルシェルの浸漬成形製造用の水性組成物の粘度を最適化するために従来使用される天然及び合成物質を含む。可塑化特性を示すフィルム形成助剤としては、フタル酸エステル（例えば、ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−、ジイソプロピル−及びジオクチル−フタレート）；クエン酸エステル（例えば、トリエチル−、トリブチル−、アセチルトリエチル−及びアセチルトリブチル−シトレート）；リン酸エステル（例えば、トリエチル−、トリクレシル、トリフェニル−ホスフェート）；乳酸アルキル；グリセロール及びグリセロールエステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール（PEG）、ポリオキシエチレン（PEO）；及びそれらの混合物が挙げられる。

一実施態様において、フィルム形成助剤は、増粘剤、構造化剤、界面活性剤、及び可塑剤、例えば、ヒプロメロース；アルキルセルロース及び他のセルロース誘導体；ポリ酢酸ビニル誘導体（PVAP）；多糖類；グリセリルエステル；グリコールエステル；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；ポリオキシエチレン（POE）エーテル；グリセリン；ポリエチレングリコール；ポリオール；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン，グリコールリシノレエート；マクロゴールグリセリド；SLS；クエン酸トリエチル（TEC）；トリアセチン；フタル酸アルキル；及びそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、フィルム形成助剤は、HPMC、HPC、EC、MC、CMEC、HPMCAS、及びHPMCPより選択される。

一実施態様において、CAPとの適合性を示すフィルム形成助剤は、セルロース誘導体（例えばHPMC、HPC）及びそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、粘度増加特性を示すフィルム形成助剤は、グアーガム、キサンタン、カラゲナン、ゲランガム、カルボキシメチルセルロース（CMC）、アルキルセルロース、多糖類、及びそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、可塑化及び粘度増加特性の両方を示すフィルム形成助剤は、グリセリルエステル（例えば、グリセリルモノオレエート及びモノリノレート、中鎖トリグリセリド − 即ち、グリセロールのC₆−C₁₂脂肪酸エステル）；グリコールエステル（例えば、プロピレングリコールジカプリロカプレート及びモノラウレート）；ソルビタンモノエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート及びモノオレエート）；ソルビタンポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート及びモノオレエート）；ポリオキシエチレン（POE）エーテル（例えば、ポリエチレングリコールドデシルエーテル）；グリセリン；ポリエチレングリコール（例えば、PEG 4000、PEG 6000）；グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート；リノレオイルマクロゴールグリセリド；及びそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、フィルム形成助剤は、ソルビタンモノエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート及びモノオレエート）；ソルビタンポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート及びモノオレエート）；ポリオキシエチレン（POE）エーテル（例えば、ポリエチレングリコールドデシルエーテル）；グリセリン；ポリ酢酸ビニル誘導体（PVAP）、セルロース誘導体（例えば、HPMC、HPC、EC、MC、CMEC、HPMCAS、HPMCP）及びそれらの混合物より選択される。

一実施態様において、フィルム形成助剤は、本発明の水性組成物の総質量に対して約0〜約15質量％、例えば、約0〜約10質量％、約0〜約8質量％の範囲の量で水性組成物中に存在する。

一実施態様において、水(c)は、USP32及びUSP34−NF29におけるUSP精製水下で定義されるような薬学的用途について許容される方法で精製される。本明細書に記載の水性組成物は、微量の非水性溶媒を許容することが理解される。典型的な非水性溶媒は、例えば、エタノール、又は溶媒として従来使用される他の低MWアルコール、塩素化溶媒、エーテルである。

一実施態様において、水性組成物は、上記で定義されるような成分a)、b)、c)及びe)を含む。別の実施態様において、水性組成物は、上記で定義されるような成分a)、b)、c)、d)及びe)を含む。

一実施態様において、本開示はまた、例えば、バルク腸溶硬カプセルシェルとして、本明細書に記載の水性組成物を含むカプセルシェルを提供する。

一実施態様において、硬カプセルシェルは、上記に開示される水性組成物及び下記に開示される方法、例えばを浸漬成形を使用して得ることができる。

一実施態様において、記載の硬カプセルシェルは、約250μm未満の、例えば、約150μm、及び約70μmのシェル厚み（乾燥させてシェルの含水量をシェルの質量に対して6質量％未満とした後）を含む。従って、一実施態様において、シェル厚みは、約70〜約150μmの範囲にあり得る。

上述のシェル厚み値は、浸漬成形の代替である製造方法で得ることが、不可能ではないとしても、困難であることが注意される。例えば、射出成形技術は、約300〜約500μmのシェル厚みを典型的にもたらす。

一実施態様において、シェルは、追加の１つ又はそれ以上のポリマー層で外部からコーティングされてもコーティングされなくてもよい。あるいは、シェルは単層であり、即ち、追加の外部ポリマー層は存在しない。従って、一実施態様において、追加の機能的ポリマー層が存在しない。

特に記載されない限り、機能的ポリマー層は、コーティングされたシェルへ特定の機械的又は化学的特性を付与する機能的ポリマーを含有する層を意味する。機能的ポリマーは、薬学的固体投薬形態をコーティングするために従来使用されている腸溶性ポリマー及び／又は結腸放出性ポリマー（即ち、被験体の結腸領域においてコーティングされた投薬形態を崩壊させるために使用されるポリマー）である。硬カプセルコーティングへ適用されるこれらのポリマーの概要は、例えば、WO 2000/018377において見られ得る。カプセルバンディング又はシーリングは追加の外部層の適用とは本出願で考えられず、従って、バンド又はシールされたカプセルシェル及びカプセルは十分に本開示の範囲内にある。

一実施態様において、本開示は、バルク腸溶硬カプセルシェルであって、
(A) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）、該CAPは該カプセルシェルの総質量の約40質量％〜約70質量％の範囲の量で存在する；
(B) 該カプセルシェルの総質量の約15質量％〜約49質量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの加工助剤、ここで、該少なくとも１つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10％〜約80％の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される；及び
(C) 水
を含むバルク腸溶硬カプセルシェルを提供する。

一実施態様において、非塩化CAPは、シェルの総質量に対して約45質量％〜約65質量％又は約55質量％〜約65質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、加工助剤は、それぞれ、前記組成物及びシェル中の前記CAPの総質量に対して、約20質量％〜約40質量％又は約30質量％〜約40質量％の範囲の量で存在する。シェルは、水性組成物に関連して上記で議論した加工助剤又は加工助剤の混合物のいずれか１つを含み得る。

水の典型的な量は、シェルの総質量に対して20質量％未満、例えば、シェルの総質量に対して10質量％未満、8質量％未満、及び6質量％未満である。

一実施態様において、水の量は、外気の相対湿度と平衡させた場合、カプセルシェルの総質量の約2質量％〜約20質量％の範囲にある。

一実施態様において、硬カプセルシェルは、少なくとも１つのカプセル化された有効成分をさらに含む。従って、カプセルは、１つ又はそれ以上の酸不安定物質及び／又はヒト及び／又は動物における胃副作用と関連する１つ又はそれ以上の物質で充填され得る。

一実施態様において、酸不安定物質は、被験体の胃中に存在する酸性環境において化学的分解又は修飾を受ける天然又は合成物質である。一実施態様において、胃副作用と関連する物質は、ヒト又は動物への経口投与での胃中におけるその放出が、胃逆流又は胃粘膜の生理学的及び／又は構造的完全性の損傷（例えば、胃潰瘍）などの胃副作用と関連する、ヒト又は動物経口投与に意図される薬学的薬物又は組成物である。

一実施態様において、少なくとも１つの有効成分は、固体、半固体、又は液体形態を含む。

一実施態様において、シェルは、成分(D)、上記で定義されるような１つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容される着色剤をさらに含む。１つ又はそれ以上の薬学的に許容される薬剤又は食品として許容される着色剤は、シェルの総質量に対して0〜約15質量％、例えば、0〜約10質量％及び0〜約8質量％の範囲の量で存在する。

一実施態様において、シェルは、成分(E)、上記で定義されるようなフィルム形成助剤をさらに含む。フィルム形成助剤は、シェルの総質量に対して0〜約40質量％、例えば、0〜約30質量％及び0〜約25質量％の範囲の量で存在し得る。

一実施態様において、シェルは、上記で定義されるような成分A)、B)、C)及びE)を含み得る。別の実施態様において、シェルは、上記で定義されるような成分A)、B)、C)、D)及びE)を含み得る。

一実施態様において、本開示はまた、本明細書に記載の硬カプセルシェル及び硬カプセルシェルの製造方法を提供し、ここで、カプセルシェルは、pH約1.2で約2時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の約10％未満の崩壊放出を含む。

別の実施態様において、本開示はまた、本明細書に記載の硬カプセルシェル及び硬カプセルシェルの製造方法を提供し、ここで、カプセルシェルは、pH約1.2で約2時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の約10％未満の溶解放出を含む。

一実施態様において、硬カプセルシェルは、pH約1.2で約2時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の約10％未満の崩壊放出並びにpH約1.2で約2時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の約10％未満の溶解放出を含む。

一実施態様において、溶解放出は、pH約6.8にて約45分で総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の約80％である。

一実施態様において、カプセルシェルは、上記に報告された崩壊及び溶解プロフィールに少なくとも匹敵する溶解及び崩壊プロフィールをそれらが有する場合、バルク腸溶性を有する。腸溶媒体中でのこれらの崩壊及び溶解プロフィールは、より少ない量の腸溶性ポリマー（CAPを含む）を含有する水ベースの組成物を使用して得られるカプセルシェルによって達成されるのが、不可能ではないとしても困難である。従来の使用は記載の分散液ではなく溶液中で腸溶性ポリマーを使用することであったので、遥かにより少ない量の腸溶性ポリマーの使用が必須の特徴であると考えられ、これは本明細書においては当てはまらない。

記載の充填済みカプセルは、継ぎ目を永久にするための適切な技術を使用することによって不正開封防止にされ得る。典型的に、シーリング又はバンディング技術が使用され得、ここで、これらの技術はカプセルの分野の当業者に周知である。これに関連して、水／エタノール又は水／イソプロパノール溶液のポリマー溶液を使用してバンディング及び／又はシーリングを行うことが従来の慣習である。シェルの一部である成分と続いて適用されたバンド又はシーリングの一部である成分とを区別することなく、シールされた又はバンドされたカプセルに対して元素分析が行われる場合、微量のこのような非水溶媒が見られ得る。

本明細書に記載の水性組成物を含む上述のカプセルシェル及びカプセルを製造するための方法も開示する。高固体含有量にもかかわらず、本明細書に記載の水性組成物は、非塩化CAPが溶液ではなく分散状態である場合、低粘度を有する。水溶液の低粘度は、容易かつ有利である浸漬成形法をもたらす。

一実施態様において、本明細書に記載の水性組成物の粘度は、10 RPMの速度でスピンドル27を備えたBrookfield粘度計を用いて21℃にて測定した場合、約1cP〜約5000 cP、例えば、約500 cP〜約3000 cP、及び約1000 cP〜約2500 cPの範囲にある。

一実施態様において、下記に示される浸漬成形法の文脈において使用される水性組成物は、上記に議論された水性組成物である。従って、水性組成物に関連して議論された考慮及び実施態様は、技術的に可能である限り、本明細書に記載の浸漬成形法に適用される。

従って、一実施態様において、本開示は、バルク腸溶硬カプセルシェルの製造のための浸漬成形方法を提供し、ここで、方法は：
i) 水性組成物であって、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）の水性分散液、該CAPは該水性組成物の総質量の約10質量％〜約40質量％の範囲の量で存在する；
(b) 該水性組成物の総質量の約4質量％〜約20質量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの加工助剤、ここで、該少なくとも１つの加工助剤は、約1000〜約20000の範囲の平均分子量及び約10％〜約85％の範囲のポリオキシエチレン比率を含むポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はそれらの混合物より選択される；及び
(c) 水
を含む水性組成物を提供する工程；
ii) 該水性組成物を約5℃〜約40℃の範囲の温度(T1)へ調節する工程；
iii) 該温度T1よりも約15℃〜約70℃高い範囲の浸漬温度(T2)へ成形ピンを予熱する工程；
iv) 予熱された成形ピンを該水性組成物中へ浸漬する工程；
v) 該水性組成物から該ピンを引き出すことによって該成形ピン上にフィルムを形成させる工程；並びに
vi) 該成形ピン上のフィルムを乾燥させてバルク腸溶硬カプセルシェルを形成する工程を含む。

一実施態様において、水性組成物は、工程ii)において、約5℃〜約40℃、例えば、約15℃〜約35℃及び約15℃〜約25℃の範囲の温度で維持される。

一実施態様において、ピンは、工程ii)における水性組成物の温度よりも約15℃〜約70℃高い範囲の温度で予熱及び浸漬される。例えば、温度は、工程ii)における水性組成物の温度よりも約15℃〜約50℃高い及び約25℃〜約50℃高い範囲にあり得る。一実施態様において、ピンは、約45℃〜約90℃の範囲の温度へ予熱される。

一実施態様において、工程iv)はピンの単回浸漬を含む。換言すると、ピンの多数回の浸漬は、必要とされる機械的特性が与えられたフィルムを得るために十分なピン表面上での材料のピックアップを得るために必要でない。

一実施態様において、工程vi)の乾燥は、この目的について当業者に公知の設備を使用して行われ得る、硬カプセルの分野において典型的に適用される乾燥技術に従って行われる。一実施態様において、工程vi)の乾燥は、この目的について一般的に知られている技術に従って、例えばピンをオーブン中に置くことによって、行われ得る。一実施態様において、工程vi)の乾燥は、約20℃〜約90℃の範囲の温度で行われる。

一実施態様において、成形方法は、上記に開示されるような１つ又はそれ以上の物質を硬カプセルシェルに充填する工程vii)をさらに含む。

一実施態様において、成形方法は、工程vii)において得られた充填済み硬カプセルをシール及び／又はバンドすることによって充填済み硬カプセルを不正開封防止にする工程viii)をさらに含む。

いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、温度T2は水性組成物における一体化（coalescence）を誘発するために十分に高いことが考えられる。水性組成物が一体化する温度はまた、最低フィルム形成温度（MFFT）を超える、セッティング温度とも呼ばれ得る。セッティング温度は、当業者に周知である硬カプセルの製造において使用される水性組成物のパラメータである。従来法（例えば、HPMCなどのセルロース誘導体を使用する硬カプセルシェルの製造について公知である熱ゲル化浸漬成形法）との差異は、セッティング温度が組成物のゲル化を示すが、本開示においてそれは組成物の一体化を示すことである。

実施例
シェル（及びカプセル）の崩壊特性を試験するために適切な試験手順は下記の通りであった：
各チューブにディスクが与えられている、6個の開放末端透明チューブからなるUSP装置バスケット−ラックアセンブリ；崩壊媒体：2時間NaClを含むpH 1.2の擬似胃液、次いでKH₂PO₄＋ NaOHを含むpH 6.8の擬似腸液；試験条件：流体を37℃で維持し；振動数は30/分であり；溶解媒体の体積は800mlであり；試験したサンプルの数は6であった。試験シェル番号0にラクトース及び0.1％ B2（インジゴブルー）の混合物450mgを予め充填した。カプセルをチューブ中に置き、ディスクを上から課した。次いで、バスケットを擬似胃液中に2時間置き、次いで、擬似腸液へ移動させた。

シェル（及びカプセル）の溶解特性についての適切な試験手順は以下の通りであった：
USP溶解装置2（パドル）、溶解媒体：2時間pH 1.2 0.1N HClの擬似胃液、次いで、Na₃PO₄を含むpH 6.8の擬似腸液；試験条件：37℃、球状末端を有する円筒形のパドル容器（USP/NF）で流体を維持し；回転速度は50rpmであり；溶解液体積は750mlであり；サンプルの数は6であった。試験シェル番号0にアセトアミノフェン380mgを充填した。次いで、カプセルを容器中に置き、これを擬似胃液中に2時間置いた。続いて、0.20M三塩基性リン酸ナトリウム250mlを、擬似腸液pH 6.8へ添加した。UV（λ＝300nm）を使用して、溶解媒体中の溶解したアセトアミノフェンを定量した（充填量の％として）。擬似胃液においては15分ごとに、擬似腸液において3分ごとに測定を行った。

それぞれ、遅延放出投薬形態についてのUSP32−NF27モノグラフ<701>及び<711>に従って試験した場合、アセトアミノフェンで以前充填されたカプセルシェルは、少なくとも以下のプロフィールを示した：
− 崩壊：pH 1.2で2時間後の総計のカプセル化されたアセトアミノフェンの10％未満の放出；及び
− 溶解：pH 1.2で2時間後の総計のカプセル化されたアセトアミノフェンの10％未満の放出、ここで、アセトアミノフェンの80％がpH 6.8で45分後に放出された。

試験プロトコルの説明
a）水性分散液が連続フィルムを形成する能力の測定
Capsugelフィルムキャスト設備（CAMAG製の改良電動Thin Layer Chromatography Plate
Coaterユニット）又は他の従来のドローダウンコーティング設備を使用して、調製した水性分散液を熱い（60℃）ガラスプレート上にキャストし、約100μmの乾燥厚みを有する均一な薄いフィルムを作製した。ガラスプレート上にキャストされたフィルムを、オーブン中において1時間60℃で維持し、次いで、少なくとも2時間、室温及び50％RHで保存し、完全に乾燥させた。いったん乾燥すると、得られたフィルムをガラスプレートから除去し、視覚的、物理的特性、及び熱的特性（フィルム及びコーティング評価についての標準処理手順によるDSC及び最低フィルム形成温度（MFFT）を含む）について評価した。

b）水性分散液セッティング特性の評価
カプセル浸漬法を再現するために、Pin Lab Dipperと呼ばれる簡略化した実験室規模の設備を開発し、溶液中へのピンの浸漬を模倣した。ピン浸漬プロフィール及び引き出しプロフィールを制御するために、この装置は電子的に支援されるモジュールを備えていた。それはまた、直立位置へのピン回転を確実にし、ピン温度を調節した。浸漬工程に続いて、適切な熱風での乾燥シーケンスを行った。この試験は、試験した溶液の潜在的なセッティング特性、浸漬成形法によってステンレス鋼ピン上に連続的かつ均質なフィルムを形成することが可能であるかどうかを評価した。

下記実施例1についてのセッティング条件：21℃の浸漬皿容器、70℃の予熱したピン、室内相対湿度で乾燥温度60℃。潜在的な欠陥についてのカプセルシェルの視覚的制御、質量及び厚み測定（上部壁、側壁及び／又は肩部）。

実施例１：水性分散液の調製
300mLのリアクター中において、ポロキサマー60g（BASF製のLutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、FMC製のAquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。通常、配合物の粘度は、この成熟工程の間、ミルクから液体クリームへ僅かに上昇した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例２：減少量のポロキサマーの評価
200mLのリアクター中において、ポロキサマー124 45g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水105mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した（実施例２）。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例３
150mLのリアクター中において、ポロキサマー124 30g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水70 mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した（実施例３）。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

結果：

実施例４〜10
実施例1について記載したプロトコルに従って、実施例４、５、６、７、８、９及び10の水性分散液を作製し、様々な等級のポロキサマー（BASF製のPluronic）を、同一の割合：1/5(w/w)ポロキサマー(30％溶液)/CAP(30％分散液)比率で、Lutrol L44の代わりにそれぞれPluronic F108、Pluronic F127、Pluronic F68、Pluronic F87、Pluronic L35、Pluronic L43、Pluronic L62と比較した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

結果：

実施例11：フィルム形成助剤としてのヒプロメロース（HPMC）とのブレンドの評価
300mLのリアクター中において、ポロキサマー124 60g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水140 mlと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000g及びHPMC 20％溶液600gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例12：不透明化の評価
300mLのリアクター中において、ポロキサマー124 60g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。成熟後、二酸化チタンスラリーを、5/95 (w/w スラリー/分散液)の比率で、21℃で完全な均質化まで穏やかな撹拌下で、得られた分散液へ添加した。二酸化チタンスラリーは、TiO₂ 21.8％、20％ HPMC溶液 19.4％、水 pH 4 58.1％及びキトサンなどのカチオン性化合物0.7％を含んだ。キトサンを先ず水pH 4中に予め分散させ、溶液から一晩泡を取り除いた。次いで、TiO₂を添加し、Ultra−Turraxなどの高速ホモジナイザーにてVmaxで3x2分間分散させた。次いで、HPMC溶液を添加し、高速ホモジナイザーにて1200RPMで3分間撹拌した。さらに、最小限の水に分散された色素パテンティッドブルー0.2％を、場合により、穏やかな撹拌下で最終調製物へ混合し、不透明の青色フィルム及びカプセルシェルを得た。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例13
増粘剤：200mLのリアクター中において、ポロキサマー124 45g（BASF製のLutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水105 mlと共に混合した。100mLの別のビーカーにおいて、真空下での30分間の消泡工程前の20分間例えばUltra−Turraxホモジナイザーを使用して、カルボキシメチルセルロース3g（Ashland製のBlanose 7MF−PH）を高速均質化下で精製水72mLへ添加した。得られたポロキサマー及びBlanose溶液の両方を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例14
300mLのリアクター中において、ポリオキシエチレン60g（Dow製のPolyox N10）を一晩80℃にて穏やかな撹拌（150RPM）下で精製水140 mLと混合した。次いで、得られた溶液を室温で冷却し、非塩化CAP 23％及びポロキサマー約7％を含むAquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ；混合物を21℃にて完全な均質化のために200RPMで一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

実施例15
ゲル化剤：300mLのリアクター中において、カラゲナン1.4g（Cargill製のSatiagum UTC
10グレードラムダ）を30分間穏やかな撹拌下で精製水140mLと共に混合した。次いで、ポロキサマー124 60g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下でこの溶液へ添加した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液1000gを含有する2リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から作製し、a)及びb)で上述したプロトコルに従って評価した。

結果：

実施例16〜18
PLDに対する様々なプロセス条件の評価−分散液温度：CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って作製した。次いで、電子的に支援されるPin Lab Dipperの浸漬皿容器中へそれを注ぎ、ここで、事前に定められたシーケンスに従って、70℃の自動化された熱いピンが浸漬され引き出され、その後、60℃で乾燥された。実施例16、17及び18について浸漬皿容器温度をそれぞれ14℃、18℃及び24℃に設定した。

実施例19及び20
PLDに対する様々なプロセス条件の評価−ピン温度：CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って作製した。次いで、電子的に支援されるPin Lab Dipperの21℃の浸漬皿容器中へそれを注ぎ、ここで、事前に定められたシーケンスに従って、自動化された熱いピンが浸漬され引き出され、その後、60℃で乾燥された。実施例19及び20についてピン温度をそれぞれ67℃及び73℃に設定した。

結果：

実施例21
パイロットカプセル装置に対する水性分散液の評価：1Lのリアクター中において、ポロキサマー240g（BASF製のLutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水560 mlと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。通常、配合物の粘度は、この成熟工程の間、ミルクから液体クリームへ僅かに上昇した。

パイロット装置でのカプセルの製造：定義した水性分散液を従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移した。浸漬溶液を21℃で維持しながら、70℃の熱ステンレス鋼ピンサイズ0（ピンボディー又はキャップをパイロット装置の対応のセクションにおいて70℃で予熱した）を、従来の硬カプセルと同一の寸法規格を有するカプセル（ボディー又はキャップ）を製造しようとして、十分に定義された浸漬プロフィールに従って水性分散液中へ浸漬した。引き出した後、浸漬されたピンを乾燥セクションへ移し、ここで、定義される速度、温度及び湿度でそれらを熱風へ供した。乾燥すると、得られたボディー又はキャップカプセル部品をピンから外し、視覚的制御、並びに質量、寸法評価及び溶解／崩壊試験を含む物理的性質測定のために切断し組み立てた。

実施例22及び23
水性分散液を実施例21に従って調製した。次いで、それを従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移し、実施例21について記載したのと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。熱ステンレス鋼ピンを70℃で加熱した。浸漬溶液及び浸漬皿容器を、それぞれの実施例22及び23について19℃及び23℃で維持した。

実施例24及び25
水性分散液を実施例21に従って調製した。次いで、それを従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移し、実施例21について記載したのと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。浸漬溶液及び浸漬皿容器を21℃で維持した。熱ステンレス鋼ピンを実施例24及び25についてそれぞれ60℃及び65℃で加熱した。

実施例26
1Lのリアクター中において、ポロキサマー124 240g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水560 mlと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。成熟後、二酸化チタンスラリーを、5/95 (w/w スラリー/分散液)の比率で、21℃で完全な均質化まで穏やかな撹拌下で、得られた分散液へ添加した。二酸化チタンスラリーは、TiO₂ 21.8％、20％ HPMC溶液 19.4％、水pH 4 58.1％及びキトサンなどのカチオン性化合物0.7％を含んだ。キトサンを先ず水pH 4中に予め分散させ、溶液から一晩泡を取り除いた。次いで、TiO₂を添加し、Ultra−Turraxなどの高速ホモジナイザーにてVmaxで3x2分間分散させた。次いで、HPMC溶液を添加し、高速ホモジナイザーにて1200RPMで3分間撹拌した。

さらに、最小限の水に分散された色素イエロー6 0.25％を、場合により、21℃で穏やかな撹拌下で最終調製物へ混合し、不透明の橙色カプセルシェルが得られた。

定義した水性分散液を従来の硬カプセル製造設備のパイロット装置の浸漬皿中へ移した。浸漬溶液を21℃で維持しながら、70℃の熱ステンレス鋼ピンサイズ0（ピンボディー又はキャップをパイロット装置の対応のセクションにおいて70℃で予熱した）を、従来の硬カプセルと同一の寸法規格を有するカプセル（ボディー又はキャップ）を製造しようとして、十分に定義された浸漬プロフィールに従って水性分散液中へ浸漬した。引き出した後、浸漬されたピンを乾燥セクションへ移し、ここで、定義される速度、温度及び湿度でそれらを熱風へ供した。乾燥すると、得られたボディー又はキャップカプセル部品をピンから外し、視覚的制御、並びに質量、寸法評価及び溶解／崩壊試験を含む物理的性質測定のために切断し組み立てた。

実施例27
1Lのリアクター中において、ポロキサマー124 240g（Lutrol L44）を30分間穏やかな撹拌下で精製水560mLと混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30分散液4000g及びHPMC 20％溶液2400gを含有する5リットルリアクターに注ぎ、21℃で完全な均質化のために一晩12時間撹拌した。

結果：

上記で議論したように、腸溶（必ずしもバルク腸溶ではない）カプセルを得るための既存の方法、例えば、二重浸漬技術又は製造後技術は、多数の工程の使用を必要とし、これは本開示とは反対である。いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、本明細書に記載の浸漬成形法は、高温で熱可逆性ゲルを形成することができる加工助剤b)の使用に起因する熱ゲル化現象によって支援される、従来のピンの表面上での水性組成物の一体化を必要とすることが考えられる。一体化において、CAP分散粒子間の境界が消滅しながら水の蒸発が生じ、次いで、粒子が密集し、均一相領域となり；蒸発及び粒子圧縮を継続することにより、ポリマーフィルムが、圧縮された（変形された）CAP粒子と共に形成し出し、等方性ポリマーフィルムを生じさせるCAPポリマー分子の粒子間拡散がもたらされると考えられる。従って、本開示は、上述の水性CAP分散液についての一体化浸漬成形技術を提供し、ここで、ピンを繰り返し（例えば二重に）浸漬するか又は既に製造されたシェルへさらなる外部腸溶コーティングを適用する必要性なしに、バルク腸溶性を示す硬カプセルシェルを得ることができる。本出願で開示された「ワンステップ」方法と比べて、以前の方法は、第2ピン浸漬工程又はカプセルコーティングの適用工程であり得る少なくとも「第2」工程を必要とする。

さらに、本開示はまた、一部分において、1）非塩化CAPの水性分散液を含む水性組成物の使用；2）加工助剤(b)と共の、非水性（又は溶媒ベースの）CAP溶液と対照的な水性組成物の使用；3）ポリマーゲル化とは対照的にCAP分散粒子の一体化を誘発することによる成形ピン表面上でのフィルムの製造；4）他の従来のベースフィルム形成ポリマーについての必要性のない成形ピン表面上でのフィルムの製造；5）より多量のCAPポリマーのを使用する能力；及び6）そうでなければ本開示の範囲外の種々の方法によっては達成できない本明細書に記載の水性組成物の増加した粘度を成し遂げる。

Claims

腸溶硬カプセルシェルの製造用の水性組成物であって、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）の水性分散液、ここで、該CAPは該水性組成物の総質量の10質量％〜40質量％の範囲の量で存在する；
(b) 該水性組成物の総質量の４質量％〜20質量％の範囲の量で存在するポロキサマー124；及び
(c) 水
を含む、上記水性組成物。
CAP及びポロキサマー124の総量が、合わせて組成物の総質量の14.9質量％〜50質量％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
CAPが、0.1〜10ミクロンの範囲の平均直径を有する微細固体粒子の形態にある、請求項１に記載の組成物。
少なくとも１つの薬学的に許容される又は食品として許容される着色剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
少なくとも１つのフィルム形成助剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
少なくとも１つのフィルム形成助剤が、増粘剤、構造化剤、界面活性剤、及び可塑剤より選択される、請求項５に記載の組成物。
少なくとも１つのフィルム形成助剤が、ヒプロメロース；アルキルセルロース及び他のセルロース誘導体；ポリ酢酸ビニル誘導体（PVAP）；多糖類；グリセリルエステル；グリコールエステル；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；ポリオキシエチレン（POE）エーテル；グリセリン；ポリエチレングリコール；ポリオール；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン；グリコールリシノレエート；マクロゴールグリセリド；SLS；クエン酸トリエチル（TEC）；トリアセチン；フタル酸アルキル；及びそれらの混合物より選択される、請求項５に記載の組成物。
少なくとも１つのフィルム形成助剤が、HPMC、HPC、EC、MC、CMEC、HPMCAS、及びHPMCPより選択される、請求項６に記載の組成物。
バルク腸溶硬カプセルシェルであって、
(A) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ここで、該CAPは該カプセルシェルの総質量の40質量％〜70質量％の範囲の量で存在する；
(B) 該カプセルシェルの総質量の15質量％〜49質量％の範囲の量で存在するポロキサマー124；及び
(C) 水
を含む、上記バルク腸溶硬カプセルシェル。
少なくとも１つのカプセル化された有効成分をさらに含む、請求項９に記載の硬カプセルシェル。
水の量が、外気の相対湿度と平衡化して、カプセルシェルの総質量の２質量％〜20質量％の範囲にある、請求項１０に記載の硬カプセルシェル。
少なくとも１つの有効成分が、固体、半固体、又は液体形態を含む、請求項１１に記載の硬カプセルシェル。
− pH1.2で２時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の10％未満の崩壊放出；及び
− pH1.2で２時間後の総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の10％未満の溶解放出
を含む、請求項９に記載の硬カプセルシェル。
溶解放出が、pH6.8にて45分で総計のカプセル化された少なくとも１つの有効成分の80％である、請求項１３に記載の硬カプセルシェル。
i）水性組成物が、
(a) 非塩化酢酸フタル酸セルロース（CAP）の水性分散液、ここで、該CAPは該水性組成物の総質量の10質量％〜40質量％の範囲の量で存在する；
(b) 該水性組成物の総質量の４質量％〜20質量％の範囲の量で存在するポロキサマー124；及び
(c) 水
を含む、該水性組成物を備え付ける工程；
ii）該水性組成物を15℃〜40℃の範囲の温度(T1)に調節する工程；
iii）該温度T1よりも15℃〜70℃高い範囲の浸漬温度(T2)に成形ピンを予熱する工程；
iv）予熱された成形ピンを該水性組成物中へ浸漬する工程；
v）該水性組成物から該ピンを引き出すことによって該成形ピン上にフィルムを形成させる工程；並びに
vi）該成形ピン上のフィルムを乾燥させてバルク腸溶硬カプセルシェルを形成する工程を含む、バルク腸溶硬カプセルシェルの製造のための浸漬成形方法。
T1が15℃〜35℃の範囲にある、請求項１５に記載の方法。
T2が前記温度T1よりも25℃〜50℃高い範囲にある、請求項１５に記載の方法。
工程iv)がピンの単回浸漬を含む、請求項１５に記載の方法。
工程vii)前記硬カプセルシェルに少なくとも１つの有効成分を充填する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。