TW201231094A

TW201231094A - Bulk enteric capsule shells

Info

Publication number: TW201231094A
Application number: TW100138987A
Authority: TW
Inventors: Hassan Benameur; Dominique Nicolas Cade; Sophie Sonia Robin
Original assignee: Capsugel Belgium Nv
Priority date: 2010-10-26
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2012-08-01
Also published as: EP2722104A1; JP5890428B2; EP3354335A1; EP2632584B1; WO2012056321A2; EP2632584A2; EP2722104B1; US20150010620A1; US9925148B2; CN103260741B; US9198868B2; KR20130129207A; WO2012056321A3; CN103260741A; JP2013540806A; US20130287840A1; KR101900966B1

Description

201231094 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明揭露書關於用於製造具有主體腠殼之水性組成物。本發明揭露書部分亦關於造方法之水性分散液，及關於以此獲得之腸膠囊。【先前技術】膠囊爲大家熟知之劑量形式，其通常由特定物質之殻體所組成。殻體本身可爲軟或硬膠囊殼通常使用浸漬模塑方法製造，其可替代的步驟。在第一步驟，膠囊係由將不錄漬入聚合物溶液中而製備，其任意地含有一 (例如紅藻膠）及共膠化劑（例如無機陽離子）具釘銷，倒轉，並乾燥以在表面上形成薄膜移除經乾燥的膠囊膜，切成所需長度，接著組合、印刷並包裝。詳見例如US5,264,223 及 US5,756，123。在第二步驟中，不使用膠化劑或共膠化釘銷上之薄膜形成聚合物溶液膠化作用會藉具釘銷浸漬入聚合物溶液中而被熱引發。第認爲是熱膠化作用或熱膠浸漬模造成里 EP040 1 832、US3,493,407、US4,001,211、 US3,6 1 7,5 8 8 及 W02008/050209。在前述各溶特性之膠囊適合執行該製溶膠囊殼及硬塡充一或多種硬穩定殻體，被分類成兩個鋼模具釘銷浸或多種膠化劑。接著移除模 "接著自模具將帽蓋和主體、US5,756,1 23 劑，且在模具由將預熱之模二步驟通常被，。詳見例如 GB 1 3 1 0697、個方法中，皆 -5- 201231094 利用組成膠囊殼壁之不同成分之溶液。一旦形成膠囊，使用不同技術賦予硬或軟膠囊殼腸溶特性。一此種技術涉及以一或多層物質或組成物（已知賦予腸溶特性）處理預製造膠囊之表面（例如噴塗或琴膜塗佈已製造之膠囊）。然而，此技術耗時、複雜且由昂貴之多個步驟方法所組成。此外，由此方法製作之硬膠囊殼一般必須在處理表面前被預塡充及密合，或環封（banded)。因此，不可能在預鎖住（pre-locked)狀態使用此方法製作或商品化硬膠囊殻。故，適合的塡充參數留給使用者決定。在嘗試解決這些缺點中，用以賦予硬或軟膠囊殻腸溶特性之另一方法涉及在硬殼製造方法內容裡面直接使用腸溶聚合物（酸性不可溶聚合物）。因此，在此技術中，相反於處理已預形成的膠囊，腸溶特性的賦予發生於製造過程期間。然而，當腸溶聚合物大量使用時，理論上對於硬膠囊殼製造之商品化是必須的，腸溶聚合物不足地或完全地水不可溶。因此，商業級上方法地使用引起了與有效性有關的重大問題，其中可在一般浸漬模造成型技術下使用此方法。此外，此種對於羥丙基甲基纖维素（HMPC)膠囊之塗覆方法成功地用於小規模，但在凝膠膠囊的例子中，塗層至平滑凝膠表面缺乏附著力會導致膠囊之易碎性。參見例如 Huyghebaert et al·，Eur J Pharm Sci 2004，21，6 17-623; Felton et al., Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320,及

Thoma et al·, Capsugel Technical Bulletin 1 986,1 - 1 6。試圖克服上述討論的缺點：（i)使用低水可溶解量的酸 -6- 201231094 性不可溶聚合物；（ϋ)鹽化水不可溶聚合物以獲得水可溶衍生物；（iii)使用以溶劑爲基礎的浸漬溶液代替以水爲基礎的浸漬溶液；及（iv)使用不需要聚合物溶解度的替代技術，諸如射出成型。參見例如 WO 2004/030658 ; W02008/1 1 9943 ； EP 1 447082 ； US4,138,013 ； US2,71 8,667 ;EP223685A1 ； Han et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, V o 1. 98, N o · 8，Au gust 2 0 0 9 ;及 Kirilmaz L.， S.T.P. Pharma Sciences, November 10，1 99 3, 3 /5 (3 74-3 7 8) o 僅管有上述進展，許多上述之技術仍需要添加腸溶（酸性不可溶聚合物）聚合物、需要鹽類或pH調節劑、需要多處理步驟及/或需要在非水性介質中處理。因此，有發展快速、安全及經濟之可產生表現出腸溶特性之硬膠囊殻的方法的需求’同時維持最理想的化學及機械特性，且不需要習知的酸性不可溶聚合物及/或非水性介質或需要額外的處理步驟，例如塗覆腸溶聚合物或雙浸漬。【發明內容】於是’本揭露書之一態樣提供以水爲基礎之組成物，其包含醋酸酞酸纖維素（CAP)，醋酸酞酸纖維素用於硬膠囊殼的製造顯現了適當的固體含量、在室溫之黏度、定型特性及流變反應。在另一態樣中，本揭露書關於自前述以水爲基礎的組成物所獲得之薄膜及硬膠囊殻，其中薄膜及/或硬膠囊殼 201231094 顯現整體腸溶特性及展現最適當的化學及力學特性，例如崩解曲線、溶離曲線、薄膜厚度、張力強度値。在另一態樣中，本揭露書提供顯現腸溶特性之薄膜及硬膠囊殻，其不含非水性介質/溶劑。在另一態樣中，本揭露書提供快速、經濟、安全及簡易明瞭之浸漬模造成型方法以製造表現出整體腸溶特性之硬膠囊殻（之後亦作爲"腸溶硬膠囊殼〃）。在又另一態樣中’本揭露書提供快速'經濟、安全及簡易明瞭之"一步驟〃浸漬模造成型方法以製造硬膠囊殼，其中習知薄膜形成之非腸溶聚合物的共存係不再需要。定義當用於本揭露書，除了使用之內容代表其他方面的範圍，下列單字'片語及符號通常意指具有前述之涵義。如本文所使用’、、任意的〃、"任意地〃代表接續所描述的事件或情況可發生或不發生，且描述包括事件或情況發生的實施例及事件或情況不發生的實施例。如本文所使用，1 W/W% 〃代表以總重之百分比的重量。用詞”約〃大槪意指在粗略的或大約的範圍內。當用詞 '"約〃與數字範圍一起使用時，藉由往上或往下延長設定數値之邊界來調整範圍。除非另有說明，應理解在下列說明書及所附上的申請專利範.圍中所設定的數値參數爲近似値。至少，且不試圖去限制與申請專利範圍之範疇相同

-8 - 201231094 宗旨的應用，數値參數應按照記載之有效數値及普通捨入技術應用的數値來讀取。除非另有說明，"醋酸酞酸纖維素〃亦指定爲CAP，且在聚合物領域中廣爲所知的具有替代的命名：CAS登記號碼9004-3 8-0 ;化學常見的同義字，諸如乙醯基酞醯纖維素、1，2-苯二羧酸醋酸氫纖維素、醋酸氫酞酸纖維素、醋酸單酞酸纖維素、醋酞酸纖維素及乙醯基鈦酸纖維素；以及非專有名稱，諸如醋酞纖維素（British Pharmacopeia) 、醋酸酞酸纖維素（cellulose acetate phthalate)(Japanese Pharmacopeia)、醋酸酞酸纖維素（cellulosi acetas phthalas)(PhEur)及纖維醋法酯（cellacefate)(US Pharmacopeia) ° 除非另有說明，"非鹽化C A P 〃代表C A P無酸性殘基（例如存在於分子中酞酸鹽及乙酸鹽部分之羧酸殘基）沒有被鹽化。例如’排除以碳酸鹽、重碳酸鹽、磷酸及元素週期表之第一族及第二族元素之氫氧化物或含鹼基化合物之氮（例如氨或一級、二級或三級有機胺類或胺衍生物）之鹽化。CAP可以如文中所述之硬膠囊殻及膠囊之製造步驟之任一者非鹽化。但是’當於硬膠囊殻及膠囊之製造方法中所使用之其他成分中存在鹽化鹼性雜質時，可容許技術上CAP不適當量之不期望的鹽化。同樣地，若獲得之非鹽化CAP含有作爲雜質之鹽化CAP，是可容許的。在— 些例子中，鹽化CAP的微量或雜質可存在於本揭露書之水性組成物、硬膠囊殼或膠囊中。鹽化CAP的微量或雜 -9- 201231094 質可例如爲少於1重量％之存在CAP之總重。除非另有說明，CAP是以分散狀態存在於本文所述之水性組成物中。因此，水性組成物包含精細分割之非鹽化 CAP固體粒子，其具有平均直徑約0.1至約10微米之範圍。CAP分散液爲市售可得且可購買（例如 FMC Aquacoat® CPD3 0)或藉由重新分散市售可得粉末化非鹽化 CAP於水中而獲得（例如 FMC Aquateric® 產品或由 Eastman chemical所提供之CAP)。應理解本文所述之水性組成物中其他成分，例如處理助劑可取決於其他成分之可溶性質以溶解態、分散態或其混和物存在。用詞 > 固體〃包括存在於本文所述之水性組成物、膠囊殼及膠囊中之至少所有非水性成分。例如"固體"包括但不限於成分a)(或A)及b)(或B)，加上額外及任意的成分。例如固體包括CAP(例如來自Eastman之CAP)、處理助劑、預先配置於市售可得CAP產品中之所有任意的非水性成分，例如 FMC Aquateric 或 Aquacoat CPD30®。其他固體與文中所述之水性組成物、膠囊殻及膠囊之任意成分一起討論於下。除非另有說明，文中所述之硬膠囊具有與市售可得之習知用於人或動物標的之經口服用之硬膠囊相同或類似的形狀。文中所述之硬膠囊可使用不同方法製造，諸如下文討論之浸漬模塑成型方法以及習知裝備之使用。如詳細描述於下，浸漬模具可被浸漬入形成組成物之一種水性爲基礎之薄膜且接著被取出。形成在模具釘銷表面之薄膜可接 -10- 201231094 著被乾燥’拆去釘銷並切成所需的長度，因而獲得膠囊帽蓋及主體。通常’帽蓋和主體具有一側壁、一開口端及一閉口端。每一部分之側壁的長度通常大於膠囊直徑膠囊帽蓋及主體可伸縮的結合在一起以使其側壁部分重疊且獲得硬膠囊殼。如文中所述，用詞"部分重疊〃意指包含具有相同或相似長度之帽蓋及主體側壁，使得當帽蓋及主體可伸縮的結合時，該帽蓋之側壁圍繞整個該主體的側壁。除非另有說明，^膠囊〃代表經塡充之膠囊殻，而，殼"特別代表空的膠囊。因文中所述之硬膠囊殼可塡充以液體形式的物質’硬膠囊可根據習知技術密合或環封。或者’硬膠囊殼可被製造以具有特定的膠囊殼設計，其提供了某些比習知技術更好的優點，例如能夠預鎖住空帽蓋及主體’或在不同地方或在特定時間完成塡充步驟。此種設計的例子可於例如WO 2009/138920及WO 2009/050646 中發現。用詞"活性成分〃用以代表組成物的一種成分，文中所述之膠囊殻及膠囊，其爲藥學上或生理學上活性。因此，可理解的是藥學上或生理學上活性的化合物，或是可因延遲釋放而受益的化合物，這些化合物被認爲是一種活性成分。例如乙醯胺苯酚、布洛芬或咖啡因被認爲是活性成分。除非另有說明，"整體腸溶特性〃意指文中所描述的膠囊殼係可溶解於鹼性腸分泌物或藉由鹼性腸分泌物崩解 -11 - 201231094 膠囊殻，但實質上不可溶或對胃之酸性分泌物有抵抗性。崩解及溶解特性可根據<701>, USP34-NF29，276頁； <71 1 >, USP3 4-NF29, 27 8 頁及 <2040〉，USP34-NF29, 87 1 頁來試驗。【實施方式】在一具體實施例中，本揭露書提供一種用於製造腸溶硬膠囊殼之水性組成物，其包含：（a) —種非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAP)之水性分散液，該CAP以該水性組成物總重之範圍約1 〇至約40重量％的量存在；（b)至少一種處理助劑，以該水性組成物總重之範圍約4至約2 0重量％的量存在，其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量範圍爲約1〇〇〇至約20 00 0及聚氧乙烯比例範圍爲約 10%至約85% ;以及（c)水。在一具體實施例中，CAP是在水性組成物中唯一顯現腸溶特性的聚合物。因此，在一具體實施例中，水性組成物除了顯現腸溶特性的CAP外不含有聚合物，例如聚合物，諸如甲基丙稀酸酯（甲基丙烯酸與甲基丙烧酸甲醋或丙烯酸乙酯之共聚物-例如Eudragit®腸溶家族成員諸如 Eudragit ®L);非 CAP纖維素爲基礎之聚合物，例如 CAT(纖維素乙酸酯偏苯三酸酯）；HPMCAS(羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯）；HPMCP (羥丙基甲基纖維素酞酸酯） ;CMEC (羧基甲乙基纖維素）；或聚乙烯衍生物，例如聚 -12- 201231094 乙稀乙酸醋默酸醋（Coateric®家族成員）。文中之水性組成物的優點爲所描述的CAP量允許硬膠囊殼的製造，例如使用浸漬模造成型方法而不需要與其他薄膜形成聚合物合併使用，薄膜形成聚合物傳統作爲針對硬膠囊殼之鹼性薄膜形成聚合物。換句話說，非鹽化 CAP可與處理助劑一起使用，以能提供具有薄膜形成特性 (諸如熱特性（DSC及MFT)、熱流變特性及力學特性（例如楊氏模數及脆性））之薄膜的量。據此，在一具體實施例中，水性組成物可包含薄膜形成聚合物，其傳統用作針對硬膠囊殼之鹼性薄膜形成聚合物，以量少於5重量％，例如少於殼重量之1重量％。或者，在一具體實施例中，水性組成物不含有傳統用作針對硬膠囊殼之鹼性薄膜形成聚合物薄膜形成聚合物。在一具體實施例中，傳統用作針對硬膠囊殼之鹼性薄膜形成聚合物之薄膜形成聚合物包括例如纖維素非腸溶衍生物。實施例包括 HPMC(例如如 USP30-NF25定義之 HPMC型2910，2906及/或2208)、明膠、支鏈澱粉、PVA 及非腸溶澱粉衍生物，諸如羥丙基澱粉。在一具體實施例中，處理助劑包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物-成分b)及B)。此成分亦爲聚合物領域所已知之下列同義詞：聚氧乙烯-丙二醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙燦嵌段聚合物之家族的商用名稱爲Lutr〇i®、M〇n〇lan®、 P 1 u r ο n i c ®、S u p r ο n i c ®、S y n p e r ο n i c ® ; C A S 名稱 α，氫-ω- -13- 201231094 羥基聚（氧乙烯）聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）嵌段共聚物；CAS 號9003- 1 1 -6。下列之參考資料僅用於成分b)。然而，這些參考資料必須理解爲對於成分B)也有效，因兩者成分皆包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物。在一具體實施例中，b)係選自泊洛沙姆（poloxamer)及其混合物。泊洛沙姆爲廣爲所知的非離子性聚合物。泊洛沙姆的實施例可於例如US 3,74 0,42 1中發現。語文泊洛沙姆代表聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯 (POE-POP-POE)三嵌段共聚物，其具有下列式（1): H· * * * II 1111 »

式（1)

其中a及b爲整數，且由用於聚合作用方法POE及 POP的初始量及聚合作用方法條件決定。在分子量範圍爲約1000至約20000之間，可依照最終聚合物所需的親水/ 疏水特性來選擇適當的a/b比（因POE嵌段帶來親水性而 POP嵌段帶來疏水性）。在一具體實施例中，適合本揭露書內容之泊洛沙姆包括親水及親油部分之親水性-親油性平衡値（H L B)高於5，諸如高於7及高於1 2之泊洛沙姆。在一具體實施例中，泊洛沙姆係選自定義於USP32-NF27 "泊洛沙姆〃專文之泊洛沙姆。此種產品的實施例爲泊洛沙姆124及泊洛沙姆188，具有對應之平均分子量範圍2090至2360及76 80至9510;且對應之聚乙烯氧化 201231094 物比爲約45%至約80%。泊洛沙姆之混合物，諸如 USP32-NF27泊洛沙姆，係亦在本發明的範疇內。在一具體實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆124(可自BASF購得，如Lutrol® L44)。在一具體實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆1 8 8或由泊洛沙姆1 8 8組成，該泊洛沙姆 188(可自 BASF 購得，如 Pluronic®F68NF)。在一具體實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯·聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆1 2 4及1 8 8之混合物。在一具體實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物爲一種包含如定義之泊洛沙姆1 8 8及泊洛沙姆 1 2 4之混合物，其中泊洛沙姆1 2 4及泊洛沙姆1 8 8之量之間的比例在0至約0.9的範圍，諸如約0.2至約0.9，及約0.7至約0.9。在一具體實施例中，處理助劑包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，其具有平均分子量範圍自約 1 000至約20Q00，該處理助劑係以本發明水性組成物之總重之範圍自約4至約20重量％之量存在。在一具體實施例中，處理助劑包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物之一種混合物，在混合物中各個聚合物具有約1 000至約20000之間的平均分子量，該處理助劑係以水性組成物總重約4至約20重量％之間的量存在* -15- 201231094 在文中所描述之水性組成物及文中所描述的殼中，如上述所定義之處理助劑係以水性組成物總重約4至約20 重量％範圍的量存在，諸如約4至約15重量％及約5至約 1 1重量％。在一具體實施例中，以組成物之總重計，水性組成物包含固體（諸如CAP及至少一種處理助劑），其合倂的總重範圍自約14.9至約50重量％。在其他具體實施例中，以組成物之總重計，固體的總重範圍自約2 0至約5 0重量％及約25至約40重量％。在一具體實施例中，CAP及至少一種處理助劑合倂的總量範圍自約1 4.9 %至約50重量％。例如以組成物之總重計，自約20至約50重量％及約25至約40重量％。在一具體實施例中，以水性組成物之總重計，非鹽化 CAP係以範圍約1〇至約40重量％的量存在，例如約10 至約30重量％、約15至約25重量％及約15至約20重量 %。在一具體實施例中，非鹽化CAP爲僅存在於水性組成物中或描述於本揭露書之膠囊殻或膠囊之CAP。在一具體實施例中，處理助劑係選自泊洛沙姆或其混合物。在一具體實施例中，文中所描述之水性組成物可包含一或多種（d)藥理上可接受物劑、食物可接受的染色劑或其混合物。該物劑可選自偶氮_、唾啉黃·、三苯基甲烷_、阽喔_

-16- 201231094 或靛藍染料；氧化鐵或氫氧化物；二氧化鈦；或天然染料及其混和物。另外的實施例爲專利藍v、酸性亮綠B S、紅2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、莧紅、D + C紅33'D + C 紅 22、D + C 紅 26、D + C 紅 28、D + C 黃 1〇、黃 2G、FD + C 黃 5、FD + C 黃 6、FD + C 紅 3、FD + C 紅 40、FD + C 藍 1、 FD + C藍2、FD + C綠3、亮黑BN、碳黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、葉紅素、花青素、薑黃、胭脂蟲萃、葉綠酸、斑螯黃質、焦糖色、甜菜苷和 Candurin®珍珠光色素。Candurin®係由 Merck KGaA、 Darmstadt、Germany製造及行銷，且由二氧化鈦及/或氧化鐵所組成-在許多國家中經認可的食物及藥學用染色劑-且鋁矽酸鉀作爲顏色載劑。後者爲天然的，亦廣泛被認可的，矽酸鹽亦已知爲在名稱"雲母〃下。在一具體實施例中，以本發明之水性組成物總重計，藥學可接受的物劑、食物可接受的染色劑或其混合物係以範圍爲約0至約5重量％的量存在，例如約〇至約2.5重量％及約〇至約1 .5重量％。在一具體實施例中，文中所描述之水性組成物進一步包含至少一種薄膜形成助劑（e)。在一具體實施例中，用詞a薄膜形成助劑〃包含傳統用以製造膠囊殻，尤其是硬膠囊殻之一或多種塑化劑及/ 或一或多種黏度增強劑，例如傳統用以最佳化針對浸漬模塑成型製造硬膠囊殻之水性組成物的黏度之天然與合成物質。展現塑化特性之薄膜形成助劑包括酞酸酯（例如酞酸 -17- 201231094 二甲基-、二乙基-、二丁基- ' 二異丙基-及二辛基-酯）；檸檬酸酯（例如檸檬酸三乙基- ' 三丁基-、乙醯基三乙基· 及乙醯基三丁基-酯）；磷酸酯（例如磷酸三乙基-、三甲苯酚基-、三苯基-酯）；乳酸烷酯；甘油及甘油酯；油及脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯：己二酸二異丁酯、甘油三丁酸酯：丙二醇；聚乙二醇（PEG) 、聚氧乙烯（PEO):及其混合物。在一具體實施例中，薄膜形成助劑係選自增稠劑、結構劑、介面活性劑及塑化劑，例如羥丙基甲基纖維素；烷基纖維素及其他纖維素衍生物；聚醋酸乙烯酯衍生物 (PVAP)；多醣類；甘油酯；二醇酯；去水山梨醇單酯；去水山梨醇聚氧乙烯酯；聚氧乙烯（POE)醚；甘油；聚乙二醇：多元醇；脂肪酸脂；甘油聚乙烯、蓖麻油酸二醇酯 :聚二醇甘油酯；SLS ;檸檬酸三乙酯（TEC);三醋酸甘油酯；酞酸烷酯及其混合物。在一具體實施例中，薄膜形成助劑係選自 HPMC、 HPC、EC、MC、CMEC、HPMCAS 及 HPMCP。在一具體實施例中，顯現與CAP相容之薄膜形成助劑係選自纖維素衍生物（例如HPMC、HPC)及其混合物。在一具體實施例中，顯現黏度增強特性之薄膜形成助劑係選自古亞膠（guar gum)、黃原膠、鹿角菜膠、結冷膠、羧甲基纖維素（CMC)、烷基纖維素、多醣及其混合物。在一具體實施例中，顯現塑化及黏度增強特性之薄膜形成助劑係選自甘油酯（例如單油酸甘油酯及單亞麻油酸 201231094 甘油酯、中鏈三酸甘油酯一例如甘油之C6-C12脂肪酸酯） ;二醇酯（例如丙二醇二辛酸癸酸酯及丙二醇單月桂酸酯） :去水山梨醇單酯（例如去水山梨醇單月桂酸酯及去水山梨醇單油酸酯）；去水山梨醇聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單十六酸醋、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯）；聚氧乙烯（POE)醚（例如聚乙烯二醇十二醚）；甘油；聚乙二醇（例如PEG4000，PEG6000);聚乙烯乙二醇蓖麻油酸甘油酯；亞麻醯基聚乙二醇甘油酯及其混合物。在一具體實施例中，薄膜形成助劑係選自：去水山梨醇單酯（例如去水山梨醇單月桂酸酯及去水山梨醇單油酸酯）；去水山梨醇聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單十六酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯及聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯）；聚氧乙烯（POE)醚（例如聚乙烯二醇十二醚）；甘油；聚乙烯醇衍生物（PVAP)、纖維素衍生物（例如HPMC、HPC、 EC、MC、CMEC、HPMCAS 及 HPMCP)及其混合物》在一具體實施例中，以本發明水性組成物之總重計，薄膜形成助劑以範圍約〇至約15重量％的量存在於水性組成物中，諸如約〇至約1 〇重量％，約〇至約8重量％。在一具體實施例中，水（C)在USP32及USP34-NF29 中之經USP純化的水下以可接受之用於定義的藥學用途方式被純化。將理解的是文中所述之水性組成物允許微量之非水性溶劑。典型的非水性溶劑爲例如乙醇’或其他傳 -19- 201231094 統用作溶劑、經氯化溶劑、醚之低分子量醇。在一具體實施例中，水性組成物包含如上述所定義之成分a)、b)、c)及e)。在另一具體實施例，水性組成物包含如上述所定義之成分a)、b)、c)、d)及e)。在一具體實施例中，本發明揭露書亦提供包含文中所述之水性組成物之膠囊殼，例如，作爲整體腸溶硬膠囊殼〇在一具體實施例中，硬膠囊殻係可使用上述揭露之水性組成物及下述之方法獲得，例如浸漬模造成型。在一具體實施例中，如描述的硬膠囊殼包含殼厚度（在乾燥後以使殻的水含量低於殼重量之6重量％)低於約 250μηι，例如約150μπι及約70μπι。因此，在一具體實施例中，殻厚度範圍約70至約150μηι。應注意的是前述之殼厚度値是困難（不是不可能）以代替浸漬模塑成型之製造方法獲得。例如射出成型技術一般製造殻厚度約300至約500 μιη。在一具體實施例中，可以藉由或不藉由額外之一或多個聚合物層外部塗覆殻。或者，殻爲單層，例如沒有外部額外聚合物層存在。因此，在一具體實施例中，沒有額外的功能性聚合物層存在。除非另外有說明，功能性聚合物層意指含有功能性聚合物之層，功能性聚合物賦予特定的力學或化學特性至經塗覆殻。功能性聚合物爲腸溶聚合物，傳統用於塗覆藥學固體劑量形式及/或結腸釋放聚合物（例如用以達到經塗覆 -20- 201231094 劑量形式在受試者的結腸區域崩解）。如應用於硬膠囊塗佈之這些聚合物的槪述，可以在例如 W02000/0 1 8377中找到。膠囊環封或密合現今不認爲是施用額外的外層，因此經環封或經密合之膠囊殻當然在本揭露書之範疇內。在一具體實施例，本揭露書提供主體腸溶硬膠囊殼，其包含： (A) 非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAP)，該CAP以該膠囊殼總重之範圍約40至約70重量％的量存在； (B) 至少一種處理助劑，以該膠囊殼總重之範圍約 15 %至約49重量％的量存在，其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，且具有平均分子量範圍爲約1〇〇〇至約20000及聚氧乙烯比例範圍爲約10%至約80% ;以及 (C) 水。在一具體實施例中，非鹽化CAP係以殻之總重之範圍約45至約65重量％或約55至約65重量％的量存在。在一具體實施例中，處理助劑係各以該CAP於該組成物及殼之總重之範圍在約20至約40重量％之間或約30 至約40重量％之間的量存在。殼可包含如上述之任何一種處理助劑或處理助劑的混合物及水性組成物。水典型的量以殼之總重計爲低於20重量％ ’諸如以殻之總重計爲低於1 0重量％、低於8重量％及低於6重量 %。在一具體實施例中，水的量（與新鮮空氣之相對濕度 -21 - 201231094 平衡）以該膠囊殼的總重計之範圍自約2至約20重量％ ^ 在一具體實施例中，硬膠囊殼進一步包含至少一種包膜之活性成分。因此，膠囊可塡充以一或多種酸性不穩定物質及/或與人類及/或動物之胃副作用有關之一或多種物質。在一具體實施例中，酸性不穩定物質爲天然或合成的物質，其經歷在受試者爲中存在之酸性環境中之化學降解或修飾。在一具體實施例中，與胃副作用有關之物質係醫藥藥品或組成物以供人類或動物經口服用，當經口投予人類或動物時，此物質之釋放於胃中與胃副作用有關，諸如胃反射或胃黏膜之生理上及/或結構完整度上之損傷（例如胃潰瘍）。在一具體實施例中，至少一種活性成分包含一種固體、半固體或液體形式。在一具體實施例中，殼進一步包含成分（D)，如上述定義之一或多種藥學可接受或食品可接受之染色劑。一或多種藥學可接受試劑或食物可接受之染色劑係以殼之總重之範圍〇至約15重量％的量存在，諸如0至約1〇重量％及〇至約8重量％。在一具體實施例中，殼進一步包含成分（E)，如上述定義之薄膜形成助劑。薄膜形成助劑係以殻之總重之範圍〇至約40重量％的量存在，諸如〇至約30重量％及〇至約25重量％。在一具體實施例中，殼可包含如上述定義之組分A) -22- 201231094 、B)、C)及E)。在另一具體實施例中，殼可包含如上述定義之組分A) ' B)、C)、D)及E)。在一具體實施例中，本發明揭露書亦提供硬膠囊殼及方法以製造文中所述之硬膠囊殼，其中於PH約1.2約2 小時之時間後，膠囊殼包含以包膜之至少一種活性成分總計少於約10%崩解釋放。在另一具體實施例中，本發明揭露書亦提供硬膠囊殼及方法以製造文中所述之硬膠囊殻，其中於PH約1_2約 2小時之時間後，膠囊殼包含以包膜之至少一種活性成分總計少於約1 〇%溶解釋放。在一具體實施例中，硬膠囊殼包含於pH約1.2約2 小時之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計少於約 10%崩解釋放與於pH約1.2約2小時之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計少於約1 〇 %溶解釋放》在一具體實施例中，溶解釋放於pH約6.8約45分鐘之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計係爲約80%。在一具體實施例中，當膠囊殼具有溶解及崩解曲線（至少符合上述記述之溶解及崩解曲線）時，膠囊殼具有整體腸溶特性。在腸溶介質中之溶解及崩解曲線難以（若非不可能）藉由使用以水爲基礎之組成物獲得之膠囊殼達到，組成物含有較低量的腸溶聚合物（包括CAP)。因傳統用途係使用溶液中之腸溶聚合物而非描述之分散液，使用更低量之腸溶聚合物被認爲是強制性的特徵，並不應用於此 -23- 201231094 所述之經塡充膠囊可藉由使用適當的技術防干擾以使連接恆久。一般可使用密合或環封技術，這些技術已廣爲膠囊領域中之任何熟習技術者所知。關於這一點，這是使用水/乙醇或水/異丙醇溶液中聚合物溶液執行環封及/或密合之常規做法。若在經密合或經環封膠囊執行元素分析而不區分部分殻之成分與接著施用之部分環封或密合之成分之區別，可發現微量之此種非水溶劑。亦揭露製造前述包含文中所述之水性組成物之膠囊殻及膠囊的方法。除了高固體含量，當非鹽化CAP係爲分散狀態而非於溶液中時，文中所描述之水性組成物具有低黏度。低黏度的水性溶液造成簡易且有利的浸漬模塑成型方法。在一具體實施例中，其中所描述之水性組成物的黏度，當於21 °C以裝備有一心軸27之Brookfield黏度計以速度爲10RPM測量，範圍自約lcP至約5 000cP，例如自約 500cP 至約 3000cP 及自約 lOOOcP 至約 2500cP。在一具體實施例中，使用於下述之浸漬模塑成型方法之內容中之水性組成物係爲上述討論到的水性組成物。據此，任何與水性組成物有關之經討論的考量及具體實施例應用於文中所描述之浸漬模塑成型方法至技術可達到的程度。據此，在一具體實施例中，本揭露書提供用於製造整體腸溶硬膠囊殼之浸漬模塑成型方法’其中方法包含： i)提供一種水性組成物’其包含： -24- 201231094 (a) —種非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAp)之水性分散液 ’該CAP以該水性組成物總重之範圍約1〇 %至約4〇重量 %的量存在； (b) 至少一種處理助劑，以該水性組成物總重之範圍約4%至約20 %重量份的量存在，其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量範圍爲約1〇〇〇至約20000及聚氧乙烯比例範圍爲約1 0 %至約8 5 % ;以及 (c) 水； ii) 調整該水性組成物至範圍自約5°C至約40°C之溫度 (T1); iii) 預熱模具釘銷至範圍爲比該溫度T1高約15 °C至約 70 °C之浸漬溫度（T2); iv) 浸漬經預熱之模具釘銷至該水性組成物中； v) 藉由將該釘銷自該水性組成物收回以形成薄膜於該模具釘銷上；及 vi) 乾燥該模具釘銷上之薄膜以形成主體腸溶硬膠囊殻。在一具體實施例中，水性組成物保持在步驟i i)在溫度範圍爲自約5°C至約4 0°C，諸如例如爲自約15。<：至約 35°C 及約 15°C 至約 25°C。在一具體實施例中，釘銷被預熱且浸漬於比步驟ii) 中之水性組成物的溫度高約1 5°c至約70°C。例如，可比步驟i i)中之水性組成物的溫度高約1 5 ° C至約5 0 ° C及約 25°C至約5 0°C。在一具體實施例中，釘銷被預熱至溫度 -25- 201231094 範圍自約45°C至約90°C。在一具體實施例中，步驟iv)包含釘銷之單次浸漬。換句話說，釘銷不需要多次浸漬以獲得釘銷表面上足以獲得賦予有所需之機械特性之材料摘取物。在一具體實施例中，步驟vi)之乾燥係根據—般應用於硬膠囊領域中之乾燥技術來進行，其可使用用於此種目之熟習技藝者已知的裝置來完成。在一具體實施例中，步驟vi)之乾燥可根據用於此種目廣爲所知的任何技術來進行，例如藉由將釘銷放入烤箱。在一具體實施例中，步驟 vi)之乾燥係進行於溫度範圍自約20°C至約90°C。在一具體實施例中，模塑成型方法進一步包含步驟 (vii) 之以一或多種如上述所揭露之物質塡充硬膠囊殼。在一具體實施例中，模塑成型方法進一步包含步驟 (viii) 將步驟（vii)所得塡充硬膠囊殼密合及/或環封而防干擾。不希望被任何理論所限制，咸信溫度T 2足夠高以引發水性組成物中之接合。水性組成物接合的溫度亦可被視作定型溫度，其高於最小薄膜形成溫度（MFFT)。定型溫度爲水性組成物之一種參數，水性組成物被用於廣爲任何熟習技藝者所已知的硬膠囊製造。與習知方法（例如已知的使用如HPMC之纖維素衍生物製造硬膠囊殻之熱膠浸漬模塑成型方法）的不同點爲定型溫度鑑別組成物的膠化，而本揭露書中之方法鑑別組成物之接合。實施例 -26- 201231094 下述一種適合的測試步驟以測試殼（及膠囊）之崩解特性： USP Apparatus框架總成由六開口端之透明管組成，各管設置有一盤體：崩解介質：在pH 1.2模擬之胃液以及 NaCl持續2小時，接著在PH6.8模擬之腸液以及 KH2P04 + Na0H;測試條件：液體維持於37 °C;震盪頻率爲30/min;溶解介質的體積爲800ml;測試樣本數爲6。測試殼# 〇係爲乳糖加0 · 1 % B 2 (靛藍）的4 5 0 m g混合物。膠囊置於管中並蓋上盤體。框架接著被置於模擬的胃液2 小時並接著移置至模擬的腸液。 —種適合的測試步驟以測試殼（及膠囊）之溶解特性如下述： USP Dissolution Apparatus 2(葉輪），溶解介質：在 ΡΗ1·2模擬之胃液以及0.1Ν HC1持續2小時，接著在 ρΗ6.8模擬之腸液以及Na3P04 :測試條件：液體維持於 37 °C;圓筒形且具有球形端之葉輪槽（USP/NF);旋轉速度爲50rpm;溶解液體的體積爲750ml;測試樣本數爲6 。測試殻#〇係塡充滿3 80mg之乙醯胺苯酚。膠囊接著被置入槽內，其被置入模擬的胃液2小時。接著’加入 250ml0.20M之磷酸二氫鈉至pH6.8模擬腸液。UV(A =3 OOnm)係被用以量化溶解介質中之經溶解之乙醯胺苯酚（如經塡充量之％)。當於模擬之胃液中時，測試每1 5分鐘進行一次且在模擬之腸液中時每三分鐘一次。當分別根據USP32-NF27專論<701>及<7丨1>進行測試 -27- 201231094 以延遲釋放劑量形式，一旦塡充以乙醯胺苯酚之膠囊殼顯示至少下列曲線： -崩解：於ρ Η約1.2約2小時之時間後’以包膜之乙醯胺苯酚總計少於約10%崩解釋放：及 -溶解：於ρ Η約1.2約2小時之時間後，以包膜之乙醯胺苯酚總計少於約〗〇%溶解釋放，其中於PH約6· 8約 45分鐘之時間後，以包膜之乙醯胺苯酚總計係爲約80% 試驗規約的描述 a)決定水性分散液形成連續薄膜之能力。製備好之水性分散液係使用Capsugel模鑄儀器（來自 CAMAG 之經改良的電動化 Thin Layer Chromatography Plate Coater單元）或任何其他習知的洩降塗佈儀器澆鑄於熱（60 °C)玻璃板上以產生具有乾膜厚度爲約ΙΟΟμηι之均勻薄膜。玻璃板上經澆鑄的膜在烤箱中於60 °C維持1小時，且接著在室溫及5 0%RH儲存至少2小時以允許完全乾燥。一旦乾燥後，獲得之薄膜自玻璃板移除並評估其視覺特性、物理特性及熱特性（包括做爲用於膜及塗佈評估之每個標準操作程序之DSC及最小薄膜形成溫度（MFFT)) b)評估水性分散液之定型特性。爲了複製膠囊浸漬方法，一種稱爲Pin Lab Dipper的 -28- 201231094 簡化實驗室級設備已被發展以模擬釘銷浸漬進入溶液內。此裝置配備有電子輔助模組以控制釘銷之浸漬設定檔與抽出設定檔。其亦確保釘銷旋轉至右上位置並調整釘銷溫度。浸漬步驟接著係爲以適當熱空氣進行乾燥程序。這個測試評估了被測試溶液的潛在定型特性，即以浸漬模塑成型方法是否可能在不鏽鋼釘銷上形成連續且均勻的薄膜。針對以下實施例1之定型條件：浸漬皿容器於2 1°C、預熱之釘銷於7〇°C、於室內相對濕度之乾燥溫度爲60°C 。目測檢查膠囊殻之可能缺陷，測量重量與厚度（頂部壁、側壁及/或肩部）。實施例1 :水性分散液之製備在一3 0 0mL之反應器內，60g泊洛沙姆（來自BASF 之Lutrol L44)與140mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有來自FMC之1 000g乙基纖維素水分散體（Aquae oat CPD 30)分散液的2公升反應器，並攪拌過夜持續12小時，以於21°C完全均勻。通常配方之黏度在此成熟步驟會由牛奶狀稍微增加爲液態奶油狀。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a) 及b)來評估。實施例2 :泊洛沙姆減量之評估在一200mL之反應器內，45g泊洛沙姆124(Lutrol L44)與10 5 mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於 -29- 201231094 室溫下澆注至含有l〇〇〇g乙基纖維素水分散體分散液的 2公升反應器，並攪拌過夜持續1 2小時，以於2 1 °C完全均勻（實施例2)。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估。實施例3 在一150mL之反應器內，30g泊洛沙姆i24(Lutrol L44)與70mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有l〇〇〇g乙基纖維素水分散體分散液的 2公升反應器，並攪拌過夜持續12小時，以於21 °C完全均勻（實施例3)。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估。結果：表1 實施例# 商標名泊洛沙姆 /CAP hh 膜黏度 (cP)(3) 楊氏模數 MPa(2) 在破裂時的伸長率％ ⑵ MFFT rc) Tg (X ) 膠囊殼(1) 1 Lutrol L44 1/5 均勻膜 1300 720 40 30 47 充足摘取物 2 Lutrol L44 3/20 均勻膜 800 860 30 30 46 令人滿意的掄取物 3 Lutrol L44 1/10 裂解膜 21 WA NfA 30 45 無臓物 (1) 摘取：在不鏽鋼釘銷上形成約1〇〇μΓη + /-20μπι之連續且均勻的薄膜 (2) 薄膜儲存於23%RH，以Instron4443量測，4x0.5之拉伸試片 (3) 以 Brookfield 量測，心軸 27，1 0RPM，21 °C 實施例4-10

S -30- 201231094 實施例4、5、6、7、8、9及10之水性分散液則製備以根據實施例1所述之規約而分別比較不同等級之泊洛沙姆（來自BASF之Pluronic)與相同比例（l/5(w/w)泊洛沙姆 (30%溶液）/ CAP(30%分散液）之比例）的 Pluronic F108、 Pluronic F127、Pluronic F68、Pluronic F87、Pluronic L35、Pluronic L43、Pluronic L62 而非 Lutrol L44。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及 b)來評估。結果：表2 實施例# 商標名泊洛沙姆等級⑵ Mw (2) EO % (2) HLB (2) 観察 4 Pluronic F108 338 16500 80 >24 無摘取物(1) 5 Pluronic F127 407 13333 70 >24 無摘取物⑴ 6 Pluronic F68 188 9000 80 >24 無摘取物⑴ 7 Pluronic F87 237 7666 70 >24 無摘取物⑴ 8 Pluronic L35 N/A 1900 50 18-23 弱薄膜形成 1 Lutrol L44 124 2000-2200 40 r 12-18 充足的膜形成 9 Pluronic L43 N/A 1850 30 7-12 「弱厚膜形成 10 Pluronic L62 182 2450 20 1-7 不良厚膜形成 (1) 摘取：在不鏽鋼釘銷上形成連續且均勻的層/膜 (2) 根據BASF技術資料表之數據實施例11 :評估與羥丙基甲基纖維素（HPMC)之摻混物作爲薄膜形成助劑在一300mL之反應器內，60g泊洛沙姆124(Lutrol L44)與140mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有l〇〇〇g乙基纖維素水分散體分散液及 -31 - 201231094 60(^1^1^€20%溶液的2公升反應器，並攪拌過夜持續 12小時，以於21 °C完全均勻。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估。實施例1 2 :不透明化之評估在一300mL之反應器內，60g泊洛沙姆124(Lutrol L44)與140mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有l〇〇〇g乙基纖維素水分散體分散液的 2公升反應器，並攪拌過夜持續1 2小時，以於2 1 °C完全均勻。成熟後，以比例5/95w/w (漿料/分散液）加入二氧化鈦漿料至所得分散液，並溫和攪拌直至2 1°C完全均勻。二氧化鈦漿料包含有21.8%二氧化鈦、19.4%之20%HPMC 溶液、58.1% PH4之水及0.7%諸如幾丁聚糖之陽離子化合物。幾丁聚糖先於PH4之水中預分散並將溶液去除泡沫持續過夜。接著加入二氧化鈦並且以高速均質機諸如 Ultra-Turrax於最大速度分散3x2分鐘。然後加入HPMC 溶液並以高速均質機1 200RPM攪拌3分鐘。此外，分散於最少的水中之0.2%專利保護藍色顏料係任意地溫和攪拌倂入最後製備階段，以獲得不透明之藍色膜及膠囊殼。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約 a)及b)來評估·» 實施例1 3 增稠劑：在一 200mL之反應器內，45g泊洛沙姆 201231094 124(來自BASF之Lutrol L44)與105mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。在一 100mL的獨立燒杯中，3g羧甲基纖維素（來自Ashland之Blanose 7MF-PH)加入到72mL純水中，在30分鐘之真空除泡步驟前使用例如uitra-T urrax 均質機於2 0分鐘期間以高速均質化。所得之泊洛沙姆及 Blanose溶液兩者皆於室溫下澆注至含有乙基纖維素水分散體分散液的2公升反應器，並攪拌過夜持續12 小時’以於21 °C完全均勻。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估。實施例1 4 在一30 0m L之反應器內，60g聚氧乙烯（來自Dow之 Polyox N10)與140mL純水混合並於 80t：溫和攪拌（150 RPM) —個晚上。所得溶液接著於室溫下冷卻並澆注至含有l〇〇〇g包含23%非鹽化CAP及約7%泊洛沙姆之乙基纖維素水分散體分散液的2公升反應器；該混合物以2 00 RPM攪拌一個晚上以於21°C完全均勻。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估實施例1 5 膠化劑：在一3 00mL之反應器內，1.4g海藻膠（來自 Cargill 之 Satiagum UTC 10 grade lambda)與 140mL 純水混合並溫和攪拌30分鐘。接著加入60g泊洛沙姆 £ -33· 201231094 124(Lutrol L44)至此溶液中溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有l〇〇〇g乙基纖維素水分散體分散液的2公升反應器，並攪拌過夜持續12小時’以於21°C完全均勻。一種膜與膠囊殼即可由此分散液製備，並且依據前述規約a)及b)來評估》結果：表3 實施例# 膜黏度 (cP)(3) 楊氏模數 (MPa)(2) 在破裂時的伸長率％(2) 膠囊殼⑴ 11 均勻膜 >2000 867 29 充足的摘取物 12 均勻厚膜 N/A 515 45 充足不透明的摘取物 (可選擇地爲藍色） 13 均勻略零碎膜 1762 740 41 令人滿意的摘取物 14 厚膜 N/A 669 12 充足的摘取物 15 均勻透明膜 1987 614 48 充足的摘取物 (1) 摘取：在不鏽鋼釘銷上形成連續且均勻的薄膜 (2) 薄膜儲存於23%RH，以InStr〇n4443量測，4x0.5之拉伸試片 (3) 以 Brookfield 量測，心軸 27，10RPM，2 1 °C 實施例16-18 於PLD不同方法條件之評估一分散液溫度：依據實施例1製備CAP及泊洛沙姆之水性分散液。接著澆注至電子輔助Pin Lab Dipper的浸漬皿容器，其中70 °C 之自動化熱釘銷在以6 0°C乾燥前係根據預先建立之程序而浸漬及抽出。實施例1 6、1 7及1 8之浸漬皿容器溫度分別設定爲 14t：、18°C 及 24°C。

-34- 201231094 實施例19與20 於PLD不同方法條件之評估一釘銷溫度：依據實施例1製備CAP及泊洛沙姆之水性分散液。接著於21°C澆注至電子輔助Pin Lab Dipper的浸漬皿容器，其中自動化熱釘銷在以60 °C乾燥前係根據預先建立之程序而浸漬及抽出。實施例19與20之釘銷溫度分別設定爲 67°C 及 73°C。結果：表4 實施例# 四TC 釘銷 rc 主體難 (ε) 側壁厚度 (pm) 頂部壁厚度 (um) 肩部厚度 (um) 黏度 (cp) η) 觀察 1 21 70 60 100 125 80 1350 充足的摘取物 16 14 70 <40 < 60 破碎破碎 <800 無摘取物 17 18 70 44 60 90 50 1150 薄膜 18 24 70 68 120 150 β5 1550 厚膜 19 21 67 50 95 85 60 1350 薄膜 20 21 73 60 110 125 80 1350 略厚膜 *平均數據 (1)以 Brookfield 量測，心軸 27，1 0 RPM，2 1 °C 實施例2 1 在前導膠囊機上水性分散液之評估：在1L之反應器內，240g 泊洛沙姆（來自 BASF之 Lutrol L44)與 5 60mL 純水混合並溫和攪拌3 0分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有4000g乙基纖維素水分散體分散液的5公升反應器，並攪拌過夜持續1 2小時，以於2 1 °C下完全均勻。通常配方之黏度在此成熟步驟會由牛奶狀稍微增加爲液態奶油狀。 -35- 201231094 以前導機製造膠囊：所定義之水性分散液被移轉至傳統硬膠囊生產設備前導機的浸漬皿中。保持浸漬液在21°C ，尺寸0之熱不銹鋼釘銷在70 °C下（釘銷體或帽蓋在前導機對應部位先預熱達70°C )，依據良好定義之浸漬程序浸漬進入水性分散液，嘗試製造出與傳統硬膠囊相同尺寸規格的膠囊（主體或帽蓋）。抽出已浸漬之釘銷後，其被移轉至乾燥部位，其以所定義之速度、溫度及濕度供應熱空氣。在乾燥時，所得主體或帽蓋之膠囊部件自釘銷脫除、裁剪並組合以供目測檢查與物理特性量測，包括重量、尺寸評估及溶解/崩解測試。實施例22與23 水性分散液係根據實施例2 1而製備：接著移轉進入傳統硬膠囊生產設備前導機的浸漬皿中，以按照如實施例 21所述規約製造膠囊。熱不銹鋼釘銷加熱達70 °C。浸漬溶液與浸漬皿容器分別對實施例22與23保持在19。(：與 2 3〇C ° 實施例24與25 水性分散液係根據實施例21而製備：接著移轉進入傳統硬膠囊生產設備前導機的浸漬皿中，以按照如實施例 21所述規約製造膠囊。熱不銹鋼釘銷加熱達70。(：。浸漬溶液與浸漬皿容器保持在21 °C。熱不銹鋼釘銷分別對實施例24與25加熱至60°C與65°C。 -36- 201231094 實施例26 在1L之反應器內，240g泊洛沙姆l24(Lutrol L44)與 5 60mL純水混合並溫和攪拌3 0分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有4000g乙基纖維素水分散體分散液的5公升反應器，並攪拌過夜持續12小時，以於21 °C完全均勻。成熟後，以比例5/95w/w (漿料/分散液）加入二氧化鈦漿料至所得分散液，並溫和攪拌直至21 °C完全均勻。二氧化鈦漿料包含有21 .8%二氧化鈦、19.4%之20%HPMC溶液、58.1% pH4之水及0.7%諸如幾丁聚糖之陽離子化合物。幾丁聚糖先於PH4之水中預分散並將溶液去除泡沫持續過夜。接著加入二氧化鈦並且以高速均質機諸如Ultra-Turrax於最大速度分散3x2分鐘。然後加入HPMC溶液並以高速均質機1200RPM攪拌3分鐘》此外，分散於最少的水中之0.25 %顏料黃6係任意地溫和在2 1 °C攪拌倂入最後製備階段，以獲得不透明之橘色膠囊殻。所定義之水性分散液被移轉至傳統硬膠囊生產設備前導機的浸漬皿中。保持浸漬液在21 °C，尺寸0之熱不銹鋼釘銷在70 °C下（釘銷體或帽蓋在前導機對應部位先預熱達 70 °C)，依據良好定義之浸漬程序浸漬進入水性分散液，嘗試製造出與傳統硬膠囊相同尺寸規格的膠囊（主體或帽蓋）。抽出已浸漬之釘銷後，其被移轉至乾燥部位，其以所定義之速度、溫度及濕度供應熱空氣。在乾燥時，所得主體或帽蓋之膠囊部件自釘銷脫除、裁剪並組合以供目測 -37- 201231094 檢查與物理特性量測，包括重量、尺寸評估及溶解/崩解測試。實施例27 在1L之反應器內，240g泊洛沙姆124(Lutrol L44) 與5 60mL純水混合並溫和攪拌30分鐘。所得溶液於室溫下澆注至含有4000g乙基纖維素水分散體分散液及 2400g之HPMC20%溶液的5公升反應器，並攪拌過夜持續1 2小時，以於2 1°C完全均勻。所定義之水性分散液被移轉至傳統硬膠囊生產設備前導機的浸漬皿中。保持浸漬液在21 °C，尺寸〇之熱不銹鋼釘銷在7〇°C下（釘銷體或帽蓋在前導機對應部位先預熱達 7 0°C )，依據良好定義之浸漬程序浸漬進入水性分散液，嘗試製造出與傳統硬膠囊相同尺寸規格的膠囊（主體或帽蓋）。抽出已浸漬之釘銷後，其被移轉至乾燥部位，其以所定義之速度、溫度及濕度供應熱空氣。在乾燥時’所得主體或帽蓋之膠囊部件自釘銷脫除、裁剪並組合以供目測檢查與物理特性量測，包括重量、尺寸評估及溶解/崩解測試。結果： -38· 201231094 表5 實施例# 四T°C 釘銷 ΊΤ 主體重量 (g) 側壁厚度 (m) 頂部壁厚度 (pm) 肩部厚度 (μτη) 黏度 (cP) 觀察到的缺陷 21 21 70 62 107 124 88-144 127(1) 適當的膠囊 22 19 70 56 N/A 183 N/A 137 (1) 許多目測缺陷 23 23 70 67 N/A 198 N/A 194(1) 許多目測缺陷 24 21 60 53 N/A 95 N/A 213 (2) 薄膠囊 25 21 65 58 N/A 152 N/A 182(2) 適當的膠囊 26 21 70 63 110 190 89 180(1) 適當的白膠囊 (可選擇地爲橘色） 27 21 70 60 109 117 85 530(1) 適當的較硬 *針對選擇的定義浸漬程序之平均數據 . 以 Capsugel前導機黏度計測量之黏度；速度 (l)v=3(2)v=5 含有乙醯胺苯酚之膠囊殼的溶解曲線。UV滴定法 (3 OOnm) 表6 時間(分鐘） 0 15 30 45 60 75 90 105 120 123 實施例21 %溶解 0.00 0.10 0.30 0.55 0.80 1.02 1.25 1.45 162 2.88 實施例26 %溶解 0.00 0.07 0.35 0.66 0.98 1.32 1.62 1.90 2.16 3.79 時間(分鐘） 126 129 132 135 140 145 150 155 170 185 實施例21 %溶解 8.44 20.23 34.58 47.75 65.30 77.54 85.55 97.74 99.36 100.00 實施例26 %溶解 6.10 14.97 32.97 50.90 71.71 84.28 91.17 99.04 98.98 99.11

如上述討論，已存在之獲得腸溶（不一定是整體腸溶）膠囊的方法，例如雙浸漬技術或製造後技術需要使用多個步驟，其與本揭露書相反。不希望受限於任何理論，應理解文中所描述之浸漬模造成型方法，因使用在升高溫度中可以形成熱可逆膠之處理助劑b)，藉由熱膠化現象的幫助，而在習知釘銷表面上形成水性組成物之接合。在接合時，認爲在水蒸發發生的同時，CAP分散粒子之間的界線消失，接著粒子緊密包裹在一起並導致均勻相區域；當每次連續蒸發及粒子緊壓，聚合物膜開始與緊壓之（變形的 )CAP粒子一起形成，導致CAP聚合物分子之粒子間擴散，其產生等向聚合物膜。因此，本揭露書提供上述CAP -39- 201231094 水性分散液上之接合浸漬模造成型技術，其中可獲得顯示整體腸溶特性之硬膠囊殼而不需要重複（例如兩次）浸漬釘銷或進一步施加外部腸溶塗覆至已製造之殼。藉由倂呈目前揭露之"一步驟〃方法，先前方法需要至少、第二"步驟，其可以爲第二釘銷浸漬步驟或膠囊塗覆的施加步驟。再者，本揭露書亦實現，某種程度上1)水性組成物之使用，其包含非鹽化CAP的水性分散液；2)水性組成物與處理助劑（b)之使用，相對於非水性（或以溶劑爲基礎 )CAP溶液；3)藉由引發CAP分散粒子之接合以在模造釘銷表面上製造膜，與聚合物膠化形成對比；4)在模造釘銷表面上製造膜而不需要其他習知之膜形成聚合物；5)使用較高量之CAP聚合物的能力；及6)上述水性組成物之黏性增加，其無法藉由本揭露書範疇外之不同方法獲得。 -40-

Claims

201231094 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製造腸溶硬膠囊殻之水性組成物，其包含 (a) —種非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAP)之水性分散液，該CAP以該水性組成物總重之範圍約10至約40重量％的量存在； (b) 至少一種處理助劑，以該水性組成物總重之範圍約 4至約20重量％的量存在，其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量範圍爲約1000至約20000及聚氧乙烯比例範圍爲約1 0 %至約8 5 % ;以及 (c) 水。 2 .如申請專利範圍第1項之水性組成物，其中以該水性組成物之總重計，該CAP及該至少一種處理助劑組合之總重範圍自約14.9至約50重量％。 3 ·如申請專利範圍第丨項之水性組成物，其中該CAP 爲精細切割之固體粒子形式，該固體粒子具有平均直徑範圍自約0.1至約10微米。 4 ·如申請專利範圍第1項之水性組成物，其中該至少一種處理助劑係選自泊洛沙姆（p〇l〇xamer)或其混合物。 5. 如申請專利範圍第1項之水性組成物，進一步包含至少一種藥學可接受或食品可接受之染色劑》 6. 如申請專利範圍第1項之水性組成物，進一步包含至少一種薄膜形成助劑。 -41 - 201231094 7 .如申請專利範圍第6項之水性組成物，其中該至少一種薄膜形成助劑係選自增稠劑、結構化劑、表面活化劑及塑化劑。 8. 如申請專利範圍第6項之水性組成物，其中該至少一種薄膜形成助劑係選自羥丙基甲基纖維素；烷基纖維素及其他纖維素衍生物：聚醋酸乙烯酯衍生物（PVAP);多醋類；甘油酯；二醇酯：去水山梨醇單酯：去水山梨醇聚氧乙烯酯；聚氧乙烯（POE)醚；甘油；聚乙二醇；多元醇；脂肪酸脂；甘油聚乙烯、蓖麻油酸二醇酯；聚二醇甘油酯 :SLS;檸檬酸三乙酯（TEC);三醋酸甘油酯；酞酸烷酯及其混合物。 9. 如申請專利範圍第7項之水性組成物，其中該至少一種薄膜形成助劑係選自HPMC、HPC、EC ' MC、CMEC 、HPMCAS 及 HPMCP。 10· —種主體腸溶硬膠囊殼，其包含： (A)非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAP)，該CAP以該膠囊殻總重之範圍約40至約70重量％的量存在； (b) 至少一種處理助劑，以該膠囊殼總重之範圍約15 至約49重量％的量存在，其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，且具有平均分子量範圍爲約1 000至約20000及聚氧乙烯比例範圍爲約10%至約80% :以及 (c) 水。 11.如申請專利範圍第10項之硬膠囊殼，進—步包含 -42- 201231094 至少一種包膜（encapsulated)之活性成分。 12. 如申請專利範圍第11項之硬膠囊殼’其中水的量，與新鮮空氣之相對濕度平衡’以該膠囊殼的總重之範圍自約2至約20重量％。 13. 如申請專利範圍第12項之硬膠囊殼’其中該至少一種活性成分包含一種固體、半固體或液體形式。 14. 如申請專利範圍第10項之硬膠囊殼，包含 -於pH約1.2約2小時之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計少於約1 〇%崩解釋放；及 -於pH約1 .2約2小時之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計少於約10%溶解釋放。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之硬膠囊殻，其中該溶解釋放於pH約6.8約45分鐘之時間後，以包膜之至少一種活性成分總計係爲約80%。， 16.—種用於製造主體腸溶硬膠囊殼之浸漬模造成型方法，其包含： i)提供一種水性組成物，包含： (a) —種非鹽化醋酸酞酸纖維素（CAP)之水性分散液’該CAP以該水性組成物總重之範圍約至約4〇重量％的量存在： (b) 至少一種處理助劑，以該水性組成物總重之範圍約4至約20重量％的量存在’其中該至少一種處理助劑係選自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物’且具有平均分子量範圍爲約1〇〇〇至約2〇〇〇〇及聚 -43- 201231094 氧乙烯比例範圍爲約10%至約85% ;以及 (c)水； ii) 調整該水性組成物至範圍自約5°C至約40°C之溫度（T1); iii) 預熱模具釘銷（moulding pin)至範圍爲比該溫度 T1高約15°C至約70°C之浸漬溫度（T2); iv) 浸漬經預熱之該模具釘銷至該水性組成物中； v) 藉由將該釘銷自該水性組成物收回以形成薄膜於該模具釘銷上：及 vi) 乾燥該模具釘銷上之薄膜以形成主體腸溶硬膠囊殼。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中T1範圍爲自約15°C至約35°C。 18·如申請專利範圍第16項之方法，其中T2範圍爲高於該溫度T1自約25°C至約50°C。 19. 如申請專利範圍第16項之方法，其中步驟iv)包含該釘銷之單次浸漬》 20. 如申請專利範圍第16項之方法，進一步包含步驟 νΠ)將該硬膠囊殻塡充至少一種活性成分。 201231094 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 -3- 201231094 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無