JPH0273011A - 医薬投与剤型製造用のセルロースおよびアクリル系重合体の水性重合体分散体およびその投与剤型 - Google Patents
医薬投与剤型製造用のセルロースおよびアクリル系重合体の水性重合体分散体およびその投与剤型Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、改良されたコーティング系、およびこの改良
コーティング系を用いて製造される医薬活性物質含有の
固体投与剤型、とくに放出性が修正された固体投与剤型
に関する。
コーティング系を用いて製造される医薬活性物質含有の
固体投与剤型、とくに放出性が修正された固体投与剤型
に関する。
医薬品の製造に用いられるコーティング系には、有機溶
媒または水性溶媒のいずれを用いる系もよく知られてい
る。コーティング系に選択された重合体に対する有機溶
媒の使用はそれに伴う環境汚染、安全性、また経費の問
題が増大するに及んで、医薬用には水性重合体分散液の
使用が一般的になってきた。しかしながらこれらの各コ
ーティング系には、有機溶媒系または水性溶媒系のいず
れについてもそれぞれの重合体に特有の欠点が存在する
。
媒または水性溶媒のいずれを用いる系もよく知られてい
る。コーティング系に選択された重合体に対する有機溶
媒の使用はそれに伴う環境汚染、安全性、また経費の問
題が増大するに及んで、医薬用には水性重合体分散液の
使用が一般的になってきた。しかしながらこれらの各コ
ーティング系には、有機溶媒系または水性溶媒系のいず
れについてもそれぞれの重合体に特有の欠点が存在する
。
たとえば水性溶媒が用いられるセルロース誘導重合体で
は高い硬化温度を必要とし、一方、有機溶媒系における
アクリル重合体は粘着性が強く、最終製品に抗粘着剤の
添加が必要とされる。
は高い硬化温度を必要とし、一方、有機溶媒系における
アクリル重合体は粘着性が強く、最終製品に抗粘着剤の
添加が必要とされる。
これらの問題点を克服するための努力から、たとえば英
国特許環2.086,725号および第2.157,1
70号に記載されているように、医薬活性物質のコーテ
ィングに重合体混合物の使用が行われるようになった。
国特許環2.086,725号および第2.157,1
70号に記載されているように、医薬活性物質のコーテ
ィングに重合体混合物の使用が行われるようになった。
これらの混合物は、!?6hm Pharma GIJ
BH(Darmstadt、 ドイツ連邦共和国)か
らEudrag i t[F]E30Dの商品名で市販
されている分子量aoo、oooのアクリル酸エチルメ
タクリル酸メチルのようなアクリル重合体の水性分散液
と、FMCCorporation (Philade
lphia。
BH(Darmstadt、 ドイツ連邦共和国)か
らEudrag i t[F]E30Dの商品名で市販
されている分子量aoo、oooのアクリル酸エチルメ
タクリル酸メチルのようなアクリル重合体の水性分散液
と、FMCCorporation (Philade
lphia。
p6Hnsy 1van ia 、 米国)から市販
されているAquacoatOECD−30のようなセ
ルロースから誘導される重合体の水性分散液とを混合す
ることによって調製される。すなわち、Aquacoa
tOECD −30とEudragit■E30Dを混
合して、コーティングに適した分散体を生成させる。し
かしながら、この混合物は組成の異なる2種類の粒子か
ら構成されるので、フィルム形成時の相互作用の程度は
所望されるほどに高くはない。一方、分散体が以下に述
べる乳濁液/溶媒蒸発法を用いて製造される本発明のコ
ーティング系によれば、医薬投与剤型用の改良されたコ
ーティング系、およびそれによる新規な投与剤をが提供
される。
されているAquacoatOECD−30のようなセ
ルロースから誘導される重合体の水性分散液とを混合す
ることによって調製される。すなわち、Aquacoa
tOECD −30とEudragit■E30Dを混
合して、コーティングに適した分散体を生成させる。し
かしながら、この混合物は組成の異なる2種類の粒子か
ら構成されるので、フィルム形成時の相互作用の程度は
所望されるほどに高くはない。一方、分散体が以下に述
べる乳濁液/溶媒蒸発法を用いて製造される本発明のコ
ーティング系によれば、医薬投与剤型用の改良されたコ
ーティング系、およびそれによる新規な投与剤をが提供
される。
本発明に関連する重合体の混合物が示されている他の参
考文献としてはヨーロッパ特許第148.811号およ
び第142.877号、またベルギー特許第901.3
28号がある。しかしながら、上記特許に開示された重
合体のいずれの混合物も、本発明で見出されたような微
粒子を与えるものではない。とくに粒子の製造に、本発
明が新規であり、容易に想到し得るものではない点が存
在する。
考文献としてはヨーロッパ特許第148.811号およ
び第142.877号、またベルギー特許第901.3
28号がある。しかしながら、上記特許に開示された重
合体のいずれの混合物も、本発明で見出されたような微
粒子を与えるものではない。とくに粒子の製造に、本発
明が新規であり、容易に想到し得るものではない点が存
在する。
すなわち、本発明は、2種類の重合体、一方は水中で膨
潤性の、すなわちアクリル系重合体(acrylic−
based polymer)と、第二の水不溶性の、
すなわちセルロース誘導重合体とを、溶解または分散、
好ましくは溶解させ、この場合溶解には単一の有機溶媒
、好ましくはメチレンクロリドを用い、ついでこれを水
中に加えて別個の分散体を生成させると、ミクロン以下
の微粒子、はぼナノ粒子(偽ラテックス)であって、新
規な組成を有し、各ナノ粒子が本質的に同じ組成をもつ
超微粒子が得られることを発見し、完成されたものであ
る。このような組成物は、医薬投与剤型への使用に望ま
しい、予期し得ない凝集性を提供するものである。
潤性の、すなわちアクリル系重合体(acrylic−
based polymer)と、第二の水不溶性の、
すなわちセルロース誘導重合体とを、溶解または分散、
好ましくは溶解させ、この場合溶解には単一の有機溶媒
、好ましくはメチレンクロリドを用い、ついでこれを水
中に加えて別個の分散体を生成させると、ミクロン以下
の微粒子、はぼナノ粒子(偽ラテックス)であって、新
規な組成を有し、各ナノ粒子が本質的に同じ組成をもつ
超微粒子が得られることを発見し、完成されたものであ
る。このような組成物は、医薬投与剤型への使用に望ま
しい、予期し得ない凝集性を提供するものである。
発明の要約
本発明は、
I)セルロース誘導重合体とアクリル系重合体とを有機
溶媒、好ましくはメチレンクロリド中に混合し、i)工
程i)の混合物を水中に乳化し、ついで1ii)その乳
濁液(emulsion)から有機溶媒を除去する工程
からなる分散体(d 1spers 1on)の製造方
法2)上記l)において製造される分散体3)上記2)
から主として水を除去して製造され、水中に固体分(重
合体混合物) 15〜30%(重it/容量)を有する
偽ラテックスである組成物 4)セルロース誘導重合体とアクリル系重合体を主組成
とする粒子からなる組成物 5)上記4)の組成物を主組成とするコーティングを有
する医薬投与剤型 6)ベレット、顆粒、錠剤、カプセル剤または懸濁剤で
ある上記5)の剤型 である。
溶媒、好ましくはメチレンクロリド中に混合し、i)工
程i)の混合物を水中に乳化し、ついで1ii)その乳
濁液(emulsion)から有機溶媒を除去する工程
からなる分散体(d 1spers 1on)の製造方
法2)上記l)において製造される分散体3)上記2)
から主として水を除去して製造され、水中に固体分(重
合体混合物) 15〜30%(重it/容量)を有する
偽ラテックスである組成物 4)セルロース誘導重合体とアクリル系重合体を主組成
とする粒子からなる組成物 5)上記4)の組成物を主組成とするコーティングを有
する医薬投与剤型 6)ベレット、顆粒、錠剤、カプセル剤または懸濁剤で
ある上記5)の剤型 である。
発明の詳細な説明
本発明においては、「セルロース誘導重合体」の語は、
一般的に長時間放出性剤型の製剤用としてよく知られて
いる、各種の水不溶性セルロースエーテルおよびエステ
ルを意味する。
一般的に長時間放出性剤型の製剤用としてよく知られて
いる、各種の水不溶性セルロースエーテルおよびエステ
ルを意味する。
したがって、セルロース誘導重合体の基本構造は式I
II OR,CI+、−OR。
で示され、次表の重合体がたとえば包含される。
本発明において好ましいセルロース誘導重合体は、長時
間放出性医薬投与剤型の処方用としてよく知られている
セルロースエーテル、タトえばエチルセルロース(EC
)、およびセルロースエステル、たとえばセルロースア
セテート、セルロースアセテートフタレート等である。
間放出性医薬投与剤型の処方用としてよく知られている
セルロースエーテル、タトえばエチルセルロース(EC
)、およびセルロースエステル、たとえばセルロースア
セテート、セルロースアセテートフタレート等である。
この中で最も好ましいものはエチルセルロースである。
本発明においては、「アクリル系重合体」の語は水膨潤
性のアクリル樹脂を意味し、同じく一般に長時間放出性
医薬剤型の処方用としてよく知られたものである。これ
らのアクリル樹脂でとくによく知られているものはR5
hm PharmaGMBHから市販されている各種の
Eudragit■樹脂で、たとえば次表に示すものが
ある。
性のアクリル樹脂を意味し、同じく一般に長時間放出性
医薬剤型の処方用としてよく知られたものである。これ
らのアクリル樹脂でとくによく知られているものはR5
hm PharmaGMBHから市販されている各種の
Eudragit■樹脂で、たとえば次表に示すものが
ある。
Eudragit E
−CH。
CH。
−CH。
−C,H。
−CH。
一/′\
CH,CH3
−CH□H1
CH。
H2C−N−CH,・X
CH。
(10%)
−CH。
Eudragit R5
−CH。
−C,H。
−CH。
CH2
H,CニーN’−CH,・X
CH。
(5%)
H
−CH。
本発明における使用に最も好ましい「アクリル系重合体
」はEudragit■R3である。すなわち、本発明
においてとくに好ましいものはEudragiLR3(
RS)またはRLである。
」はEudragit■R3である。すなわち、本発明
においてとくに好ましいものはEudragiLR3(
RS)またはRLである。
本発明においては、セルロース誘導重合体とアクリル系
重合体は、重量比3:l〜1:3、好ましくは比l:l
〜2:lで混合される。
重合体は、重量比3:l〜1:3、好ましくは比l:l
〜2:lで混合される。
セルロース誘導重合体とアクリル系重合体の混合物は有
機溶媒中に溶液としてもよいし、またこれは溶液でなく
てもよい。すなわち、混合物を溶液とすることが本発明
の好ましい態様ではあるが、混合物は本技術分野におい
ていわれるコロイドのような分散体であってもよい。
機溶媒中に溶液としてもよいし、またこれは溶液でなく
てもよい。すなわち、混合物を溶液とすることが本発明
の好ましい態様ではあるが、混合物は本技術分野におい
ていわれるコロイドのような分散体であってもよい。
一般に、2種の異なる重合体の共通の溶媒中の溶液を混
合すると、両重合体は様々な相互作用を受けて、重合体
濃度があるレベル以上であると相分離を招く。非混和性
は例外というよりもむしろ通例の現象である。しかしな
がら驚くべきことに、本発明の好ましい態様においては
、エチルセルロースもしくはEC重合体と、RS重合体
すなわちEudragiL@ RS l’00の好ま
しい混合物をメチレンクロリドに溶解した場合、澄明な
溶液が得られ、本発明による共通の溶媒中における両重
合体の混合性を示している。混合物が澄明な溶液でない
場合も、澄明な溶液について以下に述べるのと同じ方法
で処理される。
合すると、両重合体は様々な相互作用を受けて、重合体
濃度があるレベル以上であると相分離を招く。非混和性
は例外というよりもむしろ通例の現象である。しかしな
がら驚くべきことに、本発明の好ましい態様においては
、エチルセルロースもしくはEC重合体と、RS重合体
すなわちEudragiL@ RS l’00の好ま
しい混合物をメチレンクロリドに溶解した場合、澄明な
溶液が得られ、本発明による共通の溶媒中における両重
合体の混合性を示している。混合物が澄明な溶液でない
場合も、澄明な溶液について以下に述べるのと同じ方法
で処理される。
澄明な溶液を水中に分散させる( EC/ R3分散体
)。この分散体には、本技術分野で知られたものの中か
ら適当な乳化安定剤を添加してもよい。この初期乳化液
の安定化には、化学的な種類の異なる様々の界面活性剤
が使用できる。使用可能な界面活性剤には、ポリソルベ
ート、ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそのプロピ
レンオキシドおよびエチレンオキシド混合物のブロック
重合体が包含される。脂肪アルコールも上述の界面活性
剤と組合せて使用できる。ポリソルベート80(IcI
Americas)とセチルアルコールの混合物は、
本発明の乳化液の製造に使用するのに好ましい界面活性
剤である。初期の水中への有機溶媒乳濁液の調製には、
分散体をついで超音波処理してもよい。
)。この分散体には、本技術分野で知られたものの中か
ら適当な乳化安定剤を添加してもよい。この初期乳化液
の安定化には、化学的な種類の異なる様々の界面活性剤
が使用できる。使用可能な界面活性剤には、ポリソルベ
ート、ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそのプロピ
レンオキシドおよびエチレンオキシド混合物のブロック
重合体が包含される。脂肪アルコールも上述の界面活性
剤と組合せて使用できる。ポリソルベート80(IcI
Americas)とセチルアルコールの混合物は、
本発明の乳化液の製造に使用するのに好ましい界面活性
剤である。初期の水中への有機溶媒乳濁液の調製には、
分散体をついで超音波処理してもよい。
この初期乳濁液は、液滴のサイズを低下させて安定な最
終乳濁液を得るために、マイクロフルイダイザーを通過
させることができる。最終乳濁液は室温に少なくとも2
力月まで保存しても、相分離は肉眼では観察されない。
終乳濁液を得るために、マイクロフルイダイザーを通過
させることができる。最終乳濁液は室温に少なくとも2
力月まで保存しても、相分離は肉眼では観察されない。
初期乳濁液では、溶媒の液滴は単分散ではなく、小さな
液滴が大きな液滴に合体する傾向がある。液滴のサイズ
が大きいほど、合体の傾向は大きく、液滴のサイズはさ
らに増大する。したがって、乳濁液にマイクロフルイダ
イゼーションを適用する。得られた最終乳濁液は単分散
したミクロン以下の液滴を含有し、液滴はブラウン運動
により、合体や沈降を生じることはない。液滴のサイズ
の火見の評価は、排液後の容器壁土に生成する薄膜の外
観から可能である。青色ないし灰色の半透明の膜は液滴
のサイズがミクロン以下の範囲であることを示す。
液滴が大きな液滴に合体する傾向がある。液滴のサイズ
が大きいほど、合体の傾向は大きく、液滴のサイズはさ
らに増大する。したがって、乳濁液にマイクロフルイダ
イゼーションを適用する。得られた最終乳濁液は単分散
したミクロン以下の液滴を含有し、液滴はブラウン運動
により、合体や沈降を生じることはない。液滴のサイズ
の火見の評価は、排液後の容器壁土に生成する薄膜の外
観から可能である。青色ないし灰色の半透明の膜は液滴
のサイズがミクロン以下の範囲であることを示す。
分散体もしくは乳濁液をついで、1気圧で撹拌しながら
38°C〜42°C1好ましくは約42°Cに加熱して
有機溶媒を逐い出す。有機溶媒の除去後も、蒸発過程は
、水中の重合体混合物の濃度が約15%(重量/容量)
に達するまで継続する。
38°C〜42°C1好ましくは約42°Cに加熱して
有機溶媒を逐い出す。有機溶媒の除去後も、蒸発過程は
、水中の重合体混合物の濃度が約15%(重量/容量)
に達するまで継続する。
蒸発過程は本技術分野において知られている任意の手段
によって行うことが可能で、たとえば真空を用いもっと
低温で実施することもできる。
によって行うことが可能で、たとえば真空を用いもっと
低温で実施することもできる。
本発明の系は、水に分散されたきわめて微小な粒子を有
する偽ラテックス系である。分散体の光散乱性は乳濁液
について述べた性質と類似する。粒子サイズは低いミク
ロン以下の範囲にある。分散体は少なくとも2力月間安
定である。
する偽ラテックス系である。分散体の光散乱性は乳濁液
について述べた性質と類似する。粒子サイズは低いミク
ロン以下の範囲にある。分散体は少なくとも2力月間安
定である。
この間に沈降または集合を生じることはない。
有機溶媒をたとえば蒸発によって除去すると、各ナノス
フェア(nanosphere)中にECのようなセル
ロース誘導体とRSのようなアクリル系重合体が残る。
フェア(nanosphere)中にECのようなセル
ロース誘導体とRSのようなアクリル系重合体が残る。
これらのナノスフェアが本発明である。
溶媒蒸発後、好ましいポリメタクリレートたとえばEu
dragit@ R5が小粒子中に固定化され、その四
級アンモニウム基がイオン化して粒子上に有意な表面電
位を提供するものと思われる。これらのナノスフェアの
表面に発生する電荷が懸濁液の安定性を著しく増大させ
るものと考えられる。
dragit@ R5が小粒子中に固定化され、その四
級アンモニウム基がイオン化して粒子上に有意な表面電
位を提供するものと思われる。これらのナノスフェアの
表面に発生する電荷が懸濁液の安定性を著しく増大させ
るものと考えられる。
すなわち、本発明における好ましいEC/ R5分散体
は、表面上に固定化された陽電荷(R5中の四級アンモ
ニウム基)を有する重合体粒子すなわちナノスフェアを
含有する。得られた長期にわたる安定性は、好ましい本
発明の系における利点である。セチルアルコールおよび
Tveen 80は最終の偽ラテックスの安定性にはあ
まり寄与しないが、初期の水中油型乳濁液の製造時に必
要である。
は、表面上に固定化された陽電荷(R5中の四級アンモ
ニウム基)を有する重合体粒子すなわちナノスフェアを
含有する。得られた長期にわたる安定性は、好ましい本
発明の系における利点である。セチルアルコールおよび
Tveen 80は最終の偽ラテックスの安定性にはあ
まり寄与しないが、初期の水中油型乳濁液の製造時に必
要である。
本技術分野で知られている可塑剤も本発明の系に加えら
れる。好ましいEC/ R3分散体を包含する本発明は
制御放出医薬製剤のコーティングのだめの使用を意図す
るものであるから、水性溶媒中に容易に浸出する水溶性
可塑剤は望ましくない。本技術分野において分散体中へ
のこのような使用が知られている可塑剤を評価するには
、遊離フィルム(free film)が調製される。
れる。好ましいEC/ R3分散体を包含する本発明は
制御放出医薬製剤のコーティングのだめの使用を意図す
るものであるから、水性溶媒中に容易に浸出する水溶性
可塑剤は望ましくない。本技術分野において分散体中へ
のこのような使用が知られている可塑剤を評価するには
、遊離フィルム(free film)が調製される。
遊離フィルムへの使用には本技術分野ではトリアセチン
が勧められている。残念ながら、このフィルムは数時間
水中に浸漬するともろくなる。
が勧められている。残念ながら、このフィルムは数時間
水中に浸漬するともろくなる。
したがって、フィルムコーティングのためには、遊離フ
ィルム調製時にトリアセチンに代えて各種の可塑剤が使
用される。Kodakから市販されているMyvace
L 9−45で作られたフィルムは同じく蝋質でもろい
が、数時間水中に浸漬すると強固になる。Pfizer
から市販されているC1Lr。
ィルム調製時にトリアセチンに代えて各種の可塑剤が使
用される。Kodakから市販されているMyvace
L 9−45で作られたフィルムは同じく蝋質でもろい
が、数時間水中に浸漬すると強固になる。Pfizer
から市販されているC1Lr。
flex A −2、A−4およびジエチル7タレート
(DEP)で作られたフィルムは可撓性で、水中に5時
間浸漬しても影響されない。しかしながら、−覆水中に
浸漬すると、これらのフィルムもある程度もろくなる。
(DEP)で作られたフィルムは可撓性で、水中に5時
間浸漬しても影響されない。しかしながら、−覆水中に
浸漬すると、これらのフィルムもある程度もろくなる。
これらの可塑剤の低い溶解性から、水性メジウム中での
溶出時、コーティングの統合性を維持することが期待さ
れる。
溶出時、コーティングの統合性を維持することが期待さ
れる。
可塑剤としてトリアセチン(25%)を使用して様々の
重合体分散系の遊離フィルムを調製する。
重合体分散系の遊離フィルムを調製する。
フィルムの軟化温度を熱機械的解析(TMA)によって
測定する。本発明のEC/ RS分散系の軟化温度はE
Cと姑の軟化温度の平均であるが、従来技術における混
合物の軟化温度はRSの軟化温度に類似する。後者の結
果は、従来技術の混合物においてはRSがECと相互作
用せず、このような混合物のフィルムはRSの軟化と同
時に軟化することを示している。これに対し、本発明の
好ましいEC/ R5分散系ならびに本発明の他の分散
系では、重合体間たとえばECとR3の間に分子レベル
でのより強い相互作用が、本明細書に記載した製造時に
生じるものと考えられ、その遊離フィルムは新しい物理
機械的性質を示す。
測定する。本発明のEC/ RS分散系の軟化温度はE
Cと姑の軟化温度の平均であるが、従来技術における混
合物の軟化温度はRSの軟化温度に類似する。後者の結
果は、従来技術の混合物においてはRSがECと相互作
用せず、このような混合物のフィルムはRSの軟化と同
時に軟化することを示している。これに対し、本発明の
好ましいEC/ R5分散系ならびに本発明の他の分散
系では、重合体間たとえばECとR3の間に分子レベル
でのより強い相互作用が、本明細書に記載した製造時に
生じるものと考えられ、その遊離フィルムは新しい物理
機械的性質を示す。
本発明の分散体を用いるコーティング過程は本技術分野
で知られている過程と同様である。
で知られている過程と同様である。
コーティング時には、本発明の好ましい分散体(EC−
RS)では、流動床温度を35°Cまたはそれ以上に設
定するとベレットの凝集(agglo−merate)
が起こることが明らかにされている。
RS)では、流動床温度を35°Cまたはそれ以上に設
定するとベレットの凝集(agglo−merate)
が起こることが明らかにされている。
本発明の可変部分であるコーティング条件を適宜変動さ
せうろことは通常の熟練者には自明のとおりである。流
動床温度を上昇させた場合に(R3では30°C以上)
認められる粘着性はアクリル系重合体に固有のものと思
われる。したがって、導入口温度は、粘着が回避できる
1流動床温度を与えるように、R3の場合約20°Cに
調整される。この条件の調整により、ベレットの効果的
な流動化が可能になる。
せうろことは通常の熟練者には自明のとおりである。流
動床温度を上昇させた場合に(R3では30°C以上)
認められる粘着性はアクリル系重合体に固有のものと思
われる。したがって、導入口温度は、粘着が回避できる
1流動床温度を与えるように、R3の場合約20°Cに
調整される。この条件の調整により、ベレットの効果的
な流動化が可能になる。
本発明のコーティングの利点のひとつは薬剤放出データ
である。また、低温でのコーティング過程で集合が回避
できることも本発明の有用性のひとつである。集合をさ
らに低減するためにはコーティング材料中に15%のタ
ルクを混合してもよい。
である。また、低温でのコーティング過程で集合が回避
できることも本発明の有用性のひとつである。集合をさ
らに低減するためにはコーティング材料中に15%のタ
ルクを混合してもよい。
本発明の重合体分散体中のアクリル系重合体、たとえば
R5の含量は50%から33%に低下させることができ
る。その結果、放出像の緩除化が観察される。すなわち
、分散体中のアクリル系重合体、たとえばR5の減量は
放出速度の緩徐化に寄与する。したがって、本発明のコ
ーティングに対する薬剤の透過性は、本発明におけるエ
チルセルロースたとえばECとポリメタクリレートたと
えばR5の比率を変えることで操作できる。
R5の含量は50%から33%に低下させることができ
る。その結果、放出像の緩除化が観察される。すなわち
、分散体中のアクリル系重合体、たとえばR5の減量は
放出速度の緩徐化に寄与する。したがって、本発明のコ
ーティングに対する薬剤の透過性は、本発明におけるエ
チルセルロースたとえばECとポリメタクリレートたと
えばR5の比率を変えることで操作できる。
ポリメタクリレート(R3)含量が高いほど、溶質の拡
散に利用できる透過通路が増加する。セルロース誘導重
合体たとえばECめ増量は、所望により拡散速度を低下
させる場合に有効である。
散に利用できる透過通路が増加する。セルロース誘導重
合体たとえばECめ増量は、所望により拡散速度を低下
させる場合に有効である。
以下の実施例においては、コーティングの過程を通じて
低温が使用されてもよく、完全なフィルム生成が達成さ
れないかもしれない。新たtこコーティングしたペレッ
トと一夜55°Cで硬化させたペレットとの比較溶出試
験では、硬化ベレットによって薬剤放出速度は有意に低
下することが明らかにされCいる。したがって、付加的
な硬化が好ましい場合も考えられる。
低温が使用されてもよく、完全なフィルム生成が達成さ
れないかもしれない。新たtこコーティングしたペレッ
トと一夜55°Cで硬化させたペレットとの比較溶出試
験では、硬化ベレットによって薬剤放出速度は有意に低
下することが明らかにされCいる。したがって、付加的
な硬化が好ましい場合も考えられる。
上述の観察および溶出データに基づき、本発明のセルロ
ース誘導重合体とアクリル系重合体(たとえばEC/
R5)分散体は、放出性の改良された製剤のコーティン
グを提供するものである。
ース誘導重合体とアクリル系重合体(たとえばEC/
R5)分散体は、放出性の改良された製剤のコーティン
グを提供するものである。
すなわち、本発明の水性分散体から調製される顆粒は調
合薬に使用できる。
合薬に使用できる。
本発明によりコーティングされた顆粒は様々な添加物と
混合するのが有利な場合もある。添加物には少量たとえ
ば0.5〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素たとえば
、公知の、Degussa(Frankfurt、
ドイツ連邦共和国)から販売されているAerosil
@ が包含される。この添加により、顆粒の自由流動性
が改善される。コーティング材料混合物には通常、少量
の他の補助剤、たとえば着色料または風味剤を添加する
こともできる。
混合するのが有利な場合もある。添加物には少量たとえ
ば0.5〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素たとえば
、公知の、Degussa(Frankfurt、
ドイツ連邦共和国)から販売されているAerosil
@ が包含される。この添加により、顆粒の自由流動性
が改善される。コーティング材料混合物には通常、少量
の他の補助剤、たとえば着色料または風味剤を添加する
こともできる。
要約すれば、本発明による医薬活性顆粒は既知の方法で
製造できる。これはコーティングされた顆粒の場合にも
適用される。コーティング顆粒はこの目的で公知の流動
床スプレー装置、またはコーティングパンで製造される
。コーティング用の本発明の分散体は水性分散体として
室温で供給され、噴霧は空気により25〜35℃の温度
で実施される。この方法で個々の顆粒が容易に得られる
。換言すれば、望ましくない顆粒の集合は起こらない。
製造できる。これはコーティングされた顆粒の場合にも
適用される。コーティング顆粒はこの目的で公知の流動
床スプレー装置、またはコーティングパンで製造される
。コーティング用の本発明の分散体は水性分散体として
室温で供給され、噴霧は空気により25〜35℃の温度
で実施される。この方法で個々の顆粒が容易に得られる
。換言すれば、望ましくない顆粒の集合は起こらない。
医薬活性顆粒は、本発明によれば、この顆粒を、高い崩
壊能および良好な結合性を有する崩壊剤ならびに錠剤の
形成に用いられる他の慣用の補助剤とともに、広範囲の
用量の成型形状たとえば錠剤またはカプセルもしくは棒
状の圧縮製品に圧縮することによって使用できる。この
ようにして得られた成型体は、投与された患者の胃内で
個別の顆粒に急速に崩壊する性質、すなわち良好な分散
性を有する。この方法で、消化管内における局所的な過
剰濃度の活性物質の供給は防止され、吸収領域に広く分
散した活性物質の均一かつ緩徐な放出が保証される。個
々の顆粒が圧縮してもほとんど損われていないことは顕
微鏡検査で確認され、活性物質は顆粒から放出されると
、活性物質は事実上完全にその本来の有利な性質を発現
することができる。成型体を2種またはそれ以上の活性
物質で製造することが必要な場合は、個別に着色した医
薬活性顆粒を別々に製造することができる。これは確認
を容易にし、また患者に2種またはそれ以上の活性物質
を含む製剤を服用していることを気づかせることができ
る。
壊能および良好な結合性を有する崩壊剤ならびに錠剤の
形成に用いられる他の慣用の補助剤とともに、広範囲の
用量の成型形状たとえば錠剤またはカプセルもしくは棒
状の圧縮製品に圧縮することによって使用できる。この
ようにして得られた成型体は、投与された患者の胃内で
個別の顆粒に急速に崩壊する性質、すなわち良好な分散
性を有する。この方法で、消化管内における局所的な過
剰濃度の活性物質の供給は防止され、吸収領域に広く分
散した活性物質の均一かつ緩徐な放出が保証される。個
々の顆粒が圧縮してもほとんど損われていないことは顕
微鏡検査で確認され、活性物質は顆粒から放出されると
、活性物質は事実上完全にその本来の有利な性質を発現
することができる。成型体を2種またはそれ以上の活性
物質で製造することが必要な場合は、個別に着色した医
薬活性顆粒を別々に製造することができる。これは確認
を容易にし、また患者に2種またはそれ以上の活性物質
を含む製剤を服用していることを気づかせることができ
る。
本発明によって得られる成型体に使用するのに適当な高
い崩壊能と良好な結合性を有する崩壊剤としては、とく
に、架橋ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、たと
えばGAF Corporation(New Yor
k、 NY、米国)のPa l yp 1asdon■
XLまたはBASF(Ludwingshafen/
Rhein、ドイツ連邦共和国)のKollidon■
CLがある。
い崩壊能と良好な結合性を有する崩壊剤としては、とく
に、架橋ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、たと
えばGAF Corporation(New Yor
k、 NY、米国)のPa l yp 1asdon■
XLまたはBASF(Ludwingshafen/
Rhein、ドイツ連邦共和国)のKollidon■
CLがある。
錠剤も本発明に包含される。このような錠剤はコーティ
ング顆粒から製造することもできるし、また錠剤自体を
コーティングしてもよい。
ング顆粒から製造することもできるし、また錠剤自体を
コーティングしてもよい。
錠剤の製造に慣用される他の補助剤としては、とくに結
合剤、滑沢剤および抗粘着剤を挙げることができる。
合剤、滑沢剤および抗粘着剤を挙げることができる。
本発明で得られる成型体の製造には、通常の錠剤製造機
が使用できる。
が使用できる。
成型体の機械的強度は驚異的良好で、したがって、すべ
ての所望の慣用剤型たとえば錠剤およびカプセルまたは
棒状成型製品の製造が可能である。割線を設けることも
できる。これらの圧縮製品には所望により、その目的で
公知のラッカーの保護コーティングを施すこともできる
。
ての所望の慣用剤型たとえば錠剤およびカプセルまたは
棒状成型製品の製造が可能である。割線を設けることも
できる。これらの圧縮製品には所望により、その目的で
公知のラッカーの保護コーティングを施すこともできる
。
経口的投与に使用することができ、胃腸管での遅延放出
性が所望のすべての医薬活性物質が、顆粒または適当な
サイズの結晶な形で、本発明によって処理されるのに適
している。しかしながら、本発明は、かなりの高濃度で
用いられる場合に胃腸管の粘膜層の局所刺激を生じ、ま
た大量の1回用量が投与される活性物質に使用する場合
とくに有利である。
性が所望のすべての医薬活性物質が、顆粒または適当な
サイズの結晶な形で、本発明によって処理されるのに適
している。しかしながら、本発明は、かなりの高濃度で
用いられる場合に胃腸管の粘膜層の局所刺激を生じ、ま
た大量の1回用量が投与される活性物質に使用する場合
とくに有利である。
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。
実施例
EC/ RS分散体
■、エチルセルロース(EC) 30g、上述のEud
rag已■RS 100(R3) 30gおよびセチル
アルコール2gをメチレンクロリド333mQに溶解す
る。ICIAmerica(Wilmington、
Del、)からTween@ 80として市販されてい
るポリソルベート80(1,5g)ヲ蒸留水112に溶
解する。メチレンクロリド溶液を、3枚羽根の撹拌シャ
フトを付した速度可変撹拌器藝を用いて水相中に徐々に
分散させる。粗孔濁液を室温で30分間撹拌し、ついで
5分間超音波撹拌を行う。次に乳濁液を、600ps
iで操作したマイクロフルイダイザーに通してホモジナ
イズする。液滴粒径が低下した均一な懸濁液を得るには
3回通過させる。空気を吹き込んで乳濁液から有機溶媒
を除去する。この過程を通して、乳濁液は絶えず42℃
で撹拌する。蒸発は、生成物の容量が400mQになる
まで継続する。生成した偽ラテックスは、水中に約15
%(重量/容量)の固体分を含有する。
rag已■RS 100(R3) 30gおよびセチル
アルコール2gをメチレンクロリド333mQに溶解す
る。ICIAmerica(Wilmington、
Del、)からTween@ 80として市販されてい
るポリソルベート80(1,5g)ヲ蒸留水112に溶
解する。メチレンクロリド溶液を、3枚羽根の撹拌シャ
フトを付した速度可変撹拌器藝を用いて水相中に徐々に
分散させる。粗孔濁液を室温で30分間撹拌し、ついで
5分間超音波撹拌を行う。次に乳濁液を、600ps
iで操作したマイクロフルイダイザーに通してホモジナ
イズする。液滴粒径が低下した均一な懸濁液を得るには
3回通過させる。空気を吹き込んで乳濁液から有機溶媒
を除去する。この過程を通して、乳濁液は絶えず42℃
で撹拌する。蒸発は、生成物の容量が400mQになる
まで継続する。生成した偽ラテックスは、水中に約15
%(重量/容量)の固体分を含有する。
■、エチルセルロースとEudragiLOR5の1:
1の分散体の製造にも同じ操作を使用する。
1の分散体の製造にも同じ操作を使用する。
乳濁液の安定化
5pan 80’中、Tween 80を10%ずつ増
加させてTveen 80を0%〜100%含む界面
活性剤混合物を調製する。この混合物各50mQを試験
管中2m(1の蒸留水に加える。ECおよびR3を含有
するメチレンクロリド溶液(各0.7ra12)を各試
験管に加え、混合物を超音波で撹拌する。試験管内の相
分離の程度は1日後に測定する。
加させてTveen 80を0%〜100%含む界面
活性剤混合物を調製する。この混合物各50mQを試験
管中2m(1の蒸留水に加える。ECおよびR3を含有
するメチレンクロリド溶液(各0.7ra12)を各試
験管に加え、混合物を超音波で撹拌する。試験管内の相
分離の程度は1日後に測定する。
遊離フィルムプレバレージョン
上記の例で製造したEC/ RS分教体の遊離フィルム
は、水性分散液を回転テフロン板上に噴霧して調製する
。この水性分散液は、重合体重量に対して25%のトリ
アセチンを可塑剤として含有する。
は、水性分散液を回転テフロン板上に噴霧して調製する
。この水性分散液は、重合体重量に対して25%のトリ
アセチンを可塑剤として含有する。
熱機械的解析(TMA)
遊離フィルムからサンプル小片(径約3 mm)を切り
取り、サーモメカニカルアナライザーの石英サンプル管
上に置く。サンプル空間には窒素ガスを充填し、加熱速
度IO°C/分で観察する。
取り、サーモメカニカルアナライザーの石英サンプル管
上に置く。サンプル空間には窒素ガスを充填し、加熱速
度IO°C/分で観察する。
重合体の軟化温度はサーモグラムから測定する。
コーティング操作
コーティング用組成物は、タルクの精製水中懸濁液をE
C/ R3分散体および可逆剤と混合して調製し、薬剤
ベレットのコーティングに使用する。コーティング用懸
濁液はコーティング過程を通して撹拌する。コーティン
グ条件はM1表に示す。
C/ R3分散体および可逆剤と混合して調製し、薬剤
ベレットのコーティングに使用する。コーティング用懸
濁液はコーティング過程を通して撹拌する。コーティン
グ条件はM1表に示す。
第 1
表
導入口温度 24°〜26°C排
出ロ温度 20°〜22°C流動
化空気容量(ファン)10−15 流 速 2〜6mL
’分噴霧空気圧 0.4〜0.8バ
一ルノズル幅 1.1mmコ
ーティングされたベレットの粘着性を低下させるために
、導入口温度は、コーティング過程の間、きわめて低い
温度に保持する。最初に、約2%のヒドロキシプロピル
メチルセルロースをベレットに適用してサブコーティン
グを行い、医薬活性物質、ジフェンヒドラミン塩酸塩の
、コーティングの初期段階における溶出および移動を防
止する。コーティングしたベレットは2部分に分ける。
出ロ温度 20°〜22°C流動
化空気容量(ファン)10−15 流 速 2〜6mL
’分噴霧空気圧 0.4〜0.8バ
一ルノズル幅 1.1mmコ
ーティングされたベレットの粘着性を低下させるために
、導入口温度は、コーティング過程の間、きわめて低い
温度に保持する。最初に、約2%のヒドロキシプロピル
メチルセルロースをベレットに適用してサブコーティン
グを行い、医薬活性物質、ジフェンヒドラミン塩酸塩の
、コーティングの初期段階における溶出および移動を防
止する。コーティングしたベレットは2部分に分ける。
一方はオーブン中55°Cで一夜硬化させ、他方は室温
に放置する。
に放置する。
溶 出
in vitro溶出試験は、米局溶出装置■(パドル
)法を用い、75rpmで実施する。溶出メジウムは3
7°Cの精製水である。サンプルは予め定められた時間
間隔で溶出容器から採取し、等容量の新鮮な溶出メジウ
ムで自動的に置換する。放出された薬剤の検定は258
nmにおいて分光測光法により実施する。
)法を用い、75rpmで実施する。溶出メジウムは3
7°Cの精製水である。サンプルは予め定められた時間
間隔で溶出容器から採取し、等容量の新鮮な溶出メジウ
ムで自動的に置換する。放出された薬剤の検定は258
nmにおいて分光測光法により実施する。
溶出試験の結果は、以下の第2.3.4.5および6表
に示す。
に示す。
第
表
コーティングしたジフェンヒドラミン
コーティングしたジフェンヒドラミン
0.16
0.33
0.5
1.5
A本硬化せず
8本55°Cで一夜硬化
A本硬化せず
8本55°Cで一夜硬化
第
表
0.16
0.33
0.5
1.5
A本硬化せず
B*55℃で一夜硬化
A本硬化せず
8本55°Cで一夜硬化
手
続
補
正
書
平成
年10月
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)i)セルロース誘導重合体とアクリル系重合体を有
機溶媒中に混合し、 ii)工程i)の混合物を水中に乳化し、ついで iii)その乳濁液から有機溶媒を除去することからな
る分散体の製造方法。 2)有機溶媒はメチレンクロリドである請求項1に記載
の方法。 3)セルロース誘導重合体はエチルセルロース、セルロ
ースアセテートまたはアセテートフタレートであり、ア
クリル系重合体はポリメタクリレートである請求項2に
記載の方法。 4)ポリメタクリレートはEudragit^[^R^
]RSまたはRLである請求項3に記載の方法。 5)セルロース誘導重合体とアクリル系重合体の比は1
:3〜3:1である請求項1に記載の方法。 6)比は1:1〜2:1である請求項5に記載の方法。 7)請求項1に記載の方法で、製造される分散体。 8)請求項7に記載の分散体から水を除去して製造され
、水中に固体分15〜30%(重量/容量)を含有する
偽ラテックスを形成させた組成物。 9)本質的にセルロース誘導重合体とアクリル系重合体
とから成る粒子からなる組成物。10)本質的に請求項
9に記載の組成物からなるコーティングを有する医薬投
与剤型。 11)顆粒の形状である請求項10に記載の投与剤型。 12)請求項11に記載の顆粒を有する錠剤、カプセル
剤または懸濁剤である投与剤型。13)錠剤からなる請
求項10に記載の投与剤型。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22545888A | 1988-07-28 | 1988-07-28 | |
US225,458 | 1988-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0273011A true JPH0273011A (ja) | 1990-03-13 |
Family
ID=22844948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19277689A Pending JPH0273011A (ja) | 1988-07-28 | 1989-07-27 | 医薬投与剤型製造用のセルロースおよびアクリル系重合体の水性重合体分散体およびその投与剤型 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0352800A3 (ja) |
JP (1) | JPH0273011A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100618152B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2006-08-29 | 주식회사 엘지생활건강 | 아크릴계 폴리머 분산 용액의 제조방법 |
JP2013510937A (ja) * | 2009-11-16 | 2013-03-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 固体(メタ)アクリレートコポリマーの分散剤による分散形態への変換方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
US6046259A (en) * | 1996-06-27 | 2000-04-04 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Stable aqueous dispersions of cellulose esters and their use in coatings |
ATE361061T1 (de) | 2000-04-20 | 2007-05-15 | Novartis Ag | Beschichtungszusammensetzung zur geschmacksmaskierung |
US6551617B1 (en) | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
EP2632584B1 (en) | 2010-10-26 | 2017-08-09 | Capsugel Belgium NV | A process for the manufacture of bulk enteric capsule shells |
CA2870134C (en) * | 2012-05-02 | 2020-04-28 | Capsugel France SAS | Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas) |
EP3065720A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Capsugel Belgium NV | Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3170764D1 (en) * | 1980-11-12 | 1985-07-04 | Ciba Geigy Ag | Fast disaggregating pharmaceutical tablet |
LU85058A1 (fr) * | 1983-10-24 | 1985-06-19 | Pharlyse | Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee,leur preparation et leur utilisation |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
US4833060A (en) * | 1988-03-21 | 1989-05-23 | Eastman Kodak Company | Polymeric powders having a predetermined and controlled size and size distribution |
-
1989
- 1989-07-27 JP JP19277689A patent/JPH0273011A/ja active Pending
- 1989-07-27 EP EP19890113903 patent/EP0352800A3/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100618152B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2006-08-29 | 주식회사 엘지생활건강 | 아크릴계 폴리머 분산 용액의 제조방법 |
JP2013510937A (ja) * | 2009-11-16 | 2013-03-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 固体(メタ)アクリレートコポリマーの分散剤による分散形態への変換方法 |
US9284416B2 (en) | 2009-11-16 | 2016-03-15 | Evonik Roehm Gmbh | Process for converting a solid (meth)acrylate copolymer into a dispersed form by means of a dispersing agent |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0352800A2 (en) | 1990-01-31 |
EP0352800A3 (en) | 1991-05-08 |
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