JPH07503003A - ニフェジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニフェジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法技術分野 本発明は、ニフェジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。本発 明は、特に、最も好ましい形態では１日１回投与され得る、投与時に標準の又は 延長された放出型を提供する、ニフェジピンを含有する徐放性医薬配合物に関す る。本発明は、又、その製造方法にも関する。

発明の背景 医薬のニフェジピンは、最近、急性アンギナ及び慢性高血圧のそれぞれの治療用 に迅速放出医薬調剤形態及び比較的ゆっくりと放出する医薬調剤形態で用いられ ている。アンギナの急性治療には、血漿中に比較的高濃度のニフェジピンを迅速 に得ることが望ましく、この必要条件は、ゼラチン軟カプセル内に含有された、 ニフェジピンの低分子量ポリエチレングリコール溶液から成る製剤によって満た される。高血圧の治療では、ずっと低い濃度範囲内でニフェジピン血漿濃度を維 持することが望ましいよってある。この目的のためにニフェジピンの改変された 製剤は入手可能であるが、それらは、はとんど１日に複数の投与回数を必要とし 、それは、その病気の症状のコントロールを最適にできないという臨床的欠点及 び患者の観点で不利益である。１日に一回より多く服用するという不便さは、処 方との合致に影響を与え、又、臨床的目標達成能力が乏しくなる。２つの調剤型 が非常に異なる理由は、ニフェジピンそれ自体が水に少ししか溶解しないからで ある。ニフェジピンの制御された放出系に関する特許出願の多くは、ニフェジピ ンの溶解度を低減させるのではなく、実際に増大させる手段を記載するものであ る。

このように、欧州特許第４７８９９号（カナダ特許第１１８０２７７号に対応） では、ニフェジピンを処理し、０．５乃至６ｉ／Ｈの大きい比表面を与えること によってニフェジピンの溶解制御を達成している。その明細書には、粉砕し、ふ るい分けすることにより、そして他の手段によらず、ニフェジピンの微細な結晶 を生成することが記載されている。

同様に、ＰＣＴ／ＥＰ８５１００４８１号では、比表面積を０，１乃至０．４２ ｒｒ！／　ｇに限定し、同量の増量剤と混合したニフェジピン結晶を、適した結 合剤を用いてスフエロイド不活性物質上に被覆することによって、ニフェジピン 溶解の制御を達成している。

さらに、ニフェジピンを処理して、固体の基質上に吸着させた溶液を形成する（ 英国特許第１．４５６．６１８号）か又は、高分子量のポリエチレングリコール （欧州特許第０２２０７６０号）か又は、ポリエチレングリコールのエステル又 はエーテル（欧州特許出願第０２４９５８７号）か又は、ポリビニルピロリドン を含むその他の選ばれた物質（英国特許第１．５７９．８１８号）を用いて固溶 体（共沈体としても知られた）を形成することによりニフェジピンの溶解の増大 を達成している。

ある物質と共に共沈体を形成することによるポリビニルピロリドンの、ある物質 の溶解度特性を増大させる能力は、かなり良く詳細に記載されている。そのよう な共沈体を形成するためには、用いるポリビニルピロリドンの量は活性物質の量 より過剰でなければならない。　゛ 欧州特許第３８５５８２号に、本出願人は、ニフェジピンの量より少ない量のポ リビニルピロリドンが実際に、最終固体剤形のニフェジピンの溶解をかなり遅く する医薬組成物を記載した。より特定すると、欧州特許第３８５５８２号には、 ニフェジピンの重量に基ついて１０乃至９０重量％の量のポリビニルピロリドン の存在下でニフェジピンの微粒子で被覆した、その大部分が１００マイクロメー トル以下の粒度を有する微細な、医薬として容認できる水溶性担体の粒子を含む 医薬組成物が開示されている。

本願発明者らは、これらの組成物が、約１２時間以下の時間にわたりニフェジピ ンをゆっくりと放出し、すなわちニフェジピンの１日２回投与用の潜在能力のあ る組成物を提供することができることを見出だした。ポリビニルピロリドンの量 を増加させることにより錠剤からのニフェジピンの放出を遅くする試みは、成功 せず、その系への他の物質の添加は、ポリビニルピロリドンの効果を少なくし、 それによってその組成物からのニフェジピンの放出を速めるのに成功しただけで あった。

以前から、アクリル樹脂が錠剤組成物に用いられていた。しかし、本発明におい て用いられるよりもずっと多い相対量で用いられており、得られた組成物は、短 期の放出プロフィールを有する。

英国特許第２２２９０９５号には、結晶形態のニフェジピン、親水化剤及び遅延 剤を含有する組成物が記載されている。ポリビニルピロリドンが、親水化剤とし て記載されているが、実施例は記載されていない。持続放出組成物では、必要な 遅延剤の量は、ニフェジピン含量に関して０．２乃至１．５重量部である。この 特許では、アクリルポリマーが用いられる場合よりも少量しか必要でないという ことで遅延剤としてはポリビニルブチレートが好ましい。

国際特許出願マ０８６１０１７１７号では、ニフェジピンを、最初にポリビニル ピロリトノで湿らせた蔗糖粒子に噴霧することによって被覆している。その後、 その被覆された粒子を、ニフェジピン１重量部に対して３５重量部の割合のオイ ドラノッド（Ｅｕｄｒａｓｉｔ）　（アクリルポリマー）で加湿する。

材木らによる、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ ａｌ　Ｐｈａｒ＋ｎａｃｙ　（１９８０年）、６巻、１３７乃至１６０頁及び、 Ｃｈｅｍ、　ｒ’ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　（１９８２年）、３０　（１２）　、 ４４７９乃至２２８８号では、ノ（沈体にお１）るＰＶＰの溶解度を増大し、迅 速な放出特性を有するニフエノピノ製剤をもたら＃−ためのポリマー物質の使用 について論じられている。

ＰＶＰかご己載されている箇所では、ＰＶＰとニフェジピンの共沈体において用 いられるＰＶＰの量は常にニア五／ピン含量よりも過剰量である。

発明の概略 ニフェジピンの、１日−回投与のための潜在能力を存する製品に対する需要があ る。本発明者らは、特定の医薬組成物、例えば本発明者らが先に出願した欧州特 許第３８５５８２号に記載した医薬組成物にアクリル樹脂を添加することにより 、１日１回投与剤として有用となる組成物を生成することを予期せずに見出だし た。

本発明は、ポリビニルピロリトノ又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの コポリマーとの混合物対ニフェジピンの重量比が１１乃至１・１０の範囲であり 、医薬的に容認できるアクリル系ポリマー対ニフェジピン含量の重量比か１４乃 至１２０である、ニフェジピンと、ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロ リトノと酢酸ビニルとのコポリマーとの混合物及び医薬的に容認できるアクリル 系ポリマーて被覆された水溶性の医薬的に容認できる水溶性の担体の微細粒子を 含む医薬組成物を提供する。

又、本発明は、ニフェジピンと、ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリ ドンと酢酸ビニルとのコポリマー及び医薬的に容認できるアクリル系ポリマー（ 例えばアクリル樹脂である）の適する溶媒溶液を生成し、その溶媒に不溶性で水 溶性の医薬的に容認できる微細な担体の粒子にその溶液を被覆し、そして被覆し た担体粒子の表面から溶媒を蒸発させることから成る、上記の医薬組成物の製造 方法をその発明の範囲に包含する。

本願明細書を通して、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを「Ｎ− ビニルピロリドンコポリマー」という。そのようなコポリマーの適する例として は、ＢＡＳＦから入手できるコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）　ＶＡ　６４がある 。

すべての割合は重量を基にする。好ましくは、アクリル系ポリマー対ニフェジピ ンの含量の比は、■・５乃至１・１２の範囲である。最も好ましいこの比は、１ ６乃至１：１０の範囲である。

組成物における、ポリビニルピロリドン又はＮ−ビニルピロリドンの含量対ニフ ェジピンの含量の比は、１２乃至１．８の範囲がさらに好ましい。非常に好まし くは、その比が１．２乃至１．５の範囲である。特に有利な比は、１４である。

本発明の非常に好ましい形態において、組成物においてニフェジピンは、圧倒的 に非晶形で存在する。本発明者らは、組成物が、結晶形のニフェジピンとは区別 される、担体に被覆されたポリビニルピロリドン（又はＮ−ビニルピロリドンコ ポリマー）、ニフェジピン及びアクリル系ポリマーの固溶体の高度な非晶質層で あると考える。しかし、本発明は、理論的考察により限定されるべきではなく、 ニフェジピンのいくらかがいくらかの結晶構造を有するという可能性を除外すべ きではない。

本発明者らのＳＥＭ（走査電子顕微鏡）の研究では、結晶性のニフェジピンは見 られなかった。

試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）溶解試験において本発明による組成物から放出さ れる医薬の量は、時間の平方根関係よりも良好な線状関係により時間に関係づけ られるのが好ましい。

本発明の組成物から形成される剤形単位は、実質的に８時間以上にわたるニフェ ジピンの線状放出を与える。

特定の態様の説明 医薬的に容認できる水溶性の担体は、医薬組成物の製造に通常用いられるどの担 体でもよく、例えば、乳精、蔗糖、マンノース、ソルビトール又はそれらの混合 物である。医薬的に容認できる水溶性の担体は、好ましくは２５０マイクロメー トル未満の粒度を有し、又、０．５ｉ／ｇより大きな比表面積を有する。

ポリビニルピロリトノとＮ−ビニルピロリドンコポリマーは、種々の医薬組成物 の製造に用いられる結合剤として知られているが、これらの物質は、本明細書に おいて特定した割合で用いられ、上記のようにアクリル系ポリマーと共に混合さ れた場合、肢覆された担体粒子からのニフェジピンの溶解の割合及び放出を制御 することにおいて特別な効果を有する。

本発明の医薬組成物中に組み入れられる医薬的に容認できるアクリル系ポリマー は、医薬的に容認できるどのアクリル系ポリマーでもよい。アクリル系ポリマー とは、そのモノマー単位が、主として又は全体的にアクリル酸系誘導体又はアリ ルアクリル酸系誘導体であることを意味する。少量、例えば１０重量％以下のコ モノマーか存在し１辱る。アクリル系ポリマーは、カチオン性、非イオン性又は アニオン性であり得て、例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート又は、 アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり得る。これら のどのアクリル系ポリマーも少量の第四アンモニウム基を有する。アクリル樹脂 であるような、非イオン性のアクリル系ポリマーか非常に好ましい。適するアク リル系ポリマーの例は、ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　）　Ｇ　 ｍ　ｂ　Ｈによりオイドラノノト（ＥｔｌＤＲＡＧＩＴ）の商品名で販売されて いる範囲の全部である。

本発明の方法の実施において、水溶性担体は、ニフェジピン／ポリビニルピロリ ドン、アクリル系ポリマーで単一工程法又は段階法で被覆される。例えば、溶液 のすへてを１段階て担体に被覆するか又は、好ましくは溶液の一部を担体に被覆 し、その混合物を粒状化し、そして乾燥し、その後に乾燥粒体に溶液の残りを肢 覆し、得られた混合物を乾燥し粒状化する。この段階法は、２段階より多い方法 で行ない得る。

本発明の方法において用いられる溶媒は、ニフェジピン、ポリビニルピロリドン 及びアクリル系ポリマーのための溶媒もなければならないが、医薬的に容認され る担体を溶解すべきではない。適する溶媒の例としては、低級脂肪族アルコール 、塩化メチレン又はクロロホルムがある。使用に最も好ましい溶媒は、クロロホ ルムである。

被覆した担体粒子の表面から溶媒が蒸発し、それによって、微細な医薬的に容認 できる水溶性担体の粒子上に被覆されたポリビニルピロリドン及びアクリル系ポ リマーの存在下でニフェジピンが放出される。記載したように、この被覆におい て、ニフェジピンは、結晶質ではなく非晶質の特性を示すことが好ましい。

本発明の医薬組成物は、従来のように、錠剤又はカプセルのような固体の単位剤 形に製剤され得る。そのような製剤の製造には、潤滑剤、結合剤、安定剤等のよ うな従来の添加剤が用いられ得る。

本発明の医薬組成物は、良好な安定性を有し、容易に再現できる。その組成物の 製造中に、微粉砕は必要ではなく、微粉砕をしないことによりニフェジピン微粉 の生成を避ける。

乾式微粉砕技術は、時間かかかり、高価であり、さらにニフェジピンのような医 薬からの微粉が潜在的に有害であることが認識されるであろう。従って、本発明 の方法は、ニフェジピンを含有する医薬組成物の生産への経済的で単純な経路を 提供する。

本発明を下記の実施例及び添付の図面に言及してさらに記載する。

ニフェジピンとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をクロロホルム（３０■の呼称 含量のニフェジピンを含有する錠剤当り０．１５＋ｎｌの呼称量）中に溶解し、 プロペラ−ミキサーを用いて混合した。得られた溶液にアクリル樹脂［オイドラ ンット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　Ｒ，Ｓ　１（１（ｌコを溶解し、１０分間混合し た。

乳糖をミキサー粗砕機中に入れ、ニフェジピン／アクリル樹脂の半分とともに粒 状化した。溶液を添加後、１分間混合を続け、ミキサーを停止させ、そのボール をこすり落とし、ミキサーを再運転し、湿った粒体をさらに４分間混合した。

得られた湿った粒体を６０℃の空気挿入温度で１５分間流動床乾燥した。

第一乾燥工程で得られた粒体をミキサー／粗粉砕機に戻し、残りのニフェジピン ／アクリル樹脂溶液と再粒状化し、得られた粒体を１分間混合した。ミキサーを 停止させ、ボウルの側面をこすり落とし、そのミキサーを再運転し、湿った粒体 をさらに４分間混合した。得られた加湿粒体を６０℃の空気送入温度で１０分間 流動床乾燥させた。

ｉ得られた乾燥粒体を１嘘の開孔ステンレス鋼篩を通して、篩い分けし、６０℃ の空気送入温度で流動床乾燥した。

潤滑に１として用いる、適する量の水素化ヒマン曲及び精製したタルクを乾燥し た粒状物質に添加し、Ｙ−コーンブレンダーで１０分間ブレンドした。

得られた滑らかにされた粒状物質を加圧し錠剤にした。

実施例１ アクリル系ポリマー及びニフェジピンを１１２の重量比で含む組成物の製造光き に八で記載された一般的方法を用いて、それぞれが下記の組成を有する錠剤を製 造した。

ポリビニルピロリドン　７．５ 乳糖　３００．０ アクリル系ポリマー（オイドラジットＲ３）　２．５水素化ヒマシ油　３．５ 精製タルク　７１ ５０ｒｐｍの櫂速度を用いて溶解試験媒体として用いる２、５％重量／容量水性 ドデシル硫酸ナトリウム溶液を用いて３７℃で米国溶解試験袋ｒＩＬ２（ｕｓｐ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　２）で試験管内溶解 試験を行った。

これらの溶解試験における錠剤からのニフェジピンの放出速度を図１にプロット した。

実施例２ アクリル系ポリマー及びニフェジピンを１：８．５７の重量比で含む組成物の製 造光きにＡで記載した一般的方法を用いて、それぞれが下記の組成を有する錠剤 を製造した。

ポリビニルピロリドン　７．５ 乳糖　３００．０ アクリル系ポリマー（オイドラジット　Ｒ３）　３．５水素化ヒマン油　３．５ 精製タルク　７．１ 実施例１の方法に従って、溶解試験を行いそしてその結果を図１にプロットした 。

実施例３ アクリル系ポリマーとニフェジピンを１：６．６７の重量比で含む組成物の製造 光きの八で記載した一般的方法を用いて、各々が下記の組成を有する錠剤を製造 した。

重量部 ポリビニルピロリドン　７・５ 乳糖　３０００ アクリル系ポリマー（オイドラジット　Ｒ３）　４．５水素化ヒマノ油　３．５ 精製タルク　７．１ 実施例ＩＢの方法に従って溶解試験を行い、その結果を図１にプロットした。

実施例４ アクリル系ポリマーとニフェジピンを１４７の重量比で含む組成物の製造光きの 八で記載した一般的方法を用いて、各々が下記の組成を存する錠剤を製造した。

ポリビニルピロリドン　７５ 乳１！　３００．０ アクリル系ポリマー（オイドラジット　ＲＳ　）　６．３８水素化ヒマン油　３ ．５ 精製タル２　７．１ 実施例１の方法に従って溶解試験を行い、その結果を図１にプロットした。

表１は、実施例１乃至４の溶解試験データーを表形式で表わし、これは、図１の 溶解プロフィールよりもわずかに長い期間にわたり溶解プロフィールを示す。

表１は又、各配合物について５０％放出までの時間（ｒ＝ｏ）も示す。これらの 組成物のＴ・。値は、それらが有用な１日１回用製剤であることを示す。特に、 およそ７時間のＴ、。値を有する実施例２及び３の配合物は非常に有用である。

実施例５ アクリル系ポリマーとニフェジピンを１７５の重量比で含む組成物の製造光きに 記載した一般的方法を用いて、各々が下記の組成を有する錠剤を製造した。

重量部 ニフェジピン　３０．０ ポリビニルピロリドン　７．５ 乳糖　３００．０ アクリル系ポリマー（オイドラジット　Ｒ８）　４．０水素化ヒマシ油　３．５ 精製タルク　７．１ 本実施例で製造した錠剤を下記の試験で用いた。

表　１ 時間（時間）　実施例１　実施例２　実施例３　実施例４溶解試験プロフイール 、時間（時間）における６つの反復表からの平均放出％ ３．０　３１　１８　２２　１０ ４．０　２８　１４ ４．５　４８　２９ ５．０　３５　１９ ６．０　７０　４２　４５　２４ ８．０　６２　３７ この試験に用いた試験管内溶解方法では、この方法か、広範囲の放出速度にわた る生体内の結果と非常に満足のゆく相関関係を示す結果を与えることを示した。

実施例６ 下記の表２は、ポリビニルビクリトンとニフェジピンを１＋７．９、ｌ＋４及び １：２．７の重量比で用いた３つの開発スケールバッチにおける実施例１乃至４ におけるように行われた試験管内溶解試験の結果を示す。それぞれのバッチの配 合においてアクリル系ポリマー（オイドラジットＲ３）はニフェジピンに対して １：６．６７の重量比であった。バッチＮｏ、　２は、実施例３における配合と 等しかった。

バッチＮｏ、　１２　３ ＰＶＰ：Ｎ比　１ニア、９　１＋４　１：２．７時間（時間）　放出ニフェジピ ン％ 放出特徴 本発明者らは、本発明の組成物からの医薬放出におけるプロフィールが、零次速 度論（ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）に緊密に従うことを見出だ した。このこ七は、従来の生成物がそのプロフィールが、医薬の拡散が制御され た放出による非線状であるのと対照的である。線状放出プロフィールは、医薬の 体に対する供給速度が一定であることは比較的一定の血中レベルをもたらすので 非常に遊離である。

慢性の心臓疾患症状の、ニフェジピンを用いる治療において、このことは特に有 利である。さらに、ニフェジピンの使用に関連する副作用は、しばしば血中のニ フエンピンレベルのピークに関連するので低減され得る。

試験管内溶解試験に付された錠剤のバッチからの放出データーの統計的分析は、 本発明の錠剤からの医薬放出の型が、実質的に零次放出速度論に従うことを示す 。

換言すると、放出された医薬の量と時間の関係は線状である。このことは、吸収 に有効な医薬の量は期間を通してかなり一定であることを意味する。

個々の反復における錠剤からの放出データーは、それぞれの場合における出発点 から、生成物からの７０％以上の放出までの（ａ）試験管内溶解試験（Ｑａｔ） における、時間（１）の関数としての放出された医薬の量（Ｑ）の線状関係そし て （ｂ）試験管内溶解試験（Ｑａ、／Ｔ−）における、放出された医薬の量（Ｑ） と時間の平方根（、ｆｆ）の関係 を表わす等式によりモデル化される。

１　試験した個々の錠剤に対してペアースンの生成物モーメント相関係数（Ｐｃ ａｒｓｏｎ’　ｓ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｍｏｍｅｎｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　 ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）　（７値）によりモデルのそれぞれに対する実験結果 の相関適合度を評価する。

２　それぞれのγ値は、下記の計算によってフイツシヤーのＺ　（Ｆｉｓｈｅｒ ’　ｓ　Ｚ）値に変換する ３　次に線状及び時間の平方根関係からの個々の錠剤溶解結果から得られるｒＺ Ｊの反復値を、例えば、２試料を試験又は、実験データーのそれぞれのこれらの 関係に対する合致度の統計的育意差を決定するための分散の一方的分析（Ａ　Ｎ 　ＯＶ　Ａ）標準助変数統計操作を用いて比較する。

線状関係により下記の条件の一方又は両方か満たされていることを意味する：ａ ）線状関係に合致した反復医薬放出結果からのＺの相加平均値が時間の平方根関 係に合致した反復医薬放出結果からのＺの相加平均値よりも大きい及び／又はｂ Ｈ試験において（又はＡＮＯＶＡ）差の存用性（片側検定）は、ｐ＝０．５と等 しいか又は少ない。

そのようなｐ値は、線状モデルに対する実験放出結果の合致は、時間の平方根モ デルの実験放出結果の合致より良好である９５％以上の確率がある状況を表わし ている。

バッチデーターにおける統計上の分析の結果を下記にまとめた（表３）。これら のバッチは、一定範囲にわたるオイドランット（アクリル系ポリマーとして）を 含有する一連の配合系を表わす。それらは又、開発スケール（３３００錠）から 生産スケール（１１３０００錠）までの製造を表わす。それぞれの場合において 、試験管内放出データーの零次モデルへの合致の方が、時間の平方根関係への合 致よりもよいということをその結果は示す。

試験結果は、ｂ）研究所（開発スケールバッチ）又は従来の医薬品生産スケール 加工設備において錠剤を製造する場合、ａ）一連の配合物にわたる錠剤から零次 医薬放出を得ることが可能であることを示す。

実施例７ 図２は、完全なニフェジピン、すなわち、代謝のいずれの形態も受けておらず１ ０■の瞬時放出配合物（瞬時放出カプセルと名称をつけた）又は３０■の実施例 ３の錠剤の形態での又は、浸透圧的に制御された手段として米国で市販されてい る放出制御ニフエンビン製品（＋！！透圧検圧性錠剤あるプロカルブイア（Ｐｒ ｏｃａｒｄｉａ）ＸＬ錠の１用量を追跡し、投与された化学的形態で血液循環に おいて存在する医薬の濃度を示す。

実施例３の生成物に関する血中濃度対時間プロフィールは、下記の利点を有する ・ ｉ）瞬時放出製品よりも延長されたニフェジピンの放出及び体内への吸収を示す 、１１）浸透圧的に制御された手段の形態である製品により示される初期のずれ 時間を受けずそして １ｉｉ）　１日１回投与の場合にその製品の臨床的有用性を示唆するようにニフ ェジピンの制御された放出を与える。

実施例８ （ａ）　３，０００錠の小バッチで実施例２により（１組目）　、（ｂ）１１３ ，０００錠のバッチで実施例２により（２組目）そして（ｃ）　３．３００錠の バッチで実施例３（乾燥工程を除いて）により（３組目）、３組の粒体を製造し た。走査電子顕微鏡の研究にその３組を用いた。３組目の粒体は、流動床乾燥で なく、棚型乾燥をした。

粒体を固定し、１０ｋｖの加速電圧、２０ｍの作動距離で、ＩＳＩ　１００＾走 査電子顕微鏡を用いて検査した。

１２５０倍率で各々の試料に対する３つの視野を検査した。視野１におけるその 倍率での結果は、図３乃至５の顕微鏡写真において示す（図３は、１組目、図４ は２組目、図５は３組目）。その他の２つの視野は同様の様相を示した。すべて の３つの組は、標準的な錠剤粒体の外観を示した。どの観察視野においてもニフ ェジピンの結晶は見られなく、このことは、ニフェジピンが非晶質で存在するこ とを示している。

図面の簡単な説明 図１は、試験管内溶解試験における実施例１乃至４の錠剤からのニフェジピンの 放出速度を示す。

図２は、実施例３に記載した１つの錠剤をヒトのボランティアに投与した後に得 られるニフェジピンの平均血中濃度を、他の２つの組成物と比較して示す。

図３乃至５は、本発明による粒体の走査電子顕微鏡の顕微鏡写真である。

−へ　の　で 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年　７月　５幀 因

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマ ー対ニフェジピン含量の重量比が１：１乃至１：１０であり、アクリル系ポリマ ー対ニフェジピンの含量の重量比が１：４乃至１：２０である、ニフェジピン及 びポリビニルピロリド又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー及 び、医薬的に容認できるアクリル系ポリマーの混合物で被覆された医薬的に容認 できる水溶性担体の微細粒子を含む医薬組成物。
2. ２．アクリル系ポリマー対ニフェジピンの含量の重量比が１：５乃至１：１２で ある、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ３．前記組成物においてアクリル系ポリマー対ニフェジピンの含量の重量比が１ ：６乃至１：１０である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
4. ４．前記組成物においてポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢 酸ビニルのコポリマー対ニフェジピンの含量の重量比が１：２乃至１：８である 、請求項１に記載の医薬組成物。
5. ５．ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマ ーの重量比が１：２乃至１：５である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ６．試験管内溶解試験において組成物の錠剤から放出されるニフェジピンの量が 、時間の平方根関係よりも線状関係により時間に関係づけられ、請求項１乃至５ のいずれか１請求項に記載の医薬組成物。
7. ７．ニフェジピンが非晶質形態で存在する、請求項１乃至６のいずれか１請求項 に記載の医薬組成物。
8. ８．医薬的に容認できる水溶性の担体が２５０マイクロメーター未満の粒度を有 する、請求項１乃至７のいずれか１請求項に記載の医薬組成物。
9. ９．医薬的に容認できる水溶性の担体が、乳糖、庶糖又はマンノース又はそれら の２つ以上の混合物である、請求項１乃至８のいずれか１請求項に記載の医薬組 成物。
10. １０．医薬的に容認できる担体が、０．５ｍ２／ｇより大きい表面積を有する、 請求項１乃至９のいずれか１請求項に記載の医薬組成物。
11. １１．固体単位剤形の形態である、請求項１乃至１０のいずれか１請求項に記載 の医薬組成物。
12. １２．固体単位剤形が、錠剤又はカプセルである、請求項１１に記載の医薬組成 物。
13. １３．ニフェジピン及び、ポリビニルピロリド又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢 酸ビニルのコポリマー及び医薬的に容認できるアクリル系ポリマーを適する溶媒 に溶解させ、溶液を生成し、その溶媒に不溶性の医薬的に容認できる水溶性担体 の微細粒子を前記溶液で被覆し、その被覆された担体粒子から溶媒を蒸発させる ことを含む、ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルの コポリマー対ニフェジピン含量の重量比が１：１乃至１：１０であり、アクリル 系ポリマー対ニフェジピンの含量の重量比が１：４乃至１：２０である、活性剤 としてのニフェジピン及び、ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドン と酢酸ビニルのコポリマー及び医薬的に容認できるアクリル系ポリマーを含む医 薬組成物の製造方法。
14. １４．前記水溶性担体を前記溶液で段階型で被覆する、請求項１３に記載の製造 方法。
15. １５．溶媒が、低級脂肪族アルコール、塩化メチレン又はクロロホルムである、 請求項１３又は請求項１４に記載の製造方法。
16. １６．ポリビニルピロリドン又は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリ マー対ニフェジピンの含量の重量比が１：２乃至１：５である、請求項１３乃至 １５のいずれか１請求項に記載の製造方法。
17. １７．被覆された位子が固体単位剤形に形成される、請求項１３乃至１６のいず れか１請求項に記載の製造方法。