PL170935B1

PL170935B1 - Sposób wytwarzania zawierajacej nifedypine kompozycji farmaceutycznej o powolnymuwalnianiu nifedypiny PL PL

Info

Publication number: PL170935B1
Application number: PL93300638A
Authority: PL
Inventors: David Trigger
Original assignee: Ethical Pharma Ltd
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 1997-02-28
Also published as: PT620733E; RU94035739A; PL300638A1; NO305223B1; PH30985A; JPH07503003A; NZ246374A; RU2106139C1; DE69328245D1; US5594013A; DK0620733T3; GB2277872B; DE69328245T2; GB9200607D0; HU210539A9; NL9320021A; AU3263693A; SE9402457D0; WO1993013773A1; GB9413101D0

Abstract

1. Sposób wytwarzania zawierajacej nifedypine kompozycji farmaceutycznej o powol- nym uwalnianiu nifedypiny, polegajacy na rozpuszczeniu nifedypiny i poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu oraz farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru akrylowego w rozpuszczalniku, a nastepnie powleczeniu otrzymanym roztworem czasteczek mialko rozdrobnionego farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika rozpuszczalne- go w wodzie, lecz nierozpuszczalnego w rozpuszczalniku wymienionego roztworu, znamien- ny tym, ze do rozpuszczalnika wprowadza sie poliwinylopirolidon lub kopolimer N-winylopirolidonu i octanu winylu i nifedypine w stosunku wagowym w zakresie 1:1 do 1 : 10, natomiast polimer akrylowy wprowadza sie w stosunku wagowym do zawartej nifedy piny w zakresie 1:4 do 1:20, a nastepnie powleka sie tym roztworem czasteczki farmaceu- tycznie dopuszczalnego nosnika i odparowuje rozpuszczalnik. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zawierającej nifedypinę kompozycji farmaceutycznej o powolnym uwalnianiu nifedypiny, wykazującej regularny i przedłużony sposób jej uwalniania oraz w swojej korzystnej postaci podawanej raz dziennie.

Nifedypina jest stosowana w postaci leku szybko uwalniającego się oraz w stosunkowo powoli uwalniających się postaciach dawkowania farmaceutycznego, odpowiednio do leczenia ostrej dusznicy i przewlekłego nadciśnienia. Okazuje się że, do intensywnego leczenia dusznicy pożądane jest szybkie dotarcie stosunkowo wysokich stężeń nifedypiny do plazmy i to wymaganie zaspokajane jest przez preparat stanowiący roztwór nifedypiny w niskocząsteczkowym

170 935 glikolu polietylenowym zawarty w miękkich kapsułkach żelatynowych. Do leczenia nadciśnienia bardziej pożądane okazuje się utrzymywanie stężeń nifedypiny w plaZmie w znacznie niższym zakresie stężeń. Do tego celu dostępne są preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji, chociaż w większości przypadków stale wymagane je-st branie kilku dawek dzie.nnie, co jest zarówno niedogodnością kliniczną, ponieważ nie można zoptymalizować zwalczania objawów choroby i niedogodnością z punktu widzenia pacjenta. Niedogodność pobierania leku więcej niż raz dziennic źle wpływa na dotrzymywanie reżimu dawkowania, co również pogarsza wyniki kliniczne.

Przyczyną, ze istnieją dwa znacznie różniące się typy prepratów jest to, ze nifedypinajako taka jest bardzo źle rozpuszczalna w wodzie. Z tego powodu wiele opisów patentowych dotyczących układów regulowanego uwalniania nifedypiny ujawnia raczej środki do rzeczywistego zwiększenia, niż obniżenia rozpuszczalności nifedypiny.

Tak więc, w europejskim opisie patentowym nr 0 047 899 (odpowiadającym kanadyjskiemu opisowi patentowemu nr 1 180 277) regulację rozpuszczania nifedypiny uzyskuje się przez obróbkę materiału, prowadzącą do uzyskania dużej powierzchni właściwej 0,5 - 6 m²/g. W opisie ujawniono wytwarzanie miałko rozdrobnionych kryształów przez mielenie i przesiewanie, ale nie za pomocą jakichkolwiek innych środków.

Podobnie, w opisie PCT/P85/00481 regulację rozpuszczania się nifedypiny osiąga się przez ograniczenie jej powierzchni właściwej od 0,1 do 0,42 m“/g i powlekanie kryształami nifedypiny w mieszaninie z równą ilością wypełniacza obojętnych kulek przy użyciu odpowiednich spoiw.

Z opisu EP 410 422 jest znana kompozycja farmaceutyczna o wysokiej zdolności absorpcyjnej, zawierająca związek aktywny i kopolimery kwasu metakrylowego typu zależnego od pH, z których w przykładach podano Eudragit (jako polimer na bazie akrylanów). Ujawniono również, że do kompozycji można dodawać rozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące w wodzie polimery takie jak PVP. Związek aktywny stosowany w tej kompozycji nie jest mfedypiną, chociaż bazuje na pirydynie, podobnie jak nifedypina, ma jednak na przykład, dwa karboksylany. Profile rozpuszczalności tego związku nie mogą być w jakikolwiek sposób porównywalne lub związane z nifedypiną jak również nie można wyprowadzić twierdzenia, ze współdziałanie z materiałem takim jak PVP lub Eudragit jest takie samo lub podobne jak nifedypiny.

Celem rozwiązania według EP 410 422jest zapewnienie kompozycj i o wysokiej zdolności absorbowania (kolumna 2, wiersz 2), uwalniającej około 90% związku aktywnego w ciągu około 5 minut i 100% w ciągu 15 minut.

Znane jest uzyskiwanie intensywniejszego efektu rozpuszczania nifedypiny przez obróbkę materiału w ceiu otrzymania roztworu zaadsorbowanego na stałej bazie (tak jak w brytyjskim opisie patentowym nr 1 456 618) lub otrzymania stałego roztworu (znanego również jako współ-strącony osad z wysokocząsteczkowym glikolem polietylenowym (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 220 760) lub estrem lub eterem glikolu polietylenowego (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 249 587) lub z innymi wyselekcjonowanymi materiałami, łącznie z poliwinylopirolidonem (brytyjski opis patentowy nr 1 579 818).

Zdolność poliwinylopirolidonu do zwiększenia własności rozpuszczalności niektórych materiałów przez tworzenie z nimi współstrątów jest obecnie dobrze udokumentowana. Na ogół akceptowane jest również to, ze w ceiu tworzenia takich współstrątów poliwinylopirolidon musi być stosowany w nadmiarze w stosunku do ilości materiału aktywnego.

W europejskim opisie patentowym nr 385 582 ujawniono kompozycje farmaceutyczne, w których poliwinylopirolidon w ilości mniejszej od ilości nifedypiny rzeczywiście znacznie spowalnia rozpuszczanie nifedypiny z dawki gotowej kompozycji w postaci stałej. Bardziej szczegółowo, Ep 385 582 ujawnia kompozycję farmaceutyczną, która zawiera cząsteczki miałko rozdrobnionego farmaceutycznie dopuszczalnego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika powleczonego mikrocząsteczkami nifedypiny, których większość ma wielkość cząsteczki 100 mikrometrów lub niższą, w obecności poliwinylopirolidonu, przy czym poliwinylopirolidon obecny jest w ilości od 10 do 90% wagowych w stosunku do ilości nifedypiny. .

Stwierdzono, ze kompozycje te mogą zapewnić powolne uwalnianie nifedypiny przez okres do około 12 godzin, a zatem muszą być podawane dwa razy dziennie. Próby spowolnienia

170 935 uwalniania nifedypiny z tabletek przez zwiększenie ilości poliwinylopirolidonu nie powiodły się, a dodawanie innych materiałów do kompozycji rozcieńczało działanie pirolidonu, a zatem uzyskiwano przyspieszenie uwalniania nifedypiny z kompozycji.

Znane jest rowniez stosowanie żywic akrylowych w kompozycjach zawierających mfedypinę, jednakże wykazują one krótkie profile uwalniania.

Opis GB 2 229 095 (odpowiadający EP 387 782) ujawnia sposób prostego wytwarzania kompozycji nifedypiny o regulowanym uwalnianiu. Jest to ogólne ujawnienie dotyczące nifedypiny jako składnika aktywnego, wraz z jednym lub kilkoma środkami hydrofilizującymi i jednym lub kilkoma środkami opóźniającymi. PVP wymieniono jako jeden spośród kilku przykładów środka hydrofilizującego i polimer akrylowy (ABP), jako jeden ze środków opóźniających. W opisie wymieniono również hydroksypropylocelulozę jako środek hydrofilizujący i pohwinylobutaral jako środek opóźniający. Eudragit (ABP) stosowany jest tu jako środek opóźniający, a hydroksypropyloceluloza jako środek hydrofilizujący. Przykładowo określony jest stosunek nifedypiny do Eudragitu wynoszący 1:8. Zgodnie z tym opisem patentowym przewidziane jest stosowanie w kompozycji 0,1 do 1,5 części wagowych środka hydrofilizującego, 0,05 do 1,5 części wagowych środka opóźniającego na 1 część wagową nifedypiny.

Z opisu W086/01717 znane jest rozwiązanie polegające na tym, że nifedypinę powleka się przez rozpylanie na sacharozie, którą najpierw zwilża się poliwinylopirolidonem. Powleczone granulki są zwilżane następnie Eudragitem (polimer akrylowy) w stosunku 35 części wagowych Eudragitu na jedną część wagową nifedypiny.

Sugimoto i wsp. W Drug Development i Industrial Pharmacy (1980), 6, str. 137-160 i Chem. Pharm, Buli (1982) 30 (12) str. 4479-2288 omawiają zastosowanie materiałów polimerycznych do zwiększania rozpuszczalności PVP (poliwinylopirolidon) we współstrątach, co daje preparaty nifedypiny o własnościach szybkiego uwalniania. Tam, gdzie wymieniane jest PVP, ilość PVP w stosowanych 'współstrątach nifedypiny z PVP jest zawsze w nadmiarze w stosunku do zawartości nifedypiny.

Istnieje potrzeba uzyskania produktu do podawania nifedypiny raz dziennie. Nieoczekiwanie zauważono, że dodanie żywicy akrylowej do pewnych kompozycji farmaceutycznych, na przykład ujawnionych w naszym wcześniejszym europejskim opisie patentowym nr 385 582 daje kompozycje, które mogą stać się użyteczne jako leki do jednorazowego podawania dziennie.

Sposób wytwarzania . zawierającej nifedypinę kompozycji farmaceutycznej o powolnym uwalnianiu nifedypiny, polegający na rozpuszczeniu nifedypiny i poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu oraz farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru akrylowego w rozpuszczalniku, a następnie powleczeniu otrzymanym roztworem cząsteczek miałko rozdrobnionego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika rozpuszczalnego w wodzie, lecz nierozpuszczalnego w rozpuszczalniku wymienionego roztworu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że wprowadza się do roztworu poliwinylopirolidon lub kopolimer N-winylopirolidonu i octan winylu w stosunku wagowym do zawartej nifedypiny w zakresie 1: 1 do 1:10, natomiast polimer akrylowy wprowadza się w stosunku wagowym do zawartej nifedypiny w zakresie 1:4 do 1:20, a po powleczeniu roztworem odparowuje się rozpuszczalnik z powleczonych cząsteczek farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Rozpuszczalny w wodzie nośnik powleka się roztworem w kilku etapach, a po każdym z nich odparowuje się rozpuszczalnik. Jako rozpuszczalnik stosuje się niższy alkohol alifatyczny, chlorek metylenu lub chloroform. Stosunek wagowy poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octan winylu do zawartości nifedypiny dobiera się w zakresie 1:2 do 1:8, korzystnie w zakresie 1:2 do 1:5.

Natomiast stosunek wagowy polimeru akrylowego do zawartości nifedypiny dobiera się w zakresie 1:5 do 1:12, korzystnie w zakresie 1:6 do 1:10.

Nieoczekiwanie, zgodnie z wynalazkiem, przez połączenie stosunkowo małej ilości poliwinylopirolidonu (PVP) (lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu) oraz stosunkowo małej ilości polimeru na bazie akrylu uzyskuje się doskonałe długotrwałe uwalnianie nifedypiny, przez okresy dłuższe niz w znanych rozwiązaniach, pozwalając na produkowanie preparatów o małej masie do podawania raz dziennie.

170 935

W niniejszym opisie kopolimer N-winylopirolidonu i octanu winylu nazywany będzie kopolimerem N-winylopirolidonu. odpowiednim przykładem takiego kopolimeru jest Kollidon VA 64 otrzymywany Z BASF.

W wysoce korzystnej postaci wynalazku nifedynina obecna jest w kompozycji w przeważającej części w postaci amorficznej. Przypuszcza się, że kompozycja uzyskana sposobem według wynalazku stanowi wysoce bezpostaciową warstwę stałego roztworu poliwinylopirolidonu (lub kopolimeru N-winylopirolidonu), nifedypiny i polimeru akrylowego powleczoną na nośniku, jako odróżnienie od mfedypiny w postaci krystalicznej. Jednakowoż, wynalazek me ogranicza się do tych teoretycznych rozważań i nie jest wykluczona możliwość, że część niefedypiny może mieć strukturę częściowo krystaliczną.

W wyniku przeprowadzonych badań SEM (skaning mikroskopem elektronowym) w ogóle nie zauważono nifedypiny krystalicznej.

Korzystnie, ilość leku uwalnianego z kompozycji wytworzonej sposobem według wynalazku, w teście rozpuszczenia in vitro, powinna być liniowo zależna w czasie, zamiast być zależnością w pierwiastku drugiego stopnia.

Korzystnie, pojedyncze dawki utworzone z kompozycji według wynalazku mogą zapewnić zasadniczo liniowe uwalnianie nifedypiny w przeciągu 8 godzin lub dłużej.

Jako farmaceutycznie dopuszczalny, rozpuszczalny w wodzie nośnik można stosować dowolny nośnik, który jest normalnie stosowany przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, na przykład laktozę, sacharozę, mannozę, sorbit lub ich mieszaniny. Farmaceutycznie dopuszczalny, rozpuszczalny w wodzie nośnik korzystnie ma wielkość cząsteczek mniejszą niż 250 mikrometrów i korzystnie ma również powierzchnię właściwą większą niż 0,5 m²/g.

Mimo, że poliwinylopirolidon i kopolimer N-winylopirolidonu znane są jako spoiwa przy wytwarzaniu różnych kompozycji farmaceutycznych, materiały te, gdy stosowane są w proporcjach tu wyszczególnionych i włączone do kompozycji razem z polimerem akrylowym w opisany sposób, mają specyficzne działanie regulowania szybkości rozpuszczania i uwalniania nifedypiny z powleczonych cząsteczek nośnika.

Farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy wprowadzany do kompozycji farmaceutycznych, uzyskanych sposobem według wynalazku, może być dowolnym odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem akrylowym. Przez polimer akrylowy należy rozumieć polimer, którego jednostki monomeryczne są głównie lub całkowicie akrylowe lub alliloakrylanowe. Mogą być obecne niewielkie ilości np. do 10% wagowych komonomeru. Polimer akrylowy może być kationowy, niejonowy lub anionowy i może to być, na przykład, poliakrylan, polimetakrylan lub kopolimer estrów kwasów akrylowego i metakrylowego. Każdy z nich może mieć małą zawartość czwartorzędowych grup amoniowych. Niejonowe polimery akrylowe są wysoce pożądane, ponieważ są żywicami akrylowymi. Przykładami odpowiednich polimerów akrylowych jest cały zakres polimerów sprzedawany pod nazwą handlową EUDRAGIT przez firmę Rohm Pharma GmbH.

Podczas prowadzenia procesu według wynalazku, rozpuszczalny w wodzie nośnik może być powlekany przez nifedypinę/poliwinylopirolidon/polimer akrylowy sposobem jednoetapowym lub w sposób kilkuetapowy. Na przykład, nośnik może być powleczony w jednym etapie całym roztworem, lub alternatywnie i korzystnie, nośnik można pokryć częścią roztworu i mieszaninę granulować i suszyć, a następnie suchy granulat powlec pozostałą częścią roztworu i uzyskaną mieszaninę wysuszyć i zgranulować. Ten kilkuetapowy proces można prowadzić w więcej niż dwóch etapach.

Rozpuszczalnik stosowany w sposobie według wynalazku musi być rozpuszczalnikiem nifedypiny, poliwinylopirolidonu i polimeru akrylowego, ale nie powinien rozpuszczać farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są niższe alkohole alifatyczne, chlorek metylenu lub chloroform. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest chloroform.

Rozpuszczalnik odparowuje z powierzchni powleczonych cząsteczek nośnika pozostawiając tym sposobem nifedypinę w obecności poliwinylopirolidonu i polimeru akrylowego, powleczoną na cząsteczkach miałko rozdrobnionego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika

170 935 rozpuszczalnego w wodzie. Jak wzmiankowo, korzystnie jest, gdy podczas tego powlekania, nifedypina ma raczej własności bezpostaciowe niż krystaliczne.

Kompozycję farmaceutyczna według wynalazku można sporządzić w postaci stałych jednostek dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki sposobemtradycyjnym. Przy sporządzeniu takich preparatów można stosować tradycyjne substancje·¹ pomocnicze takie jak środki poślizgowe, spoiwa, stabilizatory itp.

Kompozycje farmaceutyczne wytworzone sposobem według wynalazku posiadają dobrą trwałość i są łatwo odtwarzalne. W trakcie sporządzania kompozycji nie jest wymagane mielenie i unika się powstawaniu pyłu nifedypiny.

Należy mieć na uwadze, ze techniki mielenia na sucho są żmudne i drogie, a ponadto pył z leku takiego jak nifedypina jest niebezpieczny. Zatem proces według wynalazku zapewnia ekonomiczną i prostą drogę wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej nifedypinę.

Obecny wynalazek zostanie dalej opisany w nawiązaniu do następujących przykładów i załączonych rysunków, na których fig. 1 przedstawia wykres szybkości uwalniania nifedypiny w testach rozpuszczania in vitro z tabletek z przykładów 1 do 4,-fig. 2 - przeciętne poziomy nifedypiny we krwi uzyskiwane po podaniu ochotnikom jednej tabletki, jak opisano w przykładzie III, w porównaniu z dwoma innymi kompozycjami, zaś fig. 3 do 5 przedstawiają fotomikrografie SEM granulek wytworzonych sposobem według wynalazku.

Ogólny sposób wytwarzania

Nifedypinę i poliwinylopirolidon (PVP) rozpuszcza się w chloroformie (nominalna ilość 0,15 ml chloroformu na tabletkę zawierającą nominalną ilość 30 mg nifedypiny) i miesza za pomocą mieszadła śmigłowego. W uzyskanym roztworze rozpuszcza się żywicę akrylową (Eudragit RS 100) i miesza przez 10 minut.

W mikserze granulatorze umieszcza się laktozę i granuluje z połową roztworu nifedypina/żywica akrylowa. Mieszanie kontynuuje się przezjedną minutę po dodaniu roztworu, po czym zatrzymuje się mikser, czaszę zeskrobuje się, mikser ponownie uruchamia i wilgotny granulat miesza się przez dalsze 4 minuty. Uzyskany wilgotny granulat suszy się w złożu fluidalnym przez 15 minut przy temperaturze powietrza na wlocie 60°C.

Suchy granulat z pierwszego etapu zawraca się do mieszarki/granulatora i ponownie granuluje z pozostałym roztworem nifedypma/żywica akrylowa, a otrzymany granulat miesza się przez jedną minutę. Mikser zatrzymuje się, zeskrobuje boki czaszy, ponownie uruchamia i wilgotny granulat miesza się przez dalsze 4 minuty. Uzyskany wilgotny granulat suszy się z złożu fluidalnym przez 10 minut w temperaturze powietrza na wlocie 60°C.

Otrzymany suchy granulat przesiewa się przez sito ze stali nierdzewnej o wielkości oczek 1 mm i suszy w złożu fluidalnym przy temperaturze powietrza na wlocie 60°C.

Do suchego granulatu jako środek smarujący dodaje się uwodorniony olej rycynowy i oczyszczony talk i miesza w Y-stożkowym mieszalniku prze 10 minut.

Z uzyskanego granulatu ze środkiem smarującym formuje się tabletki.

Przykład I. Sporządzanie kompozycji zawierającej polimer akrylowy i nifedypinę w stosunku wagowym 1:12.

Stosując ogólne postępowanie wyszczególnione powyżej, sporządzono tabletki, z których każda zawierała.

	Części wagowe
Nifedypina	30,0
Poliwinylopirolidon	7,5
Laktoza	300,0
Polimer akrylowy (Eudragit RS)	2,5
Uwodorniony olej rycynowy	3,5
Oczyszczony talk	7,1

Próby rozpuszczania in vitro prowadzono przy użyciu urządzenia USP Dissolution Test Apparatus 2, z zastosowaniem szybkości łopatki 50 obrotów/minutę, temperatury roboczej 37°C

170 935 i stosując w próbie 2,5% wagowo/objętość wodnego roztworu dodecylosulfonianu sodu jako środowiska rozpuszczania.

Szybkość uwalniania nifedypiny z tych tabletek w tym teście rozpuszczania wykreślono na fig. 1.

Przykład II. Sporządzanie kompozycji zawierającej polimer akrylowy i nifedypinę w stosunku wagowym 1:8,57

Stosując ogólne postępowanie wyszczególnione powyżej sporządzono tabletki, z których każda miała następujący skład:

	Części wagowe
Nifedypina	30,0
Poliwinylopirolidon	7.5
Laktoza	300,0
Polimer akrylowy (Eudragit RS)	3,5
Uwodorniony olej rycynowy	3,5
Oczyszczony talk	7,1

Próby rozpuszczania przeprowadzono zgodnie z postępowaniem z przykładu I, a uzyskane wyniki przedstawiono w postaci wykresu na fig. 1.

Przykład III. Sporządzanie kompozycji zawierającej polimer akrylowy i nifedypinę w stosunku wagowym 1:6,67

	Części wagowe
Nifedypina	30,0
Poliwinylopirolidon	7,5
Laktoza	300,0
Polimer akrylowy (Eudragit RS)	4,5
wodorniony olej rycynowy	3,5
Oczyszczony talk	7,1

Testy rozpuszczania prowadzono zgodnie z postępowaniem z przykładu I a wyniki przedstawiono w postaci wykresu na fig. 1.

Przykład IV. Sporządzanie kompozycji zawierającej polimer akrylowy i nifedypinę w stosunku wagowym 1:4,7

	Części wagowe
Nifedypina	30,00
Pohwinylopirohdon	7,50
Laktoza	300,00
Polimer akrylowy (Eudragit RS)	6,38
Uwodorniony olej rycynowy	3,50
Oczyszczony talk	7,10

Testy rozpuszczania prowadzono zgodnie z postępowaniem z przykładu I, a wyniki przedstawiono w postaci wykresu na fig. 1.

Tabela 1 przedstawia dane z próby rozpuszczania z przykładów I do IV w postaci tabeli i pokazuje profil rozpuszczania przez nieco dłuższy okres niż na fig. 1. Tabela podaje również czas 50% uwalniania (T50) dla każdej receptury. Wartości T50 tych kompozycji pokazują, że są

170 935 one przydatne jako preparaty do podawania raz dziennie. W szczególności bardzo użyteczne są receptury z przykładów II i III z wartościami T50 około 7 godzin.

Przykład V. Sporządzanie kompozycji zawierającej polimer akrylowy i nifedypinę w stosunku wagowym 1:7,5

Części wagowe

Nifedypina	30,0 i
Poliwinylopirolidon	7,5 1
Laktoza	300,0 1
Polimer akrylowy (Eudragit RS)	^4,0 \|
Uwodorniony olej rycynowy	3,5 !
Oczyszczony talk	7,1 1

Tabletki z tego przykładu stosowano w próbie opisanej poniżej.

Tabela 1

Czas (h)	Przykład I	Przykład II	Przykład ΠΙ	Przykład IV
Profil w teście rozpuszczania przeciętny % uwalniania	w czasie z 6 replikacji	(godzina)
1,0			7	-[ 4
1,5	16	10
2,0			15	6
3,0	31	18	22	10
4,0			28	14
4,5	48	29
5,0			35	19
6,0	70	42	45	24
7,0			52	32
7,5	84	57
8,0			62	37
9,0		73
10,0			77
10,5		85
12,0			86
16,0				80
17,0				85
** T50	4,6	6,8	6,8	11,4

*T50 = Czas 50% uwalniania

Postępowanie stosowane w tych testach rozpuszczania in vitro wykazały, że otrzymuje się wyniki, które bardzo zadawalająco korelują z wynikami uzyskiwanymi in vivo w szerokim zakresie szybkości uwalniania.

Przykład VI. Tabela 2 przedstawia wyniki in vitro testów rozpuszczania prowadzonych tak jak w przykładach I - IV dla trzech serii w skali laboratoryjnej z poliwinylopirolidonem i nifedypiną w stosunku wagowym 1:7,9, 1:4 i 1:2,7. W recepturze każdej serii polimer akrylowy

170 935 (Eudragit RS) obecny był w stosunku wagowym do nifedypiny wynoszącym 1:6,67. Seria nr 2 była równoważna recepturze z przykładu III.

Tabela 2

Seria nr	1	2	3
Stosunek PVP N	1-7,9	1:4	1;2.7
czas (godziny)	% uwolnionej nifedypiny
0,25	2 Z.	2	1 l
0,25	3	4	4
1	8	7	5
2	13	13	11
3	21	21	16
4	30	26	oo
5	36	33	26
6	42	40	29
7	49	48	33
8	55	57	39

Charakterystyka uwalniania

Zostało stwierdzone, że profil uwalniania leku z kompozycji uzyskanej sposobem według wynalazku jest bliski kinetyki rzędu zerowego. Jest to odwrotnie niż w znanych produktach, dla których profil jest nieliniowy z uwagi na uwalnianie leku regulowane dyfuzją. Profil liniowego uwalniania jest bardzo korzystny, ponieważ równomierna szybkość uwalniania leku w organizmie będzie powodować stosunkowo równe stężenie we krwi. Jest to szczególnie korzystne w leczeniu niefedypiną przewlekłych chorób serca. Ponadto, można zredukować działania uboczne związane ze stosowaniem niefedypiny, ponieważ często wiążą się one ze szczytowymi poziomami nifedypiny we krwi.

Analizy statystyczne w odniesieniu do danych uwalniania z serii tabletek poddanych testowi rozpuszczania in vitro pokazują, że wzór uwalniania leku z tabletek według wynalazku zasadniczo odpowiada kinetyce uwalniania rzędu zerowego. Innymi słowy, zależność między ilością uwolnionego leku, a czasem jest liniowa. Oznacza to, że ilość dostępnego leku do absorpcji w pewnym okresie czasu jest prawie stała.

Dane uwalniania z indywidualnych tabletek stosowanych w replikacjach modelowano według równań reprezentujących:

(a) liniową zależność ilości uwolnionego leku (Q) jako funkcji czasu (t) w teście rozpuszczania in vitro (Q at), i (b) zależność między ilością uwolnionego leku (Q), a pierwiastkiem kwadratowym czasu (^T) w teście rozpuszczania in vitro (QaX) w każdym przypadku od rozpoczęcia do poziomu co najmniej 70% uwolnienia z produktu.

1. Relatywnie dobre dopasowanie wyników doświadczeń dla każdego modelu oceniono za pomocą współczynnika Pearsona iloczynu momentu korelacji (wartość r) dla każdej indywidualnej badanej tabletki.

2. Każdą wartość r przekształcono do wartości 'Z Fishera’ za pomocą następującego obliczenia:

Z = 0,5 ln +r 1 +r

3. Wartości replikacji ’Z’ otrzymane z wyników rozpuszczania indywidualnej tebletki w zależności liniowej i pierwiastka kwadratowego od czasu porównywano następnie stosując

179 935 standardowe procedury parametryczne, na przykład testy dwóch próbek t lub jednostronny test analizy różnic (ANOVA) dla ustalenia statystycznego znaczeniaróżnicy dobrego przypasowania danych eksperymentalnych do tych zależności.

Przez zależność liniową rozumie się zależność, w której jeden z dwóch lub oba następujące warunki są spełnione:

(a) średnia arytmetyczna wartość Z wyników replikacji z uwalniania leku przypasowana do zależności liniowej jest większa niż średnia arytmetyczna wartość Z z wyników replikacji uwalniania leku przypasowana do zalezności pierwiastka kwadratowego czasu i/lub (b) w teście t (lub ANOVA) znaczenie różnicy (jednostronnej) jest równe lub mniejsze od wartości p = 0,5.

Taka wartość p oznacza sytuację, w której istnieje co najmniej 95% prawdopodobieństwo, że przypasowanie wyników z doświadczalnego czasu uwalniania do modelu liniowego jest lepsze niż do modelu kwadratowego.

Wyniki analizy statystycznej danych z grup zestawiono poniżej w tabeli (Tabela III). Grupy reprezentują serie preparatów zawierających Eudragit (jako polimer akrylowy) w różnym zakresie. Reprezentują one również produkcję od skali doświadczalnej (3300 tabletek) do skali przemysłowej (113000 tabletek): w każdym przypadku wyniki pokazują, że dobre przypasowanie danych uwalniania in vitro do modelu rzędu zerowego jest lepsze niż do zależności kwadratowego pierwiastka czasu.

Uzyskane wyniki pokazują, że możliwe jest uzyskanie uwalniania leku rzędu zerowego z tabletek a) w szerokim zakresie receptur i b) gdy tabletki wytwarzane są zarówno w skali laboratoryjnej (grupy w skali doświadczalnej) lub podczas produkcji na tradycyjną skalę farmaceutyczną.

Przykład VII. Figura 2 ilustruje poziomy nietkniętej nifedypiny to jest leku, który nie podlegał żadnej formie metabolizmu oraz jest obecny w krwioobiegu w postaci chemicznej, w której został podany w pojedynczych dawkach 10 mg natychmiastowo uwalniającego się preparatu (oznaczonego jako Imm rel caps), lub 30 mg w postaci tabletek z przykładu III lub w postaci tabletek Procardia XL, które są produktem o regulowanym uwalnianiu nifedypiny sprzedawanym w Stanach Zjednoczonych jako urządzenie regulowane osmotycznie (oznaczone jako osmotic tab 30 mg).

Poziomy we krwi w stosunku do profilu czasu dla produktu z przykładu III wykazują następujące korzyści:

i) w porównaniu z produktem o natychmiastowym uwalnianiu wykazują przedłużone uwalnianie i absorpcję nifedypiny do organizmu;

ii) nie mają czasowego opóźnienia zadziałania wykazywanego przez produkt, który jest w postaci urządzenia regulowanego osmotycznie, i iii) zapewniają regulowane uwalnianie nifedypiny w sposób, który sugeruje kliniczną przydatność produktu przy podawaniu raz dziennie.

Przykład VIII. Wyprodukowano trzy komplety granulek według (a) przykładu II w małej serii 3000 tabletek (komplet 1), (b) przykładu II w serii 113000 tabletek (komplet 2) i (c) przykładu III (za wyjątkiem etapu suszenia) w serii 3300 tabletek (komplet 3). Komplety te stosowano w badaniach skaningowych mikroskopem elektronowym. Granulki z kompletu 3 były suszone na tacy zamiast w złożu fluidalnym.

Granulki zamontowano i badano stosując skaningowy mikroskop elektronowy ISI100 A z napięciem przyspieszającym 10 kV przy odległości roboczej 20 mm.

Trzy pola dla każdej próbki badano przy powiększeniu x 1250. Wyniki powiększenia tylko w polu 1 przedstawiają fotomikrografie figur 3 do 5. Dwa pozostałe pola miały podobny wygląd. Wszystkie trzy komplety miały wygląd standardowych granulek w tabletkach. Nie zauważono jakichkolwiek kryształów nifedypiny w którymkolwiek widoku pola, co oznacza, że nifedypina obecna jest fazie bezpostaciowej.

170 935

Przykład 4 ]	3300 \|	O co		0,9960	CM cn o cn	\D <· σχ O	1,7958 \|	CO c*	< 0,001
Przykład 3	56800	o cn	ΙΛ <**	0666*0	3,8107	6886*0	2,5958	1,47	< 0,001
CO XJ rt r-M Λί N U, CL,	3300	O co	in	0,9921	2,7673	0,9617	1,9678	1,41	< 0,001
CO Ό r-M Λί >> N U CL,	3300	o co	m	0,9967	3d 2030	0d 9729	2,1440	1,49	< 0,001
io Ό r-M Λ4 X N U Qu	113000	o o	o	0,9968	3,2176	0,9893	2,6126	1,23	< 0,013
OJ Ό rt rM * N U CL,	113000	o cn	ΙΛ cn	0,997d	3,2553	0X86*0	2,3222	1,40	< 0,001
Przykład 1	3300	O co	w 0U	0,9973	3,2984	0,9885	2, 5779	1,28	< 0,001
	\| Wielkośd serii I (liczbd tab1 letek)	1 Zawartośd ni\| fedypiny 1 (mg/tabletke)	Zawartośd żywicd akrylowej (mg/tabletkę)	Przypasowanie dd zależności rzędd zerowego: r =	II N	Przypasowanie dd zależności w pierwiastku kwadratowym czasu: r =	II N	S Stosunek \| Z rzędd zero	W N □ N	1 Znaczenld różnicd między Z rzędd zero/d V czas' P =

170 935

Fig. 3.

Fig.4

170 935

Fig. 5.

170 935

—β— PRZYKŁAD 1 ··+·· PRZYKŁAD 2

- *- PRZYKŁAD 3 “ Θ - PRZYKŁAD 4

-X- TABLETKI 30 mg Z PRZYKŁADU 3

POJEDYNCZA 10 mg —Q- TABLETKI 30 mg Z URZąDAWKA NATYCHMIAS- DZENIA OSMOTYCZNEGO TOWO UWALNIAJĄCEGO SIĘ PREPARATU

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1 .Sposób wytwarzania zawierającej nifedypinę kompozycji farmaceutycznej o powolnym uwalnianiu nifedypiny, polegający na rozpuszczeniu nifedypiny i poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu oraz farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru akrylowego w rozpuszczalniku, a następnie powleczeniu otrzymanym roztworem cząsteczek miałko rozdrobnionego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika rozpuszczalnego w wodzie, lecz nierozpuszczalnego w rozpuszczalniku wymienionego roztworu, znamienny tym, że do rozpuszczalnika wprowadza się poliwinylopirolidon lub kopolimer N-winylopirolidonu i octanu winylu i nifedypinę w stosunku wagowym w zakresie 1:1 do 1:10, natomiast polimer akrylowy wprowadza się w stosunku wagowym do zawartej nifedypiny w zakresie 1:4 do 1:20, a następnie powleka się tym roztworem cząsteczki farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i odparowuje rozpuszczalnik.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalny w wodzie nośnik powleka się roztworem w kilku etapach, a po każdym z nich odparowuje się rozpuszczalnik.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się niższy alkohol alifatyczny, chlorek metylenu lub chloroform.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dobiera się stosunek wagowy poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu do zawartości nifedypiny w zakresie 1:2 do 1:8.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że dobiera się stosunek wagowy poliwinylopirolidonu lub kopolimeru N-winylopirolidonu i octanu winylu do zawartości nifedypiny w zakresie 1:2 do 1:5.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dobiera się stosunek wagowy polimeru akrylowego do zawartości nifedypiny w zakresie 1:5 do 1:12.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że dobiera się stosunek wagowy polimeru akrylowego do zawartości nifedypiny w zakresie 1:6 do 1:10.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nifedypinę w formie bezpostaciowej.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik rozpuszczalny w wodzie o wielkości cząstek mniejszej od 250 gm.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik rozpuszczalny w wodzie stosuje się laktozę, sacharozę lub mannozę albo ich mieszaniny.
11. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik mający powierzchnię właściwą większą od 0,5 m/g.