JPH0729926B2 - 易吸収性製剤用組成物 - Google Patents
易吸収性製剤用組成物Info
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- JPH0729926B2 JPH0729926B2 JP18324890A JP18324890A JPH0729926B2 JP H0729926 B2 JPH0729926 B2 JP H0729926B2 JP 18324890 A JP18324890 A JP 18324890A JP 18324890 A JP18324890 A JP 18324890A JP H0729926 B2 JPH0729926 B2 JP H0729926B2
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- eudragit
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、易吸収性製剤用組成物に関する。
従来の技術及びその問題点 メチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル 1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（以下「本発
明化合物」という）は、本出願人が開発した抗高血圧薬
として有効な化合物であるが、該化合物の水溶液中での
溶解度は低く（0.5μg/ml）、また消化管からの吸収性
に乏しいという難点を有している。
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（以下「本発
明化合物」という）は、本出願人が開発した抗高血圧薬
として有効な化合物であるが、該化合物の水溶液中での
溶解度は低く（0.5μg/ml）、また消化管からの吸収性
に乏しいという難点を有している。
問題点を解決するための手段 本発明者は、本発明化合物の水溶液中での溶解性を改善
し、その過飽和状態も長時間持続し得、しかも消化管か
らの吸収性を向上させるべく鋭意研究を重ねて来た。而
してその研究過程において、本発明化合物を種々の高分
子化合物との非晶質体として、本発明化合物の水溶液中
での溶解性を改善することを試みた。しかしながら、高
分子化合物として例えばセルロース計高分子やポリビニ
ルピロリドン等を用い、これらと本発明化合物との非晶
質体を作成した場合においても、本発明化合物の水溶液
中での溶解性を殆ど改善できないことが判明した。本発
明者は、斯かる現状の下に、更に研究を続けた結果、本
発明化合物をpH依存性のメタアクリル酸系コポリマーと
の非晶質体とした場合に限り、本発明の所期の目的を達
成し得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基
づき完成されたものである。
し、その過飽和状態も長時間持続し得、しかも消化管か
らの吸収性を向上させるべく鋭意研究を重ねて来た。而
してその研究過程において、本発明化合物を種々の高分
子化合物との非晶質体として、本発明化合物の水溶液中
での溶解性を改善することを試みた。しかしながら、高
分子化合物として例えばセルロース計高分子やポリビニ
ルピロリドン等を用い、これらと本発明化合物との非晶
質体を作成した場合においても、本発明化合物の水溶液
中での溶解性を殆ど改善できないことが判明した。本発
明者は、斯かる現状の下に、更に研究を続けた結果、本
発明化合物をpH依存性のメタアクリル酸系コポリマーと
の非晶質体とした場合に限り、本発明の所期の目的を達
成し得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基
づき完成されたものである。
即ち、本発明は、メチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プ
ロペニル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート
及びpH依存性のメタアクリル酸系コポリマーを含有する
非晶質体よりなることを特徴とする易吸収性製剤用組成
物に係る。
ロペニル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート
及びpH依存性のメタアクリル酸系コポリマーを含有する
非晶質体よりなることを特徴とする易吸収性製剤用組成
物に係る。
本発明で用いられるpH依存性のメタアクリル酸系コポリ
マーとしては、pH依存性である限り従来公知のメタアク
リル酸系コポリマーを広く使用でき、例えばアクリル酸
とメタアクリル酸との共重合体のトリメチルアンモニウ
ム塩、メタアクリル酸とアクリル酸メチルとの共重合
体、メタアクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、
メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルとの共重合体、
アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルとの共重合
体、メタアクリル酸ブチル、ジメチルアミノエチルメタ
アクリレート及びメタアクリル酸メチルの共重合体等が
挙げられる。より具体的には、オイドラギットＬ、オイ
ドラギットＳ、オイドラギットＥ、オイドラギットL10
0、オイドラギットS100、オイドラギットE100［いずれ
も商品名、レーム・ファーマ社製］等を例示できる。こ
れらの中で胃溶性のメタアクリル酸系コポリマーは、例
えばオイドラギットＥであり、腸溶性メタアクリル酸コ
ポリマーは、例えばオイドラギットＬやオイドラギット
Ｓである。本発明では、これらのpH依存性のメタアクリ
ル酸系コポリマーは、一種単独で、又は二種以上混合し
て使用される。
マーとしては、pH依存性である限り従来公知のメタアク
リル酸系コポリマーを広く使用でき、例えばアクリル酸
とメタアクリル酸との共重合体のトリメチルアンモニウ
ム塩、メタアクリル酸とアクリル酸メチルとの共重合
体、メタアクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、
メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルとの共重合体、
アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルとの共重合
体、メタアクリル酸ブチル、ジメチルアミノエチルメタ
アクリレート及びメタアクリル酸メチルの共重合体等が
挙げられる。より具体的には、オイドラギットＬ、オイ
ドラギットＳ、オイドラギットＥ、オイドラギットL10
0、オイドラギットS100、オイドラギットE100［いずれ
も商品名、レーム・ファーマ社製］等を例示できる。こ
れらの中で胃溶性のメタアクリル酸系コポリマーは、例
えばオイドラギットＥであり、腸溶性メタアクリル酸コ
ポリマーは、例えばオイドラギットＬやオイドラギット
Ｓである。本発明では、これらのpH依存性のメタアクリ
ル酸系コポリマーは、一種単独で、又は二種以上混合し
て使用される。
本発明化合物とpH依存性のメタアクリル酸系コポリマー
との配合割合としては、通常前者100重量部当り、後者
を10〜2000重量部程度、好ましくは30〜1000重量部程度
とするのがよい。
との配合割合としては、通常前者100重量部当り、後者
を10〜2000重量部程度、好ましくは30〜1000重量部程度
とするのがよい。
本発明の製剤用組成物には、この種の組成物に通常配合
される各種添加剤、例えば水溶性乃至水膨潤性高分子、
界面活性剤、ポリエチレングリコール、有機酸等を必要
に応じて適宜配合し得る。
される各種添加剤、例えば水溶性乃至水膨潤性高分子、
界面活性剤、ポリエチレングリコール、有機酸等を必要
に応じて適宜配合し得る。
水溶性乃至水膨潤性高分子としては、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、pH非依存性のメタアクリル酸系コポリマー（具体
的にはオイドラギットRL、オイドラギットRS等）等が挙
げられる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性
剤、カチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、両性界
面活性剤等を例示できる。また有機酸としては、例えば
クエン酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられる。
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、pH非依存性のメタアクリル酸系コポリマー（具体
的にはオイドラギットRL、オイドラギットRS等）等が挙
げられる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性
剤、カチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、両性界
面活性剤等を例示できる。また有機酸としては、例えば
クエン酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられる。
本発明の組成物は、例えば下記に示す方法に従い製造さ
れる。即ち、本発明化合物、pH依存性のメタアクリル酸
系コポリマー、更に必要に応じて水溶性乃至水膨潤性高
分子、界面活性剤、ポリエチレングリコール及び有機酸
を有機溶媒に溶解した後に、有機溶媒を常法に従って留
去することにより製造される。この際、更に有機酸及び
その他圧縮成型用賦形剤を添加するか、或いは予め有機
酸その他を圧縮成型用賦形剤に添加した後に、有機溶媒
を留去してもよい。ここで圧縮成型用賦形剤としては、
従来公知のものを広く使用できる。また有機溶媒として
は、本発明化合物及びpH依存性のメタアクリル酸系コポ
リマーを溶解し得るものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジクロルメタン、クロロホルム
等を挙げることができる。また必要ならば水を添加して
もよい。有機溶媒の留去方法としては、例えばエバポレ
ート法、噴霧乾燥法、流動層コーティング法、遠心流動
コーティング法等が挙げられる。
れる。即ち、本発明化合物、pH依存性のメタアクリル酸
系コポリマー、更に必要に応じて水溶性乃至水膨潤性高
分子、界面活性剤、ポリエチレングリコール及び有機酸
を有機溶媒に溶解した後に、有機溶媒を常法に従って留
去することにより製造される。この際、更に有機酸及び
その他圧縮成型用賦形剤を添加するか、或いは予め有機
酸その他を圧縮成型用賦形剤に添加した後に、有機溶媒
を留去してもよい。ここで圧縮成型用賦形剤としては、
従来公知のものを広く使用できる。また有機溶媒として
は、本発明化合物及びpH依存性のメタアクリル酸系コポ
リマーを溶解し得るものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジクロルメタン、クロロホルム
等を挙げることができる。また必要ならば水を添加して
もよい。有機溶媒の留去方法としては、例えばエバポレ
ート法、噴霧乾燥法、流動層コーティング法、遠心流動
コーティング法等が挙げられる。
発明の効果 本発明の組成物は、本発明化合物の水溶液中での溶解性
を改善し、その過飽和状態も長時間持続させ得、しかも
消化管からの吸収性を向上せしめたものである。
を改善し、その過飽和状態も長時間持続させ得、しかも
消化管からの吸収性を向上せしめたものである。
本発明化合物は主に抗高血圧薬として開発されたもので
あり、製剤としては作用が持続的で且つ副作用の少ない
ものが望まれている。本発明化合物をポリエチレングリ
コール等の溶媒に溶解し、これを投与することによって
も、その吸収が改善されることも知られているが、溶解
系製剤では、吸収の制御を行なうことは難しく、急激な
血中濃度の上昇による副作用の発現が懸念されている。
あり、製剤としては作用が持続的で且つ副作用の少ない
ものが望まれている。本発明化合物をポリエチレングリ
コール等の溶媒に溶解し、これを投与することによって
も、その吸収が改善されることも知られているが、溶解
系製剤では、吸収の制御を行なうことは難しく、急激な
血中濃度の上昇による副作用の発現が懸念されている。
本発明によれば、消化管から殆ど吸収されなかった本発
明化合物が十分に吸収され、更にpH依存性のメタアクリ
ル酸系コポリマー等の高分子化合物の種類やその組合せ
比率の選択により、本発明化合物の溶出を制御し急激な
血中濃度の上昇を抑え副作用を軽減し得るのである。
明化合物が十分に吸収され、更にpH依存性のメタアクリ
ル酸系コポリマー等の高分子化合物の種類やその組合せ
比率の選択により、本発明化合物の溶出を制御し急激な
血中濃度の上昇を抑え副作用を軽減し得るのである。
実 施 例 以下に実施例及び製剤例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。
かにする。
実施例１ 流動層造粒機に乳糖228g及びトウモロコシデンプン30g
を入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶
液300gを結合液として造粒した後、本発明化合物9g及び
下記に示す八種の高分子化合物をそれぞれ27gを別に、
メタノール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解
し、噴霧コーティングして、八種類の製剤組成物を製造
し、これをカプセルに入れた。
を入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶
液300gを結合液として造粒した後、本発明化合物9g及び
下記に示す八種の高分子化合物をそれぞれ27gを別に、
メタノール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解
し、噴霧コーティングして、八種類の製剤組成物を製造
し、これをカプセルに入れた。
使用した高分子化合物 1.オイドラギットL100［商品名、レーム・ファーマ社
製、メタアクリル酸コポリマーＬ］（この高分子化合物
を配合して得られる上記製剤組成物を「組成物３」とす
る） 2.オイドラギットE100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物４」とする） 3.オイドラギットRL100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物５」とする） 4.オイドラギットRS100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物６」とする） 5.プラスドン Ｋ−29/32〕商品名、ガフケミカル社
製、ポリビニルピロリドン］（この高分子化合物を配合
して得られる上記製剤組成物を「組成物２」とする） 6.TC−5E［商品名、信越化学工業社製、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース］（この高分子化合物を配合して
得られる上記製剤組成物を「組成物７」とする） 7.HPC−Ｌ［商品名、日本曹達社製、ヒドロキシプロピ
ルセルロース］（この高分子化合物を配合して得られる
上記製剤組成物を「組成物８」とする） 8.HP−55［商品名、信越化学工業社製、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート］（この高分子化合物
を配合して得られる上記製剤組成物を「組成物９」とす
る） また別に流動層造粒機に乳糖249g、トウモロコシデンプ
ン30g及び本発明化合物9gを入れ、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース４％水溶液で造粒し、対照製剤組成物
（以下「組成物１」という）とした。
製、メタアクリル酸コポリマーＬ］（この高分子化合物
を配合して得られる上記製剤組成物を「組成物３」とす
る） 2.オイドラギットE100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物４」とする） 3.オイドラギットRL100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物５」とする） 4.オイドラギットRS100［商品名、レーム・ファーマ社
製、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS］
（この高分子化合物を配合して得られる上記製剤組成物
を「組成物６」とする） 5.プラスドン Ｋ−29/32〕商品名、ガフケミカル社
製、ポリビニルピロリドン］（この高分子化合物を配合
して得られる上記製剤組成物を「組成物２」とする） 6.TC−5E［商品名、信越化学工業社製、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース］（この高分子化合物を配合して
得られる上記製剤組成物を「組成物７」とする） 7.HPC−Ｌ［商品名、日本曹達社製、ヒドロキシプロピ
ルセルロース］（この高分子化合物を配合して得られる
上記製剤組成物を「組成物８」とする） 8.HP−55［商品名、信越化学工業社製、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート］（この高分子化合物
を配合して得られる上記製剤組成物を「組成物９」とす
る） また別に流動層造粒機に乳糖249g、トウモロコシデンプ
ン30g及び本発明化合物9gを入れ、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース４％水溶液で造粒し、対照製剤組成物
（以下「組成物１」という）とした。
実施例２ 実施例１の組成物３及び組成物４のそれぞれ300gに、圧
縮成型用賦形剤として結晶セルロース50g、乳糖100g、
クロスカルメロースナトリウム20g、ステアリン酸マグ
ネシウム5gを加えて混合し、圧縮成形して、本発明の錠
剤を得た。
縮成型用賦形剤として結晶セルロース50g、乳糖100g、
クロスカルメロースナトリウム20g、ステアリン酸マグ
ネシウム5gを加えて混合し、圧縮成形して、本発明の錠
剤を得た。
実施例３ 実施例１の組成物３ 200g及び組成物４ 100gを取り、
予め混合した後、実施例２と同様の圧縮成型用賦形剤を
混合し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得た。
予め混合した後、実施例２と同様の圧縮成型用賦形剤を
混合し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得た。
実施例４ 本発明化合物9g、オイドラギットL100［商品名、レーム
・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］9g、プ
ラスドン Ｋ−29/32［商品名、ガフケミカル社製、ポ
リビニルピロリドン］3g、ツイーン80［商品名、花王ア
トラス社製、界面活性剤］0.1g及びポリエチレングリコ
ール6000 0.5gをエタノール−クロロホルム（1:1）混
液に完全に溶解し、エバポレート法により濃縮乾固した
後、得られた固形分を粉砕し適当な粒度とした。この粉
末に乳糖130g、結晶セルロース60g及びステアリン酸マ
グネシウム1gを加え、圧縮成型して、本発明の錠剤を得
た。
・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］9g、プ
ラスドン Ｋ−29/32［商品名、ガフケミカル社製、ポ
リビニルピロリドン］3g、ツイーン80［商品名、花王ア
トラス社製、界面活性剤］0.1g及びポリエチレングリコ
ール6000 0.5gをエタノール−クロロホルム（1:1）混
液に完全に溶解し、エバポレート法により濃縮乾固した
後、得られた固形分を粉砕し適当な粒度とした。この粉
末に乳糖130g、結晶セルロース60g及びステアリン酸マ
グネシウム1gを加え、圧縮成型して、本発明の錠剤を得
た。
実施例５ 本発明化合物90g、オイドラギットE100［商品名、レー
ム・ファーマ社製、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ］9g及びTC−5E［商品名、信越化学工業社
製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース］3gをエタノ
ール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解し、この
溶液を噴霧乾燥し、粉末とした。この粉末をクエン酸2g
を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶液
で造粒し、乾燥した後、これに乳糖1200g、結晶セルロ
ース400g及びステアリン酸マグネシウム10gを加え、圧
縮成型して、本発明の錠剤を得た。
ム・ファーマ社製、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ］9g及びTC−5E［商品名、信越化学工業社
製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース］3gをエタノ
ール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解し、この
溶液を噴霧乾燥し、粉末とした。この粉末をクエン酸2g
を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶液
で造粒し、乾燥した後、これに乳糖1200g、結晶セルロ
ース400g及びステアリン酸マグネシウム10gを加え、圧
縮成型して、本発明の錠剤を得た。
実施例６ 本発明化合物10g及びオイドラギットＬ 100［商品名、
レーム・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］
5gを塩化メチレン−エタノール（75:25）混液125gに溶
解し、70℃で噴霧乾燥した。この生成粉末15gに乳糖285
g、結晶セルロース125g、クロスカルメロースナトリウ
ム7.5g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えて、圧
縮成型用組成物とした。これを打錠圧400kgで１錠87mg
の錠剤とした。
レーム・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］
5gを塩化メチレン−エタノール（75:25）混液125gに溶
解し、70℃で噴霧乾燥した。この生成粉末15gに乳糖285
g、結晶セルロース125g、クロスカルメロースナトリウ
ム7.5g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えて、圧
縮成型用組成物とした。これを打錠圧400kgで１錠87mg
の錠剤とした。
実施例７ 本発明化合物9g、オイドラギットL100［商品名、レーム
・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］90g、
プラスドン Ｋ−29/32［商品名、ガフケミカル社製、
ポリビニルピロリドン］3g、ツイーン80［商品名、花王
アトラス社製、界面活性剤］0.1g及びポリエチレングリ
コール6000 0.5gをエタノール−クロロホルム（1:1）
混液に完全に溶解し、エバポレート法により濃縮乾固し
た後、得られた固形分を粉砕し適当な粒度とした。この
粉末に乳糖130g、結晶セルロース60g及びステアリン酸
マグネシウム1gを加え、製剤用組成物を製造し、これを
カプセルに入れた。
・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］90g、
プラスドン Ｋ−29/32［商品名、ガフケミカル社製、
ポリビニルピロリドン］3g、ツイーン80［商品名、花王
アトラス社製、界面活性剤］0.1g及びポリエチレングリ
コール6000 0.5gをエタノール−クロロホルム（1:1）
混液に完全に溶解し、エバポレート法により濃縮乾固し
た後、得られた固形分を粉砕し適当な粒度とした。この
粉末に乳糖130g、結晶セルロース60g及びステアリン酸
マグネシウム1gを加え、製剤用組成物を製造し、これを
カプセルに入れた。
実施例８ 本発明化合物90g、オイドラギットE100［商品名、レー
ム・ファーマ社製、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ］27g及びTC−5E［商品名、信越化学工業社
製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース］3gをエタノ
ール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解し、この
溶液を噴霧乾燥し、粉末とした。この粉末をクエン酸2g
を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶液
で造粒し、乾燥した後、これに乳糖1200g、結晶セルロ
ース400g及びステアリン酸マグネシウム10gを加え、圧
縮成型して、本発明の錠剤を得た。
ム・ファーマ社製、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ］27g及びTC−5E［商品名、信越化学工業社
製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース］3gをエタノ
ール−塩化メチレン（1:1）混液に完全に溶解し、この
溶液を噴霧乾燥し、粉末とした。この粉末をクエン酸2g
を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース４％水溶液
で造粒し、乾燥した後、これに乳糖1200g、結晶セルロ
ース400g及びステアリン酸マグネシウム10gを加え、圧
縮成型して、本発明の錠剤を得た。
実施例９ 本発明化合物90g及びオイドラギットL100［商品名、レ
ーム・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］63
gをエタノール−塩化メチレン（3:7）混液に完全に溶解
し、この溶液を噴霧乾燥し、粉末とする。この粉末をジ
ェットミルで微粉砕する。この微粉末17gに乳糖600g、
結晶セルロース260g及びクロスカルメロースナトリウム
15gを加えて混合し、滑沢剤としてステアリン酸マグネ
シウム5gを加えて、圧縮成型用組成物とした。これを打
錠し、１錠87mgの錠剤とした。
ーム・ファーマ社製、メタアクリル酸コポリマーＬ］63
gをエタノール−塩化メチレン（3:7）混液に完全に溶解
し、この溶液を噴霧乾燥し、粉末とする。この粉末をジ
ェットミルで微粉砕する。この微粉末17gに乳糖600g、
結晶セルロース260g及びクロスカルメロースナトリウム
15gを加えて混合し、滑沢剤としてステアリン酸マグネ
シウム5gを加えて、圧縮成型用組成物とした。これを打
錠し、１錠87mgの錠剤とした。
溶出試験 日本薬局方 溶出試験法第２法の装置を用い、溶出液を
マイクロシリンジで経時的に（５分、10分、15分、30
分、60分及び120分）100μｌサンプリングし、高速液体
クロマトグラフにより本発明化合物の溶出量を定量し
た。
マイクロシリンジで経時的に（５分、10分、15分、30
分、60分及び120分）100μｌサンプリングし、高速液体
クロマトグラフにより本発明化合物の溶出量を定量し
た。
試験液 溶出試験液として局方第二液及び第一液それぞれ900ml
を用い、これを37℃±0.5℃に保ち、パドル回転数150rp
mで撹拌した。この溶出液中に本発明化合物10mgに相当
する試料を投入し、経時的にサンプリングした溶出液に
つき高速液体クロマトグラフ法により254nmでのピーク
面積を求め、絶対検量線法により本発明化合物の溶出量
を定量した。
を用い、これを37℃±0.5℃に保ち、パドル回転数150rp
mで撹拌した。この溶出液中に本発明化合物10mgに相当
する試料を投入し、経時的にサンプリングした溶出液に
つき高速液体クロマトグラフ法により254nmでのピーク
面積を求め、絶対検量線法により本発明化合物の溶出量
を定量した。
実施例１において調製した組成物１〜組成物９を用い、
局方第二液中で行なった本発明化合物の溶出試験結果を
第１図に、また組成物２〜４、組成物７及び組成物８を
用い、局方第一液中で行なった本発明化合物の溶出試験
結果を第２図にそれぞれ示す。
局方第二液中で行なった本発明化合物の溶出試験結果を
第１図に、また組成物２〜４、組成物７及び組成物８を
用い、局方第一液中で行なった本発明化合物の溶出試験
結果を第２図にそれぞれ示す。
第１図から、溶出試験液に局方第二液を用いた場合は、
オイドラギットL100を用いた組成物（組成物３）は、他
の組成物（組成物１、組成物２、組成物４〜９）に比べ
て特異的に本発明化合物の溶出を改善し得、しかも本発
明化合物の過飽和状態を長時間持続し得ることが判る。
オイドラギットL100を用いた組成物（組成物３）は、他
の組成物（組成物１、組成物２、組成物４〜９）に比べ
て特異的に本発明化合物の溶出を改善し得、しかも本発
明化合物の過飽和状態を長時間持続し得ることが判る。
また第２図から、溶出試験液に局方第一液（pH1.2）を
用いた場合は、オイドラギットE100を用いた組成物（組
成物４）は、他の組成物（組成物２、組成物３、組成物
７、組成物８）に比べて特異的に本発明化合物の溶出を
改善し得ることが判る。
用いた場合は、オイドラギットE100を用いた組成物（組
成物４）は、他の組成物（組成物２、組成物３、組成物
７、組成物８）に比べて特異的に本発明化合物の溶出を
改善し得ることが判る。
これらの事実から、酸性領域ではオイドラギットE100
を、塩基性領域ではオイドラギットL100を添加した薬剤
組成物により、本発明化合物の溶出は飛躍的に改善でき
ることが明らかになった。従って好ましい薬剤組成物
は、これらの二種の高分子化合物を用いた製剤組成物を
単独で又は両者を用いることにより、更にはこれらの二
種の高分子化合物それぞれに第三の成分として他の高分
子化合物、界面活性剤、ポリエチレングリコール、有機
酸等を添加してなる製剤組成物の単独又は両者の混合に
よる製剤組成物に適当な圧縮成型用部賦形剤を添加し、
圧縮成型することにより得られる。本発明化合物の溶出
の制御は、基本的には本発明化合物に対するオイドラギ
ットL100又はオイドラギットE100の比率を変えることに
より、また圧縮成型条件を変えることにより可能とな
る。
を、塩基性領域ではオイドラギットL100を添加した薬剤
組成物により、本発明化合物の溶出は飛躍的に改善でき
ることが明らかになった。従って好ましい薬剤組成物
は、これらの二種の高分子化合物を用いた製剤組成物を
単独で又は両者を用いることにより、更にはこれらの二
種の高分子化合物それぞれに第三の成分として他の高分
子化合物、界面活性剤、ポリエチレングリコール、有機
酸等を添加してなる製剤組成物の単独又は両者の混合に
よる製剤組成物に適当な圧縮成型用部賦形剤を添加し、
圧縮成型することにより得られる。本発明化合物の溶出
の制御は、基本的には本発明化合物に対するオイドラギ
ットL100又はオイドラギットE100の比率を変えることに
より、また圧縮成型条件を変えることにより可能とな
る。
吸収比較試験 試験動物 一夜絶食したビーグール犬（体重10〜12kg）を５頭使用
した。
した。
投与法 ビーグル犬５頭に１週間以上の休薬期間をおいて、各試
料を本発明化合物として30mg/試験動物１頭当り相当量
経口投与した。
料を本発明化合物として30mg/試験動物１頭当り相当量
経口投与した。
採血 血液（約3ml）は投与後、0.5、１、２、３、４、６及び
８時間後にヘパリン処理下注射筒で採取し、血漿を3000
rpmで遠心分離した。血漿は定量に供するまで−20℃で
凍結保存した。
８時間後にヘパリン処理下注射筒で採取し、血漿を3000
rpmで遠心分離した。血漿は定量に供するまで−20℃で
凍結保存した。
血漿中の本発明化合物の定量は、高速液体クロマトグラ
フ法により行なった。
フ法により行なった。
結果を第３図に示す。
第３図から、オイドラギットL100を用いた組成物（組成
物３）は、他の組成物（組成物１、組成物２）に比べて
本発明化合物の血中濃度が速やかに上昇し、極めて良好
な吸収性が認められ、しかも本発明化合物の有効血中濃
度を長時間持続し得ることが判る。
物３）は、他の組成物（組成物１、組成物２）に比べて
本発明化合物の血中濃度が速やかに上昇し、極めて良好
な吸収性が認められ、しかも本発明化合物の有効血中濃
度を長時間持続し得ることが判る。
第１図及び第２図は、本発明化合物の溶出率（％）の経
時的変化を示すグラフである。第３図は、血漿中の本発
明化合物の濃度（ng/ml）の経時的変化を示すグラフで
ある。
時的変化を示すグラフである。第３図は、血漿中の本発
明化合物の濃度（ng/ml）の経時的変化を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 越野 和代 徳島県徳島市昭和町２丁目62 (56)参考文献 特開 昭61−227524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−140567（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】メチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペ
ニル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート及びp
H依存性のメタアクリル酸系コポリマーを含有する非晶
質体よりなることを特徴とする易吸収性製剤用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19241389 | 1989-07-25 | ||
| JP1-192413 | 1989-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130225A JPH03130225A (ja) | 1991-06-04 |
| JPH0729926B2 true JPH0729926B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=16290907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18324890A Expired - Lifetime JPH0729926B2 (ja) | 1989-07-25 | 1990-07-10 | 易吸収性製剤用組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0410422B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0729926B2 (ja) |
| KR (1) | KR0151157B1 (ja) |
| DE (1) | DE69006963T2 (ja) |
| DK (1) | DK0410422T3 (ja) |
| ES (1) | ES2052114T3 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212139B (ja) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| IT1255792B (it) * | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
| US5889051A (en) * | 1997-07-15 | 1999-03-30 | Development Center For Biotechnology | Stabilization of prostaglandin drug |
| US6337091B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-01-08 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents |
| US6350786B1 (en) † | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| FR2841138B1 (fr) * | 2002-06-25 | 2005-02-25 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation |
| DE10260921A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zum Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln |
| TW201240679A (en) | 2004-03-12 | 2012-10-16 | Capsugel Belgium Nv | Pharmaceutical formulations |
| US20070238942A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Esophamet Corp. | Apparatus and method for detecting gastroesophageal reflux disease (gerd) |
| WO2023182332A1 (ja) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | 株式会社ダイセル | 口腔内崩壊錠用の添加剤組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS61140567A (ja) * | 1984-12-13 | 1986-06-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS61227524A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-09 | Tooa Eiyoo Kk | プラゾシン製剤及びその製法 |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
-
1990
- 1990-07-10 JP JP18324890A patent/JPH0729926B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 DK DK90114268.7T patent/DK0410422T3/da active
- 1990-07-25 EP EP90114268A patent/EP0410422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 ES ES90114268T patent/ES2052114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 DE DE69006963T patent/DE69006963T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 KR KR1019900011337A patent/KR0151157B1/ko not_active IP Right Cessation
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| DK0410422T3 (da) | 1994-04-11 |
| JPH03130225A (ja) | 1991-06-04 |
| KR910002429A (ko) | 1991-02-25 |
| DE69006963D1 (de) | 1994-04-07 |
| KR0151157B1 (ko) | 1998-10-15 |
| EP0410422A2 (en) | 1991-01-30 |
| DE69006963T2 (de) | 1994-07-14 |
| EP0410422B1 (en) | 1994-03-02 |
| EP0410422A3 (en) | 1991-06-05 |
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