CZ20011845A3 - Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil - Google Patents

Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil Download PDF

Info

Publication number
CZ20011845A3
CZ20011845A3 CZ20011845A CZ20011845A CZ20011845A3 CZ 20011845 A3 CZ20011845 A3 CZ 20011845A3 CZ 20011845 A CZ20011845 A CZ 20011845A CZ 20011845 A CZ20011845 A CZ 20011845A CZ 20011845 A3 CZ20011845 A3 CZ 20011845A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cefuroxime axetil
cefuroximaxetil
contact
aqueous liquid
cefuroxime
Prior art date
Application number
CZ20011845A
Other languages
English (en)
Inventor
Herwig Jennewein
Johannes Raneburger
Original Assignee
Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gesellschaft M. B. H. filed Critical Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Publication of CZ20011845A3 publication Critical patent/CZ20011845A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících β-laktam, specificky cefuroximaxetil, což je 1-acetoxyethylester cefuroximu, známé cefalosposrinové antibiotikum druhé generace, např. užitečné k léčení mikrobiálních infekcí, viz např. publikace The Měrek Index, 12th Edition, str. 324 a 325, No. 2002. Účinnou složkou cefuroximaxetilu in vivo je cefuroxim, protože v podmínkách in vivo je karboxylester v poloze 4 kruhového systému rozštěpen, karboxylová kyselina je uvolněna a vznikne cefůroxim.
Dosavadní stav techniky
Cefuroximaxetil, např. v krystalické nebo amorfní formě, se podává perorálně, např. ve formě filmem obalených tablet, nebo ve formě suchého prášku, který je buďto podáván jako takový, např. společně s vodnou tekutinou, nebo tvoří s vodnou tekutinou, např. vodou, suspenzi/sirup. Avšak cefuroximaxetil v krystalické nebo amorfní podobě gelovatí, tj. vytvářet gelovitou hmotu, po kontaktu s vodnou tekutinou, např. vodou nebo slinami. Gel, který se tvoří na povrchu např. galenicky formulovaných částic cefuroximaxetilu, může způsobovat špatnou rozpustnost cefuroximaxetilu, a to s důsledky, že je např. snížena adsorpce cefuroximaxetilu v gastrointestinálního traktu.
φφ φ ······ ··· φ 4 φ φ φ · φ ·· 4
4 4 4 4 4 4 4 · ·4 • Φ 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 ·' · ' · · · · ·· • 444 4 44 444 4 4 4 4 ·
- 2 Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že gelovatění cefuroximaxetilu, např. tvorbě gelu na povrchu galenicky formulovaných částic cefuroximaxetilu, po kontaktu s vodnou tekutinou, je možné v podstatě zabránit tehdy, když cefuroximaxetil není ani v krystalické ani amorfní formě, ale ve formě, která po kontaktu s vodou tekutinou netvoří gel (negelovatí).
Bez ohledu na jakékoliv možné vysvětlení, věří se, že forma cefuroximaxetilu negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou podle předkládaného vynálezu může být vnesena do polymeru ve formě molekulární disperze, což je tuhý roztok cefuroximaxetilu v polymeru a/nebo ve formě povrchové tuhé (molekulární) disperze na adsorbentu.
Negelovatějící forma, např. galenicky formulovaného cefuroximaxetilu, která netvoří po kontaktu s vodou gel na povrchu částic cefuroximu, podle předkládaného vynálezu zahrnuje formu cefuroximaxetilu, např. galenicky formulovaného cefuroximaxetilu, např. lékovou formu, např. tuhou, obsahující cefuroximaxetil jako účinnou látku, a dále obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty, a mající rychlost rozpouštění účinné složky při 37 °ve vodném médiu, např. kyselém, jako je např. kyselina chlorovodíková, např. pufrovaná, která je vyšší nebo stejná, ale nikoliv nižší, než 5 % při pH kolem 1 po 10 až 15 minutách od počátku rozpouštěcího testu, a/nebo než 20 % při pH < 0 po 25 až 30 minutách od počátku rozpouštěcího testu, ve srovnání s rychlostí rozpouštění účinné složky při pH kolem 4, např. při pH 4. Cefuroximaxetil ve formě negelovatějící po kontaktu vodou zahrnuje cefuroximaxetil, např. galenicky formulovaný, • · • · · mající rychlost rozpouštění v podstatě nezávislou na pH, např. při pH<0, pH 1, and pH 4.
K vhodným metodám stanovení uvedené rychlosti rozpouštění patří obvyklé metody, např. stanovení rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu, např. jeho lékové formy, jak je popsáno v Lékopisu USA (US Pharmacopaea) v testu <711> pomocí zařízení USP-2 v podmínkách nejméně tak přísných jako jsou následující: 900 ml vodného média, 37 °C, rychlost lopatkového míchadla 55 ot./min (rpm), stanovení průměrné hodnoty nejméně pro 6 vzorků, obsahujících v podstatě stejné množství cefuroximaxetilu a v .podstatě, stejné excipienty v podstatě stejném množství, při vhodném pH, např. při (přibližně) pH 4, (přibližně) pH 1 nebo pH<0. Lékové formy,, které projdou testem ze přísnějších podmínek,, např. s nižším objemem vodného média, nižší teplotou, nižší rychlostí lopatek míchadla, spadají, také do výše uvedené definice.
Vhodné vodné médium pro tato stanovení při pH 4 je např.
acetátovy pufr (pH 4) , např podle Lékopisu USA, a . pro
stanovení při pH 1 a pH<0 kyselý vodný roztok kyseliny
chlorovodíkové mající požadované pH. Detekce rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu v definovaném časovém bodě se provádí obvyklými způsoby, které jsou známy, např.
pomocí UV
HPLC detekce.
Jeden aspekt cefuroximaxetil ve předkládaného vynálezu která po kontaktu poskytuj e s vodnou tekutinou, např. vodou, netvoří gel, např. ve formě tuhého roztoku v polymeru, např. s poměrem hmotností cefuroximaxetil:polymer 1:0,1 až 1:0,8, např. 1:0,15 to. 1:0,8, jako je 1:0,15 až 1:0,6, např. .1:0,35 to 1:0,6, např. 1:0,35 to 1:0,55, např. 1:0,35 to 1,0,45; nebo ve formě povrchové tuhé disperze na adsorbentu, např. při poměru • · « · • · · hmotností cefproximaxetil:adsorbent 1:0,1 až 1:1,5; např. 1:0,3 to 1:1,3, výhodně ve formě tuhého roztoku v polymeru.
Cefuroximaxetil ve formě, .která po kontaktu s vodnou tekutinou, např. vodou, netvoří gel, např. ve formě tuhého roztoku v polymeru nebo ve formě povrchové tuhé disperze na adsorbentu, muže být připraven následujícím způsobem:
Připraví se roztok nebo suspenze cefuroximaxetilu ve volné formě, např. v krystalické formě nebo v amorfní formě, např. V formě solvátu nebo jiné, nesolvátové formě, a polymeru a/nebo adsorbentu v organickém rozpouštědle, např.
v přítomnosti vody.
Polymer zahrnuje polymer, např. jeden nebo několik, který je schopen tvořit pevný roztok cefuroximaxetilu v polymeru, např. podle výše uvedené definice cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, výhodně polymer rozpustný v použitém rozpouštědle (systému). K polymerům patří výhodně farmaceuticky přijatelné polymery, např. homo- a kopolymery, např. homo- a’ kopolymer polyvinylpyrrolidonu, jako je např. komerčně dostupný pod obchodním označením Kollidon®, např. homopolymer jako je např. povidon, zesítěný povidon, např. krospovidon, polyplasdon; a kopolymer polyvinylpyrrolidonu; polyethylenglykolu, polyethylenoxidu, celulózy.
K celulóze patří alkylcélulózy, např. methyl-, ethyl-, propylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, např. hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxyproylcelulóza;
hydroxypropylmethylcelulóza, a celulóza, která je např.
chemicky modifikovaná, např. nesoucí jako substituenty karboxylové skupiny, jako je např. karboxymethylcelulóza.
Výhodný je polyvinylpyrrolidon, např. komerčně dostupný pod obchodním označením Kollidon®, např. povidon, zesítěný povidon, např. krospovidon nebo polyplasdon, kopolymer
polyvinylpyrrolidonu, hydroxyalkylcelulózy, celulózy, např.
alkylcelulózy, hydroxymethylpropylcelulózy;
např.
ethyl- a propylcelulózy., hydroxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, celulóza,, která je např. chemicky modifikovaná, např. nesoucí jako substituenty karboxylové skupiny, polyethylenoxid, krospovidon a polyplasdon, a kopolymer polyvinylpyrrolidonu. Výhodný je kopolymer polyvinylpyrrolidonu, jako je např. kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát, např. složený z N-vinyl-2-pyrrolidonu a vinylacetátu, např. v náhodném poměru 60:40, např. mající vzorec
např. komerčně dostupný pod označením Kollidon® (např. VA64) nebo Plasdone® (např. S-630) .
Vhodný poměr hmotnosti cefuroximaxetilu a polymeru obsahuje poměry 1:0,1 až 1:0,8, např. 1:0,15 to 1:0,8, jako je 1:0,15 to 1,06, např. 1:0,35 až 1:0,6, např. 1:0,35 až 1:0,55, např. 1:0,35 až 1:0,45.
K vhodným adsorbentům patří např. farmaceuticky přijatelné adsorbenty, a to např. jeden nebo několik, které jsou schopné vytvářet povrchové tuhé disperze s cefuroximaxetilem podle vynálezu, např. s cefuroximaxetilem, který po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, jak byl popsán výše, např. materiály, které jsou schopné vázat jiný materiál na. svém povrchu a vytvářet tuhou (molekulární) disperzi, jako je např. oxid křemičitý, např. koloidní jako • · «· · · · · · · ·
9 9 '9 9 9 9 99 9
999 99999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9999 · ·· ·♦· ··*·»
- 6 je Aerosil®, např. Aerosil® 200, výhodně koloidní oxid křemičitý. Výhodně adsorbent sám není biologicky aktivní. K vhodným poměrům ' cefuroximaxetil:adsorbent patří např. 1:0,1 až 1:1,5, např. 1:0,3 až 1:1,3.
Forma cefuroximaxe.tilu, který netvoří gel, může obsahovat oboje, tj . jak polymer, tak i adsorbent. Výhodný poměr hmotností cefuroximaxetil:(polymer a adsorbent) zahrnuje např. poměry hmotností 1:0,3 až 1:1,8, např. 1:0,3 až. 1:0,9.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje cefuroximaxetil ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, která obsahuje cefuroximaxetil ve formě tuhého roztoku v polymeru v kombinaci s cefuroximaxetilem ve formě tuhé disperze na adsorbentu, např. s poměrem hmotností cefuroximaxetil:adsorbent. 1:0,1 až 1:1,5, např. 1:0,3 až 1:1,3.
K vhodným organickým rozpouštědlům patří jedno nebo více organických rozpouštědel, např. ro.zpouštědlových systémů, ve kterém-jsou rozpustné cefuroximaxetil a polymer, a kde adsorbent je výhodně nerozpustný a nebo je rozpustný jen ve slabé míře, např. koloidně rozpustný. V organickém rozpouštědle může být přítomna voda, např. jestliže adsorbent, pokud je přítomen, je ve vodě nerozpustný nebo jen slabě rozpustný, např. koloidně rozpustný.
K výhodným rozpouštědlům patří jedno organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel, např. v přítomnosti vody, jako je např. keton, aceton nebo alkohol, např. etanol, a halogenované uhlovodíky, jako např. methylenchlorid. K výhodným organickým rozpouštědlům patří ketony, např. v přítomnosti vody, např. až do (přibližně) 30 % (objem.) organického rozpouštědla.
Roztok nebo suspenzi cefuroximaxetilu a polymeru a/nebo adsorbentu v organickém rozpouštědle, např. v přítomnosti vody, lze získat např. (mírným) zahříváním směsi.
Forma cefuroximaxetilu negelovatějící po být získána např.
vodnou tekutinou muže kontaktu s odstraněním rozpouštědla cefuroximaxetil a roztoku nebo a/nebo rozpouštědle, rozpouštědla, rozprachovým na fluidním loži, např.
např.
polymer v přítomnosti odpařením v suspenze adsorbent v vody, např.
rotačním sušením, obsahuj ící organickém odpařením evaporátoru, rozprachovou granulací, např. granulací výhodně rozprachovým sušením nebo rozprachovou· granulací.. Forma cefuroximaxetilu negelovatě j ící po kontaktu s vodnou tekutinou je např. užitečná pro výrobu granulátu, a tento granulát je např. užitečný pro výrobu farmaceutických přípravků obsahujících cefuroximaxetil jako účinnou látku, např. ve formě tablet nebo prášků, např. suchého prášku, které jsou např. vhodné pro perorální podávání.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby cefuroximaxetilu ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, obsahující krok, kdy se rozpustí nebo suspenduje cefuroximaxetil a polymer, např. v poměru hmotností cefuroximaxetil:polymer 1:0,1 až 1:0,8; nebo adsorbent, např. v poměru hmotností cefuroximaxetil:adsorbent 1:0,1 až 1:1,5; nebo polymer a adsorbent v poměru hmotností cefuroximaxetil: (polymer a adsorbent) 1:0,3. až 1:1,3;; a sice v organickém rozpouštědle, např. v přítomnosti vody, např. v. ketonu, acetonu nebo alkoholu, např. etanolu, nebo např. v přítomnosti ketonu a/nebo alkoholu jakožto jediného organického rozpouštědla, a rozpouštědlo se odstraní.
Cefuroximaxetil ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, je užitečný např. pro výrobu · · · · <·· · * ···· '.· · · · ·· · ♦·· ·· • · · 4 ·· · · 4♦ · «·«· · • · «
· · podle způsobem popsaným ve
Jiný aspekt tekutinou, přípravky užitím podle formy po kontaktu s účinné látky, vodnou napr..
vynálezu poskytuje v tuhé lékové .formě, např. pro ve formě tablet, dražé nebo farmaceutických přípravků. Farmaceutické vynálezu lze vyrábět obvyklým způsobem cefuroximaxetilu, která netvoří gel vynálezu jakožto vynálezu.
předkládaného farmaceutický přípravek, např. perorální podávání, např.
(suchého) prášku, který obsahuje jako účinnou farmaceuticky účinné množství cefuroximaxetilu ve která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, v podstatě, cefuroximaxetilem, množství složku formě, účinná složka je tvořena v množství odpovídajícím přičemž např. cefuroximu 5 0 až 10 0 0 mg, 100 až 600 mg, např. 125 v kombinaci s obvyklými např. vhodnými pro přípravku, je např.
např. 50 až 8 00 mg, jako mg, 250 mg nebo 500 mg; a to farmaceuticky přijatelnými excipienty, přípravu perorálního farmaceutického přípravku který se podává perorálně.
farmaceutické tedy
Bylo zjištěno, že předkládaného vynálezu, cefuroximaxetil ve formě, např.
která lékové netvoří vodnou tekutinou podle vynále.zu přijatelnými excipienty, splňuje (USP) , a sice USP 23 (rozpouštění) 2000), tj. tyto lékové (Q-hodnota) označeného minut, a/nebo např.
formy vedou množství přípravky formy podle obsahuj ící gel po kontaktu s kombinaci s farmaceuticky požadavky Lékopisu USA i a USP24 (je účinný od . k rozpuštění alespoň 60 % cefuroximaxetilu během 15 alespoň 75 % (Q-hodnota) množství cefuroximaxetilu během 45 minut, pokud označeného se léková forma cefuroximaxetilu testuje jak je uvedeno v testu <711> Lékopisu USA (USP) užitím zařízení USP-2 v podmínkách alespoň tak přísných jako následující: 900 ml 0,07N kyseliny • » · • · « · · · · ♦ · * • · 4 Φ·Φ«« ·· * ······ v · · ♦ · · · • · · · · · · · ···« l 9 9 · · · · 4·* »»·» chlorovodíkové, 37 °Č, rychlost lopatkového . míchadla 55 ot./min (rpm).
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje lék, resp. lékovou formu, např. tuhou, obsahující jakožto účinnou složku cefuroximaxetil, který netvoří gel po kontaktu s označeného množství cefuroximaxetilu např. alespoň c e f uroxi maxe tilu % (Q-hodnota) během 4 5 minut, vodnou tekutinou, ve farmaceuticky účinném množství, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty, přičemž tato léková forma vede k rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) během 15 minut, a/nebo označeného. množství pokud se léková forma cefuroximaxetilu testuje jak je uvedeno v testu <711> Lékopisu USA (USP) užitím zařízení USP-2 v podmínkách alespoň tak přísných jako následující: 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové, 37 °C, rychlost míchání 55 ot./min (rpm).
Bylo zjištěno, že cefuroximaxetil ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, podle předkládaného' vynálezu může být připraven ve formě granulátu, který obsahuje kromě cefuroximaxetilu farmaceuticky přijatelné excipienty, např. složky, které jsou užitečné k přípravě granulátu.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje granulát obsahující cefuroximaxetil a polymer a/nebo adsorbent, kde cefuroximaxetil je ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, např. ve formě tuhého roztoku v polymeru a/nebo povrchové tuhé disperze na ádsorbentu, a farmaceuticky přijatelný excipient, např. jeden nebo několik, a např. povrchově aktivní činidlo, nosič, lubrikanť, např. obsahující cefuroximaxetil v množství 25 až 95 % (hmot.), polymer v množsví 0 až 75 % (hmot.), adsorbnet v množství 0 až 60 % (hmot.), např. 5 až 50 % (hmot.), • ·9 ·
• ♦ Μ · • · · povrchově aktivní činidlo v množství 0 až 5 % (hmot.), např. 0,3 až 1,5 % (hmot.), nosič v množství 0 až 50 % (hmot.), např. 5 až 50 % (hmot.) a lubrikant v množství . 0 až 5 % (hmot.) , např. .0,1 až 5 % (hmot.).
Granulát podle předkládaného vynálezu obsahuje aglomerované nebo agregované částice složek granulátu. Granulát podle vynálezu je např. ve formě prášku, zrněného prášku nebo granulí.
Granulát podle předkládaného vynálezu lze připravit obvyklým způsobem, např. následujícím postupem:
Z roztoku nebo suspenze obsahující cefuroximaxétil podle předkládaného vynálezu ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, např. cefuroximaxetil předem připravený způsobem pro výrobu cefuroximaxetilu ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, podle vynálezu, nebo z roztoku nebo suspenze obsahující cefuroximaxetil a polymer a/nebo adsorbent v organickém rozpouštědle, např. v přítomnosti vody, obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientú, např. složek, se odstraní rozpouštědlo.
Rozpouštědlo se z uvedeného roztoku nebo suspenze odstraní obvyklým způsobem, . např.
mixováním/mícháním roztoku nebo suspenze cefuroximaxetilu, polymeru a/nebo adsorbentu a farmaceutického excipientú, např. za zvýšené teploty, např. ve vakuu, při odstraňování rozpouštědla, např. v rotačním evaporátoru, rozprachovým sušením, rozprachovou granulací, např. granulací na fluidním loži, výhodně rozprachovým sušením nebo rozprachovou granulací.
V případe, že se užívají nosiče, lze např. výhodně užít granulace na fluidním loži, . např. tak, že roztok
9«· • · · * · · · · · · ' • · 9 · · 9·· · ·· • *·*··* · Λ 9 < *9 · ·· · · ·· «··· ♦ ·· ·*>· ·· ··· cefuroximaxetilu obsahující polymer a/nebo adsorbent a např. jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, se rozpráší na předem připravené fluidní lože tuhého nosiče, které např. obsahuje jeden nebo několik.dalších farmaceuticky přijatelných excipientů, např. v tuhé formě, jako je např. lubrikant. Rozprachové sušení nebo odpařovaná v rotačním evaporátoru lze provádět obvyklým v oboru známým postupem
Tak např. k farmaceuticky přijatelným excipientům, které jsou výhodné pro granuláci podle předkládaného vynálezu, patří, a to jeden nebo několik excipientů ze skupiny obsahující:
povrchově aktivní činidla, např. ovlivňující povrchové napětí chemických látek, např. snižující povrchové napětí kapalin, jejichž použití např,. vede ke snazšímu zvlhčování a/nebo snazší emulgaci tuhé látky v kapalině, ke kterým patří ' iontová a neiontovová činidla, surfaktanty, zvlhčovači činidla, tensidy, jako jsou např. sulfonáty a sulfáty alkoholů mastných kyselin, např. laurylsulfát sodný, Texapon®, který obsahuje různé typy pracích/mycích surovin jako jsou např. sulfáty nebo ethersulfáty alkoholů mastných kyselin, např. laurylsulfát sodný nebo amonný, např. také směs laurylsulfátu sodného a amonného, výhodně laurylsulfát sodný, nosič, např. inertní materiál, který může být užit jako jádro, např. jako jádro pro účinnou složku při granulaci na fluidním loži, např. jako obvyklé jádro, např. cukr, včetně cukerných alkoholů, např. manitolu, a včetně granulátů manitolu jako je např. Pearlitol®, např. Pearlitol®SD 200, lubrikant, např. mastek, stearát horečnatý.
Granulát cefuroximaxetilu ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, obsahující jeden nebo více
• · « 9 9 9 · 9 9 9
• · • * 9 • 9 9 ' 9 9
. · 9 999 • · 9
♦ ··· 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 • 99 999 9 9 9 9
farmaceuticky přijatelných excipientú, lze získat odstraněním rozpouštědla.
Granulát podle předkládaného vynálezu např. obsahuje (v hmot. %):
cefuroximaxetil: 25 až 95 %, např. 30 až 85 %,
polymer: 0 až .75 % ; pokud j e přítomen, tak např. 5 až
75 %, 10 až 60 %, jako např. 15 až 60 %; výhodně 15 až
% jestliže se granulát připravuje rozprachovou granulací, a výhodně 25 až 45 % jestliže se granulát připravuje rozprachovým sušením;
adsorbent: 0 až 60 %, např. 0 až 50 %; pokud je přítomen např. 5 až 50 .
povrchově aktivní činidlo: 0 až. 5 %, např. 0 až 2,5 %, např. 0,3 až 1,5 %;
nosič: 0 až 50%, např. 0 až 40%, např. 0 až 30%; pokud, je přítomen pak např. 5 až 50 %;
lubrikant: 0 až 5%, např. 0 až 2,5 %, např. 0 až 1,0 %; pokud je přítomen např. 0,1 až 1,0 %, např. 0,1 až 0,5 %; ale obsahující alespoň jeden i farmaceuticky přijatelný excipient.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy granulátu, kde cefuroximaxetil je ve. formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, kterýžto způsob obsahuje krok odstranění rozpouštědla ze suspenze nebo roztoku obsahujícího:
cefuroximaxetil a polymer a/nebo adsorbent, které jsou schopny vytvořit formu,která po 'kontaktu cefuroximaxetilu s vodnou tekutinou netvoří gel, nebo cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, připravený např. způsobem zde popsaným, a ·♦·· • · • · · 9 ·· · • · ♦ Μ · ·· • * «· ♦ • · · ··«·· .··*·» ·· *·· ··«··
- 13 farmaceuticky přijatelný excipient, např. jedno nebo více organických rozpouštědel, např. v přítomnosti vody.
Lze připravit např. granulát cefuroximaxetilu v negelovatějící. formě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientú, který je vhodný pro výrobu farmaceutických přípravku, např. po dalším zpracování, jako je např. příprava suchého prášku, pro perorální podávání, přičemž prášek je vhodný k perorálnímu podávání jako takový nebo ve vhodném přípravku ve formě suspenze nebo sirupu.
Suchý prášek podle .předkládaného vynálezu se připraví např. obvyklou metodou v oboru známou, např. následujícím postupem:
Granulát podle předkládaného vynálezu se po ’ dalším zpracování, např. mletí a prosévání, míchá s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, např. pomocnými látkami, které jsou užitečné k přípravě suchého prášku pro perorální podávání. Míchání se provádí např. obvyklými způsoby. Suchý prášek pro perorální podávání je např. ve formě prášku, zrníček, granulátu, např. s požadovanou velikostí částic.
Získaná směs, . např. konečná směs ve formě prášku/zrnek/granul í, nebo tato směs ve formě prášku/zrnek/granulí jakožto meziprodukt, se dále zpracovává, např. granuluje, lisuje, drtí, mele nebo prosévá, aby se získaly částice požadované velikosti, .např. obvyklými metodami. .
K farmaceuticky přijatelným excipientům, které jsou užitečné pro výrobu suchého prášku pro perorální podávání podle předkládaného vynálezu patří např.:
cukr, např. chemicky modifikovaný cukr, např. fruktóza, glukóza, sacharóza, cukerné alkoholy, např. chemicky modifikované,
4 44
« 444444 4 «44 sladidla, např. výživná nebo umělá, aspartam;
plnidla jako jsou např. modifikované škroby, např. škrob 1500 (předem zgelovatělý škrob);
zahuščovadla, např. guarová moučka;
pojidla, např. polyvinylpyrrolidony, celulózy;
ochucovací činidla, konzervační činidla, povrchově aktivní činidla,, barviva;
výhodně cukry a/nebo sladidla a/nebo plnidla a/nebo zahušůovadla a/nebo konzervační činidla.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje suchý prášek, např. ve formě prášku, zrníček, granulí, např. majících požadovanou velikost, vhodný pro prorální podávání, např. vhodný pro podávání jako takový, např. společně s vodnou tekutinou, např. vodou, nebo vhodný pro přípravu suspenze nebo sirupu, obsahující jakožto účinnou látku účinné množství cefuroximaxetilu ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, který může být rekonstituován pomocí vodné tekutiny, např. vody do formy suspenze nebo sirupu, např. v lékové formě, obsahující požadované množství cefuroximaxetilu v požadovaném objemu, a farmaceuticky přijatelný excipient, který např. je vhodný pro výrobu suchého prášku, např. cukr a/nebo sladidlo a/nebo plnidlo a/nebo zahuščovadlo a nebo konzervační činidlo.
Suchý prášek podle předkládaného vynálezu je formulován do lékové formy, např. nádobky, jako je např. sáček, lahvička, obsahuj ící cefuroximaxetil odpovídej ící požadovanému množství cefuroximu, např. jednotkové dávkové formě. K požadovaným množstvím cefuroximu patří množství, které odpovídá množství cefuroximu . 50 až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako je 100 až 800 mg, např. 100 až 600 mg, např.
φ ♦ · . · » · · 9
Φ · Φ Φ • ··· t · ♦
5 mg, např. 2 50 mg, např. 500 mg v jednotkové dávkové formě.
, Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje dávkovou formu obsahující suchý prášek podle vynálezu v nádobce, např. lahvičce, sáčku, obsahující cefuroximaxetil odpovídající požadovanému množství cefuroximu, např. jednotkové dávkové formě.
Suchý prášek v nádobce, obsahující cefuroximaxetil odpovídající požadovanému množství cefuroximu, se např. podává ve formě suspenze/sirupu. Suchý prášek v sáčcích, obsahující cefuroximaxetil podle vynálezu odpovídající požadovanému množství cefuroximu, např. 50 až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako např. 100 až 800 mg, např. 100 až 600 mg, např. 12 5 mg, např. 250 mg nebo např. 5 00 mg v jednotkové lékové formě, se např. podává jako takový, např. s vodnou tekutinou, nebo jako suspenze ve vodné tekutině, např. vodě, a sáček např. obsahuje jednotkovou lékovou formu a instrukce, kolik vodné tekutiny je třeba přidat pro rekonstituci, např. pro získání suspenze/sirupu.· .
Suchý prášek může být např. v lahvičce, mající značku, která vyznačuje nutné množství vodné tekutiny, např. vody, kterou má být lahvička doplněna, aby se získalo požadované množství cefuroximu v požadovaném objemu, např. množství cefuroximaxetilu odpovídá množství cefuroximu 50 až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako 100 až 800 mg, např. 100 až 600 mg, např. 125 mg, např. 250 mg nebo např. 500 mg v požadovaném objemu, např. ve 3 až 10 ml, např. v 5 ml vodné tekutiny.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek nebo lékovou formou, např. jednotkovou lékovou formu, která obsahujesuchý prášek podle vynálezu v sáčku, obsahujícím cefuroximaxetil v množství 50
• ♦ • to • toto totototo • to to to • to to Φ · · ·
• • • » to to ··· ···· · · to · to · · ♦ · · to
toto·· to ♦· · to ·. • · to · ·
- 16 - .
až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako je 100 až 800 mg, např.
100 až 600 mg, např. 125 mg, 250 mg nebo 500 mg.
Jiný aspekt. předkládaného vynálezu poskytuj e
farmaceutický přípravek nebo lékovou formou, např. jednotkovou, lékovou formu, která obsahuje suchý .prášek podle vynálezu v lahvičce, přičemž tato lahvička má značku, ukazující nezbytné množství vodné tekutiny, které je třeba doplnit do lahvičky, aby se získalo množství cefuroximaxetilu odpovídající popsanému množství cefuroximaxetilu jako je např. 50 až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako je 100- až 800 mg, např. 10 0 až 600 mg, např. 12 5 mg, 250 mg nebo 50 0 mg, v určeném objemu suspenze/sirupu, např. ve 3 až 10 ml, např. v 5 ml suspenze/sirupu.
Suchý prášek podle předkládaného vynálezu umožní rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut, a/nebo rozpuštění alespoň 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma cefuroximaxetilu testována jak je popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení USP2 v podmínkách přísných alespoň jako následující: 900 rpl 0,07 N kyseliny chlorovodíkové, 37 °C, rychlost míchacích lopatek 55 ot/min (rpm).
Suchý prášek podle vynálezu se rekonstituuje s vodnou tekutinou, např. vodou.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje sirup/suspenzi pro perorální podávání, obsahující suchý prášek podle vynálezu, který se rekonstituuje s vodnou tekutinou.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu suchý prášek podle vynálezu obsahující fruktózu a glukózu .nebo jejich směs v množství, že po rekonstituci suchého prášku s vodnou tekutinou, např. . vodou, obsahuje množství ·· · · ···'·· • 9« «999 9·· • 99 *4 ···· · 4 ······ 9 999 · ·
9 9 9 9 99 4
9··· · 99 ··· ·····
- 17 cefuroximaxetilu jako je např. 50 až 1000 mg, např. 50 až 800 mg, jako je 100 až 800 mg, např. 100 až 600 mg, např. 125 mg, 250 mg nebo 500 mg, v určeném objemu, např. ve 3 až 10 ml, např. v 5 ml vodné tekutiny, přičemž suspenze/sirupu se získá, když glukóza a/nebo fruktóza jsou vysoce koncentrované, nasycené nebo přesycené roztoky.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytujecefuroximaxetil, např. ve formě negelovatěj ící -,po kontaktu s vodnou tekutinou, ve formě suchého prášku, obsahující fruktózu a glukózu nebo jejich směs v množství, že po rekonstituci suchého prášku s vodnou tekutinou, např. vodou, obsahuje množství cefuroximaxetilu odpovídá požadovanému množství cefuroximu v určeném objemu, např. ve 3 až 10 ml, např. v ml vodné tekutiny, přičemž suspenze/sirupu se získá, když glukóza a/nebo fruktóza j sou vysoce koncentrované, nasycené nebo přesycené roztok, např.
tedy ve.
až 10 ml vysoce koncentrovaného roztoku je množství cefuroximaxetilu, např ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou 50 až
1000 mg cefuroximu. Perorální suspenze/sirup obsahující účinné množství cefuroximaxetilu, např. ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, přičemž glukóza a/nebo fruktóza - jsou ve vysoce koncentrovaném, např. nasyceném nebo přesyceném roztoku.
Granulát cefuroximaxetilu podle vynálezu je dále užitečný pro výrobu tablet, např. pro výrobu jader tablet.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje tablety, nebo např. jádra tablet, nebo např. filmem obalované tablety, např. s filmovým obalem obsahujícím polymer vytvářející film, plasticizér (změkčovadlo) a lubrikant, pro perorální podávání, obsahující jakou účinnou složku cefuroximaxetil ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, a farmaceuticky přijatelné excipienty, např. pomocné látky
- 18 např.
rozvolňovací ·· ··«· vhodné např. pro tabletování, jako jsou činidla, a/nebo pojidla a/nebo lubrikanty a/nebo povrchově plnidla a/nebo činidla zlepšující aktivní činidla a/nebo tokové vlastnosti, např. tablety, např. rozpuštění alespoň 60 ce furoximaxetilu obalované tablety, které % (Q-hodnota) označeného umožní množství % (Q-hodnota) minut, a/nebo rozpuštění označeného množství cefuroximaxetilu během je během alespoň minut, když je popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení léková forma cefuroximaxetilu testována jak
USP-2 v podmínkách přísných alespoň jako následující: 900 ml
0,07 N kyseliny chlorovodíkové, 37 °C, rychlost lopatkového míchadla 55 ot/min (rpm).
Tablety, např. jádra tablet podle předkládaného vynálezu se připraví obvyklým způsobem, např. následujícím postupem:
Granulát podle vynálezu se smíchá s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými excipienty, . např. pomocnými látkami, které jsou užitečné pro tabletování, a pak se granulát podle vynálezu nebo jeho směs s pomocnými látkami lisuje do tablet, nebo např. jader tablet, obvyklými metodami, např. postupem obsahujícím krok zhutňování (kompaktace) před krokem lisování. K farmaceuticky přijatelným excipientům vhodným pro tabletování výhodně podle vynálezu patří např.:
rozvolňovací činidla, která urychlují uvolnění účinné složky, jako jsou např. škroby, např. modifikované škroby jako je zesítěny škrob, např. sodný glykolát škrobu, kroskarmelóza sodná, polyvinylpyrrolidony, např. modifikované polyvinylpyrrolidony, např. zesítěné jako je polyplasdon nebo krospovidon, dále celulózy jako je karboxymethylcelulóza sodná nebo vápenatá, modifikované
ΦΦ • φ φ
φφφφ • · • ΦΦΦ φφ •φ •· φφ φ φ φφφ· • ΦΦ φ φ • ·· φφ φφφ φ· φ ·φ •· φ φ φ celulózy, např. zesítěné, jako
AcDiSol, dále formaldehyd-kaseinové Spreng®, dále odtučněné
Na-karboxymethylcelulóza, např. zesítěný jako sloučeniny sójové j e např.
napr.
pyrrolidon, krospovidon, Esma-Spreng®;
j ako extraktyvýhodně
AcDiSol, polyvinylnapř.. polyplasdon a
Esmaje to sloučeniny jako . je formaldehyd-kaseinové např. zesítěná Na-karboxymethylcelulóza,
poj idla, např. mikrokrystalické celulózy j ako je např.
Avicel®;
plnidla, např. krystalické celulózy, cukry jako je např.
manitol, např. Pearlitol®; .
lubrikanty, např. mastek, stearát horečnatý, výhodně mastek, činidla zlepšující tokové vlastnosti, např. oxid křemičitý, jako je např. Aerosil®, povrchově aktivní látky, jaké byly např. popsány již výše při přípravě granulátu podle vynálezu, výhodně 1 aury 1 sul fát., např. ve směsi s laurylsulf átem amonným, např. Texapon®;
výhodně obsahují rozvolňova.cí činidlo a/nebo pojidlo a/nebo lubrikant a/nebo povrchově aktivní látku a/nebo plnidlo a/nebo činidlo zlepšující tokové vlastnosti, výhodně např. pojidlo a/nebo povrchově aktivní látku a/nebo plnidlo.
Ve výhodném provedení způsobu podle předkládaného vynálezu způsob výroby tablet obsahuje před lisováním další kroky zpracování meziproduktu, kterým je směs farmaceuticky přijatelných excipientů a/nebo cefuroximaxetilu, např. drcení přes síto, granulaci nebo, zhutňování. Tak např. se granulát podle vynálezu dále zpracovává drcením přes síta, mletím, granuluje např. zhutňováním ve směsi s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro • · « · · · tabletování. Výsledná směs se lisuje do tablet nebo do jader tablet, např. obvyklými metodami, které jsou v oboru známy.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby tablet, např. jader tablet, např. filmem obalovaných tablet, kde obalový film obsahuje polymer tvořící film, lubrikanty, plasticizér, barvivo a ochucující činidlo, obsahující jakožto účinnou složku . účinné množství cefuroximaxetilu, např. ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, a farmaceuticky přijatelný excipient, jeden nebo několik, užitečný pro tabletování, např. pomocné látky, kterýžto způsob obsahuje krok lisování granulátu obsahujícího cefuroximaxetil ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou.tekutinou, podle předkládaného vynálezu, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným excipientem, který je např. vhodný pro tabletování, např. pomocným látkami jako je např.. rozvolňovaní činidlo, a/nebo pojidlo, a/nebo lubrikant, a/nebo povrchově aktivní látka, a/nebo plnidlo a/nebo činidlo zlepšující tokové vlastnosti, tak např. jedno nebo více pojidel a/nebo povrchově aktivních látek a/nebo plnidel, a obalový film, a sice obvyklým způsobem, např. obsahujícím před krokem lisování další kroky zpracování meziproduktu, kterým je směs farmaceuticky přijatelných excipientů a/nebo cefuroximaxetilu, např. zhutňování, drcení přes síta a granulaci.
Tableta nebo jádro tablety podle předkládaného vynálezu se obaluje obalovým filmem, např. obvyklým postupem, který je v oboru známý, kterýžto film obsahuje jednu nebo více složek tvořících film, např. filmotvorný přípravek, který je rozpuštěný nebo resuspendovaný v rozpouštědle, např. vodě, v organickém rozpouštědle, nebo směsi vody a organického rozpouštědla, výhodně ve vodě.
«· · ♦ · · » · · • · · · · · • · φ · · · · · · * · • ······ · · · φ · · φ ······· ···· 9 ·· ··· ·· ···
- 21 Výhodný obalový film' nebo filmotvorný přípravek, podle předkládaného vynálezu obsahuje:
polymer vytvářející' film, např. vhodné celulózy, např. hydroxyalkylcelulózy, jako jsou např. hydroxymethylpropylcelulózy, methylcelulózy jako je např. Methocel®, polyvinylpyrrolidony, např. Kollidons®, jako je Kollidon® VA64; polymetakryláty jako , je např. Eudragit®; polyvinylalkoholy;
- plasticizér, např. polyethyleneglykol;
lubrikant, např. mastek;
barviva, pigmenty apod., např. Ti02, ochucovací přísady, konzervační činidla atd.,· výhodně filmotvorný polymer, a/nebo plasticizér, a/nebo lubrikant, a/nebo barvivo a/nebo pigment a/nebo ochucující přísadu.
K obalovým filmům (obalům), podle vynálezu patří obalový film (obal) mající krátkou dobu prasknutí, např. jak byly popsány v patentu EP 223365, t j . obalový film (obal), který slouží k zamaskování hořké chuti cefuroximaxetilu při perorálním podávání, film mající takovou tloušúku, že doba do prasknutí je kratší než 40 vteřin, pokud je měřena v testu praskání, kdy je tableta vložena do kádinky se 0,07N kyselinou chlorovodíkovou při 37. °C bez míchání, přičemž doba do prasknutí se měří jako doba, který uplyne před tím, než je jádro tablety viditelné pouhým okem skrze prasklý obal tablety. Obsah patentu EP 223365 týkající se obalového filmu, včetně příkladů . a způsobů výroby tablet obalených filmem je formou odkazu součástí předkládané přihlášky. Výhodně se v předkládaném vynálezu užije obalový film, který má dobu do prasknutí 40 vteřin nebo delší.
Jelikož cefuroximaxetil, který je komerčně dostupný, . gelovatí, což má za následek sníženou adsorbci v • 9 ···· ♦ 9 • 9 9 • · **··
9**9 • ' · •· • 9 * •
99 •* •9
9 tablety obsahující s velmi dosud krátkou dobu prasknutí, vteřin za
EP 223365, čas kratší než obalový film s být nevýhodný, při kontaktu s
Nyní cefuroximaxetil ve vodnou tekutinou, gastrointestinálním traktu, měly až cefuroximaxetil neobvyklý obal např. jak bylo popsáno v definovaných podmínek, rychle časem do prasknutí kratším než být snadno poškozen ochrannou funkci.
např. proto, že obal může vlhkostí a ztratí tah svou bylo překvapivě zjištěno, že formě, která netvoří múze mít běžný obal než 40 vteřin, při se rozpadající vteřin může tableta obsahující gel po (obal) měření kontaaktu s s časem do prasknutí delším testy, jak byly definována v dokumentu EP 223365, zachová rychlost rozpouštění v souladu s USP 23 (např. USP standardními a přitom si
Tableta obsahující cefuroximaxetil mající filmový obal s dobou do prasknutí 40 vteřin a delší, např. 40 vteřin až 10 minuty, když se stanovuje testem a mající rychlost rozpouštění v minut, např. 40 prasknutí podle souladu s USP 23 vteřin až 3
EP 223365,
24), je nová.
(např. USP
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje filmem obalované tablety, obsahující' jako účinnou složku cefuroximaxetil a obalový fij.m, který sekund a více, např. 4 0 sekund až 10 testu prasknutí, obsahující 0,07 N doba prasknutí se kdy je jádro tablety vidět pouhým okem přes tablety, přičemž obalový film dovolí, aby se (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu rozpustilo když je filmem obalená tableta obsahující testována jak» bylo popsáno v testu <711> USA pomocí zařízení USP-2 v podmínkách j ako má dobu prasknutí 4 0 minut, když se měří v kdy je tableta kyselinu chlorovodíkovou při 37 °C, do okamžiku, umístěna do kádinky přičemž do 45 minut, c e f uroxi maxe til podle Lékopisu měří jako doba, která uplyne prasklý obal alespoň 60 %
- 23 ·♦ · • · φ · · ·»«··
9 9 9 · ·*· · »·
Φ ···♦ 9 9 9 999 99 · · · · · 99
9Λ99 9 99 999 99999 přísných přinejmenším jako následující: 900 ml 0,07 N, 37 °C, rychlost otáčení míchadla 5.5 ot./min (rpm) , např. za přísnějších podmínek, jako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkové, nižší teplota a nižší rychlost míchání.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití obalového filmu pro výrobu filmem obalovaných tablet, obsahujících účinné množství cefuroximaxetilu jako účinnou složku a umožňujících rozpuštění alespoň 60 % (.Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut, a/nebo rozpuštění alespoň 75 % (Q-hodnota) označeného cefuroximaxetilu během 45' . minut, v podmínkách alespoň jak následující: 900 ml 0,07N, 37 °C, množství přísných rychlost otáčení lopatkového míchadla 55 ot./min (rpm), např. za přísnějších podmínek, jako je menší objem 0,07N kyseliny chlorovodíkové, nižší teplota a nižší rychlost míchání, když je ' filmem potažená tableta obsahující cefuroximaxetil testována jak bylo popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení USP-2, s obalem majícím čas do prasknutí 40 sekund a delší, např. 40 sekund až 10 minut, když se filmem potažená tableta vloží do kádinky obsahující 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové při 37 °C v klidu, přičemž doba prasknutí se měří jako doba, která uplyne do okamžiku, kdy je jádro tablety vidět pouhým okem přes prasklý obal tablety,
Tableta mající obvyklý obal je chráněna proti vlhkosti právě tímto obalem. Takže filmem obalované tablety podle předkládaného vynálezu mající dobu do prasknutí 40 sekund nebo delší nepotřebují v balení pro farmaceutické přípravky žádné zvláštní utěsnění proti vlhkosti, zatímco tablety mající čas do prasknutí kratší než .40 sekund mohou být vlhkostí snadno zničeny a potřebují proto, aby balení bylo utěsněno proti vlhkosti. Balení farmaceutického přípravku
• 4 • ·· • 44« ··
t 9 4 4 • 4 4 4 4
4 • · • · 444 4 • •
• 4 · 4 4 4 4 4 4
• • 4 • 4 4 4 •
···· • • 4 444 • 4 444
obsahujícího cefuroximaxetil, které nemá těsnění proti vlhkosti, je nové.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje balení pro farmaceutický přípravek, např. nádobku jako je např. lahvička, obsahující jako účinnou složku cefuroximaxetil ve formě obalovaných tablet obsahujících účinné množství cefuroximaxetilu, kteréžto balení nemá těsnění proti vlhkosti a filmem obalované tablety také postrádají těsnění proti vlhkosti.
Filmem obalované tablety podle předkládaného vynálezu obsahují cefuroximaxetil v množství odpovídajícím 50 až 1000 mg cefuroximu jakožto’ účinné složky, výhodně odpovídajícím 500 mg, 250 mg nebo 125 mg cefuroximu.
Je známo, že komerčně dostupný cefuroximaxetil ve formě tablet nebo ve formě suchého prášku, i když obě formy obsahují stejné množství cefuroximaxetilu., nemají stejnou rychlost rozpouštění podle Lékopisu USA, což znamená, že obalované tablety a suchý prášek nejsou navzájem plně zaměnitelné, i když obsahují stejné množství cefuroximaxetilu. Tak např. tableta obsahující cefuroximaxetil v množství např. 125 mg cefuroximu nemůže být přímo nahrazena suchým práškem obsahujícím cefuroximaxetil v množství odpovídajícím 125 mg cefuroximu, neboť, mají různou rychlost rozpouštění a tudíž různou biologickou dostupnost. Je také známo, že cefuroximaxetil ve formě suchého prášku nesplňuje požadavky na rozpustnost podle USP 23 a má rychlost rozpouštění účinné látky odlišnou od požadavků USP 23 .
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že filmem obalované tablety a suchý prášek, když obě formy obsahují stejné množství cefuroximaxetilu ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, podle předkládaného vynálezu, mají ···· v podstatě stejnou rychlost rozpouštění a navíc v souladu s požadavkem USP, jsou tedy navzájem plně zaměnitelné.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití cefuroximaxetilu pro výrobu filmem obalovaných tablet, které mají rychlost rozpouštění v souladu s USP 23, a pro výrobu suchého prášku, s USP 23, když účinné množství které mají rychlost rozpouštění v souladu filmem obalované tablety obsahují stejné cefuroximaxetilu jako suchý prášek, tzn.
např. suchý prášek a filmem obalované tablety jsou biologicky ekvivalentní formy cefuroximaxetilu pro perorální podávání.
Je také dobře známo, že adsorpce a biologická dostupnost jakékoliv terapeuticky účinné látky, např. léčiva, je ovlivňována celou řadou faktoru, pokud se podává perorálně. K těmto faktorům patří např. přítomnost potravy v gastrointestinálním traktu/žaludku. Když je biologická dostupnost léčiva.ovlivněna nad určitou mez díky přítomnosti potravy v.gastrointestinálním traktu/žaludku, říká se, že léčivo vykazuje vliv potravy. Je již dlouho známo, že cefuroximaxetil ve formě pro perorální podávání, která je komerčně dostupná, např. v amorfní formě v tabletách nebo j ako suchý prášek pro perorální podávání, a krystalický cefuroximaxetil, vykazují vliv potravy. Tak např.· cefuroximaxetil má lepší biologickou dostupnost při perorálním podání u savců po požití potravy než u hladovějících savců. Tudíž je doporučeno podávat komerčně dostupné léky s cefuroximaxetilem po požití jídla,.. Vliv potravy na cefuroximaxetil je. pravděpodobně způsoben odlišnými podmínkami pH při hladovění (přibližně 1 nebo nižší) nebo v přítomnosti potravy v žaludku (přibližně pH 4). Bylo také zjištěno/ že- rychlost uvolňování (rozpouštění) cefuroximaxetilu z farmaceutických přípravků dostupných na trhu, kde cefuroximaxetil je v amorfní formě, je závislá na pH, např. uvolňování cefuroximaxetilu z přípravku ve 37 °C je značně nižší při pH 1 ve srovnání s rozpouštěním při pH 4, zatímco překvapivě uvolňování cefuroximaxetilu z přípravku podle předkládaného vynálezu je prakticky nezávislé na. pH, jak je ukázáno na obr. 1 až 3.
Přehled obrázků
Obr. 1 ukazuje závislost rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu na pH, když je cefuroximaxetil formulován do 500 mg filmem-obalovaných tablet, jako je komerčně dostupný přípravek Zinnat® při pH 1, pH<0 a pH 4 při 37 °C, v % označeného množství za definovaný čas (v minutách) . Z obr. 1 je evidentní, že rychlost rozpouštění (uvolňování) cefuroximaxetilu z komerčně dostupných filmem obalovaných tablet při 37 °C ve vodném médiu, např. kyselém médiu, např. v kyselém roztoku kyseliny chlorovodíkové, např. pufrovaném, je nižší než 5% při pH kolem 1, např. při pH 1 po 10 až 15 minutách od počátku disolučního testu,· a/nebo než 20% při pH<0 po 25 až 30 minutách od počátku disolučního testu, než je. rychlost uvolňování· (rozpouštění) cefuroximaxetilu při pH kolem 4, např. při pH, 4.
Obr. 2 ukazuje závislost rychlosti uvolňování cefuroximaxetilu na pH, když je cefuroximaxetil formulován v 500mg filmem obalovaných tabletách podle . předkládaného vynálezu, tj . tabletách obsahujících cefuroximaxetil ve formě, která netvoří gel po kontaktu s vodnou tekutinou, připravených např.. podle příkladu 13 předkládané přihlášky, • · · ······· · e v · · · · · ···· ··· ··*·· · ♦· «······ · · · · ·· • · · · · ® ·· • · · · í · · ··· ©.·.♦··.
- 27 při pH 1, pH<Oa pH 4 při 3 7 °C, vyjádřené v % rozpuštěného množství označeného množství cefuroximaxetilu za definovaný čas (v minutách) . Z obr. 2 je evidentní, že rychlost rozpouštění (uvolňování) cefuroximaxetilu z filmem obalovaných tablet podle předkládaného vynálezu při 37 °C ve vodném médiu, např. kyselém médiu, např. v kyselém roztoku kyseliny chlorovodíkové, např. pufrovaném, je nižší než 5% při pH kolem 1, např. při pH 1 po 10 až 15 minutách od počátku disolučního testu, a/nebo než 20% při pH<0 po 25 až 30 minutách od počátku disolučního testu, než je rychlost uvolňování (rozpouštění) cefuroximaxetilu při pH kolem 4, např. při pH 4.
Obrázek 3 ukazuje závislost . rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu na pH pro cefuroximaxetil formulovaný jako 500mg filmem obalovaná tableta podle předkládaného vynálezu, tj. tableta obsahující cefuroximaxetil ve formě negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, připravené podle příkladu 13 předkládané přihlášky, a
500mg filmem obalovaná tableta podle příkladu 19. předkládané přihlášky, obsahující místo cefuroximaxetilu v negelovatějící formě amorfní cefuroximaxetil, např. komerčně dostupný cefuroximaxetil, kdy granulační krok A byl nahrazen obvyklým krokem míchání (stav techniky), při pH < 0 při 37°C vyjádřené v . % rozpuštěného množství označeného množství cefuroximaxetilu za definovaný čas (v minutách) . Z obr. 3 je evidentní, že rychlost rozpouštění amorfního cefuroximaxetilu je odlišná od rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu v negelovatějící formě po kontaktu s vodnou tekutinou.
uvedeny v uvedeno v • 99 ·· • 99 9·
9999999 • o ·· • ·< · 9·· jak «« ♦
• · »
'· • ♦ 9 j sou
Rychlosti rozpouštění cefuroximaxetilu, obr. 1 až 3, mohou být výhodně stanoveny <7.11> Lékopisu USA (USP), výše..
v žaludku se obvykle s·přítomností potravy
4, ve srovnání testu jak je který byl již podrobněj i s pH kolem 0 při na cefuroximaxetil cefuroximaxetilu v je závislá na pH. že rychlost formě podle např. ve formě tablet nebo granulátu, nebo granulát formě podle na tom, zda lze pH. Tudíž tablety v negelovatějící podávat nezávisle nebo je v hladovém předkládaného vynálezu stavu, čili nevykazuj e popsán Jelikož pH zvyšuje na přibližně pH hladovění, má se za to, že vliv potravy je způsoben tím, že rychlost rozpouštění amorfní formě, která je komerčně dostupná,
Na druhou stranu bylo překvapivě zjištěno, rozpouštění cefuroximaxetilu v negelovatějící předkládaného vynálezu, je prakticky nezávislá na obsahující cefuroximaxetil předkládaného vynálezu savec přijal potravu cefuroximaxetil podle nežádoucí potravový účinek.
Použití cefuroximaxetilu pro výrobu lékové perorální podávání, která nevykazuje škodlivý účinek, je nové.
Jiný aspekt formy pro potravový předkládaného vynálezu poskytuje použití cefuroximaxetilu pro výrobu lékové formy pro perorální tablet nebo suchého prášku nebo potravový účinek infekcí např.
podávání, např.
suspenze/sirupu, která nevykazuje škodlivý mikrobiálních, např. bakteriálních forma uvolní alespoň .60 cefuroximaxetilu během 15 při léčení savce, kdy označeného léková množství alespoň % (Q-hodnota) minut, a/nebo % (Q-hodnota) označeného množství rozpuštění cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma obsahující céfuroximaxetil testována jak bylo popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení USP-2, v podmínkách
- 29 přísných alespoň jak následující: 900 ml 0,07 N, 37 °C, rychlost otáčení míchadla 55 ot./min (rpm), např. za přísnějších podmínek, jako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkové, nižší teplota a nižší rychlost míchání.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje perorální lékovou formu cefuroximaxetilu, který je ve formě tablet, např. filmem obalovaných tablet, např. obvyklým filmem obalovaných tablet, které se podávají savci v hladovém stavu (nalačno) a které nevykazují škodlivý potravový účinek, kteréžto tablety obsahují účinné množství cefuroximaxetilu a dále obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty, např. rozvolňovací činidlo a/nebo pojidlo a/nebo plnidlo a/nebo lubrikant a/nebo činidlo zlepšující tokové vlastnosti a/nebo povrchově aktivní látku, přičemž léková forma vede k rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) označeného množství cef uroximaxet i l.u během 15 minut, a/nebo rozpuštění, alespoň 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma obsahující cefuroximaxetil testována jak bylo popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení USP-2, v podmínkách přísných alespoň jak následující: 900 ml 0,07 N,, 37 °C, rychlost otáčení míchadla 55 ot./min (rpm), např. za přísnějších podmínek, jako je menší objem 0,07N kyseliny chlorovodíkové, nižší teplota a nižší rychlost míchání, když je savec např. člověk.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje perorální lékovou formu cefuroximaxetilu, který je ve formě suchého prášku nebo suspenze/sirupu, které se podávají savci v hladovém stavu (nalačno) které nevykazují škodlivý potravový účinek, kteréžto cefuroximaxetilu a dále farmaceuticky přijatelných sladidlo a/nebo plnidlo tablety obsahují účinné množství obsahují jeden nebo více excipientú, např. cukr a/nebo a/nebo > zahuščovadlo a/nebo
•··· · · •« • ' · •· «♦ • · konzervační činidlo, kdy suchý prášek poskytne rozpuštění alespoň 60 % (Q hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut, a/nebo . rozpuštění alespoň 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma obsahující cefuroximaxetil testována jak bylo popsáno v testu <711> podle Lékopisu USA pomocí zařízení USP2, v podmínkách přísných alespoň jak následující: .900 ml 0,07 N, 37. °C, rychlost otáčení míchadla 55 ot./min (rpm) , např. za přísnějších podmínek, jako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkové, nižší teplota a nižší rychlost míchání, když je savec např. člověk.
Ještě další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby granulátu obsahujícího cefuroximaxetil, kde účinná látka cefuroximaxetil je přítomen v aktivované formě, takže nemá tendenci tvořit gel po kontaktu s vodným prostředím·,· kterýžto způsob se vyznačuje tímr že granulace se provádí po přidání polymeru nebo nerozpustného adsorbentu.
Předkládaný vynález je podrobněji ilustrován pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 13
Krok A: Příprava granulátu obsahujícího cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou negelovatí, a další složky uvedené v tabulkách 1 a 2 '
Množství cefuroximaxetilu v tab. 1 a 2 (uvedeno v mg na 1 tabletu) je uvedeno jako odpovídající množství cefuroximu, což je účinná složka in vivo, neboť v podmínkách in vivo je • 9 9 99 999» 999
99 9 · 99'9·· »9« ».·»·· 9 9 9
9999999 9 · · * ·· ·····< · · •999 9 99 999 «··♦·
- 31 karboxylový ester v pozici 4 kruhového systému rozštěpen, je uvolněna karboxylová skupina a vzniká tak sloučenina cefuroxim.
Tabulka 1
Složka Příklad č. (Množství uvedeno v mg na 1 tabletu)
Č. 1 2 3 4 5 6 7 8
I Cefuroxirraxetil odpovídáj ící cefuroximu 250 125 500 500 250 . 250 250 250
II Kollidon® VA 64 122,5 70 . - 121,5 76 121,5 -
III Laurylsulfát sodný 3 1,5 6 6 .3 2,5 3
IV Aerosil® - 60 - 66 - - 250 100
v Kollidon® - - - - - - - 100
VI Manitol, např. Pearlitol® 150 76 86 90 100
VII Mastek - - - 1,5 - -
Tabulka 2
Složka Příklad č. (Množství uvedeno v mg na 1 tabletu)
C. 9 10 11 12 13 14 15
I Cefuroximaxetil odpovídáj ící cefuroximu 125 . 500 500 500 500 250 125
II Kbllidon® VA 64 - 243 243 243 243 121,5 60,8
III Laurylsulfát sodný 6 6 6 6 3 1,5
IV Aerosil® - - ~
v Kollidon® 150 -
VI Manitol, např. Pearlitol® 200 200 200
VII Mastek — 2 ““
Obecné postupy použité v. příkladech 1 až 5 a 10 až 12
Proud tuhých složek VI a VII uvedených v tabulce 1 a 2 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulek 1 a 2) je v granulátoru s fluidním ložem postřikován roztokenj/suspenzí složek I až IV uvedených v tabulkách 1 a 2 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulek 1 a 2). V příkladech 1 až 5 byl jako rozpoúštědlo použit aceton a v příkladech 10 až 12 směs aceton:voda (přibližně 7:1) . Takto získaný suchý granulát byl dále zpracováván přes síto (např. 210 μπι, 250 μτη, 500 μτη, 630 μπι) nebo mletím.
Obecné postupy použité v příkladech 6 a 13 až 15
Roztok složek I, II a III uvedených v tabulkách 1 a 2 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulek 1 a 2) byl granulován v rozprachové sušičce. V příkladu 6 byl jako rozpouštědlo použit aceton a v příkladech 13 až 15 směs acetonzvoda (přibližně 7:1). Takto byl získán suchý granulát.
Obecné postupy použité v příkladu 7
Složka IV podle tabulky 2 byla zvlhčena roztokem složek I, II a III podle tabulky 2 v. acetonu po částech, takto získaná směs byla za míchání granulována a získaná směs usušena. Získaný suchý granulát byl dále zpracován přes síto (500 μπι) a po prosévání ještě mletím.
Obecné postupy použité v příkladech 8 a 9
Z roztoku/suspenze složek I, IV a V podle tabulky 2 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulek 1 a 2) se odpařilo rozpouštědlo v rotačním evaporátoru. V příkladu 8 byl jako rozpouštědlo užit ethanol a v příkladu 9 methylenchlorid. Získaný suchý granulát byl dále zpracován přes síto a po prosévání ještě mletím.
• · • · · ·
- 33 B. Příprava směsi pro tabletování obsahující granulát, který obsahuje cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu svodnou tekutinou 'negelovatí, a další složky uvedené v tabulkách
Tabulka 4
Složka Příklad č. (Množství uvedeno v mg na 1 tabletu)
Č. 1 2 3 4 5 6 7 8
VIII Ac-Di-Sol 37,5 20 - 140 30 20 40 -
IX Crospcvidon, Polyplasdon 37,5 20 125 30 20 40 65
X Mastek 12,5 6 10 8 10 10 10 ' 8
XI Aerosil ® 21 11 ' 16 11 15 15 15 9,5
XII Laurylsulfát sodný 7 4 9 . 8 5 7 7 ' 8,5
XIII Mg-stearát 5 2,5 8 8 4,5 4,5 5 5
XIV Ca-karboxymethylcelulóza 25
XV Mikrokrystalická celulóza 30 48 60 30 60 24
XVI Esma-Spreng141 - - - - - . -
XVII Manitol, např. Pearlitol®
Tabulka 5
Složka Příklad č. (Množství uvedeno v mg na 1 tabletu)
C. 9 . 10 11 12 13 14 15
VIII Ac-Di-Sol 25 - 80 80 150 76 38
IX Crospovidon, Polyplasdon 13 80 80 80 · 40 20 10
X Mastek 6 40 30 30 14 7 3,5
XI Aerosil ® 10 40 33 33 36 18 9.
XII Laurylsulfát sodný 3,5 14 14 . 14 12 6 1,5
XIII Mg-stearát 2,5 20 15 15 8 4 2
XIV Ca-karboxymethyl celulóza
XV · Mikrokrystalická celulóza /121. ' 30 15 7,5
XVI Esma-Spreng® - 80 80 80 - -
XVII Manitol, např. Pearlitol® 90 45 22,5
• 44 · · ··W· ·44 •44 · · ·♦···
444 9 9 999 9 ·4
4444444 4 4 · 4 4♦ • 9 9 9 9 9 99
99 9 9 99 ··· ♦*·«·
Obecné postupy použité v příkladech 1 až 4 a 7 až 9
Granulát získaný v kroku A byl smíchán se složkami VIII až XIII podle tabulky 4 a 5 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulek 4 a 5) získaná směs byla lisována do tablet.
Obecné postupy použité v příkladech 5 a 6
Granulát získaný v kroku A byl smíchán se složkou XV a lisován, získaný komprimát byl dále zpracováván přes síto a smíchán se složkami VIII, IX, X, XI, XII a XIII. Získaná směs byla lisována do tablet. Složky VIII, IX, X, XI, XII a XIII jsou podle tabulky 4 (pokud jsou přítomny v odpovídajícím příkladu podle tabulky 4).
Obecné postupy použité v příkladu 10
Granulát získaný v kroku A byl smíchán se složkou XV a 3 0 mg složky XI na 1 tabletu. Získaná směs byla zhutněna a komprimát . byl dále zpracováván přes 1 mm síto a získané granule byly smíchány se složkou X, 10 mg složky XI na 1 tabletu a složkami XIII, XII, IX a XVI. Získaná směs byla lisována do tablet. Složky IX, XI, XII, XIII, XV á XVI jsou podle tabulky 5.
Obecné postupy použité v příkladech 11 a 12
Granulát získaný v kroku A byl smíchán se složkou XVI a 30 mg složky XI na 1 tabletu. Získaná směs byla zhutněna a komprimát byl dále zpracováván přes 630 μη síto a získané granule byly smíchány se složkou VIII, 3 mg složky XI na 1 • φ · »·♦♦·· φφ' φ • ΦΦ φφφ Φ··Φ • φ φ φ · ··· φ φ φ φφφφφφ· φ φφφ φ . · • · · · · φ φ φ •ΦΦΦ φφφφφφ φφφφφ
- 35 tabletu a složkami X, XIII, XII, IX a XVI. Získaná směs byla lisována do tablet. Složky VIII, IX, X, XI, XII, XIII, a XVI jsou podle tabulky 5.
Obecné postupy použité v příkladu 13
Granulát získaný v kroku A byl smíchán se 110 mg složky VIII na 1 tabletu, 30 mg složky XI na 1 tabletu a 5 mg složky XIII na 1 tabletu. Získaná směs byla zhutněna a komprimát byl dále zpracováván přes 63 0 pm síto a získané granule byly smíchány se 40 mg složky VIII na 1 tabletu, 6 mg složky XI na 1 tabletu, 3 mg složky XIII na 1 tabletu a dále se složkami X, XII, IX, XV a XVII. Složky VIII,. IX, X, XI XII, XIII XV a XVII jsou podle tabulky 5.
Obecné postupy použité v příkladech 14 a 15 mg/tableta (27,5 mg/tableta) složky VIII, 15 mg/tableta (7,5 mg/tableta) složky XI a 2,5 mg/tableta (1,2 mg/tableta) složky XIII bylo smícháno s granulátem získaným V kroku A. Získaná směs byla zhutněna a komprimát byl dále zpracováván přes 63 0 μιυ síto. Získané granule byly smíchány s 21 mg/tableta . (10,5 mg/tableta) složky VIII, 3 mg/tableta
(1,5 mg/tableta) .složky XI, a 1,5 mg složky XIII a dále se
složkami IX,· X, XI, XII, XV a XVII. Získaná směs byla
lisována do. tablet. Složky VIII, IX, X, XI XII, XIII XV a
XVII jsou uvedeny v tabulce 5.
C. Výroba filmem obalovaných tablet z tablet připravených v kroku B, jejichž obalové složky jsou uvedeny v tabulkách 6 φ Φ Φ * · φ·♦ · · ·· • φ φ φ φ. · ·· φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ ·φ φφφ.φφφφ φ φ φ φ ·· • · φ φ . φ . φ φφ • φ · φ φ ·· φ φ · φ φ ···
Tabulka 6
Složka Příklad č. (množství uvedeno v % hmot.)
C. 1 2. 3 4 5 6 7 8
XVIII Hydroxyprcpyl methylcelulóza, např. Methocel® 65 65 59,6 . 59,6 65 65 65 65
XIX Polyeťhylenglykol® 6000 10 10 9,2 9,2 10 . 10 10 TO
XX TiOj 20 20 18,3 18,3 20 20 20 20
XXI Mastek 5 5 4,6. 4,6 5 5 5 5
XXII Kóllidon®V A64 - - 8,3 8,3 ' - - - -
Tabulka 7
Složka Příklad č. (množství uvedeno v % hmot.)
C. 9 10 11 12 13 14 15
XVIII Hydroxyprcpyl methylcelulóza, např. Methocel® 59,1 36,8 53,6 53,6 53,6 52,2 54,5
ΧΓΧ Polyethylenglykol® 6000 9,1 4,3
XX TiQ, 18,2 31,6 . 19,6 19,6 19,6 17,4 18,2
XXI Mastek 4,5 31,6 26,8 26,8 26,8 26,1 27,3
XXII Kollidon^ VA64 9,1 - - - - - -
Obecné postupy užité v příkladech 1 až 15
Složky XVIII až XXII uvedené v tabulkách 6 a 7 (pokud jsou přítomny podle tabulek 6 a 7 v odpovídajících příkladech) byly rozpuštěny nebo resuspendovány ve vodě a tablety získané v kroku B byly potaženy filmem takto získané suspenze. Filmem potažené tablety byly usušeny.
• · · ·
Tlouštíka filmového potahu (obalu) je taková, že čas . do prasknutí filmem obalené tablety, stanovený jak bylo popsáno v EP 233365 a také výše v předkládané přihlášce, je přibližně 1 až 2 minuty, např. 1,5 minuty.
Rozpouštění (uvolňování) účinné složky z tablet získaných podle příkladu 1 až 15 je v souladu s požadavky Lékopisu USA 23 (a také 24, který podle předpokladu nabývá účinnosti v r. 2000) .
Příklady 16 až 19
Výroba suchého prášku obsahujícího cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou negelovatí, který je vhodný pro přípravu suspenze/sirupu
Obecné postupy
Granulát získaný v příkladu 1 kroku A nebo příkladu 2, kroku A nebo příkladu 13, kroku A, buďto jako takový nebo po zhutnění a další zpracování přes 63 0μτη síto, byl smíchán se složkami XXIII až XXX uvedenými v tabulce 8 (pokud jsou podle tabulky 8 přítomny v odpovídajících příkladech) do homogenity.
Byla získána směs ve formě suchého prášku, kterou lze užít pro perorální podávání cefuroximaxetilu.
Získaná homogenní směs se buďto společně vodou užije k přípravě perorální suspenze/sirupu v takovém množství, že 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje množství cefuroximaxetilu odpovídající 125, 250 nebo 500 mg cefuroximu;
♦ 9 · ···· • ··♦· · · · • « · t · · · ♦ .
»·»«·*«· f ···« · · ♦ ♦ · · ♦ ♦ · · ·
- 38 naplní se do lahviček, např. nesoucích značku ukazující nezbytné množství vody, které se musí doplnit, aby se získalo 125, 250 nebo 500 mg cefuroximu v 5 ml suspenze/sirupu,
- naplní se do sáčků v takovém množství, že jeden sáček obsahuje takové množství cefuroximaxetilu, které odpovídá 125, 250 nebo 500 mg cefuroximu.
Tabulka 8
Složka Příklad č. v mg/tabkle (množství je uvedeno ita)
C. 16 17 18
Granulát získaný podle kroku A v příkladech 1, 2 nebo 13 289,8' 579,6' .1208, Γ'
XXIII Glukóza 700 1500 500
XXIV Fruktóza 1200 1500 3500 .
XXV Aspartam 15 15 10
XXVI Jahodová příchuť 40 40 40
XXVII Karameloví příchuť 40 40 50
XXVIII Sacharóza 2000 1000 2200
XXIX Guarová moučka 15 15 -
XXX Škrob Starch^l500 400 400 —
1) : odpovídající 125 mg cefuroximu 2) : odpovídající 250 mg cefuroximu 3) : odpovídající 500 mg cefuroximu
ΦΦ · • ♦ · φφφ • φφφ· φ φ φφφφ · • · φφφφ φ* φφφ* • · φ φ φ φφφ· φφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ· φφφφ • φ· φ φ ·· φ ·· • φ φφφ
Příklad 19
Srovnání
Složky jako v příkladu 13, krok A, krok B a krok C, ve stejném množství jak je uvedeno v tab. 2, 4 a 6.
Cefuroximaxetil (amorf.), KollidonVA64, manitol, EsmaSpreng® a 6 mg laurylsulfátu sodného bylo smícháno. Směs byla zhutněna a komprimát byl dále zpracován přes 1,00 mm síto. Získaný granulát byl smíchán s polyplasdonem, Ac-Di-Sol, mikrokrystalickou celulózou, mastkem, Mg-stearátem, a zbytkem laurylsulfátu sodného a pak byl lisován. Tablety byly obaleny filmem jak bylo popsáno v příkladu 13 C. Rychlost rozpouštění takto připravených filmem obalovaných tablet je ukázána na obr. 3.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ
    Cefuroximaxetil v ve formě, která po kontaktu
    Cefuroximaxetil ve formě tuhého roztoku
    Cefuroximaxetil podle « · · • ·· • · ·· · · ' ·· • · · ·· ící vodnou v polymeru.
    nároku se t í m, že poměr hmotností •· •· •· •* ···♦ ··♦
    Ζβθ1·. ·Φ · • ·f •· · • · · tím, že je tekutinou netvoří se tím, že je
  2. 2, vyznačující cefuroximaxetil:polymer je
    1:0,15 až 1:0,6.
  3. 4. Cefuroximaxetil vyznačující se tím, že je ve formě tuhé disperze na adsorbentu.
  4. 5. Cefuroximaxetil vyznačující se t í m, že je ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, obsahující cefuroximaxetil ve formě tuhého roztoku v polymeru v kombinaci cefuroximaxetilem ve formě tuhé disperze na adsorbentu.
  5. 6. Granulát vyznačující se tím, že obsahuje cefuroximaxetil a polymer a/nebo adsorbent, přičemž cefuroximaxetil je ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, a farmaceuticky přijatelný excipient.
  6. 7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, ·· ··· ·
    - 41 4 · · · · · · ·♦ · • · · · · ··· · · · ···«··· 4 · · · ··
    4 · ·· 4 · ·* ···· · ·4 ··· ···«·
    jakožto účinnou složku přijatelným excipientem. v kombinaci s farmaceuticky 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačuj ící se tím, že je to léková forma, která zajistí rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota)
    označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut a/nebo 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma cefuroximaxetilu testována podle testu <711> USP pomocí zařízení USP-2 v podmínkách přísných alespoň jako, následující: 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové, 37° C, rychlost lopatkového míchadla 55 ot./min (rpm).
  7. 9. Suchý prášek pro perorální podávání vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinné množství cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, jakožto účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipientem.
  8. 10. Suchý prášek podle nároku 9 vyznačující se tím, že 'je v nádobce, obsahující cefuroximaxetil v množství . odpovídajícím požadovanému množství cefuroximu.
    11. Sirup nebo suspenze pro perorální podávání v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje suchý prášek podle nároku 9 nebo 10, který se rekonstituuje vodnou tekutinou. 12 . Sirup nebo suspenze pro perorální podávání v y z p. a č u j í c í se t í m, že obsahuje účinné
    99 9999
    9 9·
    9 9 9 9 9 9 9 999
    9 9 9 9 9 99 9 9 9·
    9 9999 9 9 9 999 9· ··· · ···· 9999 9 9999999999
    - 42 množství cefuroximaxetilu, přičemž glukóza a/nebo fruktóza tvoří vysoce koncentrovaný roztok.
  9. 13. Tableta pro perorální podávání vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, jakožto . účinnou složku a farmaceuticky přijatelný excipient.
  10. 14. Tableta podle nároku 13 vyznačující se tím, že je to filmem obalená tableta.
  11. 15. Filmem obalená tableta vyznačující se tím, že obsahuje cefuroximaxetil jakožto účinnou složku a obal z filmu, přičemž čas do prasknutí obalu je 40 sekund a delší, když je tableta umístěna do kádinky s nemíchanou 0,07N kyselinou chlorovodíkovou při 37 °C, přičemž čas do prasknutí se měří jako čas, který uplynul do okamžiku, kdy. je jádro tablety viditelné pouhým okem skrz prasklý obal, přičemž obal umožní rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut a/nebo alespoň 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je filmem obalovaná tableta cefuroximaxetilu testována podle testu <711> USP pomocí zařízení USP-2 v'podmínkách přísných alespoň jako následující: 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové, 37° C, rychlost lopatkového míchadla 55 ot./min (rpm).
  12. 16. Balení farmaceutického přípravku, který obsahuje jakožto účinnou složku cefuroximaxetil ve formě filmem obalených tablet obsahujících účinné množství : cefuroximaxetilu, vyznačující se tím, že balení nemá žádné • Φ φ··· • · • ··· těsnění proti vlhkosti a ani filmem obalované tablety nemají těsnění proti vlhkosti.
  13. 17. Způsob výroby tablet podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15 obsahujících jakožto účinnou složku účinné množství cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, vyznačuj ící se tím, že obsahuje krok lisování granulátu cefuroximaxetilu a polymeru a/nebo adsorbentu, přičemž cefuroximaxetil je ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou nebo jedním nebo více farmaceuticky přijatelných excipientú netvoří ge.l, ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, a případně obalení filmem.
  14. 18. Způsob výroby cefuroximaxetilu ve formě, která po kontaktu vodnou tekutinou netvoří vyznačuj e t í m, že obsahuje krok, kdy se cefuroximaxetil rozpustí nebo resuspenduj e v organickém rozpouštědel s polymerem, který je schopen společně s cefuroximaxetilem vytvořit negelovitou tuhou hmotu, a/nebo s nosičem, který je schopen vytvořit s cefuroximaxetilem povrchovou tuhou disperzi, a rozpouštědlo se odstraní.
  15. 19. Způsob výroby granulátu, ve kterém je cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu s vodnou tekutinou netvoří gel, vyznačující se tím, že obsahuje krok, kdy se odstraní rozpouštědlo ze suspenze nebo roztoku, obsahujícího : ,
    - cefuroximaxetil a polymer a/nebo adsorbent, který je schopen vytvořit s' cefuroximaxetilem formu negelovatějící po kontaktu s vodnou tekutinou, nebo ·· 9 ·· ···· ·· · « · * e · · · · · · • · · · · ··· · · · • ···· · · · · · · · · • · · · · · · · ···· · ·· ··· ·· ··· cefuroximaxetil ve formě, která po kontaktu s vodou netvoří gel, a farmaceuticky přijatelně excipienty, jeden nebo více, a sice v organickém rozpouštědle, a pokud je třeba za přítomnosti vody.
  16. 20. Použití . cefuroximaxetilu pro výrobu filmem obalených tablet, které mají rychlost rozpouštění podle USP 23, a pro výrobu suchého prášku, který má rychlost rozpouštění podle USP 23, . přičemž, filmem obalené tablety obsahují stejné účinné množství cefuroximaxetilu jako suchý prášek.
  17. 21. Použití cefuroximaxetilu pro výrobu perorální lékové formy, která nevykazuje nepříznivý účinek potravy při léčení mikrobiálních nemocí u savců.
  18. 22. Použití podle nároku 21, kdy léková forma zajistí rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut a/nebo 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma cefuroximaxetilu testována podle testu <711> USP pomocí zařízení USP-2 v podmínkách přísných alespoň jako následující: 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové, 37 0 C, rychlost lopatkového míchadla 55 ot./min (rpm).
  19. 23 . Perorální léková forma obsahující cefuroximaxetil vyznačující se t í m, že jde o tablety, které se podávají savci v lačném stavu, a nevykazují žádný nežádoucí účinek potravy, a které které
    - 45 ·· « • · · • · · • ···· • · ··+· · • «· • ♦♦♦* • · »· • ·· ·· >·· «· · • ··· • ·· • · ·· • *· ··»· obsahují účinné množství cefuroximaxetilu a farmaceuticky přijatelné excipienty.
  20. 24. Perorální léková forma obsahující cefuroximaxetil vyznačující se tím, že jde o suchý prášek nebo o suspenzi nebo sirup, které se podávají savci v lačném stavu, a které nevykazují žádný nežádoucí účinek potravy, a které obsahují účinné množství cefuroximaxetilu a farmaceuticky přijatelné excipienty.
  21. 25. Perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 23 až
    24 vyznačující se tím, že zajistí rozpuštění alespoň 60 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 15 minut a/nebo 75 % (Q-hodnota) označeného množství cefuroximaxetilu během 45 minut, když je léková forma cefuroximaxetilu testována podle testu <711> USP pomocí zařízení USP-2 v podmínkách přísných alespoň jako následující: 900 ml 0,07N kyseliny chlorovodíkové, 37 0 C, rychlost lopatkového míchadla
    55 ot./min (rpm).
  22. 26. Způsob výroby granulátu obsahujícího cefuroximaxetil, kde účinná složka cefuroximaxetil je v aktivované formě, která po kontaktu s vodným prostředím nemá tendenci vytvářet gel, vyznačující se tím, že granulce se provádí s přídavkem polymeru nebo nerozpustného adsorbentu.
CZ20011845A 1998-11-26 1999-11-24 Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil CZ20011845A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0198998A AT413647B (de) 1998-11-26 1998-11-26 Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011845A3 true CZ20011845A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=3525440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011845A CZ20011845A3 (cs) 1998-11-26 1999-11-24 Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6727243B1 (cs)
EP (1) EP1133298B1 (cs)
JP (1) JP2002530338A (cs)
KR (1) KR20010080566A (cs)
CN (1) CN1330546A (cs)
AR (1) AR021405A1 (cs)
AT (3) AT413647B (cs)
AU (1) AU759517B2 (cs)
BR (1) BR9915694A (cs)
CA (1) CA2348876A1 (cs)
CO (1) CO5190668A1 (cs)
CZ (1) CZ20011845A3 (cs)
DE (1) DE69935609T2 (cs)
ES (1) ES2285866T3 (cs)
HU (1) HUP0104412A3 (cs)
ID (1) ID28615A (cs)
IL (1) IL142762A0 (cs)
MY (1) MY129564A (cs)
NO (1) NO20012526D0 (cs)
NZ (1) NZ511588A (cs)
PE (1) PE20001326A1 (cs)
PL (1) PL348744A1 (cs)
RU (1) RU2248794C2 (cs)
SI (1) SI1133298T1 (cs)
SK (1) SK7162001A3 (cs)
TR (1) TR200101417T2 (cs)
TW (1) TWI229603B (cs)
WO (1) WO2000030647A1 (cs)
YU (1) YU34601A (cs)
ZA (1) ZA200103927B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
AU2001230490A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Arun Shriniwas Gosavi Pharmaceutical formulation
EP1911462A3 (en) * 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US6524617B1 (en) * 2001-07-25 2003-02-25 Isp Investments Inc. Synergistic filler composition
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
ES2201932B2 (es) * 2001-11-23 2005-03-16 Glaxo Group Limited Composicion farmaceutica.
TW200404550A (en) * 2002-07-08 2004-04-01 Sankyo Co Cepharospolin formulation for oral use
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
WO2004019901A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
WO2005002540A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Ranbaxy Laboratories Limited Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil
KR100552567B1 (ko) * 2003-08-23 2006-02-15 한국유나이티드제약 주식회사 수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법
NZ580951A (en) * 2005-04-29 2011-06-30 Cubist Pharm Inc Therapeutic compositions
CN100402035C (zh) * 2005-07-07 2008-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物
CA2800442C (en) 2010-06-14 2018-05-22 Ratiopharm Gmbh Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
EP2882423A1 (en) * 2012-08-07 2015-06-17 Sandoz AG Uncoated tablet comprising granules including a -lactam antibiotic and highly dispersed silicone dioxide
CA2910121A1 (en) 2013-04-25 2014-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition comprising a 1,4-dihydroquinoline carboxylic acid a cellulosic excipient and a salting-out agent
CN105338982B (zh) 2013-04-25 2017-10-10 杏林制药株式会社 固体药用组合物
JP6018334B2 (ja) 2014-10-23 2016-11-02 杏林製薬株式会社 固形医薬組成物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1571683A (en) * 1976-02-16 1980-07-16 Glaxo Operations Ltd Ester derivatives of cefuroxime
GB1572993A (en) * 1976-02-16 1980-08-13 Glaxo Operations Ltd Ester derivatives of cefuroxime
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
ZA881301B (en) * 1987-02-27 1989-10-25 Lilly Co Eli Sustained release matrix formulations
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
DE3810343A1 (de) * 1988-03-26 1989-10-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen retardformen
DE4139963A1 (de) * 1991-12-04 1993-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De Redispergierbares dispersionspulver aus n-vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat, dessen herstellung und verwendung
DE19602757A1 (de) * 1996-01-26 1997-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5663258A (en) * 1996-02-20 1997-09-02 Isp Investments Inc. Strongly swellable, moderately crosslinked copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate
DE19631085A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Maleinsäure-Copolymeren zur Verbesserung der Permeabilität der Schleimhaut
ES2565163T3 (es) * 1996-10-28 2016-03-31 General Mills, Inc. Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado
IL119627A (en) * 1996-11-17 2002-03-10 Yissum Res Dev Co PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF AN ACTIVE AGENT COMPRISING AT LEAST ONE β-LACTAM ANTIBIOTIC AGENT
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
EP1066040B1 (en) * 1998-03-03 2003-02-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing cefuroxime axetil stable for moisture absorption
CA2239331C (en) * 1998-05-29 1999-11-30 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablets comprising cefuroxime axetil
DE19835823A1 (de) * 1998-08-10 1999-10-07 Lindopharm Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie aus ihr hergestellte wässerige Suspension
KR100342943B1 (ko) 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
ATA198998A (de) 2005-09-15
AT500135A1 (de) 2005-11-15
BR9915694A (pt) 2001-08-14
EP1133298B1 (en) 2007-03-21
DE69935609D1 (de) 2007-05-03
RU2248794C2 (ru) 2005-03-27
PE20001326A1 (es) 2000-12-12
YU34601A (sh) 2004-09-03
IL142762A0 (en) 2002-03-10
AR021405A1 (es) 2002-07-17
TR200101417T2 (tr) 2001-11-21
NZ511588A (en) 2003-08-29
NO20012526L (no) 2001-05-23
US6727243B1 (en) 2004-04-27
KR20010080566A (ko) 2001-08-22
WO2000030647A1 (en) 2000-06-02
AU1654400A (en) 2000-06-13
ID28615A (id) 2001-06-21
TWI229603B (en) 2005-03-21
PL348744A1 (en) 2002-06-03
DE69935609T2 (de) 2007-12-06
JP2002530338A (ja) 2002-09-17
SK7162001A3 (en) 2001-10-08
ATE357237T1 (de) 2007-04-15
AU759517B2 (en) 2003-04-17
ZA200103927B (en) 2002-05-15
NO20012526D0 (no) 2001-05-23
CN1330546A (zh) 2002-01-09
SI1133298T1 (sl) 2007-10-31
EP1133298A1 (en) 2001-09-19
ES2285866T3 (es) 2007-11-16
HUP0104412A2 (hu) 2002-04-29
MY129564A (en) 2007-04-30
AT413647B (de) 2006-04-15
CA2348876A1 (en) 2000-06-02
HUP0104412A3 (en) 2002-08-28
CO5190668A1 (es) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11013761B1 (en) Pharmaceutical compositions
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
CA2258841C (en) Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
CA2616081C (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof
CZ20011845A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil
TWI228414B (en) Pharmaceutical composition comprising carvedilol and hydrochlorothiazide, solid dosage form comprising it, and process for the production of the same
JP4439499B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
HU226492B1 (en) Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside
JPH10147517A (ja) 高められた崩壊特性を有するフイルムコーテイングされた錠剤組成物
CZ20021765A3 (cs) Způsob potahování jader tablet a tablety tímto způsobem získané
JP5197015B2 (ja) 抗生物質用即効型投薬形
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
KR20220128290A (ko) 맛 차폐된 라세카도트릴 정제 조성물 및 이의 제조방법
MXPA01005274A (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
JP2007015966A (ja) 口腔内崩壊錠
KR20080071286A (ko) 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정