DE3810343A1

DE3810343A1 - Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen retardformen

Info

Publication number: DE3810343A1
Application number: DE19883810343
Authority: DE
Inventors: Hans-Helmut Dr Goertz; Roger Dr Klimesch; Siegfried Dr Lang; Joerg Dr Rosenberg; Axel Dr Sanner; Reinhard Dr Spengler; Lothar Schlemmer
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1988-03-26
Filing date: 1988-03-26
Publication date: 1989-10-05

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen pharma zeutischen Retard-Formen mit einem hydrophilen polymeren Bindemittel, bei dem die Mischung aller Komponenten bei Temperaturen oberhalb der Glastemperatur (Tg) des polymeren Bindemittels und unterhalb der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffs verpreßt wird, wobei Art und Menge des Bindemittels so ausgewählt werden, daß die Wirkstoff-Freisetzung retardiert erfolgt.

Pharmazeutische Tabletten enthalten üblicherweise polymere Bindemittel. Sie werden bei Temperaturen unterhalb der Tg des Bindemittels verpreßt. Dabei verschmelzen die Granulatkörnchen nicht vollständig, vielmehr bleiben an den Grenzflächen Kapillaren offen, in denen Wasser eindiffundieren kann. Daher war die Herstellung von Retardformen mit Hilfe von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polymeren Bindemitteln bisher auf diesem Wege nicht möglich. Man mußte deshalb wasserunlösliche polymere Bindemittel verwenden. Das hat folgende Nachteile: Die Wirkstoffe werden aus diesen wasserunlöslichen pharmazeutischen Formmassen durch Diffusion freigegeben, so daß die stets angestrebte gleichmäßige Wirkstoff- Freisetzung über längere Zeit (nach nullter Ordnung) in der Regel nicht möglich ist. Außerdem besteht die Gefahr, daß die unlösliche pharmazeutische Form an einer Stelle im Magen-Darm-Trakt haftet und dort über längere Zeit den Wirkstoff abgibt, was zu Irritationen des betroffenen Schleimhaut-Bereichs und sogar bis zu Magendurchbrüchen führen kann.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Her stellung von pharmazeutischen Retardformen zu entwickeln, das diese Nachteile vermeidet.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht in dem Verfahren nach den Ansprüchen. Dadurch, daß sich die Polymermatrix auflöst, ist eine längere Haftung an einer Stelle des Magen-Darm-Traktes mit den geschilderten Nachteilen auszuschließen. Außerdem wird der Wirkstoff nach dem Prinzip der Erosion aus der sich langsam auflösenden Polymermatrix freigesetzt, so daß eine gleichmäßigere Wirkstoffabgabe als durch Diffusion gewährleistet ist. Auf Grund des Verpressens bei Temperaturen oberhalb Tg des Bindemittels ist die Tablettenmatrix homogen verschmolzen und enthält keine Kapillaren, so daß die Auflösung langsam und gleichmäßig erfolgt. Die Auflösegeschwindigkeit sinkt mit steigendem Polymerisationsgrad und steigendem Anteil hydrophober Comonomerer oder durch Zugabe hydrophober Hilfsstoffe und kann so nach Bedarf eingestellt werden.

Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Form enthält mindestens 20, vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-% wasserlösliches oder wasserdispergierbares polymeres Bindemittel, 2 bis 80, vorzugsweise 20 bis 60 Gew.-% Wirkstoff und 0 bis 40, vorzugsweise 0 bis 10 Gew.-% anderer üblicher galenischer Hilfsstoffe.

Erfindungsgemäß geeignete polymere Bindemittel sind beispielsweise N-Vinylpyrrolid-2-on (NVP)-Polymerisate, die mindestens 20, vorzugsweise mindestens 60, insbesondere 100 Gew.-% NVP einpolymerisiert enthalten und dessen sämtliche Comonomere, soweit vorhanden, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten, beispielsweise ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 5 C-Atomen wie (Meth)acrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäue, Itaconsäure sowie die Ester der genannten Säuren mit Alkoholen mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ferner Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, (Meth)acrylamid, die Anhydride und Halbester der Maleinsäure- und Itaconsäure (wobei der Halbester vorzugsweise erst nach der Polymerisation gebildet wird), N-Vinylcapro lactam und Vinylpropionat. Bevorzugte Comonomere sind Acrylsäure und insbesondere Vinylacetat. Es werden daher NVP-Polymerisate bevorzugt, die entweder nur aus NVP bestehen oder Vinylacetat als einziges Comonomeres, vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-% davon, einpolymerisiert enthalten. Vinylacetat und Vinylpropionat können nach der Polymerisation ganz oder teilweise verseift sein. Weitere in Betracht kommende Bindemittel sind z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, das zu mindestens 70% entacetalisiert ist, Methylzellulose, Hydroxipropyl zellulose, Carboximethylzellulose, Polyacrylsäure, Alginate.

Das polymere Bindemittel soll in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen. Die Glas übergangstemperatur Tg der Mischung soll also unter 180, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche pharma kologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentite, Hexite, aromatische Carbonsäureester (z. B. Dialkyl phthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäure ester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester) oder Fettsäure ester herabgesetzt. Der Weichmacher macht vorzugsweise nicht mehr als 20 Gew.-% des Polymerisates aus. Besonders bevorzugt werden NVP-Polymerisate, die derartige Zusätze nicht erfordern, die also in Mischung mit dem Wirkstoff und ggf. üblichen galenischen Hilfsstoffen auch ohne speziell weichmachende Zusätze im gewünschten Temperaturbereich schmelzen oder erweichen. Das Schmelzen oder Erweichen unterhalb einer bestimmten Temperatur ist gegebenenfalls erforderlich im Hinblick auf eine mögliche thermische und/oder oxidative Schädigung nicht nur des Wirkstoffs, sondern auch des Polymerisates. Dieses könnte beim Verpressen vergilben.

Unter Umständen bildet sich beim Verpressen der Mischung eine feste Lösung des Wirkstoffs in dem polymeren Bindemittel. Solche festen Lösungen sind dann besonders vorteilhaft, wenn es sich um schwerlösliche Wirkstoffe, deren Resorption im Körper problematisch ist, handelt. Durch die Bildung der festen Lösung in dem löslichen Bindemittel wird nämlich die Resorption im allgemeinen verbessert. Derartige feste Lösungen schwerlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe in wasserlöslichen Polymeren sind bisher auf diese einfache Weise noch nicht erhalten worden. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig. In festen Lösungen von pharma zeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymeren vor. Mit schwerlöslichen Wirkstoffen sind solche gemeint, deren Resorption im Magen-Darm-Trakt auf Grund ihrer zu geringen Löslichkeit normalerweise unbefriedigend ist.

Feste pharmazeutische Formen im Sinne der Erfindung sind z. B. Tabletten, Drageekerne, Granulate und Zäpfchen.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Neben wirkungen zu verstehen, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 2 bis 80, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbeitung folgender Wirkstoffe geeignet:

Betamethason, Thioctsäure, Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin, Silymarin, Dihydergotamin, Buflomedil, Etofibrat, Indometacin, Oxazepam, β-Acetyl digoxin, Piroxicam, Haloperidol, ISMN, Amitriptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levo thyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(β-Hydroxyethyl)-rutosid, Propicillin, Aciclovirmononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxifyllin, Propafenon, Acebutolo, L-Thyroxin, Tramadol, Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, β-Sitosterin, Enalaprilhydrogenmaleat, Bezafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethyl penicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclo pramid, Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium- Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromorphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogesteron, Flecainid, Mg-Pyridoxal-5-phosphat glutaminat, Hymechromon, Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinnarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornurid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dihydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thioridacin, Betahistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromelaine, Prenylamin, Salazosulfa pyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Acetylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketoconazol, Na-Picoasulfat, Colestyramin, Gemfi brocil, Rifampicin, Fluorcortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfendarin, Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester, Triazolam, Mianserin, Tiaprofen säure, Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamazepin, Mg-L-asparat, Pentbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valproinat, Mebeverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Carteolol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxorubicin, Meclofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbi tartrat, Aescin.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind neben den schon erwähnten Weichmachern z. B. Streckmittel wie Silikate oder Kieselerde, Stearinsäure oder deren Salze mit z. B. Magnesium oder Kalzium, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, ferner Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Falls gewünscht, kann die feste pharmazeutische Form auch mit einem üblichen Überzug zur Verbesserung des Aussehens und/oder des Geschmacks (Dragee) oder zwecks zusätzlicher Verzögerung der Wirkstofffreigabe ver sehen werden.

Pharmazeutische Retardformen sind solche, die den Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt nicht sofort, sondern verzögert (in einem Zeitraum von mindestens 3 (bis 24) Stunden beim Half-change-Test nach USP XXI bei 120 Rührerumdrehungen/Minute) freisetzen. Bei den erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Formen wird der Wirkstoff dadurch vollständig freige setzt, daß das Bindemittel vollständig gelöst oder dispergiert wird. Es ist dann als vollständig dispergiert anzusehen, wenn in der Dispersion, abgesehen von einer Trübung, keinerlei optisch erkennbaren Festteilchen mehr vorhanden sind.

Um eine Retardform mit einer Wirkstoff-Freisetzung nach annähernd nullter Ordnung zu erhalten, muß man dafür sorgen, daß die Oberfläche der Form sich beim allmählichen Wiederauflösen nicht wesentlich ändert. Dies wird beispielsweise durch flache oder längliche Formen oder hohle Halbkugeln annähernd erreicht. Solche Formen werden daher bevorzugt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Form und/oder der Stempel während des Verpressens auf eine Temperatur oberhalb Tg des polymeren Bindemittels aufgeheizt und vor dem Entformen wieder auf eine Temperatur unterhalb Tg abgekühlt, so daß mindestens die Außenschicht der pharmazeutischen Form fest ist. Die technische Durchführung kann beispielsweise nach dem Schmelzpreßverfahren oder auf einer temperierbaren Tablettenpresse erfolgen.

Beim Schmelzpressen wird auf die untere, über die Glastemperatur der Tablettenmasse beheizte glatte Platte einer hydraulischen Presse eine beidseitig plan geschliffene Lochplatte aufgelegt, deren durchgehende Bohrungen die Höhe und den Durchmesser der Tabletten bestimmen. Die Bohrungen werden mit der zu verarbeitenden Mischung überfüllt, d. h. in und auf die Bohrungen wird soviel Mischung aufgegeben, daß die Bohrungen nach dem Schmelzen des Materials gefüllt sind. Die obere Platte, die auf dieselbe Temperatur wie die untere beheizt ist, wird auf das so vorbereitete Werkzeug aufgepreßt. Nach dem Schmelzen des polymeren Bindemittels (ca. 1 bis 2 min) wird die Presse abgekühlt (ca. bis 3 min). Anschließend werden die fertigen Tabletten durch passende Stempel aus den Bohrungen herausgedrückt.

Verwendet man eine temperierbare Tablettenpresse, so kann das erfindungs gemäße Verfahren folgendermaßen durchgeführt werden: Man mischt die pulverisierten Komponenten, also Wirkstoff, polymeres Bindemittel und gegebenenfalls die übrigen galenischen Hilfsstoffe, bei einer Temperatur unterhalb Tg des Bindemittels, füllt sie in üblicher Weise in die Form, die vor oder nach dem Füllen auf eine Temperatur oberhalb Tg des (erforderlichenfalls weichgemachten) Bindemittel, aber unterhalb der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffs und unterhalb der Vergilbungs temperatur des Bindemittels erhitzt wird, und preßt in üblicher Weise auf den üblichen Tablettiermaschinen mit den üblichen Drücken von 100 bis 5000, vorzugsweise 500 bis 2500 kp/cm². Das Pressen dauert 0,001 bis 1, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Sekunden. Dann wird auf eine Temperatur unterhalb Tg abgekühlt und in üblicher Weise entformt. Das Verfahren spielt sich in einem Temperaturbereich von 5 bis 15, vorzugsweise 5 bis 10°C oberhalb Tg, und 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5°C unterhalb Tg. also in einem Gesamttemperaturbereich von etwa 5 bis 25°C ab.

Bisher hat man zur Erzielung eines Retardeffektes entweder die Tabletten mit einer Schutzschicht überzogen, durch die der Wirkstoff diffundieren mußte. Das hat den Vorteil der Wirkstoff-Freisetzung nach nullter Ordnung, birgt aber die Gefahr, daß der Überzug bricht und der gesamte Wirkstoff schlagartig freigesetzt wird, wodurch nicht nur der Langzeiteffekt verlorengeht, sondern sogar eine Schädigung durch Überdosierung auftreten kann. Die andere bekannte Möglichkeit zur Retardierung ist die des Einbettens des Wirkstoffs in eine unlösliche Matrix, so daß der Wirkstoff aus der Matrix herausdiffundieren muß. Das hat den Vorteil der Sicherheit gegen eine plötzliche Überdosierung, aber die eingangs erwähnten Nachteile ungleichmäßiger Wirkstoff-Freisetzung und der Gefahr von lokalen Schleimhautschädigungen.

Erfindungsgemäß wird nun eine langsam lösliche oder dispergierbare Matrix eingesetzt. Sie vermeidet alle genannten Nachteile und vereinigt in sich alle genannten Vorteile: keine Gefahr einer zeitlichen oder örtlichen Überdosierung und der Vorteil einer annähernd gleichmäßigen Wirkstoff- Freigabe.

Die in den Beispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht.

Die angegebenen K-Werte wurden nach H. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 bis 74, bei einer Konzentration von 1 g/100 ml und einer Temperatur von 25°C gemessen. Als Lösungsmittel diente 96%iges Ethanol, falls nicht im Einzelfall ein anderes Lösungsmittel angegeben ist.

Die in den Beispielen genannten Präparate wurden folgendermaßen hergestellt: Als Form diente eine Edelstahlplatte mit 3 oder 6 mm Dicke und runden Aussparungen mit dem angegebenen Durchmesser. Diese Platte wurde auf den unteren Stempel einer mit Dampf beheizbaren Presse gelegt und mit der erforderlichen Menge der vorgemischten Formulierungsbestand teile beaufschlagt. Danach wurde der obere Stempel der Presse auf die Platte abgesenkt, für die jeweilige Dauer vorgeheizt, dann mit einem Druck von 200 bar auf die Platte gepreßt, für die angegebene Zeit auf der erforderlichen Temperatur und dem Druck gehalten, während der jeweils angebenen Kühlzeit durch die umgebende Luft von Raumtemperatur auf 0,5 bis 5°C unterhalb Tg abkühlen lassen, die Presse geöffnet und die Präparate entformt.

Beispiel 1 Zusammensetzung der Mischung:

47,5 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
2,5 Teile Stearinsäure
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	150°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	268 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

18% nach 1 h
95% nach 6 h.

Beispiel 2 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Copolymeren aus 30 Teilen Vinylpyrrolidon und 70 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 28
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	7 mm
Temperatur:	150°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	145 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

15% nach 1 h
70% nach 7 h.

Beispiel 3 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 30 Teilen Vinylpyrrolidon, 40 Teilen Vinylacetat und 30 Teilen Hydroxypropylacrylat vom K-Wert 30
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	7 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	137 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

31% nach 1 h
85% nach 5 h.

Beispiel 4 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 70 Teilen Vinylpyrrolidon und 30 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 34
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	7 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	141 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

24% in 1 h
76% in 5 h.

Beispiel 5 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 50 Teilen Vinylpyrrolidon und 50 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 25
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

27% in 1 h
73% in 5 h.

Beispiel 6 Zusammensetzung der Mischung:

76 Teile eines Copolymeren aus 60 % Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat vom K-Wert 30
4 Teile Stearylalkohol
20 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	396 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

99% in 3 h.

Beispiel 7 Zusammensetzung der Mischung:

72 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
8 Teile Stearylalkohol
20 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	400 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

60% nach 1,5 h
96% nach 3 h.

Beispiel 8 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Stearinsäure
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	225 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

34% in 1 h
85% in 6 h.

Beispiel 9 Zusammensetzung der Mischung:

42,5 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
7,5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	220 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

26% in 1 h
67% in 5 h.

Beispiel 10 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 30 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 34
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

27% in 1 h
62% in 5 h.

Beispiel 11 Zusammensetzung der Mischung:

37,5 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
12,5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	214 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

29% nach 1 h
61% nach 5 h.

Beispiel 12 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Palmitinsäure
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	3 min
Gewicht des Präparates:	221 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

24% in 1 h
66% in 6 h.

Beispiel 13 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile eines Polyethylenglykols mit Molekulargewicht 9000
50 Teile Nifedipin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	444 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 3 h.

Beispiel 14 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Titandioxid
50 Teile Kaliumchlorid

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	480 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 3 h.

Beispiel 15 Zusammensetzung der Mischung:

37,5 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
12,5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Kaliumchlorid

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	490 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

65% nach 3 h.

Beispiel 16 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 55 Teilen Vinylpyrrolidon und 45 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 15
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	140°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	222 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

37% nach 1 h
95% nach 5 h.

Beispiel 17 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 40 Teilen Vinylpyrrolidon und 60 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 28
5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	140°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	223 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

23% in 1 h
79% in 6 h.

Beispiel 18 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines zu 83 Mol.-% hydrolysierten Polyvinylacetats vom Molgewicht 82 000
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	160°C
Vorheizdauer:	5 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	273 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

25% nach 1 h
70% nach 6 h.

Beispiel 19 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines zu 87 Mol.-% hydrolysierten Polyvinylacetats vom Molgewicht 100 000
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	170°C
Vorheizdauer:	5 min
Preßdauer:	5 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	242 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

38% nach 1 h
96% nach 6 h.

Beispiel 20 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines zu 75 Mol.-% hydrolysierten Polyvinylacetats vom Molgewicht 85 000
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	170°C
Vorheizdauer:	5 min
Preßdauer:	5 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	259 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

40,1% nach 1 h
96% nach 5 h.

Beispiel 21 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines zu 86 Mol.-% hydrolysierten Polyvinylacetats vom Molgewicht 49 000
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	170°C
Vorheizdauer:	5 min
Preßdauer:	5 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	263 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

48% nach 1 h
95% nach 4 h.

Beispiel 22 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 20 Teilen Vinylpyrrolidon und 80 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 23
5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	227 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

7,5% nach 1 h
16,5% nach 6 h.

Beispiel 23 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
10 Teile eines Paraffingemisches vom Erstarrungsbereich 69-73°C
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	234 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

50% nach 1 h
88% nach 6 h.

Beispiel 24 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
2,5 Teile Stearinsäure
2,5 Teile Palmitinsäure
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	140°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	229 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

51% nach 1 h
98% nach 4 h.

Beispiel 25 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile eines Polyvinylacetats mit K-Wert 33 (Aceton)
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	448 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

90% nach 3 h.

Beispiel 26 Zusammensetzung der Mischung:

35 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
15 Teile eines Polyvinylacetats vom K-Wert 33 (Aceton)
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	249 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

27% nach 1 h
60% nach 6 h.

Beispiel 27 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile eines Polyvinylacetats vom K-Wert 40 (Aceton)
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	464 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

80% nach 3 h.

Beispiel 28 Zusammensetzung der Mischung:

35 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat
15 Teile eines Polyvinylacetats vom K-Wert 40 (Aceton)
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	1 min
Preßdauer:	1 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	222 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

29% nach 1 h
75% nach 6 h.

Beispiel 29 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 12
50 Teile Anipamil

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	390 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 3 h.

Beispiel 30 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 17
50 Teile Nifedipin

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	155°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	392 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 3 h.

Beispiel 31 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 25
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	175°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

95% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 32 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 30
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	180°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	195 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

95% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 33 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 60
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	180°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

95% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 34 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 60
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	165°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	205 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

35% nach 1 h
95% nach 6 h.

Beispiel 35 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 30
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

35% nach 1 h
95% nach 6 h.

Beispiel 36 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 25
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	160°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

35% nach 1 h
95% nach 6 h.

Beispiel 37 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 17
10 Teile Stearylalkohol
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	140°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	195 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

45% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 38 Zusammensetzung der Mischung:

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	130°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	195 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

50% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 39 Zusammensetzung der Mischung:

75 Teile eines Polyvinylpyrrolidons vom K-Wert 12
25 Teile Benzocain

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	65°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	185 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 6 h.

Beispiel 40 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile Celluloseacetatphthalat
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	180°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	185 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

3% nach 1 h
12% nach 4 h
96% nach 6 h.

Beispiel 41 Zusammensetzung der Mischung:

30 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Stärke
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	155°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	210 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

25% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 42 Zusammensetzung der Mischung:

30 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Lactose
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	210 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

55% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 43 Zusammensetzung der Mischung:

30 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Saccharose
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	212 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

55% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 44 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Titandioxid
50 Teile Lithiumcarbonat

Plattendicke:\|6 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	450 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

100% nach 3 h.

Beispiel 45 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
50 Teile Verapamil

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	205 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

45% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 46 Zusammensetzung der Mischung:

50 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
50 Teile Vitamin C

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	125°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	210 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

85% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 47 Zusammensetzung der Mischung:

47,5 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
2,5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Vitamin C

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	210 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

80% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 48 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Vitamin C

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	115°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	210 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

75% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 49 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
10 Teile Polyhydroxyethylmethacrylat
50 Teile Theophyllin

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	105°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

25% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 50 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Stärke
40 Teile Verapamil

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	145°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

40% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 51 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Lactose
40 Teile Verapamil

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	140°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

65% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 52 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Saccharose
40 Teile Verapamil

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

70% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 53 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
20 Teile Stärke
40 Teile Propafenon

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	115°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	195 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

85% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 54 Zusammensetzung der Mischung:

35 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Stearylalkohol
60 Teile Propafenon

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

65% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 55 Zusammensetzung der Mischung:

30 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
10 Teile Stearylalkohol
60 Teile Propafenon

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

8% nach 1 h
52% nach 6 h.

Beispiel 56 Zusammensetzung der Mischung:

35 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Stearinsäure
60 Teile Propafenon

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	120°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	190 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

8% nach 1 h
42% nach 6 h.

Beispiel 57 Zusammensetzung der Mischung:

35 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Magnesiumstearat
50 Teile Propafenon

Plattendicke:\|3 mm
Durchmesser der Aussparung:	8,5 mm
Temperatur:	110°C
Vorheizdauer:	3 min
Preßdauer:	3 min
Kühldauer:	2 min
Gewicht des Präparates:	200 mg

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

30% nach 1 h
95% nach 6 h.

Beispiel 58 Zusammensetzung der Mischung:

40 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
10 Teile Magnesiumstearat
50 Teile Anipamil

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

85% nach 1 h
100% nach 6 h.

Beispiel 59 Zusammensetzung der Mischung:

45 Teile eines Copolymeren aus 60 Teilen Vinylpyrrolidon und 40 Teilen Vinylacetat vom K-Wert 30
5 Teile Stearylalkohol
50 Teile Biperiden

Freisetzung des Wirkstoffes im Half-Change-Test:

45% nach 1 h
100% nach 6 h.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen, die als Bindemittel ein Polymeres enthalten, das sich im Wasser, Magen- oder Darmsaft löst oder dispergiert, dadurch gekennzeichnet, daß man den pharmazeutischen Wirkstoff, das polymere Bindemittel und gegebenenfalls weitere galenische Hilfsstoffe unterhalb der Glastemperatur des Bindemittels mischt, diese Mischung oberhalb der Glastemperatur des Bindemittels, aber unterhalb der Zersetzungs temperatur des Wirkstoffs, zu pharmazeutischen Formen verpreßt und bei einer Temperatur der Form unterhalb der Glastemperatur des Bindemittels entformt, wobei man Bindemittel und Hilfsstoff nach Art und Menge so ausgewählt hat, daß die Wirkstoff- Freisetzung auf einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden retardiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Löslichkeit oder Dispergierbarkeit des Bindemittels durch Wahl nach Art und Menge geeigneter Monomerer und Comonomerer so einstellt, daß der Bindemittelanteil in der pharmazeutischen Form beim Half-Change- Dissolution-Test nach USP XXI bei 120 Rührerumdrehungen/Minute in 3 bis 24 Stunden vollständig gelöst oder dispergiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel ein N-Vinylpyrrolid-2-on-polymerisat einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel ein Copolymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat mit mindestens 20 Gew.-% Vinylpyrrolidon einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel Polyethylenglykol einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel Polyvinylalkohol einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel ein zu mindestens 70% entacetyliertes Polyvinylacetat einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel Celluloseacetatphthalat einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel Polyhydroxymethylmethacrylat einsetzt.