LU82718A1 - Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe Download PDF

Info

Publication number
LU82718A1
LU82718A1 LU82718A LU82718A LU82718A1 LU 82718 A1 LU82718 A1 LU 82718A1 LU 82718 A LU82718 A LU 82718A LU 82718 A LU82718 A LU 82718A LU 82718 A1 LU82718 A1 LU 82718A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
active ingredient
tablet
release
height
active substance
Prior art date
Application number
LU82718A
Other languages
English (en)
Inventor
H Hess
C Voellmy
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH7514/79A external-priority patent/CH648754A5/de
Priority claimed from CH395980A external-priority patent/CH646330A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of LU82718A1 publication Critical patent/LU82718A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

- 1 - !
CIBA-GEIGÏ AG
Basel (Schweiz) 4-12478/1+2/+
Teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe.
Peroral verabreichbare, pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffabgabe zur Aufrechterhaltung einer möglichst langandauernden und konstanten Wirkstoffkonzentration im Körper, insbesondere im Blutkreislauf, d.h. sogenannte Retard-Formen, sind seit längerer Zeit bekannt. Es handelt sich dabei besonders um Tabletten und Kapseln, die mit einem, die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollierenden Ueberzug versehen sind, oder in welchen mindestens ein Teil des Träger- und/oder Hilfstoffmaterials, worin der(die) Wirkstoff (e) verteilt ist(sind), die verzögerte und kontrollierte Wirkstoff abgabe ermöglicht.
Ebenfalls gebräuchlich sind Tabletten mit Bruchrillen, die es | ermöglichen, Medikamente mehr oder weniger leicht in Teildosen zu un terteilen, welche praktisch gleiche Anteile des Wirkstoffs enthalten.
! w Durch das Anbringen von relativ tiefen Bruchrillen kann eine leichtere - Brechbarkeit der entsprechendenen Tabletten bewirkt und die Dosierung i i in den Bruchstücken möglichst genau gehalten werden. In diesem Zu-
j ‘ sammenhang wird z.B. auf die Patentschriften USA 3 883 647, USA
(Design) 201 497, USA (Design) 201 497, USA (Design) 202 467 und DE-AS 1 200 790 verwiesen. Ferner befinden sich auch Retardtabletten von annähernd ovaler Form mit Bruchrillen von massiger Tiefe im ^ Handel.
j U
- 2 -
Bei Tabletten mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffabgabe wirkt sich jedoch die Unterteilung in Bruchstücke dadurch nachteilig aus, dass mit der Teilung,z.B. der vorgenannten teilbaren Re-tardtablette, die Oberfläche der Tablette und damit auch der Teildosen wesentlich, z.B. um mehr als 20 % für eine Bruchfläche,vergrössert wird. Damit werden die Charakteristika der Wirkstoffabgabe für die
Bruchstücke gegenüber denjenigen der Gesamttablette entscheidend beeinflusst. Mit einer durch die Teilung wesentlich vergrösserten Gesamtoberfläche wird eine für die Gesamttablette experimentell be-, stimmte verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe so verändert, dass die Bruchstücke diese Eigenschaften nicht mehr oder nur noch teilweise aufweisen. Ferner fällt bei Bruchstücken von Tabletten, die einen die Wirkstoffabgabe kontrollierenden Ueberzug aufweisen, ein relativ grosser Teil dieses Ueberzugs weg, so dass ein Teil des Wirkstoffs mehr oder weniger unkontrolliert abgegeben wird.
Das sich stellende Problem war demnach eine teilbare Retard— Tablettenform zu finden, die leicht in Bruchstücke aufteilbar ist, die unter sich einen nahezu gleichen Wirkstoffgehalt und annähernd die für die Gesamttablette ermittelten Charakteristika der Wirkstoffabgabe auf-weisen. D.h. es musste eine Tablettenform gefunden werden, bei deren Teilung sich die Gesamtoberfläche durch die Bildung der Bruchflächen möglichst wenig vergrössern würde. Es musste zudem beachtet werden, dass sich eine solche Tablettenform immer noch leicht und unter möglichst weitgehender Ausschaltung von Ausschuss hersteilen, bearbeiten « und verpacken,sowie auch brechen lassen würde. Dabei ist zusätzlich zu berücksichtigen, dass eich z.B. bei der maschinellen Verpackung, insbesondere in die bevorzugten Blisterpackungen, Tabletten mit glatter Oberfläche, die man z.B. durch Anbringen von Ueberzügen (mit oder ohne die Wirkstoffabgabe kontrollierenden Eigenschaften) erzielen kann, wegen ihrer erhöhten Gleitfähigkeit wesentlich leichter handhaben lassen als Tabletten mit rauher Oberfläche, z.B. ohne solche Ueberzüge; d.h. die teilbaren Retardtabletten sollten, falls erforderlich,einen / Lackierprozess zur Anbringung eines Ueberzugs möglichst ohne Aus-
H
j l scîiussbildung aushalten können.
Es wurde nun gefunden, dass eine nachstehend definierte teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe Bruchstücke ergibt, deren Charakteristika der Wirkstoffabgabe sich höchstens unwesentlich von denjenigen der Gesamttablette unterscheiden, und die vorgenannten zusätzlichen Anforderungen ebenfalls weitgehend erfüllt. Die erfindungsgemässe Tablette ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus mindestens einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer oder mehreren in LängsSchichtung angeordneten zusätzlichen, gegebenenfalls Wirkstoffe enthaltenden Hilfsstoffmassen gebildeten Pressling von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 2,5 bis 5 zu etwa 0,9 bis 2 zu 1 beträgt und die Breite höchstens 2/3 der Länge ausmacht, eine oder mehrere senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende relativ tiefe Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe von etwa 1/3 bis etwa 1/2 der Höhe, mindestens aber soviel beträgt, dass eine Bruchfläche mal die Zahl der möglichen Bruchstücke höchstens 15 % der Oberfläche der ungeteilten Tablette ausmacht, die Grund- und Deckfläche unabhängig * voneinander plan oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, die Seitenflächen plan, die Stirnflächen beliebig geformt und Kanten gegebenenfalls abgeschrägt oder abgerundet sind.
àî ΐ * Die erfindungsgemässen Dosiseinheitsformen erfüllen sowohl die ; ' an teilbare Tabletten, als auch die an Retardtabletten gemachten An- I ...
i~ forderungen, indem sie sich leicht in Bruchstücke mit praktisch glei- 1 ehern oder vorbestimmt unterschiedlichem Wirkstoffgehalt brechen lassen, ohne dass sich im Vergleich zur Oberfläche der ungeteilten Tablette die Gesamtoberfläche bei 2 möglichen Bruchstücken um mehr als 15 % bzw. bei 3 solchen um mehr als etwa 20 % vergrössert. Ueberraschender-weise wurde festgestellt, dass die Verminderung der Retardwirkung für f ^ - 4 - die Bruchstücke geringer ist, als dies aufgrund der um die unregelmässig strukturierten und porösen Bruchflächen vergrösserten Gesamtoberfläche hätte erwartet werden müssen. Diese Tatsachen führen dazu, dass auch mit den Teiltabletten eine bezüglich Dosis und Wirkstoff— abgabe ähnlich genau durchführbare Therapie ermöglicht wird, wie mit den ganzen Tabletten.
Zudem hat sich herausgestellt, dass die teilbaren Retardtablet-ten der vorliegenden Erfindung trotz ihrer länglichen Form und den relativ tiefen Bruchrillen, die eigentlich eine erschwerte Verarbeitung und Handhabung hätten erwarten lassen, eine überraschend hohe Festigkeit aufweisen. Diese ermöglicht es z.B., erfindungsgemässe teilbare Retardtabletten unter weitgehender Vermeidung von Ausschuss mit einem Ueberzug zu versehen, der ihnen ausser der dadurch erleichterten Verarbeitbarkeit eine zusätzliche Festigkeit verleihen kann, die sich besonders beim Verpacken und z.B. beim Herausdrücken aus einer Blisterpackung vorteilhaft auswirkt.
Ferner haben die überraschend hohe Festigkeit, die gegebenenfalls mit der Anbringung eines Ueberzugs verstärkt werden kann, und die längliche Form noch zusätzliche Vorteile für die erfindungsgemässen * teilbaren Retardtabletten. So können sie mittels Prägedruck oder
Bedruckung leicht markiert werden und zwar beidseitig, z.B. mit einem Herstellernamen auf der einen und einem Markennamenund/oder einer Code-Bezeichnung für das Arzneimittel auf der anderen Seite. Zudem sind sie leicht schluckbar, sowohl ganz, als auch in Form von Bruchstücken, d.h.
v wesentlich leichter als runde oder ovale Tabletten bzw. deren Bruchstücke, Ferner lassen sich auch teilbare Mehrschicht-Retardtabletten mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder verschiedenartigen Wirkstofffreigaben hersteilen, wobei gewisse Schichten so angeordnet werden können, dass sie beim Brechen keine Bruchstellen aufweisen.
L· ?
Die erfindungsgemässen teilbaren Tabletten bzw. die entsprechenden Presslinge können vereinfacht allgemein als "stäbchenförmig" bezeichnet werden, da sie infolge ihrer parallelen Seitenflächen (Stege) Stäbchen mit annähernd rechteckigem bis annähernd rundem Querschnitt darstellen. Stäbchenförmig im engeren Sinne, d.h. biplan sind Presslinge vom ersteren Typ, in denen die Grund- und Deckfläche, d.h. die beiden Flächen, welche die Höhe als meist kleinste Dimension der Tablette bestimmen, als auch diejenigen, welche die Breite als meist mittlere Dimension der Tablette begrenzen, jeweils flach, d.h. entsprechende Flächen parallel zueinander und meist gleich sind; solche Tabletten bzw. die entsprechenden Presslinge nennt man in der Folge stäbchenförmig biplan. Presslinge bzw. Tabletten, bei denen die beiden Flächen, welche die Höhe als kleinste oder gegebenenfalls mittlere Dimension bestimmen, um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen sind, und die beiden Seitenflächen wie stets flach, d.h. paral- ilel zu einander sind, kann man als "kapselförmig" bezeichnen; man nennt diesen Typ in der Folge kapselförmig bikonvex. Presslinge in dieser letzteren Form eignen sich besonders zur Herstellung von entsprechenden Filmäragees, d.h. zum Anbringen eines Filmüberzugs.
Die Kanten der Presslinge bzw. Tabletten, insbesondere der stäbchenförmigen, sind üblicherweise abgeschrägt oder abgerundet. Die Fläche des sog. Stegs, die im VerpressungsVorgang von der Matrizenwand gebildet wird, hebt sich vorzugsweise leicht von denjenigen Flächen der Tablette ab, die von den Stempelkalotten gebildet werden. Als jj Mischformen kommen auch solche mit z.B. planer Grundfläche und | konvexer Deckfläche besonders für Schichttabletten in Betracht, wobei l v die Grundfläche gegebenenfalls keine Bruchrillen oder nur solche j geringer Tiefe aufweist. Die Stirnflächen können an sich beliebig \ _ geformt sein, im Hinblick auf leichte Herstellbarkeit einerseits und j gute Schluckbarkext der Tabletten anderseits setzen sie sich aber ! vorzugsweise aus einem um Parallelen zur Höhenachse gebogenen Mittel teil. entsprechend dem durch die Matrizenwände gebildeten Steg und ebenfalls konvexen, aber mindestens teilweise annähernd sphärisch gewölbten Unter- und Oberteilen zusammen.
! / / i ; - 6 - i Vorteilhafterweise beträgt das Verhältnis der Länge zur Höhe der Tablette etwa 3:1 bis 4,5:1, und das Verhältnis der Breite zur Höhe etwa 1 bis 1,6 zu 1, insbesondere etwa 1,2 bis 1,4 zu 1, während die Breite vorzugsweise etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht.
Die erfindungsgemässe teilbare Retardtablette ist mit einer oder mehreren, ein- oder beidseitig angebrachten, senkrecht zu den Richtungen der Höhe und der Länge, d.h. in Querrichtung zu letzterer verlaufenden Bruchrillen versehen, wobei beidseitig angebrachte Bruchrillen vorzugsweise gegenüberliegend, aber auch versetzt, ferner gleich oder verschieden tief sein können. Demgemäss können die Tabletten in zwei oder mehrere vorbestimmte, gleiche oder gegebenenfalls auch ungleiche Teile,entsprechend z.B. einer Morgen- und einer Abenddosis, zerlegt werden. Dies erlaubt eine den Erfordernissen, d.h. dem Krankheitsbild und Patienten, angepasste und individuelle und trotzdem genaue Dosierbarkeit des Arzneimittels. Die Tiefe der ein-seitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitig angebrachten Bruchrillen beträgt vorzugsweise etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe der Tablette, wobei die Bruchrillen, die durch die Stempel gebildet werden, nicht in den durch die Matrizenwand gebildeten Steg, d.h. die i planen Seitenflächen der Tablette reichen. Die Seitenflächen der
Bruchrillen sind vorzugsweise schräg oder gewölbt. Durch die i | Teilung vergrössert sich die Oberfläche solcher Tabletten höchstens um etwa 8 % bis etwa 12 %, wenn sie in zwei Teilstücke, bzw. um etwa 11 bis etwa 16 Z, wenn sie drei Teilstücke zerlegbar sind.
V
Die erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten enthalten die üblichen, gegebenenfalls auf den(die) verwendeten Wirkstoff(e) ab-gestimmten Hilfsstoffe. Wegen der erhöhten Brechbarkeit und der Neigung der Tabletten zum Deckeln (engl.: capping), verwendet man vorzugsweise fest zusammenhängende Hilfsstoffmassen auf einer Matrixbasis, um eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe gewährleisten zu können.
J
i t ^[ - 7 - j n « I Das Matrixmaterial, das in erster Linie die verzögerte und kon- I ...
trollierte Wirkstoffabgabe bewirkt,kann aus einem an sich inerten bzw.unverdaulichen Hilfsstoff oder Hilfsstoffgemisch bestehen,z.B. aus Kunststoffen, wie Polyvinylchlorid, Acrylate und Méthacrylate. Es kann aber auch ein Material sein, das einer fortschreitenden Aufweichung (z.B. hydrophile Gelbildner) oder einer Erosion im Verlauf der Magen-Darmpassage unterliegt (z.B. Lipide im Gemisch mit inerten Trägermaterialien oder verdaubare Di- und Triglyceride).
Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, | z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden 1 pflanzlicher Oele; hydrierte Oele, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnauba-! wachs; feste Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäu ren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate,z.B. Aethylcallulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B.Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacryla-
Iten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure-methylester,verwendet werden. Wasserlösliche bzw. mit Wasser quellbare Hilfsstoffe mit die Wirkstoffabgabe retardierenden Eigenschaften sind Îu.a. geeignete Cellulosederivate, insbesondere entsprechende Aether, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methyl- « cellulose, oder Natriumcarboxynethylcelluiose (vorzugsweise solche Ver-Î: t t
Bindungen mit höherer Viskosität); gewisse Polymere, wie Polyacrylsäure und Salze davon; natürliche (anionische) Schleimstoffe, z.B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth oder Alginsäure und Salze davon, und dergleichen.
L· S,' i - 8 - i
Die Abgabe von Wirkstoffen, die im neutralen Darmmilieu nicht besonders gut, im sauren Magenbereich jedoch besser löslich sind, kann auch mittels Zusätzen retardiert werden, die funktionelle Carboxyl-gruppen aufweisen, die sich im neutralen Bereich lösen, z.B. Schellack, Celluloseester, z.B. Celluloseacetat-phthalat oder Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, oder Halbester von Maleinsäureannydrid-Copoly-“ meren.
Ausser den die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollierenden Hilfsstoffen können die teilbaren Retardtabletten der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll- und Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluss haben, wie z.B. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Talk, Di- und Tricalciumphosphate, Lactose, Kieselsäure, Cellulose und ähnliche Hilfsstoffe.
IWenn erwünscht, kann die erfindungsgemässe teilbare Retard- tablette ausser einem oder mehreren Wirkstoffen in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die normal, d.h. nicht-retardiert, abgegeben wird bzw. werden, wobei ein solcher bzw. alle solchen Wirkstoffe im allgemeinen vom ersten, verzögert abzugeben-v den Wirkstoff verschieden sind, ein solcher Wirkstoff jedoch auch mit dem ersten Wirkstoff identisch sein kann. Ueblicherweise ist ein solcher Wirkstoff (bzw. sind solche Wirkstoffe) in einen üblichen Hilfsstoff oder vorzugsweise in ein Gemisch von üblichen Hilfsstoffen, wie Füll-, Spreng-, Binde- und Gleitmittel eingebettet. Füllmittel, die üblicherweise die innere Phase eines Granulats bilden, sind u.a. Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke, Phosphorsäuresalze.z.B. Di- oder y
Tricalciumphosphat, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Derivate davon, und dergleichen. Sprengmittel, welche die äussere Phase eines Granulats bilden, sind Stärke, z.E. Maisstärke, oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Cellulose (z.B. mikrokristalline Cellulose) oder Derivate, wie Aether davon, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Bindemittel sind u.a.
/ Stärkekleister, / * 7 j-' 1 '· k - 9- ! I Gelatine, Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, und dergleichen, ! während Gleitmittel u.a. Stearinsäure oder geeignete Salze davon, I z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kolloidales Sili ciumoxid, und dergleichen sind.
Erfindungsgemäss teilbare Retardtabletten mit mehreren, z.B. zwei Tablettemnassen für verschiedene Wirkstoffabgaben enthalten diese in verschiedenen Schichten, welche, um einen gleichmässigen Wirkstoffgehalt der Teilstücke zu gewährleisten, in der Längsrichtung der Tablette, d.h. parallel zu der durch die Richtungen der Länge und der Breite definierten Ebene, verlaufen.
•
Wie erwähnt, zeigen die erfindungsgemässen teilbaren Retard-tabletten eine überraschend grosse Festigkeit, die das Aufträgen eines Ueberzugs ermöglicht und damit der fertigen Tablette, ohne deren Teilbarkeit zu beeinträchtigen, eine zusätzlich erhöhte Festigkeit ver-leiht. Zudem kann ein Ueberzug notwendig sein, falls der(die) Wirkstoff Ce) einen unangenehmen, insbesondere bitteren Geschmack aufweisen; der Ueberzug dient zur Maskierung des letzteren und erleichtert damit das Einnehmen der Tablette.
Ueblicherweise handelt es sich bei einem Ueberzug um einen die Wirkstoffabgabe nicht beeinflussenden, löslichen Filmüberzug. Die Dicke eines löslichen Filmüberzugs beträgt von etwa 20 pm bis etwa lOQjm. .
; " Als Filmüberzugsmaterialien eignen sich besonders geeignete
Cellulosederivate, wie Celluloseäther, z.B. Methylcellulose, Hydroxy-propylcellulose oder besonders Hydroxyprcpylmethylcellulose, Gemische von Polyvinylpyrrolidon oder eines Copolymerisates von Polyvinylpyr-rolidon und Polyvinylacetat mit Hydroxypropylmethylcellulose, Gemische von Schellack mit Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetat oder
I /L
/ i i i f - 10 - dessen Copolymeren mit Polyvinylpyrrolidon, oder Gemische von wasserlöslichen Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und wasserunlöslicher Aethylcellulose. Diese eigentlichen Ueberzugsmittel können, wenn erwünscht, im Gemisch mit anderen Hilfsstoifen, wie Talk, Netzmitteln,z.B. Polysorbaten (z.B. zur Erleichterung des Auftrags), oder Pigmenten (z.B. zur Kennzeichnung) verwendet werden. Diese Ueber-züge werden, je nach Löslichkeit der Komponenten, in wässriger Lösung oder in organischer Lösung (z.B. Lösungen von Schellack oder Aethylcellulose in organischen Lösungsmitteln) aufgetragen. Ferner können auch Gemische von an sich wasserunlöslichen Acrylaten, z.B. das Copoly-. merisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester, die in wässriger Dispersion verwendet werden, mit wasserlöslichen Hilfsstoffen, , z.B. Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol oder Hydroxy- propylmethylcellulose, verwendet werden.
Die Herstellung der aus Wirkstoffen und Hilfsstoffmasse bestehenden Tablettenmasse, sowohl derjenigen mit der verzögernden und kontrollierenden Wirkung auf die Wirkstoffabgabe, als derjenigen für eine normale Wirkstoffabgabe, geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Granulats und, wenn notwendig, durch Zufügen von geeigneten Hilfsstoffen, wobei die üblichen Misch-, Press- und Dragierapparaturen verwendet werden. Bei Zweischichttabletten, worin die Schichten z.B. verschiedene Wirkstoffabgaben aufweisen, wird üblicherweise zuerst die untere, z.B. die retardierende Eigenschaften der
Wirkstoffabgäbe aufweisende Halbtablette vorgepresst, hierauf die zweite, obere, z.B. eine normale Wirkstoffabgabe aufweisende Halbtab-lette aufgepresst und dann die zweischichtige Tablette fertig ver-. presst.
Bevorzugt wird in erster Linie eine teilbare Retardtablette,die aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen Pressling besteht, der einen Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse enthält, oder in zwei verschiedenen Schichten einen Wirkstoff in einer eine ^ verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoff-
, I
! ? Γ ;! ! masse und einen zweiten Wirkstoff in einer die Wirkstoffabgabe nicht i wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse enthält, wobei die Form des Presslings dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 3 bis 4,5 zu etwa 1 bis 1,6 zu 1 beträgt und die Breite etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht, entweder eine oder zwei einander gegenüberliegend angebrachte, senkrecht zur Länge und zur Hohe verlaufende Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe ausmacht,und die übrigen Formmerkmale • mit den weiter oben angegebenen übereinstimmen, eine im weiter oben an gegebenen Sinne kapselförmige Tablette jedoch besonders bevorzugt ist.
Bei der Teilung von Tabletten mit den vorstehend angegebenen Dimensionenverhältnissen vergrössert sich die Totaloberfläche der Bruchstücke I‘ gegenüber der Gesamtoberfläche der ungeteilten Tablette um etwa 8 % bis etwa 12 %. Dabei enthält die eine verzögerte und kontrollierte • Wirkstoffabgabe bewirkende Hilfsstoffmasse vorzugsweise einen polymeren oder Copolymeren, retardierende Eigenschaften aufweisenden Hilfsstoff, in erster Linie Polymere oder Copolymere von Acrylaten oder Methacryla-! ten, wie ein Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure- \ methylester.
Die Zusammensetzung der neuen teilbaren Retardtabletten der I vorliegenden Erfindung und deren Herstellung werden u.a. in den nach- ! folgenden Beispielen illustriert und näher beschrieben.
)
In den Figuren werden Beispiele für die verschiedenen Ausführungen der erfindungsgemässen teilbaren Retardtabletten illustriert.
: - Figur 1 zeigt eine stäbchenförmige biplane, beidseitig mit Bruch- - 4(J 4) .
rillen/versehene Tablette /[la: Längsansicht: 1b: Seitenansicht; und 1c: Aufsicht; χ; Lange; y: Breite (a: Steg) und z: Höhe (üblicherweise kleinste Dimension)], die in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist.
Figur 2 zeigt eine kapselförmige biconvexe, beidseitig mit Bruchrillen4ü versehene und mit einem Filmüberzug (b) versehene, teilbare Retard- tablette % : Längsschnitt; j£b: Seitenansicht; und %c: Aufsicht), die y* in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist. Die Figur 3 zeigSeltenensich~ i // Schnitte bzwT^ - 12 - I ten von verschiedenen erfindungsgemässen Tablettenformen: zweischichti- | ge und kapselförmige biconvexe, teilbare Retardtablett^mit einseiti- 4oj*tf. 40) fit ger Kerbef(3a) oder zweiseitig angebrachten Kerben/(3b), wobei z.B.
die Schicht c die Wirkstoffabgabe verzögernde und kontrollierende Eigenschaften hat, während der(die) Wirkstoff Ce) aus der Schicht d ohne Verzögerung und Kontrolle abgegeben wird; kapselförmige biconvexe, in drei Bruchstücke teilbare Retardtablette/(3c) mit beidseitig angeordne- 40/ . .
ten Bruchkerbeir; kapselförmige biconvexe, m zwei ungleich grosse
Bruchstücke teilbare Retardtablettef(3d) mit einseitig angebrachter Aù> . .
Bruchkerbe,; und kapselförmige biconvexe, m drei Bruchstücke teilbare . . .
Retardtablette/(3e) mit beidseitig und versetzt angebrachten Bruch-kerben jfO.
Beispiel 1: Ein Gemisch von 2,0 kg des Tartrats von l-[4-(2-Methoxy- iäthyl)-phenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol), 0,1 kg kolloidales Siliciumdioxid, 0,2 kg Calciumhydrogen-phosphat und 0,25 kg mikrokristalline Cellulose wird mit 0,6 kg einer wässrigen, 30%-igen Dispersion des 70:30-Copolymerissts von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert. Die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 300 ml pro Minute bei einer Zuluft-texnperatur 30“ C. Anschliessend wird während 20 Minuten bei einer Zulufttemperatur von 40°C in der gleichen Apparatur getrocknet. Das Granulat wird in einen Planetenmischer gebracht und mit 0,8 kg geschmolzenem und auf 60°C erwärmten Stearylalkohol versetzt und während 15 Minuten geknetet. Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein Sieb I mit der Maschenweite von 1 mm gedrückt und in einem Taumelmischer mit _ 0,05 kg Magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,4 kg I , Hydroxypropyl-methylcellulose (Viskosität 15 000 cps) während 10 Minu- k | ‘ ten gemischt.
i ] Das Verpressen des so erhältlichen Retardgranuiates zu kapsel-
J
förmigen biconvexen Tabletten von je 445 mg Bruttogewicht erfolgt auf einer Tablettenpresse mit geführten Stempeln mit folgenden /l » .
- 13 - ! i Dimensionen: Länge 17,0 mm, Breite 8,0 mm, und Wölbungsradius: 4,8 mm, I wobei einer der beiden gegenseitigen Stempel einen, eine auslaufende I Bruchkerbe (Keilwinkel: 45°-60°) bildenden Keil von 2,0 mm Höhe (bezo gen auf die Kalottenhöhe) enthält, oder beide gegenseitige Stempel je einen, die gewünschte Bruchkerbe bildenden Keil von 1,1 mm Höhe (bezogen auf die Kalottenhöhe) aufweisen. Die resultierenden Presslinge haben eine Höhe von insgesamt etwa 4,6 mm.
^ Die Lackierung erfolgt in einem mit Schikanen ausgerüsteten
Dragierkessel von 55 cm Durchmesser. Dabei werden 5 kg Presslinge mit einer Lacklösung bzw. Suspension der nachfolgenden Zusammensetzung mit Hilfe einer Zweistoffdüse kontinuierlich besprüht. 0,1 kg Hydroxy-propyl-methylcellulose (Viskosität 5 cps) werden in 1,2 kg entminerali-siertem Wasser gelöst. Dazu werden unter Rühren 0,005 kg Polysorbat 80 und 0,05 kg Talk, sowie 0,1 kg einer 20%-igen homogenen Suspension von Titandioxid in einer Lösung von 0,007 kg Hydroxypropyl-methylcel- lulose (5 cps) in 90%-igem Aethanol gegeben. Die Zulufttemperatur 1 a beträgt 60 C ; die Temperatur der Presslinge im Kessel wird auf etwa 35°C gehalten. Die aufgesprühte Menge des Filmüberzugs beträgt 19 mg (Trockengewicht) pro Pressling.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der filmüberzogenen Tabletten wird I“ mit der Durchmessermethode bestimmt (Langenbucher und Rettig, Drug.
Dev. Ind. Pharm., 3, 241 [1977]), und zwar mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 16 ml pro Minute mit künstlichem Magensaft (pH 1,2, ohne Enzyme) während der ersten Stunde, anschliessend mit künstlichem Darmsaft (pH 7,5, ohne Enzyme) bei 37°C. Für die Freisetzung des Wirk-^ Stoffs in % des Sollgehaltes aus ganzen bzw. halbierten Filmtabletten wurden folgende Resultate gefunden:
Zeit: ganze Tablette: halbierte Tablette:
60 Min. 23 % 27 Z
120 Min. 38 1 43 % 240 Min. 57 7. 65 %
! 360 Min. 72 1 ’ 78 Z
f / - 14 -
Beispiel 2: Das Retard-Granulat des Tartrats von l-[4-(2~Methoxyäthyl)-phenyloxy]—3—isopropylamino—2—propanol (Metoprolol) wird wie im j Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
j
Daneben wird das folgende, nicht-retardierend wirkende Granulat ; * hergestellt: Ein Gemisch von 0,25 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin-l-on (Chlortalidon), 1,75 kg Lactose und 0,5 kg Mais- j i * stärke wird mit 0,3 kg eines Kleisters aus 0,1 kg Maisstärke und 0,2 kg - Wasser in einem Planetenmischer zu einer plastischen Masse verformt.Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 2 mm Maschenweite getrieben und i in der Wirbelschicht während 20 Minuten bei 60°C getrocknet. Das durch j ein Sieb von 1 mm Maschenweite getriebene, getrocknete Granulat wird mit 0,1 kg Talk, 0,01 kg Magnesiumstearat und 0,29 kg mikrokristalliner
Cellulose vermischt.
Die Verpressung der beiden Granulate zu einer kapselförmigen bi-convexen Tablette erfolgt auf einer Tablettenmaschine mit ge- i 1 führten Stempeln,die die Herstellung von Schichttabletten erlaubt.Zu nächst wird das nicht retardierende Granulat zudosiert,anschliessend aus einem zweiten Fülltrichter das Retardgranulat.Zum Verpressen werden zwei Stempel für zwei verschiedene Bruchkerben mit folgenden Abmessungen ’ . verwendet: Länge 19,0 mm, Breite 7,0 mm und Wölbungsradius 4,2 mm. Die ; auslaufenden Bruchkarben im Pressling haben eine Tiefe von 1,7 mm (Kalottentiefe) auf der Seite der Retardschicht und von 0,8 mm auf der <! Seite der Chlortalidon-Schicht. Es resultiert eine Tablettenhöhe von : ‘ etwa 6 mm.
t u
Die Freisetzung von Metoprolol-tartrat aus der Retardschicht erfolgt in der im Beispiel 1 angegebenen Weise; die Zerfallzeit der nicht retardierenden Chlortalidon-Schicht beträgt 2-3 Minuten (Zerfallprüfgerät nach LTS Pharmacopée, künstlicher Magensaft bei 37°).
/ ! -15 - t I Beispiel 3: Ein Gemisch von 9,6 kg des gemahlenen Hydrochlorids von . l-(2-Allyloxy-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) und ! 6,98 kg gemahlener Lactose wird mit 16,0 kg einer 30%-igen wässrigen
Dispersion des 70:30-Copolymerats von Acrylsäureäthylester und Metha-crylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert; die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 0,7 1/Min. und die Zuluft hat eine Temperatur j von 38°C. Anschliessend wird in der gleichen Apparatur während 25 Minu- ! ten bei einer Zulufttemperatur von 40°C getrocknet. Das Granulat wird i unter gleichzeitiger Zugabe von 0,12 kg kolloidalem Siliciumdioxid, ! 0,3 kg Calciumstearat und 4,0 kg Stearinsäure durch ein Sieb von 1 mm
Maschenweite getrieben und anschliessend in einem Planetenmischer wäh“ J rend 15 Minuten gemischt.
! i j Das Verpressen des Granulats zu kapselförmigen biconvexen Tablet- j ten von je 410 mg Gewicht er-folgt auf einer Tablettenpresse ! : mit geführten Stempeln (wobei beide gegenseitigen Stempel mit Keilen zur ! ! Bildung von Bruchkerben versehen sind) mit folgenden Dimensionen: | Länge: 16^5 mm; Breite: 6,0 mm; und Wölbungsradius: 3,6 mm. Die beid- seitig angebrachten auslaufenden Bruchkerben haben je eine Tiefe von 1,47 mm; die Höhe des Presslings beträgt etwa 5,4 mm.
< Die so erhältlichen Presslinge werden, wie im Beispiel 1 beschrie- ! c ben, filmlackiert.
Die Auflösungsgeschwindigkeit wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode gemessen und zeigt folgende Resultate: ii: * = Zeit: ganze Tablette: halbierte Tablette:
60 Min. 32 Z 36 Z
180 Min. 62 % 68 % 300 Min. 80 % 86 % 420 Min. 92 % 96 Z.
! i - 16 -
Beispiel 4: Das Retardgranulat des Hydrochlorids von 3-(2-Allyloxy-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) wird wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellt.
Daneben wird ein konventionelles Granulat wie folgt hergestellt: 15,6 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-p'nenyl)-3-hydroxy-isoindolin-l-on (Chlortalidon), 3,0 kg mikrokristalline Cellulose, 6,456 kg Dicalcium-phosphat, 0,9 kg Maisstärke, 0,024 kg Eisenoxidgelb und 0,120 kg Magensiumstearat werden homogen vermischt.
Die Verpressung der beiden Wirkstoffgemische zu kapselförmigen r Tabletten wird wie im Beispiel 2 beschrieben durchgeführt. Die Tablet ten haben eine Länge von 18,0 mm, eine Breite von 5,5 mm, eine Höhe von etwa 5,6 mm und einen Wölbungsradius von 3,5 mm; die Tiefe der beiden beidseitig angebrachten Bruchkerben beträgt je 1,47 mm.
Die Freisetzung des Hydrochlorids von Oxprenolol erfolgt in der . im Beispiel 3 angegebenen Weise, während die Zerfallszeit der nicht retardierenden Chlortalidonschicht etwa 1 bis 2 Minuten (Zerfallsprüfgerät nach US Pharmakopoe im künstlichen Magensaft bei 37°C) beträgt.
. A
ό

Claims (7)

1. Teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoff abgabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus mindestens einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer oder mehreren in LängsSchichtung angeordneten zusätzlichen, gegebenenfalls Wirkstoffe enthaltenden Hilfsstoffmassen gebildeten Pressling von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge und Breite zu Höhe etwa 2,5 bis 5 zu etwa 0,9 bis 2 zu 1 beträgt und die Breite höchstens 2/3 der Länge ausmacht, eine oder mehrere senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende relativ tiefe Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe von etwa 1/3 bis etwa 1/2 der Höhe, mindestens aber soviel beträgt, dass eine Bruchfläche mal die Zahl der möglichen Bruchstücke höchstens 15 % der Oberfläche der ungeteilten Tablette ausmacht, die Grund- und Deckfläche unabhängig voneinander plan oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, die Seitenflächen plan, die Stirnflächen beliebig geformt und Kanten gegebenenfalls abgeschrägt oder abgerundet sind.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen; aus einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und gegebenenfalls einer in LängsSchichtung angeordneten zusätzlichen, einen Wirkstoff enthaltenden, die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling ' * von länglicher Form besteht, in der das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 3 bis 4,5 zu etwa 1 bis 1,6 zu 1 beträgt und die Breite etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht, entweder eine oder zwei einander gegenüberliegende, senkrecht zur Länge und Höhe verlaufende Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe ausmacht, und die weiteren Formmerkmale mit jenen von Anspruch 1 übereinstimmen. L i - 18 - Iï
3. Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus einem Wirk-- Stoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe be- I wirkenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling mit den Formmerkmalen ^ von Anspruch 2 besteht. |
4. Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem gegebenenfalls mit einem Ueberzug versehenen, aus einem Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse und einer in Längsschichtung angeordneten zusätzlichen, einen Wirkstoff enthaltenden, die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse gebildeten Pressling mit den Formmerkmalen von Anspruch 2 besteht.
5. Tablette nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass in ihr die Grund- und Deckfläche plan und parallel zu- ß einander sind.
6. Tablette nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass in ihr die Grund- und Deckfläche um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen sind.
7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, dass die eine verzögernde und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkende Hilfsstoffmasse einen polymeren oder Copolymeren, retardieren-! de Eigenschaften aufweisenden Hilfsstoff enthält. s. ° Î r f. |-
LU82718A 1979-08-16 1980-08-14 Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe LU82718A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH7514/79A CH648754A5 (en) 1979-08-16 1979-08-16 Pharmaceutical slow release tablet
CH751479 1979-08-16
CH395980A CH646330A5 (en) 1980-05-21 1980-05-21 Divisible slow-release pharmaceutical tablets
CH395980 1980-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU82718A1 true LU82718A1 (de) 1981-03-24

Family

ID=25694276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU82718A LU82718A1 (de) 1979-08-16 1980-08-14 Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4353887A (de)
AU (1) AU531058B2 (de)
CA (1) CA1158555A (de)
DE (1) DE3030622C2 (de)
DK (1) DK153772C (de)
ES (1) ES494274A0 (de)
FI (1) FI76691C (de)
FR (1) FR2462908A1 (de)
GB (1) GB2057878B (de)
GR (1) GR69943B (de)
IE (1) IE50108B1 (de)
IL (1) IL60839A (de)
IT (1) IT1145285B (de)
LU (1) LU82718A1 (de)
MY (1) MY8700198A (de)
NL (1) NL8004616A (de)
NO (1) NO156274C (de)
NZ (1) NZ194681A (de)
PT (1) PT71706B (de)
SE (1) SE445802B (de)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE53157B1 (en) * 1981-03-09 1988-08-03 Ici Plc Coated coloured intagliated articles
JPS5839618A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 持続性積層錠剤
JPS58152813A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Sumitomo Chem Co Ltd 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4591500A (en) * 1983-04-25 1986-05-27 Microencapsulation S.A. Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
DE3505433A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4631305A (en) * 1985-03-22 1986-12-23 The Upjohn Company Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet
DE3869337D1 (de) * 1987-11-20 1992-04-23 Greither Peter Kapsel und verfahren zu ihrer herstellung.
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) * 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
USD315223S (en) 1989-05-03 1991-03-05 Warner-Lambert Company Tablet
DK0418565T3 (da) * 1989-09-21 1995-01-23 American Cyanamid Co Pulserende system til afgivelse af minocyclin en gang dagligt
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5009896A (en) * 1989-10-04 1991-04-23 Akzo N.V. Multi-fractionable tablet structure
US5213738A (en) * 1990-05-15 1993-05-25 L. Perrigo Company Method for making a capsule-shaped tablet
US5061494A (en) * 1990-06-14 1991-10-29 The Upjohn Comany Tri-scored drug tablet
DE4100920A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Degussa Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer
GB9101502D0 (en) * 1991-01-23 1991-03-06 Controlled Therapeutics Sct Controlled release compositions
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
USD361837S (en) 1993-06-28 1995-08-29 Solvay-Duphar B.V. Breakable tablet
US5571261A (en) * 1993-08-06 1996-11-05 River Medical, Inc Liquid delivery device
US5398850A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
US5398851A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Liquid delivery device
FR2709420B1 (fr) * 1993-09-01 1995-11-17 Sogeval Comprimé vétérinaire plus spécialement destiné aux chats.
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US5700245A (en) * 1995-07-13 1997-12-23 Winfield Medical Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery
US5756124A (en) * 1995-08-07 1998-05-26 Invamed, Inc. Multi-scored pharmaceutical tablets
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GB9624563D0 (en) * 1996-11-27 1997-01-15 Smithkline Beecham Plc Product
DE69938268T2 (de) * 1998-04-03 2009-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Teilbare Tablette und Durchdrückpackung
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5551800A (en) * 1999-06-23 2001-01-31 Eu Pharma Ltd. Divisible tablets
GB9914620D0 (en) * 1999-06-23 1999-08-25 Eu Pharma Ltd Divisible tablets
USD440650S1 (en) 2000-01-27 2001-04-17 Watson Pharmaceuticals, Inc. Tablet
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
TW200502000A (en) * 2003-03-28 2005-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Dividing tablet
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
SG146631A1 (en) 2003-09-03 2008-10-30 Novartis Ag Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep
FR2859632B1 (fr) * 2003-09-15 2005-11-18 Arrow Generiques Comprime multisecable a observance amelioree.
DE202004002700U1 (de) * 2004-02-20 2004-04-29 Desitin Arzneimittel Gmbh Viertelbare Tablette
CN1960713A (zh) * 2004-05-21 2007-05-09 阿库-伯雷克技术公司 含有两个或多个单元片段的药片
ES2439572T3 (es) * 2004-05-21 2014-01-23 Accu-Break Technologies, Inc. Comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de mayor altura que anchura
US7838031B2 (en) * 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1712224A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-18 Alexander von Mérey Teilbare rechteckige Flachtablette
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
US7985419B1 (en) 2006-12-22 2011-07-26 Watson Laboratories, Inc. Divisible tablet and associated methods
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2008140461A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
RU2493830C2 (ru) 2008-01-25 2013-09-27 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
USD589606S1 (en) 2008-06-03 2009-03-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Pharmaceutical tablet
TW201006473A (en) * 2008-08-13 2010-02-16 Orient Pharma Co Ltd Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon
US20100104687A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Kaplan Allan S Segmented confectionery products
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
RU2567723C2 (ru) 2009-07-22 2015-11-10 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
EP2531176B1 (de) 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Herstellung einer pulverförmigen pharmazeutischen zusammensetzung mittels eines extruders
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (de) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit einem anorganischen salz
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
JP2014524925A (ja) 2011-07-29 2014-09-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014043553A1 (en) * 2012-09-15 2014-03-20 Slaboden Jeffery K Dissolvable tablet
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
USD723155S1 (en) 2014-02-11 2015-02-24 Pharmavite Llc Tablet
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
HRP20191145T1 (hr) 2014-07-18 2019-10-04 Sanofi Postupak predviđanja ishoda liječenja s afliberceptom kod pacijenta za kojeg se sumnja da ima rak
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
USD805726S1 (en) * 2016-03-11 2017-12-26 Mars, Incorporated Pet food
USD909825S1 (en) 2018-08-22 2021-02-09 Land O'lakes, Inc. Die
USD869117S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
US20200060218A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Land O'lakes, Inc. Extruded, multi-portioned butter products and system and methods of producing same
USD909148S1 (en) 2018-08-22 2021-02-02 Land O'lakes, Inc. Die
USD869116S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD871016S1 (en) 2019-05-10 2019-12-31 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD918526S1 (en) 2019-11-12 2021-05-11 Land O'lakes, Inc. Butter stick
AU2021237693A1 (en) * 2020-03-16 2022-09-08 Grünenthal GmbH Scored tablet
US20210378968A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-09 Johnson & Johnson Consumer Inc. Multi-cavity customizable dosage forms

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE104533C1 (de) *
GB189400A (en) * 1922-05-02 1922-11-30 Fred William Walton Improvements in the manufacture of chocolate cakes
GB238264A (en) * 1924-04-09 1925-08-10 Henry Charles Clark Improvements relating to table jellies
US1836604A (en) * 1929-06-01 1931-12-15 Simon M Meyer Sugar unit
US2052376A (en) * 1933-05-18 1936-08-25 Edgar G Zellers Insoluble pill or tablet for internal medicinal uses
USD91644S (en) 1933-12-22 1934-03-06 Alex Blackstone Design for a proprietary medicine bar
US2132690A (en) * 1937-06-03 1938-10-11 Perley A Hilliard Edible material in ribbon form
US2410110A (en) * 1943-01-14 1946-10-29 Brewer & Company Inc Method of making tablets
US2410417A (en) * 1944-03-04 1946-11-05 Lever Brothers Ltd Vitamin and mineral dietary supplement and method of making
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US2811483A (en) * 1954-12-09 1957-10-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US2853420A (en) * 1956-01-25 1958-09-23 Lowey Hans Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations
GB1022171A (en) * 1961-06-15 1966-03-09 Wellcome Found Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture
US3166476A (en) * 1961-09-01 1965-01-19 Lowey Hans Powder based tablets
GB993291A (en) * 1961-12-06 1965-05-26 Thomas Lee Cooper Tablets, pills, pellets and the like
US3115441A (en) * 1962-06-06 1963-12-24 Victor M Hermelin Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same
BE632692A (de) * 1963-05-28
US3336200A (en) * 1963-05-28 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet structure
FI44458B (de) * 1963-06-18 1971-08-02 Ucb Sa
USD202467S (en) 1963-10-07 1965-10-05 Jacques Guilmot Pharmaceutical tablets
USD201497S (en) 1964-09-28 1965-06-29 Warner Lambert Co Tablet
FR1603314A (en) * 1965-02-23 1971-04-05 Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material
CH502891A (de) * 1967-11-21 1971-02-15 Ciba Geigy Ag Technische, gekerbte Tablette
GB1368574A (en) * 1971-02-12 1974-10-02 Ives Lab Inc Divisible tablet
GB1387643A (en) * 1971-03-16 1975-03-19 Ives Lab Inc Divisible tablet
US3883647A (en) * 1972-12-06 1975-05-13 Ives Lab Tablet formulation
US4215104A (en) * 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4258027A (en) * 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure

Also Published As

Publication number Publication date
IL60839A (en) 1983-11-30
DE3030622C2 (de) 1996-05-30
NO156274B (no) 1987-05-18
MY8700198A (en) 1987-12-31
CA1158555A (en) 1983-12-13
GB2057878A (en) 1981-04-08
GR69943B (de) 1982-07-21
DK153772B (da) 1988-09-05
FI76691C (fi) 1988-12-12
NL8004616A (nl) 1981-02-18
PT71706B (en) 1981-06-17
FI802542A7 (fi) 1981-02-17
PT71706A (en) 1980-09-01
AU6148180A (en) 1981-02-19
NO156274C (no) 1987-08-26
SE445802B (sv) 1986-07-21
NZ194681A (en) 1983-06-17
FR2462908A1 (fr) 1981-02-20
IT1145285B (it) 1986-11-05
ES8106231A1 (es) 1981-08-01
IE801727L (en) 1981-02-16
AU531058B2 (en) 1983-08-11
IL60839A0 (en) 1980-10-26
FI76691B (fi) 1988-08-31
GB2057878B (en) 1983-07-20
IT8049501A0 (it) 1980-08-14
FR2462908B1 (de) 1983-07-08
IE50108B1 (en) 1986-02-19
DK354580A (da) 1981-02-17
SE8005759L (sv) 1981-02-17
NO802447L (no) 1981-02-17
ES494274A0 (es) 1981-08-01
US4353887A (en) 1982-10-12
DK153772C (da) 1989-01-23
DE3030622A1 (de) 1981-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU82718A1 (de) Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe
DE3586600T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
DE3587274T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
CH648754A5 (en) Pharmaceutical slow release tablet
DE69817010T2 (de) Spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneiformen
DE69704712T2 (de) Tablette mit gesteuerter freisetzung von alfuzosinhydrochlorid
EP1166776B1 (de) Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung
DE69531216T2 (de) Verabreichungssystem mit gesteuerter freisetzung einer arzneistoffsuspension
DE69620606T2 (de) Feste oral anzuwendende arzeneiform
DE69311800T2 (de) Verfahren zur herstellung von pellets mit verzögerter freisetzung
DE69316715T2 (de) Mehrschichtige Matrixsysteme mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
EP0068191B2 (de) Orale Dipyridamolformen
KR860002197B1 (ko) 건식 직접 압착에 의한 서방형 정제의 제조방법
EP1113787B1 (de) Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP1110544A2 (de) Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von oralen Darreichungsformen
DE10014588A1 (de) Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
DE20220415U1 (de) Tamsulosin-Tabletten
EP1138321A2 (de) Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
DE102004062475A1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
CH672736A5 (de)
EP0173210A2 (de) Pellet-Zubereitung
DE3314003A1 (de) Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
EP0250648B1 (de) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen
CH665124A5 (de) Verfahren zur herstellung von tabletten mit regulierter wirkstoffabgabe.
DE69709101T2 (de) Therapie mittels gleichförmiger arzneistoffverabreichung

Legal Events

Date Code Title Description
DT Application date
TA Annual fee