DE3030622C2 - Teilbare Tablette mit Retardeffekt für die Abgabe von Metoprolol oder Oxprenolol - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine teilbare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe.

Peroral verabreichbare, pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffabgabe zur Aufrechterhaltung einer möglichst langandauernden und konstanten Wirkstoffkonzentration im Körper, insbesondere im Blutkreislauf, d. h. sogenannte Retard-Formen, sind seit längerer Zeit bekannt. Es handelt sich dabei besonders um Tabletten und Kapseln, die mit einem, die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollierenden Überzug versehen sind, oder in welchen mindestens ein Teil des Träger- und/oder Hilfsstoffmaterials, worin der (die) Wirk­ stoff(e) verteilt ist (sind), die verzögerte und kontrollierte Wirk­ stoffabgabe ermöglicht.

In der Deutschen Offenlegungsschrift 30 11 680 sind Tabletten mit Bruchrillen beschrieben, die es ermöglichen, Medikamente mehr oder weniger leicht in Teildosen zu unterteilen, welche praktisch gleiche Anteile des Wirkstoffs enthalten. Durch das Anbringen einer relativ tiefen Bruchrille, siehe Britische Patentschrift 13 87 643, kann eine leichtere Brechbarkeit der entsprechenden Tabletten bewirkt und die Dosierung in den Bruchstücken möglichst genau gehalten werden. In der U.S. Patentschrift 20 52 376 sind Tabletten mit Bruchrillen von mäßiger Tiefe und verzögerter Abgabe beschrieben.

In der Deutschen Offenlegungsschrift 14 92 237 sind Tabletten mit einer Bruchkerbe, scharfe Kanten und abgeschrägten Deckflächen beschrieben. Als Füllstoff ist Carnabawachs genannt, dessen retardierende Eigenschaften bekannt sind.

Bei Tabletten mit verzögerter und kontrollierter Wirkstoffab­ gabe wirkt sich jedoch die Unterteilung in Bruchstücke dadurch nach­ teilig aus, daß mit der Teilung, z. B. der vorgenannten teilbaren Re­ tardtablette, die Oberfläche der Tablette und damit auch der Teildosen wesentlich, z. B. um mehr als 20% für eine Bruchfläche, vergrößert wird. Damit werden die Charakteristika der Wirkstoffabgabe für die Bruchstücke gegenüber denjenigen der Gesamttablette entscheidend beeinflußt. Mit einer durch die Teilung wesentlich vergrößerten Gesamtoberfläche wird eine für die Gesamttablette experimentell be­ stimmte verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe so verändert, daß die Bruchstücke diese Eigenschaften nicht mehr oder nur noch teilweise aufweisen. Ferner fällt bei Bruchstücken von Tabletten, die einen die Wirkstoffabgabe kontrollierenden Überzug aufweisen, ein relativ großer Teil dieses Überzugs weg, so daß ein Teil des Wirk­ stoffs mehr oder weniger unkontrolliert abgegeben wird.

Gemäß "Rote Liste 1979" (Edito Cantor) sind für den Wirkstoff Metoprolol Lacktabletten mit Bruchrille, aber ohne Retardeffekt und für Oxprenolol Filmdragees mit Retardeffekt, aber ohne Bruchrille bekannt.

Das sich stellende Problem war demnach für die Wirkstoffe Metoprolol und Oxprenolol eine teilbare Retard- Tablettenform zu finden, die leicht in Bruchstücke aufteilbar ist, die unter sich einen nahezu gleichen Wirkstoffgehalt und annähernd die für die Gesamttablette ermittelten Charakteristika der Wirkstoffabgabe auf­ weisen. D.h. es mußte eine Tablettenform gefunden werden, bei deren Teilung sich die Gesamtoberfläche durch die Bildung der Bruchflächen möglichst wenig vergrößern würde. Es mußte zudem beachtet werden, daß sich eine solche Tablettenform immer noch leicht und unter mög­ lichst weitgehender Ausschaltung von Ausschuß herstellen, bearbeiten und verpacken, sowie auch brechen lassen würde. Dabei ist zusätzlich zu berücksichtigen, daß sich z. B. bei der maschinellen Verpackung, ins­ besondere in die bevorzugten Blisterpackungen, Tabletten mit glatter Oberfläche, die man z. B. durch Anbringen von Überzügen (mit oder ohne die Wirkstoffabgabe kontrollierenden Eigenschaften) erzielen kann, wegen ihrer erhöhten Gleitfähigkeit wesentlich leichter handhaben las­ sen als Tabletten mit rauher Oberfläche, z. B. ohne solche Überzüge; d. h. die teilbaren Retardtabletten sollten, falls erforderlich, einen Lackierprozeß zur Anbringung eines Überzugs möglichst ohne Aus­ schußbildung aushalten können.

Es wurde nun gefunden, daß eine nachstehend definierte teil­ bare Tablette mit kontrollierter und verzögerter Wirkstoffabgabe Bruchstücke ergibt, deren Charakteristika der Wirkstoffabgabe sich höchstens unwesentlich von denjenigen der Gesamttablette unterscheiden, und die vorgenannten zusätzlichen Anforderungen ebenfalls weitgehend erfüllt.

Gegenstand der Erfindung ist eine teilbare Tablette mit Retardeffekt für die Abgabe von Metoprolol oder Oxprenolol, deren Grund- und Deckfläche plan und parallel zueinander oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, deren Seitenflächen plan, Stirnflächen beliebig geformt und Kanten abgeschrägt oder abgerundet sind, welche einen Wirkstoff in einer Retard-Hilfsstoffmasse enthält und welche gegebenenfalls mit einem Filmüberzug oder in Längsschich­ tung mit einer zweiten, nicht-retardierend wirkenden Schicht enthaltend den zusätzlichen Wirkstoff Chlortalidon versehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dimensionen der Tabelle wie folgt verhalten:

wovon die Breite höchstens 2/3 der Länge beträgt, daß die Tablette mit zwei senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufenden, gegenüber­ liegenden tiefen Bruchrillen versehen ist, deren Gesamttiefe 1/3 bis 1/2 der Höhe, mindestens aber so viel beträgt, daß die beiden Bruchflächen 8 bis 12% der Gesamtoberfläche der ungeteilten Tablette betragen, und daß diese das Copolymerisat von Acrylsäure­ äthylester mit Methacrylsäuremethylester, gegebenenfalls kombiniert mit Hydroxypropyl-methyl-cellulose, als Hilfsstoffmasse für die retardierende Abgabe von Metoprolol oder Oxprenolol enthält.

Die erfindungsgemäße Dosiseinheitsform erfüllt sowohl die an teilbare Tabletten, als auch die an Retardtabletten gemachten An­ forderungen, indem sie sich leicht in Bruchstücke mit praktisch glei­ chem oder vorbestimmt unterschiedlichem Wirkstoffgehalt brechen lassen, ohne daß sich im Vergleich zur Oberfläche der ungeteilten Tablette die Gesamtoberfläche bei 2 möglichen Bruchstücken um mehr als 12% vergrößert. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Verminderung der Retardwirkung für die Bruchstücke geringer ist, als dies aufgrund der um die unregel­ mäßig strukturierten und porösen Bruchflächen vergrößerten Gesamt­ oberfläche hätte erwartet werden müssen. Diese Tatsachen führen dazu, daß auch mit den Teiltabletten eine bezüglich Dosis und Wirkstoff­ abgabe ähnlich genau durchführbare Therapie ermöglicht wird, wie mit den ganzen Tabletten.

Zudem hat sich herausgestellt, daß die teilbaren Retardtablet­ ten der vorliegenden Erfindung trotz ihrer länglichen Form und den relativ tiefen Bruchrillen, die eigentlich eine erschwerte Verarbei­ tung und Handhabung hätten erwarten lassen, eine überraschend hohe Festigkeit aufweisen. Diese ermöglicht es z. B. erfindungsgemäße teil­ bare Retardtabletten unter weitgehender Vermeidung von Ausschuß mit einem Überzug zu versehen, der ihnen außer der dadurch erleichterten Verarbeitbarkeit eine zusätzliche Festigkeit verleihen kann, die sich besonders beim Verpacken und z. B. beim Herausdrücken aus einer Blisterpackung vorteilhaft auswirkt.

Ferner haben die überraschend hohe Festigkeit, die gegebenenfalls mit der Anbringung eines Überzugs verstärkt werden kann, und die längliche Form noch zusätzliche Vorteile für die erfindungsgemäßen teilbaren Retardtabletten. So können sie mittels Prägedruck oder Bedruckung leicht markiert werden und zwar beidseitig, z. B. mit einem Herstellernamen auf der einen und einem Markennamen und/oder einer Code- Bezeichnung für das Arzneimittel auf der anderen Seite. Zudem sind sie leicht schluckbar, sowohl ganz, als auch in Form von Bruchstücken, d. h. wesentlich leichter als runde oder ovale Tabletten bzw. deren Bruch­ stücke. Ferner lassen sich auch teilbare Mehrschicht-Retardtabletten mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder verschiedenartigen Wirkstoff­ freigaben herstellen, wobei gewisse Schichten so angeordnet werden können, daß sie beim Brechen keine Bruchstellen aufweisen.

Die erfindungsgemäßen teilbaren Tabletten bzw. die entsprechen­ den Preßlinge können vereinfacht allgemein als "stäbchenförmig" be­ zeichnet werden, da sie infolge ihrer parallelen Seitenflächen (Stege) Stäbchen mit annähernd rechteckigem bis annähernd rundem Querschnitt darstellen. Stäbchenförmig im engeren Sinne, d. h. biplan sind Preßlinge vom ersteren Typ, in denen die Grund- und Deckfläche, d. h. die beiden Flächen, welche die Höhe als meist kleinste Dimension der Tablette bestimmen, als auch diejenigen, welche die Breite als meist mittlere Dimension der Tablette begrenzen, jeweils flach, d. h. ent­ sprechende Flächen parallel zueinander und meist gleich sind; solche Tabletten bzw. die entsprechenden Preßlinge nennt man in der Folge stäbchenförmig biplan. Preßlinge bzw. Tabletten, bei denen die beiden Flächen, welche die Höhe als kleinste oder gegebenenfalls mittlere Di­ mension bestimmen, um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen sind, und die beiden Seitenflächen wie stets flach, d. h. paral­ lel zu einander sind, kann man als "kapselförmig", bezeichnen; man nennt diesen Typ in der Folge kapselförmig bikonvex. Preßlinge in dieser letzteren Form eignen sich besonders zur Herstellung von entsprechenden Filmdrag´es, d. h. zum Anbringen eines Filmüberzugs. Die Kanten der Preßlinge bzw. Tabletten, insbesondere der stäbchen­ förmigen, sind üblicherweise abgeschrägt oder abgerundet. Die Fläche des sog. Stegs, die im Verpressungsvorgang von der Matrizenwand gebildet wird, hebt sich vorzugsweise leicht von denjenigen Flächen der Tablette ab, die von den Stempelkalotten gebildet werden.

Die Stirnflächen können an sich beliebig geformt sein, im Hinblick auf leichte Herstellbarkeit einerseits und gute Schluckbarkeit der Tabletten anderseits setzen sie sich aber vorzugsweise aus einem um parallelen zur Höhenachse gebogenen Mittel­ teil entsprechend dem durch die Matrizenwände gebildeten Steg und eben­ falls konvexen, aber mindestens teilweise annähernd sphärisch gewölb­ ten Unter- und Oberteilen zusammen.

Vorteilhafterweise beträgt das Verhältnis der Länge zur Höhe der Tablette etwa 3 : 1 bis 4,5 : 1, und das Verhältnis der Breite zur Höhe etwa 1 bis 1,6 zu 1, insbesondere etwa 1,2 bis 1,4 zu 1, während die Breite vorzugsweise etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht.

Die erfindungsgemäße teilbare Retardtablette ist mit zwei senkrecht zu den Richtungen der Höhe und der Lange, d. h. in Querrichtung zu letzterer verlaufenden Bruchrillen versehen, wobei Bruchrillen gegenüberliegend sind. Demgemäß können die Tabletten in zwei vorbe­ stimmte, gleiche Teile, entsprechend z. B. einer Morgen- und einer Abenddosis, zerlegt werden. Dies erlaubt eine den Erfordernissen, d. h. dem Krankheitsbild und Patienten, angepaßte und individuelle und trotzdem genaue Dosierbarkeit des Arzneimittels. Die Tiefe der ein­ seitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitig angebrachten Bruchrillen beträgt vorzugsweise etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe der Tablette, wobei die Bruchrillen, die durch die Stempel gebildet werden, nicht in den durch die Matrizenwand gebildeten Steg, d. h. die planen Seitenflächen der Tablette reichen. Die Seitenflächen der Bruchrillen sind vorzugsweise schräg oder gewölbt. Durch die Teilung vergrößert sich die Oberfläche solcher Tabletten höchstens um etwa 8% bis etwa 12%.

Die erfindungsgemäßen teilbaren Retardtabletten enthalten die üblichen, gegebenenfalls auf den (die) verwendeten Wirkstoff(e) ab­ gestimmten Hilfsstoffe. Wegen der erhöhten Brechbarkeit und der Neigung der Tabletten zum Deckeln (engl.: capping), verwendet man vorzugsweise fest zusammenhängende Hilfsstoffmassen auf einer Matrixbasis, um eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe gewährleisten zu können.

Als retardierende Hilfsstoffe können Copolymerisate von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester verwendet werden.

Die Abgabe von Wirkstoffen, die im neutralen Darmmilieu nicht besonders gut, im sauren Magenbereich jedoch besser löslich sind, kann auch mittels Zusätzen retardiert werden, die funktionelle Carboxyl­ gruppen aufweisen, die sich im neutralen Bereich lösen, z. B. Schellack, Celluloseester, z. B. Celluloseacetat-phthalat oder Hydroxypropyl­ methylcellulosephthalat, oder Halbester von Maleinsäureanhydrid-Copoly­ meren.

Außer den die Wirkstoffabgabe verzögernden und kontrollieren­ den Hilfsstoffen können die teilbaren Retardtabletten der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll- und Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben, wie z. B. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Talk, Di- und Tricalciumphosphate, Lactose, Kieselsäure, Cellulose und ähnliche Hilfsstoffe.

Wenn erwünscht, kann die erfindungsgemäße teilbare Retardtablette außer Metoprolol oder Oxprenolol in der die verzögerte und kontrol­ lierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse zusätzlich Chlor­ talidon enthalten, das normal, d. h. nicht-retardiert, abgegeben wird. Üblicherweise ist ein solcher Wirkstoff in einem üblichen Hilfs­ stoff oder vorzugsweise in ein Gemisch von üblichen Hilfsstoffen, wie Füll-, Spreng-, Binde- und Gleitmittel eingebettet. Füllmittel, die üblicherweise die innere Phase eines Granulats bilden, sind u. a. Zucker, wie Lactose, Stärken, z. B. Maisstärke, Phosphorsäuresalze, z. B. Di- oder Tricalciumphosphat und Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulo­ se). Sprengmittel, welche die äußere Phase eines Granulats bilden, sind Stärke, z. B. Maisstärke, oder Derivate davon.

Gleitmittel sind u. a. Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z. B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kolloidales Sili­ ciumoxid, und dergleichen.

Erfindungsgemäß teilbare Retardtabletten mit mehreren, z. B. zwei Tablettenmassen für verschiedene Wirkstoffabgaben, enthalten die­ se in verschiedenen Schichten, welche, um einen gleichmäßigen Wirk­ stoffgehalt der Teilstücke zu gewährleisten, in der Längsrichtung der Tablette, d. h. parallel zu der durch die Richtungen der Länge und der Breite definierten Ebene, verlaufen.

Wie erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen teilbaren Retard­ tabletten eine überraschend große Festigkeit, die das Auftragen eines Überzugs ermöglicht und damit der fertigen Tablette, ohne deren Teil­ barkeit zu beeinträchtigen, eine zusätzlich erhöhte Festigkeit ver­ leiht. Zudem kann ein Überzug notwendig sein, falls der (die) Wirk­ stoff(e) einen unangenehmen, insbesondere bitteren Geschmack aufweisen; der Überzug dient zur Maskierung des letzteren und erleichtert damit das Einnehmen der Tablette.

Üblicherweise handelt es sich bei einem Überzug um einen die Wirkstoffabgabe nicht beeinflussenden, löslichen Filmüberzug. Die Dicke eines löslichen Filmüberzugs beträgt von etwa 20 µm bis etwa 100 µm.

Als Filmüberzugsmaterialien eignen sich besonders wasserlösliche Cellulosederivate, wie Celluloseäther, z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder besonders Hydroxypropylmethylcellulose.

Diese eigentlichen Überzugsmittel können, wenn erwünscht, im Gemisch mit anderen Hilfsstoffen, wie Talk, Netzmitteln, z. B. Polysorbaten (z. B. zur Erleichterung des Auftrags), oder Pigmenten (z. B. zur Kennzeichnung) verwendet werden. Diese Über­ züge werden, je nach Löslichkeit der Komponenten, in wäßriger Lösung oder in organischer Lösung (z. B. Lösungen von Schellack oder Äthyl­ cellulose in organischen Lösungsmitteln) aufgetragen.

Die Herstellung der aus Wirkstoffen und Hilfsstoffmasse bestehenden Tablettenmasse, sowohl derjenigen mit der verzögernden und kontrol­ lierenden Wirkung auf die Wirkstoffabgabe, als auch derjenigen für eine normale Wirkstoffabgabe, geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Bilden eines Granulats und, wenn notwendig, durch Zufügen von geeigne­ ten Hilfsstoffen, wobei die üblichen Misch-, Preß- und Dragier­ apparaturen verwendet werden. Bei Zweischichttabletten, worin die Schichten z. B. verschiedene Wirkstoffabgaben aufweisen, wird üblicher­ weise zuerst die untere, z. B. die retardierende Eigenschaften der Wirkstoffabgabe aufweisende Halbtablette vorgepreßt, hierauf die zweite, obere, z. B. eine normale Wirkstoffabgabe aufweisende Halbtab­ lette aufgepreßt und dann die zweischichtige Tablette fertig ver­ preßt.

Bevorzugt wird in erster Linie eine teilbare Retardtablette, die aus einem gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen Preßling besteht, der einen Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse enthält, oder in zwei verschiedenen Schichten einen Wirkstoff in einer eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoff­ masse und einen zweiten Wirkstoff in einer die Wirkstoffabgabe nicht wesentlich beeinflussenden Hilfsstoffmasse enthält, wobei die Form des Preßlings dadurch gekennzeichnet ist, daß das Verhältnis von Länge zu Breite zu Höhe etwa 3 bis 4,5 zu etwa 1 bis 1,6 zu 1 beträgt und die Breite etwa 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht, entweder eine oder zwei einander gegenüberliegend angebrachte, senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufende Bruchrillen vorhanden sind, deren Gesamttiefe etwa 2/5 bis etwa 1/2 der Höhe ausmacht,und die übrigen Formmerkmale mit den weiter oben angegebenen übereinstimmen, eine im weiter oben an­ gegebenen Sinne kapselförmige Tablette jedoch besonders bevorzugt ist. Bei der Teilung von Tabletten mit den vorstehend angegebenen Dimensio­ nenverhältnissen vergrößert sich die Totaloberfläche der Bruchstücke gegenüber der Gesamtoberfläche der ungeteilten Tablette um etwa 8% bis etwa 12%. Dabei enthält die eine verzögerte und kontrollierte Wirkstoffabgabe bewirkenden Hilfsstoffmasse ein Copolymerisat von Acrylsäureäthylester mit Methacrylsäuremethylester.

Die Zusammensetzung der neuen teilbaren Retardtabletten der vorliegenden Erfindung und deren Herstellung werden u. a. in den nach­ folgenden Beispielen illustriert und näher beschrieben.

In den Fig.en werden Beispiele für die verschiedenen Ausführungen der erfindungsgemäßen teilbaren Retardtabletten illustriert. Fig. 1 zeigt eine stäbchenförmige biplane, beidseitig mit Bruch­ rillen 10 versehene Tablette 1 [Fig. 1a: Längsansicht: Fig. 1b: Seitenansicht; und Fig. 1c: Aufsicht; x: Länge; y: Breite (a: Steg) und z: Höhe (üblicherweise kleinste Dimension)], die in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist.

Fig. 2 zeigt eine kapselförmige biconvexe, beidseitig mit Bruchrillen 10 versehene und mit einem Filmüber­ zug (b) versehene, teilbare Retardtablette 2 (Fig. 2a: Längsansicht: Fig. 2b: Seitenansicht; und Fig. 2c: Aufsicht), die in zwei gleiche Bruchstücke teilbar ist.

Die Fig. 3 zeigt Längsschnitte bzw. Längsansichten einer zwei­ schichtigen und kapselförmigen biconvexen, teilbare Retardtablette 3 mit zweiseitig angebrachten Kerben 10 (Fig. 3), wobei z. B. die Schicht c die Wirkstoffabgabe verzögernde und kontrollierende Eigenschaften hat, während der (die) Wirkstoff(e) aus der Schicht d ohne Verzögerung und Kontrolle abgegeben wird.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 2,0 kg des Tartrats von 1-[4-(2-Methoxy­ äthyl)-phenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol), 0,1 kg kolloidales Siliciumdioxid, 0,2 kg Calciumhydrogen-phosphat und 0,25 kg mikrokristalline Cellulose wird mit 0,6 kg einer wäßrigen, 30%-igen Dispersion des 70 : 30-Copolymerisats von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert. Die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 300 ml pro Minute bei einer Zuluft­ temperatur 30°C. Anschließend wird während 20 Minuten bei einer Zu­ lufttemperatur von 40°C in der gleichen Apparatur getrocknet. Das Granulat wird in einen Planetenmischer gebracht und mit 0,8 kg geschmol­ zenem und auf 60°C erwärmten Stearylalkohol versetzt und während 15 Minuten geknetet. Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein Sieb mit der Maschenweite von 1 mm gedrückt und in einem Taumelmischer mit 0,05 kg Magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,4 kg Hydroxypropyl-methylcellulose (Viskosität 15 000 cps) während 10 Minu­ ten gemischt.

Das Verpressen des so erhältlichen Retardgranulates zu kapsel­ förmigen biconvexen Tabletten von je 445 mg Bruttogewicht erfolgt auf einer Tablettenpresse mit geführten Stempeln mit folgenden Dimensionen: Länge 17,0 mm, Breite 8,0 mm, und Wölbungsradius: 4,8 mm, wobei einer der beiden gegenseitigen Stempel einen, eine aus laufende Bruchkerbe (Keilwinkel: 45°-60°) bildenden Keil von 2,0 mm Höhe (bezo­ gen auf die Kalottenhöhe) enthält, oder beide gegenseitige Stempel je einen, die gewünschte Bruchkerbe bildenden Keil von 1,1 mm Höhe (bezogen auf die Kalottenhöhe) aufweisen. Die resultierenden Preßlinge haben eine Höhe von insgesamt etwa 4,6 mm.

Die Lackierung erfolgt in einem mit Schikanen ausgerüsteten Dragierkessel von 55 cm Durchmesser. Dabei werden 5 kg Preßlinge mit einer Lacklösung bzw. Suspension der nachfolgenden Zusammensetzung mit Hilfe einer Zweistoffdüse kontinuierlich besprüht. 0,1 kg Hydroxy­ propyl-methylcellulose (Viskosität 5 cps) werden in 1,2 kg entminerali­ siertem Wasser gelöst. Dazu werden unter Rühren 0,005 kg Polysorbat 80 und 0,05 kg Talk, sowie 0,1 kg einer 20%-igen homogenen Suspension von Titandioxid in einer Lösung von 0,007 kg Hydroxypropyl-methylcel­ lulose (5 cps) in 90%-igem Äthanol gegeben. Die Zulufttemperatur beträgt 60°C; die Temperatur der Preßlinge im Kessel wird auf etwa 35°C gehalten. Die aufgesprühte Menge des Filmüberzugs beträgt 19 mg (Trockengewicht) pro Preßling.

Die Auflösungsgeschwindigkeit der filmüberzogenen Tabletten wird mit der Durchmessermethode bestimmt (Langenbucher und Rettig, Drug. Dev. Ind. Pharm., 3, 241 [1977]), und zwar mit einer Durchflußgeschwin­ digkeit von 16 ml pro Minute mit künstlichem Magensaft (pH 1,2, ohne Enzyme) während der ersten Stunde, anschließend mit künstlichem Darm­ saft (pH 7,5, ohne Enzyme) bei 37°C. Für die Freisetzung des Wirk­ stoffs in % des Sollgehaltes aus ganzen bzw. halbierten Filmtabletten wurden folgende Resultate gefunden:

Beispiel 2

Das Retard-Granulat des Tartrats von 1-[4-(2-Methoxyäthyl)- phenyloxy]-3-isopropylamino-2-propanol (Metoprolol) wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Daneben wird das folgende, nicht-retardierend wirkende Granulat hergestellt: Ein Gemisch von 0,25 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin-1-on (Chlortalidon), 1,75 kg Lactose und 0,5 kg Mais­ stärke wird mit 0,3 kg eines Kleisters aus 0,1 kg Maisstärke und 0,2 kg Wasser in einem Planetenmischer zu einer plastischen Masse verformt. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 2 mm Maschenweite getrieben und in der Wirbelschicht während 20 Minuten bei 60°C getrocknet. Das durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite getriebene, getrocknete Granulat wird mit 0,1 kg Talk, 0,01 kg Magnesiumstearat und 0,29 kg mikrokristalliner Cellulose vermischt.

Die Verpressung der beiden Granulate zu einer kapselförmigen bi­ convexen Tablette erfolgt auf einer Tablettenmaschine mit ge­ führten Stempeln, die die Herstellung von Schichttabletten erlaubt. Zu­ nächst wird das nicht retardierende Granulat zudosiert, anschließend aus einem zweiten Fülltrichter das Retardgranulat. Zum Verpressen werden zwei Stempel für zwei verschiedene Bruchkerben mit folgenden Abmessungen verwendet: Länge 19,0 mm, Breite 7,0 mm und Wölbungsradius 4,2 mm. Die auslaufenden Bruchkerben im Preßling haben eine Tiefe von 1,7 mm (Kalottentiefe) auf der Seite der Retardschicht und von 0,8 mm auf der Seite der Chlortalidon-Schicht. Es resultiert eine Tablettenhöhe von etwa 6 mm.

Die Freisetzung von Metoprolol-tartrat aus der Retardschicht erfolgt in der im Beispiel 1 angegebenen Weise; die Zerfallzeit der nicht retardierenden Chlortalidon-Schicht beträgt 2-3 Minuten (Zer­ fallprüfgerät nach US Pharmacopoe, künstlicher Magensaft bei 37°).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 9,6 kg des gemahlenen Hydrochlorids von 1-(2-Allyloxy-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) und 6,98 kg gemahlener Lactose wird mit 16,0 kg einer 30%-igen wäßrigen Dispersion des 70 : 30-Copolymerats von Acrylsäureäthylester und Metha­ crylsäuremethylester in der Wirbelschicht granuliert; die Einsprüh­ geschwindigkeit beträgt 0,7 l/Min. und die Zuluft hat eine Temperatur von 38°C. Anschließend wird in der gleichen Apparatur während 25 Minu­ ten bei einer Zulufttemperatur von 40°C getrocknet. Das Granulat wird unter gleichzeitiger Zugabe von 0,12 kg kolloidalem Siliciumdioxid, 0,3 kg Calciumstearat und 4,0 kg Stearinsäure durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite getrieben und anschließend in einem Planetenmischer wäh­ rend 15 Minuten gemischt.

Das Verpressen des Granulats zu kapselförmigen biconvexen Tablet­ ten von je 410 mg Gewicht erfolgt auf einer Tablettenpresse mit geführten Stempeln (wobei beide gegenseitigen Stempel mit Keilen zur Bildung von Bruchkerben versehen sind) mit folgenden Dimensionen: Länge: 16,5 mm; Breite: 6,0 mm; und Wölbungsradius: 3,6 mm. Die beid­ seitig angebrachten auslaufenden Bruchkerben haben je eine Tiefe von 1,47 mm; die Höhe des Preßlings beträgt etwa 5,4 mm.

Die so erhältlichen Preßlinge werden, wie im Beispiel 1 beschrie­ ben, filmlackiert.

Die Auflösungsgeschwindigkeit wird nach der im Beispiel 1 be­ schriebenen Methode gemessen und zeigt folgende Resultate:

Beispiel 4

Das Retardgranulat des Hydrochlorids von 3-(2-Allyloxy- phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxprenolol) wird wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellt.

Daneben wird ein konventionelles Granulat wie folgt hergestellt: 15,6 kg 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on (Chlortalidon), 3,0 kg mikrokristalline Cellulose, 6,456 kg Dicalcium­ phosphat, 0,9 kg Maisstärke, 0,024 kg Eisenoxidgelb und 0,120 kg Magnesiumstearat werden homogen vermischt.

Die Verpressung der beiden Wirkstoffgemische zu kapselförmigen Tabletten wird wie im Beispiel 2 beschrieben durchgeführt. Die Tablet­ ten haben eine Länge von 18,0 mm, eine Breite von 5,5 mm, eine Höhe von etwa 5,6 mm und einen Wölbungsradius von 3,5 mm; die Tiefe der beiden beidseitig angebrachten Bruchkerben beträgt je 1,47 mm.

Die Freisetzung des Hydrochlorids von Oxprenolol erfolgt in der im Beispiel 3 angegebenen Weise, während die Zerfallszeit der nicht retardierenden Chlortalidonschicht etwa 1 bis 2 Minuten (Zerfallsprüf­ gerät nach US Pharmakopöe im künstlichen Magensaft bei 37°C) beträgt.

Claims (3)

1. Teilbare Tablette mit Retardeffekt, deren Grund- und Deckfläche plan und parallel zueinander oder um die Längsachse oder Parallelen zu dieser konvex gebogen, deren Seitenflächen plan, Stirnflächen beliebig geformt und Kanten abgeschrägt oder abgerundet sind, welche einen Wirkstoff in einer Retard-Hilfsstoffmasse enthält und welche gegebenenfalls mit einem Filmüberzug oder in Längsschichtung mit einer zweiten, nicht-retardierend wirkenden Schicht enthaltend den zusätzlichen Wirkstoff Chlortalidon versehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dimensionen der Tablette wie folgt verhalten: wovon die Breite höchstens 2/3 der Länge beträgt, daß die Tablette mit zwei senkrecht zur Länge und zur Höhe verlaufenden, gegenüberliegenden tiefen Bruchrillen versehen ist, deren Gesamttiefe 1/3 bis 1/2 der Höhe, mindestens aber so viel beträgt, daß die beiden Bruchflächen 8 bis 12% der Gesamtoberfläche der ungeteilten Tablette betragen, und daß diese das Copolymerisat von Acrylsäureäthylester mit Methacrylsäuremethylester, gegebenenfalls kombiniert mit Hydroxypropyl-methyl-cellulose, als Hilfsstoffmasse für die retardierende Abgabe von Metoprolol oder Oxprenolol enthält.

2. Teilbare Tablette gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dimensionen der Tablette wie folgt verhalten: wovon die Breite 1/4 bis 1/2 der Länge ausmacht und die beiden gegenüberliegenden Bruchrillen eine Gesamttiefe von 2/5 bis 1/2 der Höhe aufweisen.

3. Teilbare Tablette gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese das 70 : 30 Copolymerisat von Acrylsäureäthylester mit Methacrylsäuremethylester enthält.