DE69934831T2 - MULTIPLEXES, FüR DIE ORALE VERBABREICHUNG GEEIGNETES MEDIKAMENTENABGABESYSTEM - Google Patents

MULTIPLEXES, FüR DIE ORALE VERBABREICHUNG GEEIGNETES MEDIKAMENTENABGABESYSTEM Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine einzelne Arzneimittelabgabeeinheit, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, welche wenigstens zwei verschiedene Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten enthält. Dieses Multiplex-System enthält wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung, welche im Wesentlichen umhüllt werden durch ein eingekerbtes Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung. Die eingekerbte Natur des Kompartiments für eine länger andauernde Freisetzung vereinfacht die Trennung des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems durch den Patienten in individuelle Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten für eine orale Verabreichung der verschriebenen Dosierung. Nach Trennung kann jede individuelle Arzneimitteldosierungspackung oder -einheit ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff verglichen miteinander und mit jenem des gesamten Multiplex-Systems zeigen. Dementsprechend ermöglicht in einer bevorzugten Ausführungsform die Trennbarkeit des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems dessen Verwendung während des gesamten Verlaufs eines variierende Dosierungen umfassenden Therapieplans und vereinfacht folglich eine kosteneffektive Patienten-Compliance.
  • Hintergrund der Erfindung
  • FR-A-1603314 offenbart eine pharmazeutische Form der Art, in welcher ein Kern in eine außen befindliche Masse inkorporiert ist. Die pharmazeutischen Formen umfassen wenigstens zwei verschiedene Kerne, die nebeneinander angeordnet sind, die aber voneinander durch die oben erwähnte außen befindliche Masse, die sie gleichzeitig auf allen Seiten überzieht, getrennt sind.
  • US-A-4,892,741 offenbart feste Arzneimittelzubereitungen, die eine lang andauernde Wirkung haben, in Form einer beschichteten Tablette, und welche einen begrenzt löslichen Dihydropyridin-Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthalten, wobei die beschichtete Tablette aus einem Kern besteht, der wenigstens eines der Dihydropyridine in einer Form für eine schnelle Freisetzung enthält, und aus einem Überzug um den Kern herum, wobei dieser Überzug wenigstens eines der Dihydropyridine in einer Form für eine langsame Freisetzung enthält, besteht, welche eine überraschend lang andauernde Wirksamkeit zeigen.
  • US-A-4,353,887 offenbart eine teilbare Tablette, welche eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aufweist und aus einem Presskörper besteht, der gegebenenfalls mit einem Überzug versehen ist und durch wenigstens einen Wirkstoff in einer Zusatzzusammensetzung, die eine verzögerte und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs bewirkt, gebildet wird.
  • FR-A-12585948 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Indomethacin-Tabletten der Art, welche eine hydrophile Matrix aufweist, in welchem vor der Granulierung eine Benetzung der Indomethacin/Verdichtungsmittel-Mischung mit einer wässrig-alkoholischen Lösung ausgeführt wird und die hydrophilen Vehikel erst nach einem Trocknen der Teilchen, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 4% erhalten wird, zugesetzt werden.
  • Die Arzneimittelwirksamkeit hängt von der Aufrechterhaltung der korrekten therapeutischen Konzentrationen des Arzneimittels über den erforderlichen Behandlungszeitraum ab. In Bezug auf oral verabreichte Arzneimittel hängt die Wirksamkeit einer Behandlung teilweise oder manchmal vollständig von der Patienten-Compliance mit dem verschriebenen Dosierungsplan ab. Insbesondere wenn die verschriebene Dosierung während des Behandlungszeitraums zunimmt oder abnimmt, kann die Patienten-Compliance leiden aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit der korrekten Dosierung der verschriebenen Medikation zu unterschiedlichen Zeitpunkten oder der Unbequemlichkeit, diese zu erhalten.
  • Es wäre dementsprechend für Patienten vorteilhaft, über eine Arzneimittelabgabeeinheit zu verfügen, die es den Patienten selbst erlaubt, die Menge von Arzneimittel, die verabreicht werden soll, zu regulieren. Eine solche Fähigkeit würde es den Patienten ermöglichen, die gleiche Arzneimittelabgabeeinheit während ihres gesamten Behandlungszeitraums zu verwenden sogar dann, wenn die ihnen verschriebene Dosierung sich während jenes Zeitraums ändert. Unter solchen Umständen würden Patienten die Bequemlichkeit und die Kosteneffizienz haben, in einer Einheit und zur gleichen Zeit die verschiedenen Dosierungen des ihnen verschriebenen Arzneimittels, die während ihres Behandlungszeitraums benötigt würden, zu erhalten.
  • Ein wertvoller Beitrag zu diesem Fachgebiet wäre dementsprechend die Entwicklung eines Multiplex-Arzneimittelabgabesystems, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, enthaltend wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung, welche im Wesentlichen umhüllt werden durch ein eingekerbtes Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung, welches die Trennung des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems in individuelle Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten für eine orale Verabreichung der verschriebenen Dosierung, von denen jede ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff verglichen miteinander und mit jenem des gesamten Multiplex-Systems zeigen kann, vereinfacht.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Dementsprechend ist ein Ziel der Erfindung eine einzelne Arzneimittelabgabeeinheit, welche für eine orale Verabreichung geeignet ist, die Patienten in individuelle Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten trennen könnten. Diese individuellen Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten können ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff bei Vergleich miteinander oder bei Vergleich mit dem gesamten intakten Multiplex-Arzneimittelabgabesystem zeigen. Die Erfindung erreicht dieses Ziel durch ein Multiplex-Arzneimittelabgabesystem, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung, welche im Wesentli chen umhüllt werden durch ein eingekerbtes Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung, wobei das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung derart eingekerbt ist, dass, wenn das Wirkstoffabgabesystem entlang der Kerbe in Abschnitte geteilt wird, jeder Abschnitt ein Kompartiment für eine sofortige Freisetzung, welches im Wesentlichen durch das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung umhüllt wird, enthält, und wobei jedes der wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung eine wirksame Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst und das eingekerbte Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung eine wirksame Menge eines Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer verdichteten Mischung mit einer Kombination eines hydrophilen Polymers und eines hydrophoben Materials umfasst.
  • Das eingekerbte Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung der Erfindung ermöglicht die Teilung des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems in individuelle Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten für eine orale Verabreichung der verschriebenen Dosierung, von denen jede ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff bei Vergleich miteinander und mit jenem des gesamten Multiplex-Systems zeigen kann.
  • Das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung umfasst eine Kombination eines hydrophoben Polymers und eines hydrophoben Materials. Das oder die hydrophile(n) Polymer(e) löst bzw. lösen sich auf, wodurch das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung geschwächt wird, während das hydrophobe Material das Wasser retardiert, wodurch es dazu beiträgt, die Integrität des Arzneimittelabgabesystems zu bewahren.
  • Jedes Kompartiment für eine sofortige Freisetzung umfasst eine wirksame Menge eines Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und das eingekerbte Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung umfasst eine wirksame Menge eines Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer verdichteten Mischung mit einer Kombination eines hydrophilen Polymers und eines hydrophoben Materials.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst jedes Kompartiment für eine sofortige Freisetzung eine wirksame Menge eines Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer verdichteten Mischung mit einem Polymer. Indem die Zusammensetzung des oder der Polymer(e) in den Kompartimenten für eine sofortige Freisetzung und/oder die relative Zusammensetzung des hydrophilen Polymers und hydrophoben Materials in dem Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung variiert werden, können die jeweiligen Zeitdauern für die Auflösung des Wirkstoffs oder der Bursting-Effekt angepasst werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung kann der in dem Multiplex-Arzneimittelabgabesystem enthaltene Wirkstoff ein Arzneimittel sein. In anderen Ausführungsformen kann dieses Arzneimittel ein therapeutisches oder prophylaktisches Arzneimittel sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung kann das Arzneimittel des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems Diltiazem, Trapidil, Urapidil, Benziodaron, Dipyridamol, Isosorbidmononitrat oder Lidoflazin sein. In einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel ein nicht-steroidales antiinflammatorisch-wirkendes Arzneimittel (NSAID) oder steroidales antiinflammatorisch-wirkendes Arzneimittel sein. In einer Ausführungsform kann das steroidale antiinflammatorisch-wirkende Arzneimittel Diclofenac-Natrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Diflunisal, Piroxicam, Motrin oder Naproxen sein. In noch einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel Acetaminophen, Aldosteron, Alprenolol, Amitryptylin, Aspirin, Beclomethasondipropionat, Bromocriptin, Butorphanoltartrat, Chlormethiazol, Chlorpheniramin, Chlorpromazin-HCl, Cimetidin, Codein, Cortison, Cyclobenzamin-HCl, Desmethylimipramin, Dextropropoxyphen, Dihydroergotamin, Diltiazem-HCl, Dobutamin-HCl, Domperidon, Dopamin-HCl, Doxepin-HCl, Epinephrin, Ergoloidmesylate, Ergotamintartrat, Estradiol, Ethinylestradiol, Flunisolid, Fluoruracil, Flurazepam-HCl, 5-Fluor-21-desoxyuridin, Furosemid, Glipizid, Glyburid, Glyceryltrinitrat, Guanethidinsulfat, Hydralazin-HCl, Imipramin-HCl, Indoramin, Isoethorin-HCl, Isoethrinmesylat, Isoprenalin, Isoproterenolsulfat, Isosorbiddinitrat, Levallorphantartrat, Levodopa, Lidocain-HCl, Lignocain, Lorcainid, Meperidin-HCl, 6-Mercaptopurin, Metaproterenolsulfat, Methoxamin-HCl, Methylphenidat, Methylpreonisolon, Methyltestosteronmesylat, Metoclopramid, Metoprololtartrat, Morphinsulfat, Nalbuphin-HCl, Naloxon-HCl, Neostigmin, Nifedipin, Nitrendipin, Nitroglycerin, Norepinephrinbitartrat, Norethindron, Nortriptylen-HCl, Oxprenolol, Oxyphenbutazon, Penicillamin, Pentazocin-HCl, Pentazocinlactat, Pentobarbital, Petnidin, Phenacetin, Phentolamin-HCl, Phentolaminmesylat, Phenylephrin-HCl, Phenylephrinbitartrat, Phenytoin, Pindolal, Prazosin, Prednison, Progesteron, Propoxyphen-HCl, Propoxyphennapsylat, Propranolol-HCl, Chinidin, Reserpin, Ritodrin-HCl, Salicylamid, Salbutamol, Secobarbital, Testosteron, Terbutalin, Timololmaleat, Tolbutamid oder Verapamil-HCl sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung kann der Wirkstoff vorzugsweise Isosorbid-5-mononitrat sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Wirkstoff des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems das folgende in vitro-Auflösungsprofil, wenn in einem Typ 2-Auflösungsgerät (Schaufel) gemäß der U.S. Pharmacopeia XXII bei 37°C ± 0,5°C in entionisiertem Wasser bei 75 Umdrehungen pro Minute gemessen, zeigen:
    ungefähr 0% bis ungefähr 90% des Wirkstoffs werden zwischen 1 h und 16 h der Messung in dem Gerät freigesetzt; und
    ungefähr 0% bis ungefähr 100% des Wirkstoffs werden zwischen 1,5 h und 28 h nach Messung in dem Gerät freigesetzt.
  • In einer solchen bevorzugten Ausführungsform kann der Wirkstoff des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems Isosorbid-5-mononitrat sein.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der Wirkstoff des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems das folgende in vitro-Auflösungsprofil, wenn in einem Typ 2-Auflösungsgerät (Schaufel) gemäß der U.S. Pharmacopeia XXII bei 37°C ± 0,5°C in entionisiertem Wasser bei 75 Umdrehungen pro Minute gemessen, zeigen:
    ungefähr 10°% bis ungefähr 75% des Wirkstoffs werden zwischen 1 h und 5 h der Messung in dem Gerät freigesetzt; und
    nicht weniger als 90% des Wirkstoffs sind nach 6 h der Messung in dem Gerät freigesetzt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung kann das Polymer des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Guar Gum, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Cellulose, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Stärke, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylate, Povidon, Schellack oder Zein und vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose ein.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das hydrophile Polymer des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems Carboxymethylcellulose, Guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose oder Povidon und vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der beanspruchten Erfindung kann das hydrophobe Material des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems Carnaubawachs, Ethylcellulose, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes pflanzliches Öl, mikrokristallines Paraffin, Polymethacrylate oder Stearinsäure und vorzugsweise hydriertes pflanzliches Öl sein.
  • Die Erfindung erreicht diese und andere Ziele durch ein Verfahren zur Herstellung eines Multiplex-Arzneimittelabgabesystems, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend die Schritte: Zusammengeben einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Polymers, um wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung zu bilden; Zusammengeben einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines hydrophilen Polymers und eines hydrophoben Materials, um ein Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung zu bilden; unter Druck erfolgendes Aufbringen des Kompartiments für eine länger andauernde Freisetzung als Beschichtung, um die wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung im Wesentlichen zu umhüllen; und Einkerben des Kompartiments für eine länger andauernde Freisetzung derart, dass die Kompartimente für eine sofortige Freisetzung getrennt werden können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren zur Herstellung eines Multiplex-Arzneimittelabgabesystems, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, ein Zusammengeben durch Mischen, Beschichten in einer perforierten Pfanne, Beschichten von in einer Wirbelschicht befindlichen Teilchen, eine nasse Granulierung, Wirbelschicht-Granulierung oder trockene Granulierung gemäß den Methoden, die in diesem Fachgebiet anerkannt sind, umfassen.
  • Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich. Die detaillierte Beschreibung und die speziellen Beispiele geben jedoch nur bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung an.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Darstellung einer bevorzugten Ausführungsform des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, welches zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung im Wesentlichen umhüllt durch ein eingekerbtes Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung enthält. Das eingekerbte Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung der Erfindung ermöglicht die Teilung des Multiplex-Arzneimittelabgabesystems in individuelle Arzneimitteldosierungspackungen oder -einheiten für eine orale Verabreichung der verschriebenen Dosierung, von denen jede ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff bei Vergleich miteinander und mit jenem des gesamten Multiplex-Systems zeigen kann.
  • In dieser bevorzugten Ausführungsform besteht das Multiplex-System aus einer länglichen Tablette, die in der Mitte eingekerbt ist, um ein leichtes Zerbrechen der Tablette zu ermöglichen. Jede Hälfte der Tablette enthält ein Kompartiment für eine sofortige Freisetzung, welches konzentrisch innerhalb der runden Tablettenkanten lokalisiert ist, was eine geringfügig dickere Wand ausgehend von der Mittelkante ermöglicht, wenn die Tablette in zwei Hälften gebrochen wird. Der Abstand zwischen den Kompartimenten für eine sofortige Freisetzung muss nicht größer sein als der doppelte Abstand zwischen der Grenzfläche zwischen den Kompartimenten für eine sofortige Freisetzung und eine länger andauernde Freisetzung und jener zwischen dem Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung und der äußeren Oberfläche oder einem optionalen kosmetischen Kompartiment, solange, sind sie einmal getrennt, jede individuelle Arzneimitteldosierungspackung oder -einheit ein äquivalentes und vorzugsweise identisches Freisetzungsprofil für den Wirkstoff bei Vergleich miteinander und mit jenem des gesamten Multiplex-Systems zeigen kann.
  • 2 ist ein Graph, welcher das in vitro-Auflösungsprofil (% gelöst gegenüber der Zeit) von Isosorbidmononitrat-Tabletten mit länger andauernder Freisetzung (Chargen 127-19A und 127-19B) gemäß einer Ausführungsform der Erfindung in entionisiertem Wasser unter Verwendung eines Typ 2-Auflösungsgeräts (Schaufel-Methode) bei 37 ± 0,5°C bei 75 Umdrehungen pro Minute (Upm) zeigt. Siehe U.S. Pharmacopeia XXII <711> Auflösung.
  • 3 ist ein Graph, welcher die in vitro-Auflösungsprofile (% gelöst gegenüber der Zeit) eines vollständigen Multiplex-Arzneimittelabgabesystems, enthaltend zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung (wobei jedes den Wirkstoff Isosorbidmononitrat enthält) (Charge 127-19A „ganze Tablette"), und einer individuellen Arzneimitteldosierungspackung oder -einheit davon nach Teilung (Charge 127-19A „halbe Tablette") gemäß jeweiligen Ausführungsformen der Erfindung in entionisiertem Wasser unter Verwendung eines Typ 2-Auflösungsgeräts (Schaufel-Methode) bei 37 ± 0,5°C bei 75 Umdrehungen pro Minute (Upm) zeigt. Siehe U.S. Pharmacopeia XXII <711> Auflösung.
  • Detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
  • Gemäß der Erfindung umfasst der Begriff „Wirkstoff" ein oder mehrere Arzneimittel, deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Prodrug-Formen, Metabolite und Derivate.
  • Wirkstoffe umfassen therapeutische oder prophylaktische Verbindungen, wie in dem Physicians' Desk Reference beschrieben, wobei sie am meisten bevorzugt jene umfassen (aber nicht darauf beschränkt), die für die Verhütung und/oder Behandlung von Angina und Bluthochdruck verschrieben werden: Diltiazem, Trapidil, Urapidil, Benziodaron, Dipyridamol, Isosorbidmononitrat und Lidoflazin; und jene, die für die Verhütung und/oder Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, verschrieben werden: nicht-steroidale antiinflammatorisch wirkende Arzneimittel (NSAIDs) und steroidale antiinflammatorisch wirkende Arzneimittel, wie Diclofenac-Natrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Diflunisal, Piroxicam, Motrin und Naproxen und Kombinationen davon.
  • Der Wirkstoff der Erfindung umfasst auch vorzugsweise Arzneimittel, die dem First pass-Effekt unterliegen. Verschiedene Beispiele von solchen Arzneimitteln umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) Acetaminophen, Aldosteron, Alprenolol, Amitryptylin, Aspirin, Beclomethasondipropionat, Bromocriptin, Butorphanoltartrat, Chlormethiazol, Chlorpheniramin, Chlorpromazin-HCl, Cimetidin, Codein, Cortison, Cyclobenzamin-HCl, Desmethylimipramin, Dextropropoxyphen, Dihydroergotamin, Diltiazem-HCl, Dobutamin-HCl, Domperidon, Dopamin-HCl, Doxepin-HCl, Epinephrin, Ergoloidmesylate, Ergotamintartrat, Estradiol, Ethinylestradiol, Flunisolid, Fluoruracil, Flurazepam-HCl, 5-Fluor-21-desoxyuridin, Furosemid, Glipizid, Glyburid, Glyceryltrinitrat, Guanethidinsulfat, Hydralazin-HCl, Imipramin-HCl, Indoramin, Isoethorin-HCl, Isoethrinmesylat, Isoprenalin, Isoproterenolsulfat, Isosorbiddinitrat, Levallorphantartrat, Levodopa, Lidocain-HCl, Lignocain, Lorcainid, Meperidin-HCl, 6-Mercaptopurin, Metaproterenolsulfat, Methoxamin-HCl, Methylphenidat, Methylpreonisolon, Methyltestosteronmesylat, Metoclopramid, Metoprololtartrat, Morphinsulfat, Nalbuphin-HCl, Naloxon-HCl, Neostigmin, Nifedipin, Nitrendipin, Nitroglycerin, Norepinephrinbitartrat, Norethindron, Nortriptylen-HCl, Oxprenolol, Oxyphenbutazon, Penicillamin, Pentazocin-HCl, Pentazocinlactat, Pentobarbital, Petnidin, Phenacetin, Phentolamin-HCl, Phentolaminmesylat, Phenylephrin-HCl, Phenylephrinbitartrat, Phenytoin, Pindolal, Prazosin, Prednison, Progesteron, Propoxyphen-HCl, Propoxyphennapsylat, Propranolol-HCl, Chinidin, Reserpin, Ritodrin-HCl, Salicylamid, Salbutamol, Secobarbital, Testosteron, Terbutalin, Timololmaleat, Tolbutamid und Verapamil-HCl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann der Wirkstoff das Arzneimittel Isosorbid-5-mononitrat, ein organisches Nitrat, welches ein Vasodilatator mit Wirkungen sowohl auf Arterien als auch Venen ist, umfassen. Die Summenformel ist C6H9NO6 und das Molekulargewicht beträgt 191,14. Der chemische Name für Isosorbidmononitrat ist 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitrol-5-nitrat.
  • Isosorbidmononitrat ist der hauptsächliche wirksame Metabolit von Isosorbiddinitrat und der größte Teil der klinischen Aktivität des Dinitrats kann dem Mononitrat zuschreibbar sein. Eine hauptsächliche pharmakologische Wirkung von Isosorbidmononitrat ist eine Relaxation der vaskulären glatten Muskulatur und die nachfolgende Dilatation von peripheren Arterien und Venen, speziell der Letztgenannten. Eine Dilatation der Venen fördert bekanntermaßen die periphere Ansammlung von Blut und verringert den venösen Rückstrom zum Herzen, wodurch der linke ventrikuläre und diastolische Druck und der pulmonale Kapillardruck (Preload) verringert werden. Eine arterioläre Relaxation verringert den systemischen Gefäßwiderstand, den systolischen Arteriendruck und den mittleren Arteriendruck (Afterload). Es tritt auch eine Dilatation der Herzkranzgefäße auf. Die relative Bedeutung der Preload-Verringerung, Afterload-Verringerung und Dilatation der Herzkranzgefäße ist nach wie vor undefiniert. Der Mechanismus, durch welchen Isosorbidmononitrat Angina pectoris lindert, ist nicht vollständig verstanden.
  • Isosorbidmononitrat wird aus dem Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig absorbiert. Bei Menschen unterliegt Isosorbidmononitrat keinem First-pass-Metabolismus in der Leber. Die gesamte Eliminierungs-Halbwertszeit von Isosorbidmononitrat beträgt ungefähr 6 h. Die Clearance-Rate ist bei gesunden jungen Erwachsenen und bei Patienten mit verschiedenen Graden von renaler, hepatischer oder cardialer Dysfunktion die gleiche.
  • Gemäß der Erfindung umfasst der Begriff „Polymer" einzelne oder eine Mehrzahl von polymere(n) Substanzen, die bei Kontakt mit einer wässrigen Umgebung (z.B. Wasser) quellen, gelieren, degradieren oder erodieren können, wie eine oder mehrere von Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Guar Gum, Methylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Cellulose, vorgelierter Stärke, Natriumalginat, Stärke, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylaten, Povidon, vorgelierter Stärke, Schellack und Zein und Kombinationen davon.
  • Die „hydrophilen Polymere" der Erfindung umfassen eine) oder mehrere von Carboxymethylcellulose, Guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Povidon. Die „hydrophoben Materialien" der Erfindung umfassen eine) oder mehrere von Carnaubawachs, Ethylcellulose, Glycerylpalmitostearat, hydriertem Rizinusöl, hydriertem pflanzlichem Öl, mikrokristallinem Paraffin, Polymethacrylaten und Stearinsäure.
  • Es wird angenommen, dass ein Fachmann auf diesem Gebiet ohne weitere Arbeiten unter Verwendung der vorangehenden Beschreibung die Erfindung in ihrem vollständigsten Ausmaß in der Praxis ausführen kann. Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und beschränken den Rest der Offenbarung in keiner Weise.
  • Beispiele
  • Das nachfolgende Verfahren wurde eingesetzt, um ein Multiplex-Arzneimittelabgabesystem zu erhalten, dessen Zusammensetzung in den unmittelbar folgenden Tabellen in Tabelle 1 aufgeführt ist.
  • Kompartiment für eine sofortige Freisetzung. Isosorbidmononitrat wurde zuerst mit Siliciumdioxid in einem Patterson-Kelley V-Mischer zusammen mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumcroscarmellose und Magnesiumstearat 15 min gemischt. Die Pulvermischung wurde dann unter Verwendung eines Manesty Dry-cota mit einem Durchmesser von 3/16", eines runden, flachen Stempels und Stanzblocks verdichtet. Die Härte der Tabletten wurde bei 4 ± 2 kp gehalten.
  • Kompartiment für eine sofortige Freisetzung plus Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung
  • Isosorbidmononitrat wurde mit Siliciumdioxid in einem Patterson-Kelley V-Mischer zusammen mit Hydroxypropylmethylcellulose 2208, mikrokristalliner Cellulose, hydriertem pflanzlichem Öl und Magnesiumstearat 15 min gemischt. Die Kerntabletten wurden unter Verwendung eines Korsch Core Coater und von 5/16" × 3/4" Kapselform-Stempeln unter Druck beschichtet. Die Härte der Tabletten wurde bei 12 ± 4 kp gehalten.
  • Zusätzlich kann durch geeignete Granulierungsmethoden die Formulierung von jeweiligen Freisetzungskompartimenten erfolgen. Bei einer nassen Granulierung werden Lösungen des Bindemittels (Polymer) unter Rühren zu den gemischten Pulvern hinzugegeben. Die Pulvermasse wird mit der Bindungslösung benetzt, bis die Masse die Konsistenz von feuchtem Schnee oder braunem Zucker hat. Das nass granulierte Material wird durch eine Siebvorrichtung getrieben. Feuchtes Material aus dem Mahlschritt wird getrocknet, indem es in einen Behälter mit gesteuerter Temperatur eingebracht wird. Nach dem Trocknen wird das granulierte Material hinsichtlich der Teilchengröße zerkleinert, indem es durch eine Siebvorrichtung geleitet wird. Es wird Gleitmittel zugegeben und die fertige Mischung wird dann verdichtet.
  • Bei einer Wirbelschicht-Granulierung werden Teilchen von inertem Material und/oder Wirkstoff in einer vertikalen Säule mit einem aufsteigenden Luftstrom suspendiert. Wenn die Teilchen suspendiert sind, werden die üblichen Granuliermaterialien in Lösung in die Säule eingesprüht. Es gibt einen allmählichen Teilchenaufbau unter einem gesteuerten Satz von Bedingungen, welche zu einer Tablettengranulierung führen. Nach Trocknen und der Zugabe von Gleitmittel ist das granulierte Material bereit für eine Verdichtung.
  • Bei einer trockenen Granulierung werden der Wirkstoff, Verdünnungsmittel und Gleitmittel gemischt und zu großen Tabletten verdichtet. Die verdichteten großen Tabletten werden durch die wünschenswerte Maschengröße durch Siebgeräte zerkleinert. Es wird noch mehr Gleitmittel zu dem granulierten Material zugegeben und sanft gemischt. Das Material wird dann zu Tabletten verdichtet.
  • TABELLE 1
    Figure 00100001
  • Die Erfindung ist breit offenbart und unter Bezugnahme auf repräsentative Ausführungsformen, die oben beschrieben worden sind, veranschaulicht worden.

Claims (20)

  1. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung, welche im Wesentlichen umhüllt werden durch ein eingekerbtes Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung, wobei das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung derart eingekerbt ist, dass, wenn das Wirkstoffabgabesystem entlang der Kerbe in Abschnitte geteilt wird, jeder Abschnitt ein Kompartiment für eine sofortige Freisetzung, welches im Wesentlichen durch das Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung umhüllt wird, enthält, und wobei jedes der wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung eine wirksame Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst und das eingekerbte Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung eine wirksame Menge eines Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer verdichteten Mischung mit einer Kombination eines hydrophilen Polymers und eines hydrophoben Materials umfasst.
  2. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, wobei jedes der wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung die wirksame Menge eines Wirkstoffes oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst, in einer verdichteten Mischung mit einem Polymer vorliegt.
  3. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, wobei das hydrophile Polymer aus der aus Carboxymethylcellulose, Guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Povidon bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  4. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 1–3, wobei das hydrophobe Material aus der aus Carnaubawachs, Ethylcellulose, Glycerylpalmitostearat, hydriertem Rizinusöl, hydriertem pflanzlichem Öl, mikrokristallinem Paraffin, Polymethacrylat und Stearinsäure bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  5. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 2, wobei das Polymer aus der aus Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Guar Gum, Methylcellulose, Cellulose, vorgelierter Stärke, Natriumalginat, Stärke, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylat, Povidon, Schellack und Zein bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  6. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 1–5, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.
  7. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel aus der aus Diltiazem, Trapidil, Urapidil, Benziodaron, Dipyridamol, Isosorbidmononitrat und Lidoflazin bestehendem Gruppe ausgewählt wird.
  8. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel aus der aus einem nicht-steroidalen anti-inflammatorisch wirkenden Arzneimittel und einem steroidalen antiinflammatorisch wirkenden Arzneimittel bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  9. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen, Aldosteron, Alprenolol, Amitryptylin, Aspirin, Beclomethason-dipropionat, Bromocriptin, Butorphanoltartrat, Chlormethiazol, Chlorpheniramin, Chlorpromazin-HCl, Cimetidin, Codein, Cortison, Cyclobenzamin-HCl, Desmethylimipramin, Dextropropoxyphen, Dihydroergotamin, Diltiazem-HCl, Dobutamin-HCl, Domperidon, Dopamin-HCl, Doxepin-HCl, Epinephrin, Ergoloidmesylaten, Ergotamintartrat, Estradiol, Ethinylestradiol, Flunisolid, Fluoruracil, Flurazepam-HCl, 5-Fluor-21-desoxyuridin, Furosemid, Glipizid, Glyburid, Glyceryltrinitrat, Guanethidinsulfat, Hydralazin-HCl, Imipramin-HCl, Indoramin, Isoethorin-HCl, Isoethrinmesylat, Isoprenalin, Isoproterenolsulfat, Isosorbiddinitrat, Levallorphantartrat, Levodopa, Lidocain-HCl, Lignocain, Lorcainid, Meperidin-HCl, 6-Mercaptopurin, Metaproterenolsulfat, Methoxamin-HCl, Methylphenidat, Methylpreonisolon, Methyltestosteronmesylat, Metoclopramid, Metoprololtartrat, Morphinsulfat, Nalbuphin-HCl, Naloxon-HCl, Neostigmin, Nifedipin, Nitrendipin, Nitroglycerin, Norepinephrinbitartrat, Norethindron, Nortriptylen-HCl, Oxprenolol, Oxyphenbutazon, Penicillamin, Pentazocin-HCl, Pentazocinlactat, Pentobarbital, Petnidin, Phenacetin, Phentolamin-HCl, Phentolaminmesylat, Phenylephrin-HCl, Phenylephrinbitartrat, Phenytoin, Pindolal, Prazosin, Prednison, Progesteron, Propoxyphen-HCl, Propoxyphennapsylat, Propranolol-HCl, Chinidin, Reserpin, Ritodrin-HCl, Salicylamid, Salbutamol, Secobarbital, Testosteron, Terbutalin, Timololmaleat, Tolbutamid und Verapamil-HCl.
  10. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 2–9, wobei der Wirkstoff das folgende in vitro-Auflösungsprofil, wenn mit einer Typ 2-Auflösungsgerät-Schaufel gemäß der U.S. Pharmacopeia XXII bei 37°C ± 0,5°C in entionisiertem Wasser bei 75 Umdrehungen pro Minute gemessen, aufweist: ungefähr 0°% bis ungefähr 90°% des Wirkstoffs werden zwischen 1 h und 16 h der Messung in dem Gerät freigesetzt; und ungefähr 0% bis ungefähr 100% des Wirkstoffs werden zwischen 1,5 h und 28 h der Messung in dem Gerät freigesetzt.
  11. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 2–9, wobei der Wirkstoff das folgende in vitro-Auflösungsprofil, wenn mit einer Typ 2-Auflösungsgerät-Schaufel gemäß der U.S. Pharmacopeia XXII bei 37°C ± 0,5°C in entionisiertem Wasser bei 75 Umdrehungen pro Minute gemessen, aufweist: ungefähr 10% bis ungefähr 75% des Wirkstoffs werden zwischen 1 h und 5 h der Messung in dem Gerät freigesetzt; und nicht weniger als 90% des Wirkstoffs sind nach 6 h der Messung in dem Gerät freigesetzt.
  12. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 2–11, wobei jeder Abschnitt des getrennten Wirkstoffabgabesystems ein äquivalentes Freisetzungsprofil für den Wirkstoff, wenn sie miteinander verglichen werden, zeigt.
  13. Multiplex-Wirkstoffabgabesystem nach einem der Ansprüche 2–11, wobei jeder Abschnitt des getrennten Wirkstoffabgabesystems ein äquivalentes Freisetzungsprofil für den Wirkstoff, wenn sie miteinander verglichen werden und wenn sie mit dem Wirkstoffabgabesystem in seiner Gänze verglichen werden, zeigt.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Multiplex-Wirkstoffabgabesystems, welches für eine orale Verabreichung geeignet ist, umfassend die Schritte: (a) Zusammengeben einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Polymers, um wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung zu bilden; (b) Zusammengeben einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines hydrophilen Polymers und eines hydrophoben Materials, um ein Kompartiment für eine länger andauernde Freisetzung zu bilden; (c) unter Druck erfolgendes Aufbringen des Kompartiments für eine länger andauernde Freisetzung als Beschichtung, um die wenigstens zwei Kompartimente für eine sofortige Freisetzung im Wesentlichen zu umhüllen; und (d) Einkerben des Kompartiments für eine länger andauernde Freisetzung derart, dass die Kompartimente für eine sofortige Freisetzung getrennt werden können.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Zusammengeben aus der aus Mischen, Beschichten in einer perforierten Pfanne, Beschichten von in einer Wirbelschicht befindlichen Teil chen, nasse Granulierung, Wirbelschicht-Granulierung und trockener Granulierung bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel, wie in einem der Ansprüche 7–9 definiert, ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei der Wirkstoff Isosorbid-5-mononitrat ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14–17, wobei das hydrophile Polymer, wie in Anspruch 3 definiert, ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14–18, wobei das hydrophobe Material, wie in Anspruch 4 definiert, ist.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14–19, wobei das Polymer, wie in Anspruch 5 definiert, ist.
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