JPH05500668A - 制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出組成物 すへての制御放出医薬製品は、共通して、非制御放出の対照医薬製品か達成する 以上に医薬による治療を改良する目的を持っている。医療で最適に設計された制 御放出製剤を使用する場合、理想的なのは、最少量の医薬を使用して、最短時間 で症状を治癒もしくは制置するという特徴を育する場合である。

一般に、制御放出製剤は、いくらかの所望の期間一定の薬理活性を維持するのに 必要な速度で活性物質を放出することかてきる医業組成物である。このような剤 形は、予め決められた期間、人体に医薬を供給して、通常の非制御製剤より長期 間にわたって、治療範囲の医療濃度を維持する。

通常処方の剤形では多量の投与量を与えることによって、医薬濃度は、より長期 間にわたって治療範囲に維持することかできる。しかし、この方法は通常適切な 方法ではない。というのは、このような投与量は育毒な医薬濃度になることがあ るからである。代わりの別の方法として、時間間隔をおいて医薬を再々投与する 方法があるか、この方法によれば医薬濃度か変動し、いわゆるピーク値−最低ｆ ｌ　（ｐａａｋ　ａｎｄ　ｖａｌｌｅｙ）作用が起こる。この方法は一般にいく つもの潜在的な問題が付随する。例えば大きなピーク値（中毒作用）と最低値（ 非活性の医薬濃度）の作用かありかつ患者の服用が遵守されないために医薬によ る治療か非能率的になるかもしくは失敗に終るという問題かある。

制御放出製剤は、医薬の全投与量のうちの予め決められた一部分を急速に放出す るように設計することができる。この負荷投与量は、その医薬の生物医薬特性に より、できるだけ速く所望の薬理応答をする医薬の量である。治療薬剤を最初に 突発放出しくｂｕｒｓｔ　ｒｅｌｅａｓｅ）、次いでその薬剤を特に一定速度で 放出するような製剤は、例えばヨーロッパ特許願第１０３．３８７号、同ｌｆｔ 　Ｎ７．１６４号および米国特許第４．５７６、６０４号に記載されており公知 である。

上記制御放出製剤は長時間作用性で、薬剤を徐々に放出する。

しかしこれらの種類の製剤は、あいにく生物学的利用率が低下し、さらに生物内 に長期間わたって治療医薬濃度を維持しようとすると、耐性と慢性毒性を発生さ せることがある。

除放性もしくは長時間作用性の製剤の場合、活性物質は、一定の制御された速度 で製剤から連続的にゆっくりと放出される。

しかし、かような製剤からの活性物質の放出を中断すること、すなわち時間間隔 をおいて放出することは不可能である。

しかし、日周リズムもしくはバイオリズムの作用が治療中の症状に影響する各種 の疾患を治療するのに、医薬濃度のある種の変動が育利であると最近では容認さ れている。例えばいくつかの生理活性物質はある時間間隔をおいて周期的に生体 内で産生するので、かような物質は、予め決められた時間間隔をおいて活性物質 を周期的に放出する剤形で投与することが望ましい。

このような場合、適切な投与計画によって、治療される特定の症状の要求に対し て特異的な応答がもたらされる。

各種の反復作用製剤か知られているが、例えばスパンスルス（Ｓｐａｎｓｕｌｓ 、登録商漂）は、各錠剤毎に、４つまでの投与単位か用いられている。この場合 、各投与単位は、医薬の特性と製造工程によって、予め決められた時間間隔をお いて放出される。

反復作用製剤は、ゆっ（つと溶解する種々の厚みの被覆物質で、医薬の個々の粒 子もしくは顆粒を被覆することによって得ることかできる。被覆物の溶解に必要 な時間は、被覆物の厚さと被覆物質の溶解速度の関数である。

不連続パルスで活性物質を制御放出するその他の医薬放出システムは、例えばヨ ーロッパ特許願下１３２．３８４号、同第１９９．３６２号および同第２４６゜ ８１９号、イギリス特許願下２．１８９．９９５号、ならびに日本特許願下１１ ０６２２／　１９８９年に記載されている。これらの特許願に記載されている医 薬放出システムには、ヒドロゲル、浸透システム、リポソームおよび多重層錠剤 か含まれる。

活性物質の放出は、特に、活性物質の製剤を通じての拡散、または製剤の内層と 周囲の媒体間の浸透圧の差に基ついて行われる。

これらの拍動放出製剤にはいくつもの欠点かある。例えば、活性物質をリポソー ムから厳密に制御して放出することは困難である。これは、例えばリポソーム製 剤に関連する物理的安定性の問題か原因である。さらに、この浸透システムは、 ヒトに経口投与した後、望ましくない副作用かあることか最近明らかになった。

発明の要約 活性物質の突発放出を最初ではなくて予め決められた時間に正確に調節して行い 、かつ公知の技術の制御放出組成物に付随する欠点がない新規な制御放出組成物 を製造できることか見出されたのである。その上この組成物は、マトリックス層 に埋包された同じかもしくは異なる活性物質の制御された一定量の放出を任意に 行うことかできる。

この発明は、単一もしくは複数の表面か実質的に一定速度で浸蝕されることによ って少なくとも１つの活性物質を水性相に制御放出する組成物に関し、その組成 物は、Ａ）少なくとも１つの活性物質と任意に少なくとも１つの充填剤とからな り、活性物質が実質的に均一に分散されている少なくとも１つの層、ならびに下 記の層：すなわちＢ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水 溶性の複数の結晶性ポリマーの混合物のマトリックス。

上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメインと実質的に親油性の 少なくとも１つの池のドメインを有し、融点か結晶性ポリマーより低い単一もし くは複数の化合物からなる界面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性ポ リマーの合計量の０〜５０重量％の量で上記結晶性ポリマーの相に分散された水 に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面活性剤１および 任意に充填剤からなる層、および Ｃ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の複数の結晶 性ポリマーの混合物。

上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメインと実質的に親油性の 少なくとも１つの他のドメインとを存し、融点か結晶性ポリマーより低い単一も しくは複数の化合物からなる界面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性 ポリマーの合計量の０〜５０重量％の量で上記結晶性ポリマーの相に分散された 水に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面活性剤、および 任意に充填剤からなるマトリックスに実質的に均一に分散された少なくとも１つ の活性物質からなる層、のうち少なくとも１つの層を育し。

この組成物は、任意に、上記の層Ａ）、Ｂ）もしくはＣ）の少なくとも１つを水 性相に暴露させる少なくとも１つの開口を有するコーティングを備え。

層Ｂ）とＣ）のマトリックス中の界面活性剤が、結晶性ポリマーマトリックス中 の粒子間および該マトリックス中の亀裂内のドメインおよび結晶性ポリマーマト リックス自体内のドメインの水親和性を減少させる（Ｉ復媒体としての機能を有 し、これ（−よ−って、ポリマー結晶間の界面における水の拡散を実質的（ニな くして、組成物内への水の拡散をマトリックスの表面層まで（、″実質的に限定 し０２、その結果、層Ｂ）とＣ）のマトリックスの浸蝕を、主として、水性相に 暴露された組成物の単一もしくは複数の表面に対する水性相の溶解作用により、 か一つ実質的に一定でｐＨに依存しない速度で行い、 該組成物は、これを投与した際に少なくとも１つの層Ｂ）もしくはＣ）か水性相 に暴露されるよう構成され、前記層は、活性物質を含有し離れて位置している少 なくとも１つの層Ａ）を、組成物を投与してから少なくとも約１５分後の予め決 められた期間の後、水性相に！露させる厚さを存している。

またこの発明は上記組成物の製造方法に関する。したがって、この発明はさらに 、組成物の単一もしくは複数の表面を実質的に一定の速度で浸蝕することによっ て、少なくとも１つの活性物質を水性相に制御放出する組成物の製造方法に関し 、その方法は、 Ａ）少なくとも工つの活性物質と任意に少なくとも１つの充填剤とからなり、活 性物質が実質的に均一に分散されている少なくとも１つの層、ならびに下記の層 ・すなわちＢ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の 複数の結晶性ポリマーの混合物のマトリックス。

上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメインと実質的に親油性の 少なくとも１つの他のドメインとを有し、融αか結晶性ポリマーより低い単一も しくは複数の化合物からなる界面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性 ポリマーの合計量の０〜５４１％の量で上記結晶性ポリマーの泪に分散された水 に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面活性剤、および 任意に充填剤、からなる層、および Ｃ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の複数の結晶 性ポリマーの混合物。

上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメインと実質的に親油性の 少なくとも１つの他のドメインとを有し、融点が結晶性ポリマーより低い単一も しくは複数の化合物からなる界面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性 ポリマーの合計量の０〜５０重量％の量で上記結晶性ポリマーの相に分散された 水に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面活性剤、および 任意に充填剤からなるマトリックスに実質的に均一に分散された少なくとも１つ の活性物質からなる層、のうち少なくとも１つの層を形成して、積層組成物を作 製し、任意に、層Ｂ）、Ａ）もしくはＣ）の少なくとも１つを水性相に暴露させ る少な（とも１つの開口を有するコーティングを組成物に設けることからなり、 層Ｂ）とＣ）のマトリックス中の界面活性剤が、結晶性ポリマーマトリックス中 の粒子間および該マトリックス中の亀裂内のドメインおよび結晶性ポリマーマト リックス自体内のドメインの水親和性を減少させる修復媒体としての１！１１能 を育し、これによって、ポリマー結晶間の界面における水の拡散を実質的になく して、組成物内への水の拡散をマトリックスの表面層までに実質的に限定し、そ の結果、層Ｂ）とＣ）のマトリックスの浸食を主として、水性相に暴露された組 成物の単一もしくは複数の表面に対する水性相の溶解作用により、かつ実質的に 一定特表平５−ｓｏｏ６ｅａ　（６） でｐＨに依存しない速度で行い、 該組成物は、これを投与した際に少なくとも１つの層Ｂ）もしくはＣ）か水性相 に暴露されるよう構成され、前記層は、活性物質を含有し離れて位置している少 なくとも１つの層Ａ）を、組成物を投与してから少なくとも約１５分後の予め決 められた期間の後、水性相に暴露させる厚さを育している。

発明の詳細な開示 この発明の組成物は、活性物質を水性液体環境中に制御放出することを希望する 場合はいつでも育用である。以下の説明において、“制御放出”という用語は、 予め決められた時間に、予め決められた放出期間を通じて所望の速度で放出する ことを指定するのに用いる。

この発明の組成物は、活性物質が、投与してから少なくとも約１５分後の予め決 められた時間に有利に放出されなければならない症状の治療に適している。

活性物質の吸収が、ある領域、例えば胃腸器官に、限定されるかまたはその領域 で著しく良好に進行する場合、遅延吸収か特に適切である。吸収窓が狭いかよう な医薬には、例えばカプトグリル、アミノ酸類、ビタミン類、無機質層およびペ プチド類か含まれる。この発明の組成物からの医薬の放出は、予め決められた時 間に起こり、上記の医薬の場合、一般に約１〜１２時間、より一般的に約３〜８ 時間で起こる。

日周リズムもしくはバイオリズムの作用か治療される症状に影響を与えることが ある疾患を治療する場合、または有効な治療か眠覚める前の早朝が望ましい場合 も、活性物質の遅延吸収か望ましい。このような活性物質としては、性ホルモン 類、抗性ホルモン類、抗片頭痛剤、本態性高血圧症および起立性低血圧症に対す る医薬を含む心臓血管用薬剤、冠状動脈拡張剤、抗せん息剤、利尿剤、抗炎症剤 、鎮痛剤、ステロイド剤、およびメトトレキサートとロイコボリンの組合せを含 む抗癌剤か含まれる。このような場合、活性物質の放出は、一般に投与してから 約６〜１０時間後に起こる。

小腸もしくは結腸に局在している疾患の治療には、活性物質の遅延放出かさらに 重要である。かような疾患は経口ルートで投与することによって治療することが 多いので、この治療には、胃腸器官による非特異的吸収が主として原因であるい くつかの欠点かある。したがって、患部に有効濃度の医薬を得るために、高い投 与Ｉを与えねばならず、その結果、重篤な局部的および全身的な副作用がもたら される。このような場合、遅延放出によって、特定の患部における局在的医薬作 用が追加の副作用なしてもたらされる。結腸中に単独で活性物質を放出するには 、例えば、活性物質なしの外ＩＢ）を含有し、その外層か投与してから約６〜２ ０時間後に完全に浸蝕される組成物か必要である。

この発明の組成物は、例えば非ステロイドの抗炎症剤で慢性関節リューマチもし くは関連する障害を治療する際に使用するのにか特に適切である。この場合、従 来公知の制御放出製剤では、無痛覚か必要なときに充分な量の活性薬剤を放出す ることができないので血液中には不充分な医薬濃度しか得られない。

この発明の組成物は、予め決められた時間、例えば目覚める前の朝に正しい量の 医薬を放出できる。この時間に、姿勢を急激に変化させると未治療の朝の硬直か 起こり、関節炎の患者に対して激しい痛みをもたらす。

マトリックス層Ｂ）および／またはＣ）の厳密に制御された浸蝕を行わせるため には、これらのマトリックスは、この発明の組成物が導入される身体の部位（例 えば直腸を含む胃腸器官および膣）、またはカテーテルによって導入される身体 空洞部の部位（例えば膀胱、腎臓骨盤、胆嚢、子宮、中枢神経系腔、感染性／悪 性／手術後の空洞など）に存在する水性相に対して実質的に不透過性でなければ ならない。マトリックス層の厳密に制御され再現性のある浸蝕が、活性物質の厳 密に制御された放出速度を得るために前もって必要である。これは、水の作用を マトリックスの表面に限定することによって得られる。水性相は組成物の表面に 対してのみ作用するので、層Ａ）に存在し任意に層Ｃ）に埋包されている活性物 質は、その活性物質がマトリックス層Ｂ）の表面に存在しているかまたはマトリ ックスＢ）もしくはＣ）が浸蝕されて層Ａ）が水の作用を受けやすくなったとき に対象の水性相に！露され放出される。

水の拡散を実質的に排除した組成物中に活性物質を含有させると、組成物を一層 安定化させ、その結果組成物を予め決められた時間水性層に暴露した場合でも、 活性物質は無傷で活性を保持している。不安定な医薬物質、の大部分は、加水分 解によってすなわち水の作用によって分解する。加水分解する前に、医薬は水性 相と相互に作用しなければならない。この発明の組成物に埋包された活性物質は 、組成物から放出された場合またはその放出の直前にしか利用できないので、活 性物質の加水分解反応は、医薬が放出されるときに起こるだけである。それ故に かような組成物は、組成物が水性相中に存在している全期間にわたって活性物質 の安定性を保証する。

この反応の組成物の性質に基づいて、特定の期間にわたって、活性物質の一定の 放出速度を任意に組合わせて、実質的に別画された拍動放出を得ることかできる 。放出される医薬の量は、対象の治療に必要な投与量に相当し、その結果、例え ば１日に何回も間隔をおいて医薬を投与する必要がある厳密な投与計画に執着す る必要はない。各々か独立の放出パターンに従う２つ以上の活性物質を組合わせ ることかできるが、かような物質の放出パターンは同じであってもよい。

池の公知の別画放出組成物に比べて、この発明の組成物に加えられる利慨は、こ の発明の組成物は、比較的簡単で安価な方法、例えば押出成形法もしくは射出成 形法によって製造できるということであり、これについて以下にくわしく説明す る。さらにこの発明の組成物は、組成物の大きさの割には高濃度の活性物質を含 有させることかできる。このことは明らかに大きな利屯である。その理由は、組 成物を不必要に大きくすることなしに必要量の活性物質を放出させることかでき るからである。

その上に、難溶性もしくは不溶性の活性物質は、他の方法では投与か困難である が、この発明の組成物には容易に組込むことができる。その理由はこのような物 質は界面活性剤の親油性ドメインと相容性だからである。

投与される活性物質の特定の各タイプおよび治療される特定の各症状に対して、 特定の放出パターンか必要である。この発明の組成物は、生体内の試験によるか 、または、好ましいことか多いが、生体外のデータと生体内のデータとの間の相 関関係を得ることができる場合は生体外試験を標準化して利用することによって 、生体内放出パターンに特に必要な事項に対して適合させることができる。生体 外試験として適切なのは、例えば米国薬局方　ＵＳＰＸＸｎに記載されている各 種の標準化された溶解試験法である。生体外と生体内の試験法間の相関関係を確 認する方法は当該技術分野の熟練者にとっては公知の方法である。

本願で用いられる“活性物質”という表現には、この発明の組成物から放出され て有利な結果をもたらすことかできるすべての化合物またはその混合物か含まれ る。活性で有利な薬剤には、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、殺藻剤、殺そ 剤、殺真菌剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、 消毒剤、滅菌剤、触媒、化学的反応物質、醗酵剤、触媒、化学的反応物質、醗酵 剤、食品補助剤、栄養素、化粧品、医薬として活性な物質（医薬）、ビタミン、 性殺菌剤、排卵阻害剤、排卵促進剤、空気清浄剤、微生物弱毒剤、生態学上の薬 剤およびそれらが用いられる環境に役立つ他の薬剤が含まれる。

本願において用いられる“医薬“という用語には、動物、ヒトと霊長類を含む特 に唾乳順に局部的もしくは全身的に作用を起こす生理的もしくは薬理的に活性な 物質が含まれる。その外の動物には、家畜類、スポーツ用もしくは農場用の動物 か含まれ、例えばヒツジ、ヤギ、牛、馬および豚、マウス、ラットおよびモルモ ットのような実験動物、魚、鳥、は土類、および動物園の動物か含まれる。本願 で用いられる“生態学上の薬剤”という用語は、環境中の植物または動物に生物 学的作用を行う非医薬物質を意味する。生態学上の薬剤は、殺昆虫剤のような殺 虫剤、または除草剤、肥料、フェロモン、または植物成長ホルモンなとである。

医薬組成物は少なくとも１つの活性物質の層Ａ）および少なくとも１つの層Ｂ） またはＣ）で構成され、Ｂ）とＣ）の層は、１つの実質的に水溶性の結晶ポリマ ー、または実質的に水溶性の結晶ポリマーの混合物のマトリックスを含有してい る。

活性物質 活性医薬層は、単独の成分として活性物質だけを含有していてもよいか、一般に 、医薬の生物学的利用能を改善するため、または製造工程を便利にするために、 各種の充填剤か添加される。

この発明の組成物に含有させる医薬として活性な単一もしくは複数の活性物質は 、多くの治療範曙から選択され、特に経口、直腸、膣から投与するか、または身 体の空洞（例えば膀胱、腎臓骨磐、胆嚢、子宮、中枢神経系腔、感染性／悪性／ 手術後の空洞など）に投与するのが有利な物質から選択される。かような物質の 例には、催眠薬、鎮静薬、精神安定薬、抗痙彎藁、筋肉弛緩薬、鎮痛薬、抗炎症 薬、麻酔薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬、抗寄生虫藁、抗微生物薬、抗真菌薬、心臓血管 薬、利尿薬、細胞増殖抑制薬、抗悪性腫瘍薬、抗ウィルス薬、抗緑内障薬、抗う つ薬、交感神経興奮薬、低血糖薬、診断薬、せき止め薬、下剤抗パーキンソン病 薬、局所麻酔薬、筋肉収縮薬、抗マラリャ薬、ホルモン薬、避妊薬、食欲減退薬 、抗糖尿病薬、抗関節炎薬、血圧降下薬、下熱薬、抗コリン作動薬、気管支拡張 薬、中枢神経系、変力薬、血管拡張薬、充血緩和薬、補血薬（ヘマチニソク）、 電解質補助薬、殺菌剤、副文感神経興奮薬、副交感神経抑制薬、制吐薬、精神興 奮薬、ビタミン、β遮断薬、Ｈ−２遮断薬、β−２アゴニスト、反対刺激薬、凝 集調整薬、刺激薬、抗ホルモン薬、医薬拮抗薬、脂質調節薬、尿酸俳泄促進薬、 強心配糖体、変角とその誘導体、去痰薬、筋弛緩薬、抗ヒスタミン薬、下剤、造 影剤、放射性医薬品、イメージング薬、抗アレルギー薬か含まれる。

特異的な活性物質の例は次のとおりである。

コディン、エチルモルフイン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ベントキ シベリン、アセチルシスティン、ブロムヘキシン、エピネフリン、イソプレナリ ン、オルシブレナリン、エフェドリン、フェノチロール、リミテロール、イプラ トロピウム、コリンテオフィリナート、プロキシフィリン、ベクロメタゾン、ブ デソニド、デスラノシド、ノボキシン、ディジトキシン、ディソビラミド、プロ シラリジン、キニジン、プロカインアミド、メキシレチン、フレカイニド（ｆｌ ｅｃａｉｎｉｄｅ）　、アルプレノロール、プロプロアノロール、ナドロール、 ピンドロール、オクスブレノロール、ラベタロール、チモロール、アテノロール 、ペンタエリトリチルテトラ硝酸、イソソルビドジ硝酸、イソソルビドモノ硝酸 、ニフェジピン、フェニルアミン、ベラパミル、ジルチアゼム、シクランデラー ル、ニコチニルアルコール、イノシトールニコチナート、アルプロスタトシル、 エチレフリン、プレナルチロール、ドプタミン、ドパミン、ジヒドロエルゴタミ ン、グアネチジン、ベタニシン、メチルドパ、レセルピン、グアンファシン、ト リメタフアン、ヒドララジン、ジヒドララジン、プラゾシン、ジアゾキシド、カ プトグリル、ニフェジピン、エナラプリル、ニトロプルシド、ペンドロフルメチ アジド、ヒドロクロルチアジド、メチルクロルチアジド、ポリチアジド、クロル タリドン、シネタゾン、クロルミド、メフルシド、メトラゾン、ブタタニド、エ タクリナシド、スピロノラクトン、アミロリド、クロフィブラート、ニコチン酸 、ニチェリトロール、ブロムフェニルアミン、シンナリジン、デクスクロルフェ ニルアミン、フレマスチン、アンピシリン、シブ口へブタジン、プロメタシン、 シメチジン、ラニチジン、スクラルファート、パパベリン、モクサベリン、アト ロビン、ブチルスコポラミン、エメプロン、グルコピロン、ヒヨスチアミン、メ ペンソラール、メチルスコポラミン、オキシフェンシクリミン、プロバンチリン 、テロシリン、センナグリコシド類、サグラダエクストラクト、ダントロン、ビ サコジル、ピコスルファートナトリウム、エラロス、ジフェノールキシレート、 ロペルアミド、サラゾスルファビリジン、ピルビン、メベシダゾール、ジメチコ ン、フエロフマラート、フエロスクシナート、フェリテトラセミナトリウム、ジ アノコバラミン、葉酸ヘパリン、ヘパリンコファクター、ジクルマロール、ワル ファリン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、第■因子、第■因子、ビタミン Ｋ、チオテパ、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルフア ラン、カルムスチン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、シタ ラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、プロカルバジン、ダカ ルバジン、ロムスチン、エストラジオール、テニボシド、エトポシド、シスプラ チン、アムサクリン、アミノグルテチミド、ホスフェストロール、メドロキシブ ログレステロン、ヒドロキシプロブレステロン、メステロロン、ノルエチステロ ン、タモキシフェン、シクロスポリン、スルフイソミジン、ベンジルペニシリン 、フェノキシメチルペニシリン、シクロキサシリン、シクロキサシリン、フルク ロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピブアンピシリン、バカンピシ リン、ピペラジリン、メズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、セファロチ ン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファクロール、セフロ キシム、セファレキシン、セフタフジム、セフオキシチン、アズトレオナム、イ ミペネム、シラスフチン、テトラサイクリン、リメシクリン、デメクロシクリン 、メタシフリン、オギシテトラシクリン、ドキシシクリン、クロラムフェニコー ル、スコラミン、フシジン酸、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノ マイシン、リファンピシン、アムホテリシンＢ１グリセオフルビン、ナイスクチ ン、バンコマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、トリメトプリム、ノル フロキサシン、サラゾスルファピリジン、アミノサリル、イソニアシト、エタン ブトール、ニトロフラントイン、ナリジクス酸、メテナミン、クロロキン、ヒド ロキシクロロキン、チニダゾール、ケトコナゾール、アシクロビール、インター フェロン、イドクスウリジン、レチノール、チアミン、デクスパンテノール、ピ リド牛シン、葉酸、アスコルビン酸、トコフェロール、フィトミナジオン、フェ ンフルラミン、コルチコトロピン、テトラコサクチド、チロトロピン、ソマトト ロピン、ソマトレム、パップレシン、リブレシン、デスモブレシン、オキシトシ ン、クロリオンゴナドトロピン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコル チゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、メステロロン 、チンドロロン、メタシンロール、オキシメトロン、シブロチロン、レボチロキ シン、りオチロニン、プロピルチオウラシル、カルビマゾル、チアマゾル、ジヒ ドロタキステロール、アルファカルシドール、カルシチロール、インスリン、ト ルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリピジド、グリベンクラミド、 フエノバルビタール、メチルブリロン、ピリチルジオン、メブロバマット、クロ ルジアゼポキシド、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ジカリウムクロ ラゼバット、ロラゼパム、フルニトラゼパム、アルブラシラム、ミダゾラム、ヒ ドロキシジン、クロメチアゾール、プロピオンマシン、アリメマジン、クロルプ ロマジン、レポメブロマジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ベルフェナ ジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、レキシラジン、チオリブジン 、ベリジアジン、クロルプロマジン、ズクロペンチゾール、フルペンチゾール、 チチキセン、へロペリドール、トリブチリン、オピブラモル、クロルプロミド、 デシブラミン、ロフエブラミン、アミトリブチリン、ノルトリブチリン、プロト リブチリン、マプトロチリン、カフェイン、シンナリジン、シフリジン、ジメン ヒジナート、メクロジン、プロメタシン、チェチルペラジン、メトクロプラミド 、スコポラミン、フェニルブタシン、フェニトイン、エトスクシミド、ブリミド ン、カルバマゼピン、クロナゼバム、オルフエナドリン、アトロビン、ペンチト ロビン、ピペリデン、メチキセン、プロシリジン、レボドパ、ブロモクリプチン 、アマンタジン、アンベノン、ピリドスチグミン、シンスチグミン、ジスルフィ ラム、モルフイン、コディン、ペンタゾシン、ブブレノルフィン、ペラジン、フ ェノベリジン、フエンタニル、メタシン、ビリトラミド、デクストロプロポキシ フェン、ケトベミドン、アセチルサリチル酸、フェナジン、フェニルブタシン、 アザプロパシン、ピロキシカム、エルゴタミン、ジヒドエルゴタミン、シブ口へ ブタジン、ピジチフエン、フルメドロキソン、アロプリノール、プロメタシン、 ナトリウムマウロチオマラート、オーロンフィン、ペニシラミン、エストラジオ ール、エストラジ才一ルバレリアナート、エストりオール、エチニルエストラジ オール、ジヒトロゲステロン、リネストレノール、メドロキシブログレステロン 、ルチステロン、シクロフェニル、タロミツエン、レボノルゲスト［ノル、メス トラノル、オルニダゾール、チニダゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、 ナタマイシン、ミコナゾール、スルペンチン、メチルエルゴタミン、ジップロス ト、ジノブロストン、ゲメブロスト、ブロモクリプチン、フェニルプロパツール アミン、ナ１−リウムクロモグリカート、アゼドアゾルアミド、ジクロツェナミ ド、ベタカルテン、ナロキソン、葉酸カルシウム、特にクロニジン、テオフィリ ン、ジピラダモル、ヒドロクロルチアジド、スコボルアミン、インドメタシン、 フロセミド、塩化カリウム、モルフイン、イブプロフェン、サルブタモル、テル ブタリンである。

医薬は、種々の形態てあってもよい。例えば非荷電分子、分子錯体、ならびに塩 酸、臭化水素酸、硫酸、ラウリル酸、バルミチン酸、リン酸、亜硝酸、ホウ酸、 酢酸、マレイン酸、酒石塩、オレイン酸、およびサリチル酸の塩のような医薬と して許容される塩かある。酸性の医薬に対しては、金属、アミン、アミノ酸、有 機カチオン、第４級アンモニウムの塩を用いることかできる。二の発明で用いる のに適切な溶解性の特性を存するエステル、エーテルおよびアミドのような医薬 の誘導体は、単独もしくは池の医薬と混合して用いることかできる。本発明の組 成物から誘導体を放出した後、その誘導体は酵素によって変換され、身体のｐＨ もしくは池の代謝プロセスによって加水分解されて、親の医薬もしくは池の生物 活性形態になる。

この発明の組成物はその上に、ポリペプチド類を放出するのに適切である。ポリ ペプチドとしては、例えば成長ホルモンのようなホルモン類、リパーゼ票、プロ テアーゼ泡、カルボヒトラード類、アミラーゼ類、ラクトフェリン、ラクトペル オキシダーゼ泡、リゾチーム類、ナノパルチクル類などのような酵素。

および抗生物質がある。またこの発明の組成物は、生きているか、弱毒化されて いるかまた死んだ微生物例えば細菌、連鎖球菌のニス・フエカーリス、桿菌のパ ンラス・サチリスとパンラス・リヘニフオルミス、ラクトバクテリアのような胃 腸細菌、コウジカビ菌類、ビフィドジエニソク因子（ｂｉｆｉｄｏｇｅｎｉｃ　 ｆａｃｔｏｒ）　、または常在ウィルス類、エンテロウィルス順のようなウィル ス、バクテリオファージをワクチンとして放出するのに利用したり、パン酵母、 サツカロミセス・セレビシェ（５ａｃｃｈａｒ。

ｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）および不完全真菌のような真菌の放出に利 用することかできる。この発明の組成物はまた、リポソーム類、フクロデキスト リン類、ナノ粒子、ミセルおよび脂肪のような特定の担体中の活性薬剤を放出す るのに使用することかできる。

この発明の組成物か適しているその他の用途は、膣に抗菌蓄剤を放出する用途で ある。かような薬剤の例は、抗真菌剤のイミダゾール抗真菌剤、例えばクロトリ マゾール、エコナゾール、ケトコナゾールおよびミコナゾール、ポリエン抗真菌 抗生物質の例えばナイスクチン、および抗原虫剤の例えばメトコニダゾールおよ びオルニダゾールである。

この発明の組成物か適している池の用途は、動物に活性物質を放出する用途であ る。獣医用途に用いるかような活性物質の例ハ、抗寄生虫薬類、コルチコステロ イド類、抗生物質類、抗炎症１頚、成長促進剤類およびバーミタント頚（ｐｅｒ ｌＴｌｉ　ｔｔａｎｔｓ）、抗頁菌剤類および駆虫薬類である。

この発明の組成物に含有される活性物質は、固体形態かまたは＠Ａ）および／ま たは層Ｃ）の１つに溶解された形態であってもよい。

固体粉末の形態でこの発明の組成物によって投与される活性物質は、粒径が通常 約０．１μｍ〜約５００！ｉｍであり、一般に約０．５μｍ〜約３００μｍで、 より一般に約１μｍ〜約２００μｍであり、特に約３μｍ〜約１００μｍである 。

充填剤類 亡Ａ）中に活性物質と組合わせて用いられる充填剤は、通常の錠剤用もしくはカ プセル用の賦形剤から選択することかできる。これらの賦形剤としては、希釈剤 、例えばリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースもしくはスクロース なとの三糖類、セルコース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥 てんふん、グルコースなとの単糖類、デキスＩ〜リンなとの多糖類、スルビ１− −ル、イノシトールまたはそのγ混合物、結合剤、例えばアラビヤゴム、アルギ ン酸ナトリウム、てんふん、セラチン、糖類（グルコース、スクロース、デキス トロースおよびラクトースを含む）、糖蜜、トチャカのエキス、パン・つオーガ ム（ｐａｒｉｗａｒ　ｇｕｍ）　、ガラチーガム（ｇｈａｔｔｉ　ｇａｍ）、イ ソポル・フスク（ｉｓａｐｏｌ　ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロー ス、メチルセルロース、ベーガム（ｖｅｅｇｕｍ）　、カラマツのアラボラフタ ン、ポリエチレングリコール類、エチルセルロース、水、アルコール類、ワック ス類、ポリビニルピロリドン、またはその混合物：潤滑剤、例えばタルク、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油 、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カーボワックス４０００、 ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素、およびその混合物；崩壊剤 、例えばデンプン類、クレー類、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌ ｏｓｅ）を含むセルロース誘導体、ガム類、アルギン類、炭酸水素塩と弱酸との 各種の組合わせ（例えば炭酸水素ナトリウム／眉石酸もしくはクエン酸）、クロ スポビドン類、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、カチオン交換樹脂、シ トラスバルブ（ｃｉｔｒｕｓ　ｐｕｌｐ）、天然海綿、ベーガムＨＶ、ベントナ イト、またはその混合物：揮発性溶媒、例えば水性アルコール類を含むアルコー ル類、石油ベンジン、アセトン、エーテルまたはその混合物、可塑剤、例えばソ ルビトールおよびグリセリン；その他の例えばカカオバター、ポリエチレングリ コールの例えば分子量か約１．０００〜５００、０００ダルトン、一般的に約１ ．０００−１００．０００ダルトン、より一般的に約１．０００〜５０．０００ ダルトン、特に約１．０００〜ｉｏ、　０００ダルトン、特別に約１，５００〜 ５．０００ダルトンのものおよびその混合物、水素化植物油、グリセリンで処理 したゼラチン（ｇｌｙｃｅｒ・１ｎａｔｅｄ　ｇｅｌａｔｉｎ）またはその混合 物がある。さらにこの発明の組成物は、上品で味のよい製剤を提供するために、 甘味剤、風味剤および着色剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有さ せてもよい。着色剤の例は、水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、ならびにこの染料と、対応 するレーキおよびＡ［ｌｌｓｔａｒ社のＤｉ−ＰａＣのようなダイレクト・コン ブレツションシュガー類（ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｓｕｇａｒ ）との混合物かある。さらに、着色染料の移行阻害剤として例えばトラガカント ゴム、アラビヤゴムもしくはアタパルジャイトタルクを添加してもよい。

マトリックス 結晶性ポリマーのマトリックスには一般に、例えばホモポリマーおよび／またコ ポリマーの形態のポリグリコールか含まれる。好ましいポリマーはポリエチレン グリコール類および／またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック コポリマーである。結晶性ポリマーマトリックスに用いるのに適切なポリエチレ ングリコール類は、分子量が約１０．０００〜５００．０００ダルトンで、一般 に約１５．０００〜約３００．０００ダルトン、さらに一般的に約２０．０００ 〜約３００．０００ダルトンおよび特に約２５．０００〜約２００、０００ダル トンであり、特別に約３０．０００〜約１５０．０００ダルトンである。好まし いポリエチレングリコールは、分子量か約３５、０００ダルトンのものである。

代表的なブロックコポリマーは、約３０重量％までのポリプロピレンオキシドに よるブロックで構成され、分子量か約５０００ダルトンより大で、一般に約５０ ００〜約３０、０００ダルトン、より一般的なものは約８０００〜約１５．００ ０ダルトンである。

分子量 ポリエチレングリコールはエチレングリコールの縮合重合体の混合物である。こ の重合体は一般式Ｈ（ＯＣＨＢＣＨｇ）、ＯＨＣ式中ｎは４より大きいか４に等 しい整数）で表される。一般に各ＰＥＧには、その平均分子量に相当する数字か 後に続く。

平均分子量（ＭＷ）は下記の式から計算することができる。

５６．１１０Ｘ２ 式中のヒドロキシル数は、アセチル化反応によって１ｇの物質か結合する酢酸に 対して当量の水酸化カリウムの■量を示す数値と定義する（Ｐｈ、　Ｎｏｒｄ　 ６３　、第１巻、９４頁参照）。

所望の平均分子量を有するＰＥＧを得るために、各種の平均分子量を有するＰＥ Ｇの混合物を用いることができる。このような場合、所望の分子量に最も近いＭ Ｗを有するＰＥＧを使う必要があるということに留意することか重要である。所 望のＭＷを有するＰＥＧを得るために必要な２つのＰＥＧの個々の量は、ヒドロ キシル数と上記の式から計算することができる。

結晶性ポリマーのマトリックスは、この発明の組成物か用いられるヒトもしくは 動物の体温以上の融点をもっていなければならない。したがって、マトリックス に利用されるポリマーは、適切に、融点か約２０〜１２０°Ｃであり、一般に約 ３０〜１００°Ｃでより一般に約４０〜８０°Ｃであり、その組成物がどのよう に使用されるかによって決まる。

実質的に水溶性の結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の結晶性ポリマーの混合 物からなるマトリックス層Ｂ）および／またはＣ）は、さらに結晶性ポリマー相 に実質的に均一に分散された界面活性剤を含有している。

界面活性剤とは、２つの非混和性相間の界面張力を減少させることかできる化合 物であり、これは、分子が２つの局在領域を有し、一方が事実上親水性で他方か 疎水性であるからである。

界面活性剤としては、水分散性または水溶性で、結晶性ポリマー相と相容性の少 なくとも１つのドメインと実質的に親油性の少なくとも１つの他のドメインとを 有する単一もしくは複数の化合物が含まれる。本願で用いられる“相容性“とい う用語は、界面活性剤か以下に述べるように溶融ポリマー中に分散できるという ことを意味する。界面活性剤は、第１に修復媒体として機能する。すなわち、界 面活性剤は、実質的に親水性のドメインを有し、そのドメインは、界面活性剤に 、結晶性ポリマー相に対する親和性を与え、その結果、結晶性ポリマーマトリッ クス中の粒子および亀裂間のドメインを充填してこれらのドメインの水との親和 性を低下させ、および結晶性ポリマーマトリックス自体を充填する。したかって ポリマー結晶間の界面中の水の拡散は、実質的になくなるので、組成物内への水 の拡散はマトリックスの表面層に実質的に限定され、その結果層Ｂ）とＣ）のマ トリックスの混触は、水性相に暴露された組成物の単一もしくは複数の表面上に おける水性相の溶解作用によって主として起こり、かつ実質的に一定で、ｐＨと は無関係な速度で起こる。制御された混触速度は活性物質の制御放出を行うため に欠くことのできないことであるから、上記の修復媒体は、非常に重要な機能を 存し、全放出期間中、一定の表面積か水性相に暴露されるよう保証する。

結晶性ポリマーマトリックス中の上記亀裂および粒子は、その結晶が形成される プロセスか原因である。結晶化のプロセス中に、マトリックスは収縮して、結晶 粒子間に亀裂および不完全領域を形成しがちである。その機能を修復媒体として 保持するために、界面活性剤は、マトリックスのポリマー物質が凝固して結晶か 形成した後に、可動性でなければならない。それ故に界面活性剤の融点は結晶性 ポリマー相より低くなければならない。

界面活性剤がマトリックス中の亀裂と粒子に対する修復媒体として適正に機能す るためには、界面活性剤は、溶融したポリマーが結晶する前に、溶融ポリマー中 に実質的に均一に分布できることがさらに必要である。したがって界面活性剤は 溶融ポリマー中に分散することかできなければならない。

界面活性剤のマトリックス中での分散の均一性は、マトリックスの混触速度に対 して重要のようであり、分散か均一なほど混触速度か低下する。層（Ｃ）中の実 質的に疎水性の活性物質は、界面活性剤を一層均一に分散させる傾向かあり、そ の結果マトリックスと混触速度が低下するか、一方非疎水性の活性物質は逆の作 用を育する。

実質的に親水性もしくは水溶性の活性物質は、逆の作用をすることか分かった。

すなわちマトリックスの混触を速くする傾向がある。さらに、層Ｂ）および／ま たはＣ）の結晶性ポリマーのマトリックスの製練速度は、使用される特定の結晶 性ポリマーの分子量によってきまることが分かった。したかって、高分子量の結 晶性ポリマーを使用すると、外のことはすべて同じであっても製練速度は低下す る。層Ｂ）および／またはＣ）のマトリックスの製練速度も、勿論、マトリック ス層中の界面活性剤の種類と量および充填剤と活性物質の種類と量によってきま る。

この発明で用いられる界面活性剤は一般に非イオン界面活性剤である。非イオン 界面活性剤は、親水性基と疎水性基の比率か実質的に同じに釣合っている薬剤で ある。したかって、この界面活性剤は溶解状態でも大きくイオン化することはな いので、一般にアニオン物質およびカチオン物質の両者と相容性である。

非イオン界面活性剤の疎水性基は、１つ以上の脂肪酸エステルおよび／または脂 肪アルコールのエーテルの基であり、例えば１２〜２４の炭素原子、一般に１２ 〜２０の炭素原子をもつ炭素連鎖を存する、例えばバルミチン酸もしくはステア リン酸のエステル基、またはバルミチルアルコール、ステアリルアルコール、セ チルアルコール、セトステアリルアルコールまたはウールアルコール（ｗｏｏｌ 　ａｌｃｏｈｏｌ）のエーテルの基である。非イオン界面活性剤の親水性基には 、ポリグリコールのエステルもしくはエーテル、ポリエチレングリコールのエス テルもしくはエーテル、ポリヒドロキシのエステルもしくはエーテルおよび／ま たはソルビタンエステルもしくはソルビタンエーテルのような塘のエステルもし くはエーテルの基が含まれる。この発明に使用する界面活性剤としては、ＨＬＢ 値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−１ｉｐｏｐｈｉｌｉｃｂａｌａｎｃｅ）が約５〜 約１６で一般に約８〜１５、特に約９〜１３のものか適切である。さらに、界面 活性剤としては、ヒトもしくは動物か摂取する製品すなわち医薬および／または 食品に使用することか承認されているものが好ましい。好ましい界面活性剤はポ リエチレングリコールモノステアレートであり、特にポリエチレングリコール４ ００モノステアレートである。モノグリセリドおよびジグリセリドの、酒石酸、 クエン酸および乳酸のエステル、ならびにグリセリンの脂肪酸エステルも界面活 性剤として利用することかできる。

主要界面活性剤のマトリックス中での分散を改善し、製練速度を低下させるため に、界面活性剤の混合物をマトリックスに混入することが望ましい場合がある。

界面活性剤は、一般に、対象の層中の結晶性ポリマーと界面活性剤の合計重量を 基準として、層Ｂ）および／またはＣ）中に、０％〜約５０％、例えば約２〜５ ０％、一般に約ｌＯ〜４０％の量で存在している。ＭＣ）中の活性物質が界面活 性剤をもっている場合、界面活性剤は、２％より少ない含有量で用いられる。

一方、界面活性剤の最高含有量は、界面活性剤、活性物質および結晶性ポリマー の性質ならびに組成物の望ましい放出特性によってきまるが、必要な１で後作用 と界面活性作用を保証するための、最高含有量としては約５０％で充分である。

界面活性剤の含有量が約５０％を越えると、転用か起こる危険があり、これか起 こると界面活性剤は連続相になる。

層Ｃ）のマトリックスが実質的に一定でｐＨに無関係に＋ｍすると、この層のマ トリックスからの活性物質の放出は実質的に零次の放出になり、この“零次“と いう用語は活性物質の放出速度が時間に対して実質的に一定であることを意味す る。層Ａ）中に存在する活性物質については、層Ｂ）および／またはＣ）のマト リックスの浸食速度が一定であると、層Ａ）中の活性成分は厳密に制御された拍 動放出を行う。したがってＩＷＡ）からの活性薬剤の放出は、特に、屡Ｂンおよ び／またはＣ）か混触されて、予め決められた時間に水性相に活性物質か溶解す ることに基づいている。

またこれらの２つの放出パターン（すなわち零次および拍動）を組合わすことか 可能で、その結果、１つの活性物質の均一な放出（例えばかなり低い投与量レベ ル）と、同じかもしくは池の活性物質の突発放出（例えばより高い投与量レベル ）とを交互に行うことができる。

層Ｂ）もしくはＣ）には、界面活性剤の分散を修正してマトリックスの製練速度 を減少させるために１つ以上の充填剤を添加することが望ましい。同じ目的のた めに層Ｂ）に１つ以上の充填剤を添加することも同様に望ましい。充填剤を添加 すると混合物の粘度を増大する働きをするので界面活性剤かマトリックス中によ り均一に分散されると考えられる。適切な充填剤の例としては、希釈剤の例えば リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースもしくはスクロースなどの２ 糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン 、グルコースなどの単糖類、デキストリンなどの多糖類、ソルビトール、イノシ トールもしくはその混合物；結合剤の例えばアラビヤゴム、アルギン酸ナトリウ ム、デンプン、ゼラチン、糖類（グルコース、スクロース、デキストロースおよ びラクトースを含む）、糖蜜、トチャカのエキス、パンウオーガム、ガラティガ ム、イサボルフスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、 ベーガム、カラマツのアラボラフタン、ポリエチレングリコール類、エチルセル ロース、水、アルコール類、ワックス類、ポリビニルピロリドンまたはその混合 物：潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ステアリン酸、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイ シン、カーボワックス４０００、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド二酸化ケ イ素、およびその混合物：崩壊剤、例えばデンプン類、クレー類、クロスカルメ ロースを含むセルロース誘導体、ガム類、アルギン類、炭酸水素塩と弱酸との各 種の組合わせ（例えば炭酸水素ナトリウム／酒石酸もしくはクエン酸）、クロス ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、カチオン交換樹脂、シトラ スバルブ、天然海綿、ベーガムＨＶ、ベントナイト、またはその混合物、揮発性 溶媒、例えば水性アルコールを含むアルコール類、石油ベンジン、アセトン、エ ーテルまたはその混合物：可塑剤、例えばソルビトールおよびグリセリン：なら びにその他のデキストリン、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルーアパ タイト、リン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸の 塩がある。充填剤は、充填剤と活性物質を組合わせたものが層の約６０重量％ま で一般に約５０重量％までになるような量で添加される。

形態 組成物の幾何学的形態は上記の制園された零次もしくは拍動の放出を得るために 重要である。したがってこの発明の好ましい態様において、この発明の組成物は 、マトリックスの混触中、実質的に一定の表面積か暴露されつる幾何学的形態を 育する。

したがってこの発明の組成物は、円筒形ロッドの形態を有し、層Ａ）、Ｂ）もし くはＣ）の１つを水性相に暴露する少なくとも１つの開口を育するコーティング を備えている。好ましくは、これらの層は実質的に横断して配列され、組成物は コーティングを有し、コーティングを除いて実質的に円筒形ロッドの形態であり 、そのコーティングはその一端または両端に開口をもっている。本願に用いられ る“円筒形ロッド”という用語には、実質的に円形の断面を有する幾何学的形態 のみならず、他の実質的に円筒の形、例えば一定の断面を育するもの例えば卵形 もしくは楕円形もしくは多角形の断面を有する形態も含まれる。

他の好ましい例において、組成物は錠剤もしくは火剤の形態であり、この場合、 マトリックス層Ｂ）またはＣ）はゆっくりと浸食可能なコーティングとして働き 、マトリックス層の組成と厚さによって、錠剤また火剤の内層Ａ）中の活性物質 が放出される時間がきまる。

円筒形ロッドの形態を有するこの発明の組成物中の横断層は、勿論、活性物質の 所望の放出曲線を提供するために適切な方式で配列することかできる。かような 円筒形ロッドの組成物が組成物の横断層よりも実質的におそい速度で水性相中で 混触されるコーティングをそなえている場合、そのコーティングは一般に両端に 開口を備えているか、一方非混触性コーティング（すなわち目的とする放出期間 中、自立性であるかまたは横断層か浸食された後に崩壊するコーティング）を有 する円筒形ロッド形態の組成物は一端もしくは両端が開口しているコーティング をもっている。したがって、横断層の配置は、コーティングが一端もしくは両端 に開口を有するか否かによってきまる。両端に開口をもっている組成物の場合、 層は一般に各開口端から同じ配置になっており層は対称的配置になっている。一 方、一端にのみ開口を有する組成物の層は非対称に配置されている場合が多い。

各層を、所定の組成でどのように配置するかについては、上記の要因によって、 多数の可能性があることは明らかである。

これらの場合のいくつかについて、図を参照して以下に説明する。すなわち図１ −６は一端と両端に開口を育するこの発明の各種組成物の横断層の配置を示し、 図７−１０はこの発明の各種の組成を用いて得られるいくつかの放出曲線を示す 。

この発明の組成物の特定の完成形態には、対象の組成物の使用を容易にするため のある種の小さな改変が含まれることは当該技術分野の熟練者ならば理解できる であろう。

例えば医薬粉末を放出する円筒ロッド形組成物は、組成物が体内に導入されると きに、起こることかある傷害もしくは不快感を避けるために末端を丸くする。

コーティング コーティングは、１つ以上の実質的に水溶性の結晶性ポリマーと表面活性剤とか らなるマトリックスで構成されている。

この場合、そのコーティングは組成物の横断層より実質的に遅い速度で水性相中 で混触され、その結果組成物が浸食される間、層Ｂ）および／またはＣ）の実質 的に一定の面積が暴露され、コーティングはＪｉｆＡ）、Ｂ）およびＣ）のすべ てか混触されたときに実質的に混触される。

あるいは、コーティングは自立性（ｓｅｌｆ−ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ）であって もよい。すなわち、このコーティングは、目的とする放出期間中、水性相に実質 的に不溶性でかつ水性相を透過しない。

さらに、このコーティングは層Ａ）、Ｂ）および／またはＣ）が混触された後に 崩壊するコーティングもよい。この種のコーティングは、横断層によって保持さ れている限り無傷のままてあろうが、マトリックスか混触された後無傷のままで 残る性能を欠いているので崩壊し、マトリックスが完全に混触されて活性物質が 放出された後は、ヒトもしくは動物内に、長時間にわたって残ることはないであ ろう。

コーティングとして有用なポリマーは、押出し、溶液、または分散液の形態での 加工に対して適したものが好ましい。食品用銘柄もしくは医薬品銘柄の品質で入 手できるものが最も好ましい。

混触性コーティング材料として有用なポリマーの例は、例えばホモポリマーおよ び／またはコポリマーの形態のポリグリコール類である。好ましいポリマーは、 ポリエチレングリコールおよび／またはエチレンオキシドとプロピレンオキシド とのブロックコポリマーである。混触性コーティングに用いるのに適切なポリエ チレングリコール類は、分子量が約ｔｏ、　ｏｏｏ〜約５００、０００ダルトン であり、一般的に約１５．０００〜約５００．０００ダルトンで、より一般的に は約２０．０００〜約４００．０００ダルトン、および特に約２５．０００〜約 ３００．０００ダルトンである。特に興味深いポリエチレングリコールはＭＷが 約３５．０００．１００．０００および２００、０００のものである。代表的な ブロックコポリマーは約３０重量％までのポリプロピレンオキシドに基づいたブ ロックで構成され、分子量は約５０００ダルトン以上であり、一般に約５０００ 〜約３０、０００ダルトンで、より一般的には約８０００〜約１５．０００ダル トンである。

自立性で水に不溶性のコーティング材料の例としては、エスタ：／　（ＥＳ　ｔ ａｎｅ）　Ｆ　３０を含むポリウレタン類、Ｋａｒｔｏｎ　（登録商標）を含む ブタジェン−スチレン　ブロックコポリマー、およびポリエステル顕が挙げられ る。

組成物の横断層が混触された後に崩壊するコーティング材料の例としては、酢酸 セルロース、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプ ロピレン、ニスタンＦ３０を含むポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニ ル、シリコーンゴム、ラテックス、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシ バレレート、テフロン、ポリ乳酸もしくはポリグリコール酸およびそのコポリマ ー、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）とスチレン−ブタジェン−スチレン（ＳＢＳ ）とスチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）のようなコポリマー、および１ ２〜２０の炭素原子を存する長い連鎖の脂肪酸の例えばラウリン酸、ミリスチン 酸、バルミチン酸、ステアリン酸およびアラキシン酸かある。

コーティング材料の特性（例えばコーティングの混触速度、強度および／または 崩壊性）に反映させるために、コーティングは、１種以下の賦形剤を含有してい てもよい。賦形剤としては、希釈剤、例えばリン酸二カルシウム、硫酸カルシウ ム、ラクトースもしくはスクロースなどの三糖類、セルロース、セルロース誘導 体、カオリン、マンニトール、乾燥でんぷん、グルコースなどの単塘泡、デキス トリンなとの多糖類、ソルビトール、イノシトールまたはその混合物：結合剤、 例えばアラヒヤゴム、アルギン酸ナトリウム、でんぷん、セラチン、糖類（グル コース、スクロース、デキストロースおよびラクトースを含む）、糖蜜、１−チ ャ力のエキス、バンウオーガム、ガンチーガム、イサボル・フスクの粘液、カル ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ベーガス、カラマツのアラポラク タン、ポリエチレングリコール類、エチルセルロース、水、アルコール類、ワッ クス顕、ポリビニルピロリドンまたはその混合物、潤滑剤、例えばタルク、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油 、安置、香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カーボワックス４０００ 、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素、およびその混合物、崩壊 剤、例えばデンプン類、クレー類、クロスカルメロースを含むセルロース誘導体 、ガＬ、類、アルギン類、炭酸水素塩と弱酸との各種の組合せ（例えば炭酸水素 ナトリウム／酒石酸もしくはクエン酸）、クロスポビドン、デンプングリコール 酸ナトリウム、寒天、カチオン交換＃＃脂、シトラスバルブ、天然海綿、ベーガ ムＨＶ、ベントナイトもしくはその他の先に述べたもの、またはその混合物、揮 発性溶媒、例えば水性アルコールを含むアルコール類、石油ベンジン、アセトン 、エーテルまたはその混合物、可塑剤、例えばソルビトールおよびグリセリン、 ポリエチレングリコールおよびその混合物、その他の例えばカカオバター、ポリ エチレングリコール類例えば分子量（ＭＷ）が約１０００〜約１０．０００特に ＭＷが約４０００のものおよびその混合物、水素化植物油、グリセリン処理した ゼラチンまたはその混合物がある。さらにデキストリン、スクラルファート、カ ルシウムヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシ ウムのごとき脂肪酸塩のような賦形剤か含まれる。

混触性コーティングは、コーティングか混触される期間に放出される１つ以上の 活性物質を含有していてもよい。

医薬か胃中の環境に敏感である場合、例えば医薬か胃醜によって分解するとき、 または治療上の理由で胃を医薬に暴露することが望ましくない場合、例えば医薬 が胃の粘膜を刺激するときには、コー　トされた組成物はさらに腸溶性コーティ ングか行われる。さらに、場内の所定のセグメントへの放出を目的にすることか 望ましい。このことは、小腸を通過する時間か比較的一定なので（４−６時間） 実施することか可能であり、一方胃を通過する時間は、多数の要因によってきま るので予測することかかなり難しい。腸溶性コーティングには、腸内で直ちに放 出するのを目的とする活性物質か含んでいてもよい。

腸溶性コーティング用に適した材料には、セルロースアセテートフタレート、ホ ルマリン処理ゼラチン、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシブロビル メチルセルローススタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー およびその混合物か含まれる。

外観および味を改善するだめのコーティング、例えばフィルムもしくは糖のコー ティングを組成物に用いでもよい。この発明の組成物によって放出を開始する前 の活性物質の放出（初期の突発放出）は、活性物質を外部コーティング中に入れ ることによって目的を達成することかできる。

実質的に横断層からなる円筒ロット形でコーティングを存するこの発明の組成物 の製造方法は、第一に、活ｔ′４：物質の少なくとも１つの層Ａ）および結晶性 ポリマーと表面活性剤のマトリックスの少なくとも１一つの層Ｂ）および／また はＣ）からなる層のコアを製造し、次に得られたコアのまわりにコーティングを 形成することからなる方法である。これは一般に、射出成形法もしくは押出法を 用いて達成される。

射出成形法を用いて組成物を製造する方法の例を図１１を参照して以下に述へる 。この方法では、第一に横断層か、組成物の中心の層から開始して射出によって 製造され、その後コーティングが横断層のコアのまわりに射出される。

あるいは、実質的に横断層とコーティングからなる円筒ロッド形の組成物は、例 えば医薬錠剤を製造するための通常の方法を用いて個々の横断層を最初に製造す ることによって製造できる。個々のマトリックス層は、例えば、まず界面活性剤 を除いてずへての成分（粉末形態）を、特定の層に含有させるために高ぜん断力 のミキサで、予備混合することによって製造される。

上記成分をミキサで混合し、均一なプレミックスか製造され、混合中、このプレ ミックスに、溶融した界面活性剤か添加される。この混合物を、次に例えば二軸 スクリュー押出話中で配合され、次に多数の通孔もしくはノズルを通じ°Ｃ押出 され、一般に直径か約２〜３−で長さか約３〜４ｗのべ１ノツＩ・が製造される 。次にこれらのベレットを使用し、ポリマー技術の分野で知られている通常の押 出し法もしくは射出法を用いて個ケのマトリックス層を製造する。

次に、個々の層を例えばポリエチレングリコールＪ５００のような低融点ポリエ チレングリコールをホントメルト接着剤として用いるか、または個々の層を圧縮 して超片波で溶接するご６とによって結合させる。

外側マトリックス層Ｂ）もしくはＣ）および内側層Ａ）からなる錠剤もしくは火 剤の形態を有する組成物は、内側層Ａ）中の活性物質を投与後の所望の時間に放 出することを保証するために使用される特定のマトリックス層の組成を考慮して 、医薬産業で知られている通常の方法を使用して製造される。

組成物のコーティングは、例えば浸漬もしくはスプレーすることによる浸漬コー ティングまたは溶剤コーティングのような医薬産業に知られている通常の技術を 用いて行われる。さらにコートされた組成物は、横断層を、予め形成されたコー ティング中に、射出成形、圧縮成形または押出すことによって得ることができる 。

この発明を、下記の添付図面を参照してさらに説明する。

図１は、活性物質を定時に突発放出するこの発明の組成物の断面図を示す。

図２は、活性物質を定時に突発放出し、かつ混触性コーティングを有するこの発 明の組成物の断面図を示す。

図３は、活性物質を最初に突発放出し、および定時に突発放出するこの発明の組 成物の断面図を示す。

図４は、活性物質を最初に突発放出し、および定時に突発放出し混触性コーティ ングを育するこの発明の組成物の断面図である。

図５は、１種もしくは２種の活性物質を定時に突発放出するこの発明の組成物の 断面図を示す。

図６は、１種もしくは２種の活性物質を定時に突発放出し、かつ混触性コーティ ングを育するこの発明の組成物の断面図を示す。

図“７は、活性物質を一回、定時に突発放出するこの発明の組成物の放出曲線を 示す。

図８は、活性物質を連続的に放出し、次いてその活性物質を定時に突発放出する この発明の組成物の放出曲線を示す。

図９は、活性物質を最初に突発放出し、次にその活性物質を連続的に放出し、次 いで最終的にその活性物質を定時に突発放出するこの発明の組成物の放出曲線を 示す。

図１０は、活性物質を連続的に放出し、次に別の活性物質を定時に突発放出する この発明の組成物の放出曲線を示す。

図１１は、この発明の組成物の製造方法を示す。

図１２は、この発明の組成物のマトリックス層Ｃ）の水性Ｍ中での製練状態の写 真の写しを示す。

図１３は、活性物質を連続的に放出し、次にその活性物質を定時に突発放出する この発明の組成物の断面図を示す。

図１は活性物質を定時に突発放出し、任意に同じかもしくは別の活性物質を最初 に連続的に放出させることを組合わせた組成物を示す。この組成物は結晶性ポリ マーマトリックスと界面活性剤のＮ２、活性物質の層３および不溶性であるがま たは層２および３か混触された後に崩壊するコーティングｌで構成されている。

マトリックス層２は、活性物質を含有せず、この場合図７に示したのと同じ放出 曲線か得られる。あるいはマトリックスＮ２は、その中に、実質的に均一に分散 された活性物質を含有していてもよい。層２内の活性物質は層３のそれと同じで あり、図８に示したのと同じ放出曲線が得られ、Ｎ２内の活性物質か層３の活性 物質と異なる場合には図１０に示したのと同じ放出曲線が得られる。

図２は、活性物質を定時に突発放出し、かつ混触性コーティングを有する組成物 を示す。この組成物は結晶性ポリマーマトリックスと界面活性剤の２つの層２、 活性物質の層３、および結晶性ポリマーマトリックスと界面活性剤からなるコー ティング１て構成され、そのコーティングは、マトリックス層２より実質的に遅 い速度で水性相によって混触されるコーティングであり、その結果、組成物か混 触されている間、層２の実質的に一定面積か！ｌ露され、かつコーティングは１ ！２と３が混触されるときに実質的に混触される。マトリックス層２には、活性 物質は含有されていない。この場合、図７に示したのと同し放出曲線か得られる 。あるいは、マトリックスＮ２には、実質的に均一に分散された活性物質を含有 していてもよい。層２の活性物質か層３の活性物質と同じの場合、図８に示した のと同じ放出曲線か得られ、および層２内の活性物質か層３の活性物質と異なる 場合は図１０に示したのと同じ放出曲線が得られる。

図３は、活性物質を最初に突発放出し、かつ定時に突発放出し、これらの突発放 出の間に同じもしくは別の活性物質を連続的に放出することを任意に組合わした 組成物を示す。この組成物は、活性物質の層２、結晶性ポリマーマトリックスお よび界面活性剤の層３、活性物質の第２の層４、および不溶性であるか、または 層２．３および４が混触された後に崩壊するコーティング１で構成されている。

マトリックス層３は、実質的に均一に分散された活性物質を含有していてもよく 、この活性物質は層２と４の活性物質と同しかまたは異なっていてもよい。

あるいは、マトリックス層３は活性物質を含有していなくてもよい。マトリック ス層３が層２と４の活性物質と同し活性物質を含有している場合、図９に示した のと同じ放出曲線が得られる。

図４は、活性物質を最初に突発放出し、かつ定時に突発放出１　し、これらの突 発放出の間に同じがまたは別の活性物質を連続的に放出することを任意に組合せ た組成物を示す。この組成物は、活性物質の２つの層２、結晶性マトリックスと 界面活性剤の２つの層３、活性物質の第３の層４、および結晶性ポリマーマトリ ックスと界面活性剤からなるコーティングｌで構成され１、そのコーティングは マトリックス層３より実質的におそい速度で水性相によって混触されるコーティ ングであり、その結果、組成物が混触されている間、層３の実質的に一定面積か 暴露され、およびコーティングは層２．３および４が混触されるときに実質的に 混触される。マトリックスＮ３は実質的に均一に分散された活性物質を含有し、 その活性物質はＮ２と４の活性物質と同じまたは異なってもよい。あるいはマト リックス層３は活性物質を含有してなくてもよい。マトリックス層３か層２と４ の活性物質と同じ活性物質を含有している場合、図９に示したのと同じ放出曲線 か得られる。

図５は、１つもしくは２つの活性物質を定時に２回突発放出する組成物を示す。

この組成物は、結晶性ポリマーマトリックスと界面活性剤の層２、活性物質の層 ３、結晶性ポリマーマトリックスと活性物質の第２層４、活性物質の第２層５、 および不溶性かもしくは層２．３．４および５か混触された後に崩壊するコーテ ィングｌで構成されている。層３と５の中の活性物質は同じでも異なってもよい 。マトリックス層２と４は活性物質を含有していなくてもよいが、この場合これ らのマトリックス層は、層３と５の中の活性物質を放出するためのタイマーとし て機能する。あるいは、マトリックス層２と４は実質的に均一に分散された活性 物質を含有していてもよい。

図６は、１つもしくは２つの活性物質を定時に２回突発放出する組成物を示し、 この組成物は混触性のコーティングを備えている。この組成物は、結晶性ポリマ ーマトリックスと界面活性剤の２つの層２、活性剤の２つの層３、結晶性ポリマ ーマトリックスと界面活性剤の２つの第２層４、活性物質の第２層５、および結 晶性ポリマーマトリックスと界面活性剤とからなり、マトリックス層２と４より も実質的におそい速度で水性相によって混触されるコーティングｌを有している 。そのため組成物が混触されている間、層２と４の実質的に一定の面積が暴露去 れ、コーティングはＮ２．３．４および５か混触されるときに実質的に混触され る。層３と５の中の活性物質は同じでも異なっていてもよい。マトリックス層２ と４は活性物質を含有しなくてもよいが、この場合、これらのマトリックス層は 層３と５の中の活性物質を放出するためのタイマーとして機能する。

あるいは、マトリックス層２と４は実質的に均一に分散された活性物質を含有し ていてもよい。

図７は、例えば慢性関節リウマチの治療に用いる、活性物質を一回定時に突発放 出する組成物の放出曲線を示す。この組成物は、活性物質が投与してから一般に 数時間後という予め決められた時間に放出され、その結果、鎮痛レベル以上に活 性物質を投与するように時間か規定されている。このような放出曲線を示す組成 物は、例えば夕方に投与されると、早朝に活性物質の鎮痛投与量か投与されて、 目覚める時におこる関節炎の痛みを防止する。

図８は、活性物質が連続的に放出され、続いて活性物質か定時に突発放出される 組成物の放出曲線を示す。この放出曲線は図７に示すものと類似しているが、予 めきめられた時間に突発的に供給される活性物質と同じ活性物質か低レベル（抗 炎症レベル以上）に保持されて、放出されるという追加の利点がある。

図９は、最初に活性物質を突発放出し、次に活性物質を連続して放出し、次いで 最後に活性物質を定時に突発放出する組成物の放出曲線である。この放出曲線は 図８の放出曲線と似ているか、活性物質の最初の突発投与（鎮痛レベル以上の投 与量）か投与直後であることが異なり、この最初の突発投与に続いて低レベルに 保持する放出が行われ、次に高レベルの第２の突発投与か行われる。

図１０は、活性物質か連続して放出され、次に池の活性物質が定時に突発放出さ れる組成物の放出曲線を示す。この場合の放出曲線は図８の曲線と似ているが、 その差は低レベルで連続的に放出される活性物質か定時に突発放出される活性物 質と異なるということである。

図１１は、この発明の組成物の製造方法を示すか、その組成物は図２に示したの と同じ組成物である。この図は、組成物か梨の中で製造される一連の５工程の概 略断面図を示す。この図は１単位の組成物の製造を示すだけであるか、組成物の 製造は、実際には、多数の単位か同時に同等のしかたで製造される車内で行われ る。

工程ａ）おいては、例えば分子量か約１０００〜ｉｏ、　ｏｏｏの溶融ポリエチ レングリコール中に分散された活性物質ｌからなる層か、２つのピストン３と４ で形成される中央空洞に注入され、その後、その溶融ポリエチレングリコールを 凝固させる。工程ｂ）において、２つのピストン３と４が中央の空洞中の活性物 質ｌから同じ距離を移動してはなれる。２つの層２は、各々結晶性ポリマーマト リックスと界面活性剤を含有しているが、２つのピストン３と４の移動によって 活性物質１の両側に形成された２つの新しい空洞に注入される。工程Ｃ）におい て、２つの層２か凝固し２つのピストン３と４が向きあって移動し、そのため２ つのマトリックス層２と活性物質１からなる中央の複合体のロンドを新しい空洞 中に押込み、この新しい空洞にコーティング５か注入される。工程ｄ）において 、型の一方の部分６を他方の部分７から移動させて壓が開放される。工程ｅ）に おいて、完成された組成物８が、ピストン４の移動によって型７から押出される 。

その製造法かこの図に記載されている製造法と異なる組成物を製造するために、 上記の基本的方法を種々のしがたで変えることかできることは当該技術分野の熟 練者ならば理解できるであろう。例えば、実質的に均一の厚みを育する非浸蝕性 コーティングを育する組成物を製造する場合、コーティング５が注入される空洞 の形態は変化させることができる。同様に、一端だけが開口しているコーティン グを存するコーティングを備えた組成物を製造するには、ピストン４をコーティ ング５を注入する前にわずかに引き戻しておけばよく、その結果組成物の一端を 覆うコーティングか形成される。例えば異なる放出曲線を存する組成物を製造す るために、個々の横断層の数と配置はさらに変化させることかできる。

図１２は、この発明の組成物のマトリックス層Ｃ）の水性媒体レボリド（Ｒｅｖ ｏｌｙｔ）中ての混触を示す写真の写しを示す。３つの異なる領域がみとめられ る。領域１はポリエチレングリコール４００モノステアレートと活性物質が分散 されている結晶性ポリエチレン３５．０００のマトリックスである。領域２は、 水性レボリド溶液中に溶解された、ポリエチレングリコール４００モノステアレ ートと活性物質がポリエチレングリコール３５．０００中に分散されてなる小球 体を含有するＴｊＬ澗“製錬領域″である。領域３は活性物質の少数の粒子を含 有する水性領域であり、この活性物質はポリエチレングリコール４００モノステ アレートで囲まれていると考えられる。マトリックスと水溶液の間の元の境界す なわち領域２と３の間の元の境界は、この混触境界すなわち領域１と２の間の境 界とほぼ平行であり、水性媒体によって混触か開始される前の元の表面から測定 した場合マトリックスは実質的に一定の速度で混触されていることを示している 。

図１３は、活性物質を定時に突発放出する組成物を示す。この組成物は、結晶性 ポリマーマトリックスと界面活性剤の層２、活性物質の層３、および不溶性かま たは層２と３が混触された後に崩壊するコーティング１で構成されている。この 組成物は両端に開口を有するコーティングを具備している。マトリックス層２は 活性物質を含存せず、組成物が両端から混触される場合、図８に示したものと同 じ放出曲線が得られる。すなわち、初期には活性物質はゆっくりと制御された放 出を行い、次に、層２が混触され終った時点で活性物質が突発放出される。層２ と３の厚みおよび／または組成を変えることによって、突発放出が起こる時間を 制置することかできる。

実施例１ 一般方法 対象のＰＥＧを溶融するまて５０〜８０°Ｃに加熱した。賦形剤および／または 活性物質を用いる場合、これらをＰＥＧと混合した。得られた溶融マトリックス を、内径か６ｍｍの予め成形したテフロン管中に押出し放冷した。冷却されたマ トリックスを、次にピストンによって管から押出し、得ちれたロッドをポリウレ タン（ニスタン５７１２　Ｆ２Ｏ，Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の２０％アセ トン溶液でコートした。次に、コートされたロッドを切断して長さが２０ｍｍの セグメントにした。

１００−の人工腸液（Ｒｅｖｏｌｙｔ；組成：　２２ｍｍｏｌ／　Ｉ！の炭酸水 素イオン、１５ｍｍｏｌ／　Ｉ！のカリウムイオン、６０ｍｍｏｌ／　ｉ！の塩 素イオン、３　ｍｍｏｌ／　ｌのマグネシウムイオン、６７ｍｍｏｌ／　１のナ トリウムイオンおよび３　ｍｍａｌ／　ｌの硫酸イオン）に入れ、３７°Ｃにて 、オービタルシェーカー（ＫＯｔｅｒｍａｎ　４０１９）　（６０ｒ　ｐｍ）上 で一定の振盪を行った場合の混錬速度を３日間にわたって測定した。シェーカー の回転直径は２７．５ｍｍであった。組成物は１００ｒｎｌｌびん中の中央に置 いた。組成物の重量か０．４０ｇより少ない場合は、合計重量が約０．４０〜０ ．４３　ｇになるまで追加した。

分子量（ＭＷ）が１０．０００．３５．０００、ｔｏｏ、　ｏｏｏおよび２００ ．０００の１００％ＰＥＧ、９５％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００と５％ＰＥ０４ ００モノステアート、ならびに３５％のＰ　Ｅ　０３５．０００と４０％のデキ ストリンと２５％のＰＥＧ４００モノステアレートからなるそれぞれの組成物を 上記の一般方法で製造した。混錬速度を測定した結果を以下に示す。

成　分　混錬速度（ａｍ／ｈ） １００％ＰＥＧ　１０．０００　４ １００％ＰＥＧ　３５，０００　１．８１００％Ｐ　Ｅ　Ｇ　１００．０００　 １．２１００％ＰＥＧ　２００．０００　０．５６９５％Ｐ　Ｅ　Ｇ　３５．０ ００と　５　％Ｐ　Ｅ　０４００　モノステアレート　１．４５３５％Ｐ　Ｅ　 Ｇ　３５，０００、４０％デキストリンおよび２５％ＰＥＧ　４００　モノステ レート　０．３４上記試験結果は、ＰＥＧの分子量が増大するにつれて混錬速度 が低下することを示している。さらにＰＥＧ４００モノステアレートまたはデキ ストリンのような充填剤を添加すると混錬速度か低下する。

実施例２ 下記組成物を製造し、実施例１に記載の方法にしたがって混錬速度を測定した。

（以下、余白　次頁に続く） 表１ Ｐ　Ｅ　Ｇ　１０．０００ ＰＥＧ　２０．０００ ＰＥＧ　３５．０００　６０　５５　４５　３５ＰＥＧ　４００ モノステアレー）　０　５　１５　２５デキストリン　３９　３９　３９　３９ 表１（続き） ＰＥＣ，１０，０００４５ ＰＥＧ　２ｏ、ｏｏｏ　４５　５５ ＰＥＧ　３５．０００ ＰＥＧ　４００　モノステアレート　１５　１５　＋５ａ）記載された値の単位 は重量％ ｂ）探準偏差 Ｃ）浸食は不規則である（すなわち表面積が一定でない）ｄ）浸食は非常に不規 則である。

得られた結果は、各種の量のＰＥＧ４００モノステアレー１・をｔｓ加しても、 比較的多量の充填剤を含有するＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００マトリツクスの浸食速 度に有意な影響を与えないことを示している。ＰＥＧｔｏ、　ｏｏｏとＰ　Ｅ　 Ｇ　２０．０００のマトリックスは不規目ＩＩ！：混触されるか、７１・υソク スか５％のＰＥＧ４００モノステアレートを含有する場合ｆここの不規則性が最 大になる。不規則な浸蝕は、水性媒体に暴露される表面積が一定でない場合に不 利である。

実施例３ 以下の組成物を製造し、実施例１に記載した方法によって混触速度を測定した。

表２ ＰＥＧ　３５，０００　２０　４０ ＰＥ０　４００　モノステアレート　１０　２０ＤＡＴ　Ｓ”　２０ スクラルフアート　５０　４０ 浸蝕速度（ｍｍ／ｈ）　ｏ、　１２　０．２５ａ）界面活性剤、Ｇｒｉｎｄｓｔ ｅｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、デンマーク。

精製脂肪から製造したモノ−ジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル。

ｂ）記載された値の単位は重量％ 試験結果は、ゆっくりと製練されるマトリックスは、スクラルファートおよび／ または界面活性剤を添加することによって得ることかできることを示している。

このようなマトリックス組成物は混触性コーティングの材料として使用するのに 適している。

実施例４ まず９０℃のオーブン中で、５．４ｇのポリエチレングリコール３５、０００と １．８ｇのポリエチレングリコール４００モノステアレートを溶融することによ ってマトリックス層を製造した。

次に４．３７ｇのデキストリンと０．４２６　ｇのモルヒネ・塩酸を添加した。

その後、溶融物をはげシ、＜撹拌した。次に溶融物をテフロン管（直径６皿）内 に押出して冷却させた。冷却後、得られたロフト・を、所望の長さの３゜５２工 のセグメントに切断することによってマトリックス層を製造した。各マトリック ス層は４．０２■のモルヒネ・塩酸を含有していた。

突発放出層は、まず、９ｇのポリエチレングリコール１５００を溶融し、次に２ ．４５ｇの微結晶セルロース、アビセル（Ａｖｉｃｅ　１　、登録商標）と２． １６ｇのモルヒネ・塩酸を添加した。この混合物を激しく撹拌し、得られた塊を 冷却する前に、直径が６エのテフロン管中に押出した。冷却後、得られたロッド を、所望の長さの１．９３ｍｍに切断することによって直径６−の突発放出層を 製造した。各突発放出層は９．９■のモルヒネ・塩酸を含有していた。

溶融ポリエチレングリコール１０００を用いて突発放出層の各末端にマトリック ス層を“接着”することによって、上記の層で“サンドイッチ”組成物を製造し た。ポリエチレングリコールｌ５００の補助ロッド（長さ２０ｍｍ、直径６止） を上記サンドイッチ組成物の各末端に接着した。

得られた組成物を、ポリウレタン（２０％ニスタン　Ｆ２Ｏ）のテトラヒドロフ ラン溶液で３回コートした。コーティングを乾燥した後、補助ロッドを切断する ことによって組成物から除き、次に過剰のポリエチレングリコール１５００を溶 融することによって除去した。

モルヒネ・塩酸の組成物からの放出量を、生体外にてレホリト甲３７°Ｃて撹拌 して試験し、ＨＰＬＣで測定した。

溶離液：　８０／１０／１５　（容積部）１％酢酸アンモニウム／アセトニトリ ル／ジオキサン ループ　２０ｔｔｌ、　ＣＩ８カラム１２．５ｍｍ、流量：　１　ｍｌ／ｍｉｎ 　、λ二以下の結果が得られた。

（以下、余白　次頁に続く） 表３ 時間 試験結果は、最初の７時間には少量のモルヒネ・塩酸しか放出されないことを示 している。約７〜８時間後、突発放出か起こりモノ［・ヒネ・塩酸か放出される 。

実施例５ まず９０°Ｃのオーブン中で、５．４ｇのポリエチレングリコール３５、０００ と１．８ｇのポリエチレングリコール４００モノステアレートを溶融することに よってマトリックス層を製造した。次に４．７９　ｇのデキストリンを添加し、 その後、溶融物を激し７く撹拌した。得られた溶融物をテフロン管（直径６１１ ＩＩｌｌ）中に押出して冷却した。冷却後、得られたロッドを切断して所望の長 さ３．０−のセグメントにしてマトリックス層を製造した。

まず３．５ｇのポリエチレングリコール１５００を溶融し、次に１，５ｇのモル ヒネ・塩酸を添加することによって突発放出層を製造した。

この混合物を激しく撹拌し、得られた塊を冷却する前に、直径６皿のテフロン管 内に押出した。冷却後、得られたロッドを切断して、所望の長さ１．０−にして 直径が６１ｎｆｆｌの突発放出層を製造した。

溶融ポリエチレングリコール１０００を用いて突発放出層の各末端にマトリック ス層を“接着”することによって、上記の層で“サンドイッチ″組成物を製造し た。ポリエチレングリコール１５００の補助ロッド（長さ２０ｍｍ、直径６ｍｍ ）を上記サンドイッチ組成物の各末端に接着した。

得られた組成物を、２０％ニスタン　Ｆ２Ｏのテトラヒドロフラン溶液で３回コ ートした。コーティングを乾燥後、予備ロッドを実施例４と同様にして除去した 。

モルヒネ・塩酸の組成物からの放出量を、生体外でレボリド中３７°Ｃで撹拌し て試験し、ＨＰＬＣで測定した。

溶離液　８０／１０／１５　（容積部）１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル ／ジオキサン ループ：２０．ｃｌ、ＣＩ８カラム１２．５ｍｍ、流量：１ｍｊ’／ｍｉｎ、λ ＝２５４市 以下の結果を得た。

（以下、余白　次頁に続く） 表４ ２ｈ　ＯＯＯ ３ｈ　０　０　０ ４ｈ　ＯＯＯ ５ｈ　０　０　０ ６　ｈ　Ｏ４，４０ ７ｈ　７．９　３．１　４．２ ８ｈ　２．５５　３．０　６．３ 表４から次のことかわかる。すなわち突発放出か約６〜７時間後に起こり、少な くとも最初の５時間中にモルヒネは放出されない。

上記の組成物をさらに生体内で試験し、放射線免疫検定法を用いてモルヒネ・塩 酸の血清中濃度を測定した。この方法は、　＋′Ｉ標識モルヒネおよび未探識モ ルヒネ間のモルヒネ抗体に対する結合性の競合に基づいた競合検定法である。モ ルヒネ抗体はヤギで製造した。標準は、モルヒネを約２〜７８ｎｇ／Ｊの濃度で 添加した血清を検定することによって作製した。したかつて血清試料中のモルヒ ネの濃度は上記標準を参照して測定することができる。

以下の生体内試験結果が得られた。

（以下、余白　次頁に続く） 表５ 時　間　ヒトｌ　Ｑ＋　ヒト２”　ｌ：：ト３”（ｈｏｕｒｓ）　（ｎｇ／ｒｄ ）　（ｎｇ／ｄ）　（ｎｇ／ｍ１）３１／２　＜２　４．０　＜２ ５　’　４９　６１　＜２ ５１／２　＞６５　＞６５　＜２ ６　＞６５　＞６５　＜２ ６１／２　＞６５　＞６５　＜２ ７　＞６５　＞６５　＜２ ７１／２　＞６５　＞６５　＞６５ ８　＞６５　＞６５　＞６５ ａ）記載されている値はモルヒネの血清中濃度である。

表５から次のことか分かる。すなわち、この組成物を投与後の最初の４．５時間 はモルヒネ・塩酸の血清中濃度か非常に低い。投与してから約５〜７時間後、モ ルヒネ・塩酸の血清中濃度か急激に上昇するのか観察された。したがって、モル ヒネ・塩酸の組成物からの放出を所望のように遅延させることができる。さらに 、生体内の放出パターンは、生体外で行った観察結果（表４）とほぼ一致してい る。

実施例６ 次のような異なる種類のマトリックス層を製造した。すなわちＩ）ポリエチレン グリコール１０．０００　：　２　）ポリエチレングリコール３５、０００　； ならびに３）４５％のポリエチレングリコール３５．０００．１５％のポリエチ レングリコール４００モノステアートおよび４０％のデキストリンでそれぞれ構 成されたマトリックス層である。マトリックス１）と２）はそれぞれのポリエチ レングリコールを９０°Ｃで溶融し、次にその溶融物を直径６Ｍのテフロン管に 押出して製造した。

冷却後、得られたロッドを切断して、マトリックスｌ）は長さが８ｍｍのセグメ ントとし、マトリックス２）は長さが７．５皿のセグメントにした。

マトリックス３）を、まず４．５ｇのポリエチレングリコール３５、０００と１ ．５ｇのポリエチレングリコール４００モノステアレートを溶融し、次に４．０ ｇのデキストリンを添加し、その後溶融物をはげしく撹拌して製造した。溶融物 をテフロン管（直径６ｍｍ）に押出して冷却した。冷却後、得られたロッドを切 断して所望の長さ３．７５ｍｍのセグメントにすることによってマトリックス層 を製造した。

まず、４．５ｇのポリエチレングリコール１５００を溶融し、その後０．５ｇの タートラジンを添加することによって突発放出層を作った。

この混合物は、冷却する前に６−の直径のテフロン管中に入れた。

冷却後、得られたロッドを所望の長さの２．０−に切断することによって、直径 ６ｍｍの突発放出層を作った。

溶融ポリエチレングリコール１０００を用いて突発放出層の各末端にマトリック ス層を“接着”することによって、上記層で“サンドイッチ”組成物を製造した 。次にポリエチレングリコール１５００の予備ロッドをサンドイッチ組成物の各 末端に接着した。

次に得られた組成物を、ポリウレタンのアセトン溶液（２０％のニスタン　Ｆ　 ３０）で３回コートした。そのコーティングを乾燥した後予備のロンドを前記の ようにして除去した。

上記組成物のマトリックス層の混触性を、生体外でレホリト中３７゛Ｃにして撹 拌しながら試験した（実施例１参照）。

マトリックスｌ）は４ｍｍ／ｈの速度で混練され、タートラジンは２時間後に放 出された。

マトリックス２）は１．９ｍｍ／ｈの速度で混練され、４時間後にタートラジン か放出された。

マトリックス３）は３．４ｍｍ／ｈの速度で混練され、１１時間後にタートラジ ンか放出された。

したかってタートラジンの放出速度はマトリックス中の成分の特定の組合せおよ び使用されるポリエチレングリコールの分子量によって変えることかできる。タ ートラジンを医薬物質に変えると、放出速度の同じ変化か観察されるであろう。

実施例７ まず０．６ｇのポリエチングリコール＋５００を９０°Ｃで溶融し、その後、０ 、０６５　ｇのアビセルと１ｇのカフェインを添加することによって第２の突発 放出層を製造した。この混合物を激しく撹拌し、その塊を冷却する前に、直径か ５巾のテフロン管内に押出した。冷却後、得られたロッドを切断して長さか３． ５ｍｍのセグメントにして、直径が５皿の突発放出層を製造した。３．５−長の 突発放出層は各々７５■のカフェインを含有していた。

第１の突発放出層を、上記の第２の突発放出層について記載したのと同様にして 製造した。但し、溶融物は直径６皿のテフロン管内に押出し、ロンドは２．５Ｍ 長に切断した。

まず９０°Ｃて、６．９６ｇのポリエチレングリコール３５．０００と１．４４ ｇのポリエチレングリコール４００モノステアレートを溶融してマトリックス層 を製造した。次に３６ｇのデキストリンを添加ｊ５−２次（７溶融物を激しく撹 拌した。次に溶融物をテフロン管（直径６−）内に押出して冷却した。冷却後、 得られたロッドを切断し、所望長３５−のセグメントにして、マトリックス層を 製造した。

溶融ポリエチレングリコール１０００を用いて、マトリックス層の一方の末端に 第２突発放出層を、および他方の末端に予備ロンドをそれぞれ“接着”すること により、さきに得られた層で“サンドイッチ“組成物を製造した。

得られた組成物をニスタン　Ｆ２Ｏを２０％含存するテトラヒドロフラン溶液で ３回コートした。コーティングを乾燥後、予備ロッドをマトリックス層の上方約 ０．５ｍｍまで除去した。得られた組成物を４０°Ｃのオーブン中に５分装置い た。その後、第１突発放出層を第２の突発放出層と反対側のマトリックス層の末 端に接着した。

完成した組成物は、一端か開口し、５０■の第１突発放出】、３．５工のマトリ ックス層および７５■の第２突発放出層で構成されていた。

マトリックス層の混練速度を、生体外でレボリド内３７°Ｃにて撹拌しなから試 験した。０．５５ｍ／ｈの混練速度か観察されたか、＋ｍ速度は第２の突発放出 層か放出されるまで約６．５時間は同してあった。

上記の組成物をさらに以下の溶解試験で試験した。

試薬と装置 溶解装ｆｔ：ＵｓＰ　ＸＸＩ＜７１１＞装置２（パドル撹拌エレメント）にした かった５ｏｔａｘ　ＡＴ６溶解装置。すなわちプラスチ、り管を備えたｒｓｃｏ 溶解サンプラーに接続された頂部にフィルターを備えた自動作動装置。流体は６ チヤンネルのせん動ポツプでサンプラーに集められる。

パドル（ｐａｄｄｌｅ）の速度：１００回転、／分溶解媒体：　９００ｍＪのリ ン酸緩衝液（ｐＨ６，８）分光光度計、λ５、パーキン−エルマーまたはこれと 同等の装置。

標準溶液・５〜ＩＯμｇ／ｍｌｃ溶解媒体によるカフェインの溶液）手順 溶解試験をＵＳＰ　ＸＸＩ＜７１Ｄにしたかって実施した。試料を９ｒｄづつ、 １５分間、３０分間、１時間、３時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時 間、８時間および８．５時間経過後に抜き取った。抜き取った媒体は置換しなか った。

分析法 抜き取った試料を溶解媒体でもとの濃度の１／１０に希釈１７、希゛釈液の吸光 度を、ブランクに対し７又λ＝　２７２ｎｍで測定した。

ブランクに対して標準溶液の吸光度も測定し、希釈度と溶解媒体の容積を考慮し て、上記の測定値から放出されたカフェインの１り・測定できた。

表６ ＵＳＰ−パドルによる溶解、１１００ｒｐ、　ｐＨ６，８、ｎ＝６指定した量の ％試料　１５分間　３０分間　１時間　３時間＋　３３．０２　４７．８７　５ ０．８１　５１．２６２４８゜２５　４９．６３　４９．１７　５０．２９３　 ４７．１０　４７．７９　４７．５６　４７．７８４　５１、２６　５０．５７ 　５０．１２　５０．５７５　３５．７９　５２．４７　５２．７０　５２．４ ７６　５＋、０２　５３．７７　５３．５４　５３．５４Ｘ　４４．４　５０， ７　５１．０　５２．７Ｓ、、、　８．０　２．４　２．２　２．０表６続き 試料　５時間　６時間　６．５時間　７時間１　５０．６０　５１．０４　５１ ．０４　５＋、、２４２　５１．６２　６ｇ、７３　８０．６７　８９．９０３ 　５７．３１　７７．９３　８ｇ、＋３　９６．７２４　５０、３４　５１．２ ２　５７．３０　６５．８９５　５２、０３　５９．２７　６９．８９　８＋、 　０７６　５３、９８　５９．９８　６６、１９　７４．１３Ｓ、ｂ、　２．６ 　１０．５　１３，９　１６．５表６続き 試料　７，５時間　８時間　８．５時間１　．５８．１７　６５．４０　７５． ７９２　１０１．３３　１０９．８７　１１６．６０３　１０７．７６　１＋０ ．８４　１１２．５７４　７９、６３　９０．５９　９９．０４５　９６．３４ 　１０６．８６　９９．４９カフエインの最初の投与量（５０■）に対して、指 定量の約４０〜５０％（指定量の約４０％）か最初に放出されることが表６から 分かる。

約６〜６．５時間後に、第２突発放出投与量が放出され、全投与量か約８〜８． ５時間後に放出される。

実施例８ ６．９６％のヒトインスリン（）Ｉｕｍａｎ　Ｉｎ５ｕｌｉｎ　Ｎ０ＶＯＮｏｒ ｄｉｓｋ、バッチ番号１１１２２３）、８０．６８％のＰ　Ｅ　０２０００．６ ．８７％のビセル、５４９％のアミロペクチン−８０４を混合し次いで溶融して 、インスリンの組成物（Ａ）を製造した。

別のインスリン組成物（Ｂ）を、７．３７％のヒトインスリン、８５、３７％の ＰＥＧ２０００．７．２６％アビセルを混合することによって製造した。

溶融物を激しく撹拌し、次いでテフロンチューブ（直径６市）内゛に押出して冷 却した。得られたロッドを切断して３．１０ｍｍ長のセグメントにして、活性マ トリックス層を製造した。得られた活性層の両端に、Ｐ　Ｅ　Ｇ　１０００を接 着剤として用いて、不活性な“ラグ層（ｌａｇｌａｙｅｒ）を接着して“サンド イッチ“組成物を製造した。このラグ層は直径が同じ６Ｍで長さが１．５．であ った。

ラグ層マトリックスの組成は、４０％のデキストリン、４５％のＰＥＧ　３５． ０００．１５％のＰＥＧ４００モノステアレートであり、ラグ層は前記活性層に ついて記載したのと同様にして製造した。

３層を接着した後、直径が６ＨのＰ　Ｅ　０１５００の補助ロッドをを上記“サ ンドイッチ″の両端に接着し、全ユニットをテトラヒドロフランに溶解した２０ ％ニスタンＦ３０溶液に３回浸漬してコートした。

コーティングを乾燥した後、補助ロッドをラッグ層の上方的０．５皿のところま で除去し、得られた組成物を４０°Ｃのオーブン内に入れた。

完成した組成物は、両端か開口され、２００　Ｉ　Ｅインスリンを含有する活性 中央層と両端の１．５８のラグ層とで構成され、生体外で３時間にわたって混触 されるよう調節された。

この組成物を、体重が２５ｋｇで絶食状態のミニビッグに、２００ｍ１の淡水と ともに経口投与した。静脈血の試料を、ｌ、２．３．３．５．４．５．６．７お よび９時間後に採取し、血液グルコースの血清中濃度をＢａｎｎａｕｃｈら（Ｚ 、　ｋｌｉｎ、　Ｃｈｅｍ、　ｕ、　ｋｌｉｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１３巻、 １ｏｔ−１０７頁、１９７５年）の方法を用いて測定した。

下記の結果が得られた。

表７ 組成物へ　組成物Ｂ 経ロ投与後／血清グルコースｍｍｏｌ／Ｉ！時間（ｈｏｕｒ）　ブタ１　ブタ２ 　ブタ３　ブタ４１　３、２　３．３　２．９　３．２ ２　３、５　３．６　３．１　３．５ ３　３．４　３．６　２゜８３．４ ３１／２　２．７　２．５　１．９　２．３４　１．４　１．２　１．６　１． ６ ５　１．６　０．７　１．５　１．１ ６　１．２　１．３　１．２　１．０ ７　１．６　１．３　１．８　１．１ ９　１．１　１．１　１．５　１．５ ミニビツグに対して約１７５１Ｅのインスリン（８〜１ｏ　ＩＥ／ｋｇ体重）を 含存し、生体外でのラグタイム放出を約３時間に調節した“ラグタイム”インス リン組成物を経口投与した結果、経口摂取してから３〜４時間後に、血清中グル コース量を低下させる作用か開始され、５時間以上も続いた。この血中濃度低下 作用は、インスリンの経口投与Ｉの少ない比率しか腸で吸収されないことを示し ていＦｉｇ、　７ １閉 ８＋蘭 ω　ト　寸 国際調査報告 国際調査報告 Ｓｐ、　４０５９１

Claims (54)

【特許請求の範囲】
1. １．単一もしくは複数の表面が実質的に一定速度で浸蝕されることによって少な くとも１つの活性物質を水性相に制御放出する組成物であって、 Ａ）少なくとも１つの活性物質と、任意に少なくとも１つの充填剤とからなり、 活性物質が実質的に均一に分散されている少なくとも１つ層、ならびに下記の層 ：すなわちＢ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の 複数の結晶性ポリマーの混合物のマトリックス、上記結晶性ポリマー相と相容性 の少ないとも１つのドメインと実質的に親油性の少なくとも１つの他のドメイン とを有し、融点が結晶性ポリマーより低い単一もしくは複数の化合物からなる界 面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性ポリマーの合計量の０〜５０重 量％の量で上記結晶性ポリマーの相に分散された水に分散性もしくは水溶性の単 一もしくは混合物の界面活性剤、および 任意に充填剤からなる層および Ｃ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の複数の結晶 性ポリマーの混合物、上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメイ ンと、実質的に親油性の少なくとも１つの他のドメインとを有し、融点が結晶性 ポリマーより低い単一もしくは復数の化合物からなる界面活性剤であって、この 界面活性剤と上記結晶性ポリマーの合計量の０〜５０重量％の量で上記結晶性ポ リマーの相に分散された水に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面 活性剤、および 任意に充填剤からなるマトリックスに実質的に均一に分散された少なくとも１つ の活性物質からなる層、のうち少なくとも１つの層を有し、 この組成物は、任意に、上記の層Ａ）、Ｂ）もしくはＣ）の少なくとも１つを水 性相に暴露させる少なくとも１つの開口を有するコーティングを備え、 層Ｂ）とＣ）のマトリックス中の界面活性剤が、結晶性ポリマーマトリックス中 の粒子間および該マトリックス中の亀裂内のドメインおよび結晶性ポリマーマト リックス自体内のドメインの水親和性を減少させる修復媒体としての機能を有し 、これによって、ポリマー結晶間の界面における水の拡散を実質的になくして、 組成物内への水の拡散をマトリックスの表面層までに実質的に限定し、その結果 、層Ｂ）とＣ）のマトリックスの浸蝕を、主として、水性相に暴露された組成物 の単一もしくは複数の表面に対する水性相の溶解作用により、かつ実質的に一定 でｐＨに依存しない速度で行い、 該組成物は、これを投与した際に少なくとも１つの層Ｂ）もしくはＣ）が水性相 に暴露されるよう構成され、前記層は、活性物質を含有し離れて位置している少 なくとも１つの層Ａ）を、組成物を投与してから少なくとも約１５分後の予め決 められた期間の後、水性相に暴露させる厚さを有している制御放出組成物。
2. ２．結晶性ポリマーマトリックスがポリグリコールからなる請求項１記載の組成 物。
3. ３．マトリックスがホモポリマーおよび／またはコポリマーからなる請求項１ま た２記載の組成物。
4. ４．マトリックスがポリエチレングリコールおよび／またはエチレンオキシドと プロピレンオキシドとのブロックコポリマーからなる請求項１〜３のいずれか１ つに記載の組成物。
5. ５．ブロックコポリマーが、約３０重量％までのプロピレンオキシドに基づいた ブロックからなり、分子量が約５０００ダルトン以上で、一般的に約５０００〜 約３０，０００ダルトン、さらに一般的に約８０００〜約１５，０００ダルトン である請求項４記載の組成物。
6. ６．結晶性ポリマーマトリックスが、ポリエチングリコールからなり、そのポリ エチレングリコールの分子量が約１０，０００〜約５００，０００ダルトン、一 般的に約１５，０００〜約３００，０００ダルトン、さらに一般的に約２０，０ ００〜約３００，０００ダルトン、特に約２５，０００〜約２００，０００ダル トン、特別に約３０，０００〜約１５０，０００である請求項１〜５のいずれか １つに記載の組成物。
7. ７．ポリエチレングリコールが約３５，０００ダルトンの分子量を有する請求項 ６記載の組成物。
8. ８．結晶性ポリマーマトリックスが、約２０〜１２０℃、一般的に約３０〜１０ ０℃、より一般的に約４０〜８０℃の融点を有する請求項１〜７のいずれか１つ に記載の組成物。
9. ９．充填剤として、少なくとも１つの通常の医薬用賦形剤を含有する請求項１〜 ８のいずれか１つに記載の組成物。
10. １０．充填剤が、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、 スクロースおよびその他の二糖類、セルロースおよびセルロース誘導体、カオリ ン、マンニトール、乾燥デンプン、グルコースおよび他の単糖類、デキストリン および他の多糖類、ソルビトールならびにイノシトールからなる群から選択され る希釈剤である請求項９記載の組成物。
11. １１．充填剤が、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼラチン； グルコース、スクロース、デキストロース、ラクトースおよび他の糖類；糖蜜、 トチャカのエキス、パンウォーガム、ガッチーガム、イソポル・フスクの粘液、 カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ベーガム 、カラマツのアラボラクタン、ポリエチレングリコール、水、アルコール類、ワ ックス類およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される結合剤である請 求項９または１０記載の組成物。
12. １２．充填剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシ ン、カーボワックス４０００、ラウリル硫酸マグネシウムおよびコロイド二酸化 ケイ素からなる群から選択される潤滑剤である請求項９〜１１のいずれか１つに 記載の組成物。
13. １３．充填剤が、例えば、デンプン、クレー類、クロスカルメロースと他のセル ロース誘導体、ガム類、アルギン類、炭酸水素ナトリウムと酒石酸もしくはクエ ン酸との組合せまたは炭酸水素塩と弱酸との別の組合せ、クロスポビドン、デン プングリコール酸ナトリウム、寒天、カチオン交換樹脂、シトラスパルプ、べー ガムＨＶ、天然海綿およびベントナイトからなる群から選択される崩壊剤である 請求項９〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
14. １４．充填剤が、例えば水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、これらの染料と対応するレーキ の混合物、および着色されたダイレクトコンプレッションシュガーからなる群か ら選択される着色剤、ならびに任意に例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、 アタパルトジャイトおよびタルクからなる群から選択される染料移行阻害剤であ る請求項９〜１３のいずれか１つに記載の組成物。
15. １５．少なくとも１つの層Ａ）が、分子量が約１０００〜５００，０００ダルト ン、一般的に約１０００〜１００，０００ダルトン、さらに一般的に約１０００ 〜５０，０００ダルトン、特に約１０００〜１０，０００、特別に約１５００〜 ５０００ダルトンのポリエチレングリコールからなる請求項９〜１４のいずれか １つに記載の組成物。
16. １６．少なくとも１つの層Ｂ）もしくはＣ）が、硫酸セルロース、デキストリン 、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルアパタイト、リン酸カルシウム、 およびステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩からなる群から選択される充 填剤からなる請求項９〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
17. １７．活性物質が粉末である請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
18. １８．粉末の粒径が、約０．１μｍ〜約５００μｍであり、一般的に約０．５μ ｍ〜約３００μｍ、さらに一般的に約１μｍ〜約２００μｍ、特に約２μｍ〜約 １００μｍである請求項１７記載の組成物。
19. １９．界面活性剤が１つ以上の脂肪酸エステルおよび／または脂肪アルコールエ ーテルからなる非イオン界面活性剤である請求項１〜１８のいずれか１つに記載 の組成物。
20. ２０．界面活性剤が、１２〜２４の炭素原子の炭素連鎖、一般に１２〜２０の炭 素原子の炭素連鎖を有する脂肪酸エステルおよび／または脂肪アルコールエーテ ルからなる請求項１〜１９のいずれか１つに記載の組成物。
21. ２１．界面活性剤が、パルミチン剤もしくはステアリン酵のエステル、またはパ ルミチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリ ルアルコールもしくはウールアルコール類のエーテルである請求項１〜２０のい ずれか１つに記載の組成物。
22. ２２．界面活性剤が、ポリエチレングリコールのエステルもしくはエーテルのよ うなポリグリコールのエステルもしくはエーテル、および／またはソルビタンの エステルもしくはエーテルのような糖のエステルもしくはエーテルである請求項 １〜２１のいずれか１つに記載の組成物。
23. ２３．界面活性剤がポリエチレングリコールモノステアレート、特にポリエチレ ングリコール４００モノステアレートである請求項１〜２２のいずれか１つに記 載の組成物。
24. ２４．界面活性剤が、約５〜１６、一般に約８〜１５、特に約９〜１３のＨＬＢ 値を有する請求項１〜２３のいずれか１つに記載の組成物。
25. ２５．界面活性剤が、結晶性ポリマーおよび界面活性剤の合計重重に対して約２ 〜５０％、例えば約５〜１０％、一般に約１０〜４０％の量で、層Ｂ）および／ またはＣ）中に存在している請求項１〜２４のいずれか１つに記載の組成物。
26. ２６．層が実質的に横断して配置され、組成物がコーティングを有し、コーティ ングを除いて、実質的に円筒形ロッドの形態を有し、コーティングが一方の末端 もしくは両端に開口を有する請求項１〜２５のいずれか１つに記載の組成物。
27. ２７．コーティングが１つ以上の実質的に水溶性の結晶性ポリマーと界面活性剤 のマトリックスからなり、コーティングは、組成物の横断層より実質的に遅い速 度で水性相に浸蝕されるコーティングであり、そのため層Ｂ）および／またはＣ ）の実質的に一定の面積が組成物の浸蝕中に暴露され、かつコーティングが層Ａ ）、Ｂ）および／またはＣ）の全部が浸蝕されるときに実質的に浸蝕される請求 項１〜２６のいずれか１つに記載の組成物。
28. ２８．浸蝕性コーティングが、約１０，０００〜５００，０００ダルトン、一般 的に約１５，０００〜約５００，０００ダルトン、より一般的に約２０，０００ 〜４００，０００ダルトン、および特に約２５，０００〜約３００，０００ダル トンの分子量を有するポリエチレングリコールからなる請求項２７記載の組成物 。
29. ２９．コーティングが自立性で、目的とする放出期間中、水性相に対して不溶性 でかつ非透過性である請求項１〜２６のいずれか１つに記載の組成物。
30. ３０．コーティングが層Ａ）、Ｂ）および／またはＣ）が浸蝕した後崩壊するコ ーティングである請求項１〜２６のいずれか１つに記載の組成物
31. ３１．１つの活性物質を含有する請求項１〜３０のいずれか１つに記載の組成物 。
32. ３２．２以上の活性物質を含有する請求項１〜３１のいずれか１つに記載の組成 物。
33. ３３．開口した末端から層Ｂ）およびＡ）を有する請求項３１または３２記載の 組成物。
34. ３４．開口末端から、層Ｂ）、Ａ）およびＣ）を有し、層Ａ）とＣ）が同じ活性 物質からなる請求項２５〜３２のいずれか１つに記載の組成物。
35. ３５．開口末端から、層Ｃ）とＡ）を有する請求項２５〜３２のいずれか１つに 記載の組成物。
36. ３６．層Ｃ）とＡ）が同じ活性物質を有する請求項３５記載の組成物。
37. ３７．開口末端から、層Ａ１）、Ｃ）およびＡ２）を有し、層Ａ１）とＡ２）の 中の活性物質が同じかつもしくは異なっていてもよい請求項２５〜３２のいずれ か１つに記載の組成物。
38. ３８．開口末端から、層Ｃ１）、Ａ）およびＣ２）を有し、Ｃ１）とＣ２）が同 じ活性物質からなり、その活性物質がＡ）中の活性物質とは異なる請求項２５〜 ３２のいずれか１つに記載の組成物。
39. ３９．外層Ｂ）もしくはＣ）および内層Ａ）からなる錠剤もしくは丸剤の形態で ある請求項１〜２３のいずれか１つに記載の組成物。
40. ４０．外層Ｂ）と内層Ａ）からなる請求項３９記載の組成物。
41. ４１．外層Ｃ）と内層Ａ）とからなり、これら２つの層が同じ活性物質からなる 請求項３９記載の組成物。
42. ４２．外層Ｃ）と内層Ａ）とからなり、これら２つの層が少なくとも２つの異な る活性物質からなる請求項３９記載の組成物。
43. ４３．外層Ａ）、内層Ａ）およびこれら２つのＡ）層の間に層Ｂ）もしくはＣ） を有する錠剤もしくは丸剤の形態である請求項１〜２３に記載の組成物。
44. ４４．２つのＡ）層の間に層Ｃ）を有し、これら３層が同じ活性物質からなる請 求項４３記載の組成物。
45. ４５．腸溶性コーティングを備えている請求項１〜４４のいずれか１つに記載の 組成物。
46. ４６．腸溶性コーティングが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸−メタクリル酸エステル コポリマー類からなる群から選択される１つ以上の物質からなる請求項４５記載 の組成物。
47. ４７．腸溶性コーティングが１つ以上の活性物質を含有している請求項４５また は４６に記載の組成物。
48. ４８．単一もしくは複数の表面が実質的に一定速度で浸蝕されることによって少 なくとも１つの活性物質を水性相に制御放出する組成物の製造方法であって、 Ａ）少なくとも１つの活性物質と、任意に少なくとも１つの充填剤とからなり、 活性物質が実質的に均一に分散されている少なくとも１つ層、ならびに下記の層 ：すなわちＢ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の 複数の結晶性ポリマーの混合物のマトリックス、上記結晶性ポリマー相と相容性 の少ないとも１つのドメインと実質的に親油性の少なくとも１つの他のドメイン とを有し、融点が結晶性ポリマーより低い単一もしくは複数の化合物からなる界 面活性剤であって、この界面活性剤と上記結晶性ポリマーの合計量の０〜５０重 量％の量で上記結晶性ポリマーの相に分散された水に分散性もしくは水溶性の単 一もしくは混合物の界面活性剤、および 任意に充填剤からなる層および Ｃ）実質的に水溶性の１つの結晶性ポリマーまたは実質的に水溶性の複数の結晶 性ポリマーの混合物、上記結晶性ポリマー相と相容性の少なくとも１つのドメイ ンと実質的に親油性の少なくとも１つの他のドメインとを有し、融点が結晶性ポ リマーより低い単一もしくは複数の化合物からなる界面活性剤であって、この界 面活性剤と上記結晶性ポリマーの合計量の０〜５０重量％の量で上記結晶性ポリ マーの相に分散された水に分散性もしくは水溶性の単一もしくは混合物の界面活 性剤、および 任意に充填剤からなるマトリックスに実質的に均一に分散された少なくとも１つ の活性物質からなる層、のうち少なくとも１つの層を製造して、積層組成物を形 成し、次いでその組成物に、上記の層Ｂ）、Ａ）もしくはＣ）の少なくとも１つ を水性相に暴露させる少なくとも１つの開口を有するコーティングを任意に設け 、 層Ｂ）とＣ）のマトリックス中の界面活性剤が、結晶性ポリマーマトリックス中 の粒子間および該マトリックス中の亀裂内のドメインおよび結晶性ポリマーマト リックス自体内のドメインの水親和性を減少させる修復媒体としての機能を有し 、これによって、ポリマー結晶間の界面における水の拡散を実質的になくして、 組成物内への水の拡散をマトリックスの表面層までに実質的に限定し、その結果 、層Ｂ）とＣ）のマトリックスの浸蝕を、主として、水性相に暴露された組成物 の単一もしくは複数の表面に対する水性相の溶解作用により、かつ実質的に一定 でｐＨに依存しない速度で行い、 該組成物は、これを投与した際に少なくとも１つの層Ｂ）もしくはＣ）が水性相 に暴露されるよう構成され、前記層は、活性物質を含有し離れて位置している少 なくとも１つの層Ａ）を、組成物を投与してから少なくとも約１５分後の予め決 められた期間の後、水性相に暴露させる厚さを有している制御放出組成物の製造 方法。
49. ４９．層を、実質的に横断形態で配置し、組成物にコーティングを設け、組成物 を、コーティングを除いて実質的に円筒形ロッドの形態に製造し、該コーティン グの一端もしくは両端に開口を設ける請求項４８記載の方法。
50. ５０．組成物を、外層Ｂ）またはＣ）と内層Ａ）からなる錠剤もしくは丸剤とし て製造する請求項４８記載の方法。
51. ５１．組成物を、外層Ａ）、内層Ａ）およびその２つのＡ）層の間に層Ｂ）もし くはＣ）を有する錠剤もしくは丸剤として製造する請求項４８記載の方法。
52. ５２．横断層を射出成形し、次いでコーティングを射出成形することによって、 組成物を製造する請求項４９記載の方法。
53. ５３．個々の横断層を製造し、得られた層を結合して複合体のロッドを成形し、 例えば噴霧もしくは浸漬で浸漬コーティングもしくは溶媒コーティングを行うこ とによって、該複合体ロッドにコーティングをほどこすことによって組成物を製 造する請求項４９記載の方法。
54. ５４．予め製造したコーティング中に、横断層を射出成形、圧縮成形もしくは押 出すことによって、組成物を製造する請求項４９記載の方法。