ES2221370T3 - Composicion de liberacion controlada. - Google Patents
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Abstract
Una composición para la liberación controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo la composición una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7, y al menos una sustancia activa.
Description
Composición de liberación controlada.
La presente invención se refiere a composiciones
de liberación controlada para el suministro de una sustancia activa
en un medio acuoso, estando diseñadas las composiciones al objeto de
regular la liberación de la sustancia activa a los diferentes
valores pH encontrados en el tracto gastrointestinal.
Se conocen numerosas composiciones para la
liberación controlada de una sustancia activa, por ejemplo un polvo
farmacéuticamente activo, en un medio acuoso, por ejemplo el tracto
gastrointestinal humano. Dicha liberación controlada se puede
obtener, por ejemplo, embebiendo la sustancia activa en una matriz
de una sustancia insoluble a partir de la cual se difunde
gradualmente la sustancia activa. La liberación sostenida de una
sustancia activa contenida en el núcleo de un comprimido puede
conseguirse también aplicando al núcleo un revestimiento
semi-permeable a través del cual pueden difundirse
agua y sustancia activa disuelta, o bien un revestimiento insoluble
provisto de un orificio a través del cual se libera la sustancia
activa. Por otro lado, la liberación gradual de la sustancia activa
se puede obtener mediante la microencapsulación de partículas de una
sustancia activa en una o más capas de película que pueden ser de
varios tipos, por ejemplo de un tipo que mediatiza la difusión de la
sustancia activa o la liberación de la misma en los intestinos.
La WO 89/09066 describe una composición para la
liberación controlada de una sustancia activa en una fase acuosa
mediante erosión, a una velocidad sustancialmente constante, de una
superficie o superficies de la composición, conteniendo la
composición a) una matriz de polímero cristalino de polietilenglicol
(PEG) con un peso molecular de por lo menos 20.000 daltons, b) al
menos un emulsionante no iónico disperso en la matriz de
polietilenglicol en una cantidad de 2-50% en peso
del polímero cristalino y emulsionante no iónico, teniendo el
emulsionante no iónico al menos un dominio que es compatible con el
polímero de polietilenglicol y seleccionándose entre ésteres de
ácidos grasos y éteres de alcoholes grasos, y c) al menos una
sustancia activa dispersa de un modo sustancialmente homogéneo en la
matriz de polietilenglicol y/o ubicada en zonas geométricamente bien
definidas dentro de la composición, reduciendo el emulsionante no
iónico y/o la sustancia activa la afinidad por agua de dominios
entre granos y en fisuras de la matriz de polímero cristalino y en
la propia matriz de polímero cristalino, eliminando con ello
sustancialmente la difusión de agua en la interfase entre los
cristales de polímero, de manera que la erosión se consigue
predominantemente por la acción de disolución de un medio acuoso
sobre una superficie o superficies de la composición expuesta al
medio.
Otras composiciones de liberación controlada
basadas en este principio se describen en WO 91/04015, la cual se
refiere a composiciones que proporcionan una liberación regulada,
sin estallido inicial, de una sustancia activa en un tiempo
predeterminado.
La WO 95/22962 describe composiciones de
liberación controlada con una matriz del tipo descrito en WO
98/09066, estando provistas además las composiciones de un revestimiento a base de un derivado de celulosa que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento del tipo que se desmenuza y/o erosiona tras la exposición al medio acuoso a una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se erosiona la matriz en el medio acuoso. Esto permite controlar la exposición de la superficie de la matriz al medio acuoso.
98/09066, estando provistas además las composiciones de un revestimiento a base de un derivado de celulosa que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento del tipo que se desmenuza y/o erosiona tras la exposición al medio acuoso a una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se erosiona la matriz en el medio acuoso. Esto permite controlar la exposición de la superficie de la matriz al medio acuoso.
La US 5.683.719 describe composiciones de
liberación controlada en forma de varillas o tubos extruídas que
comprenden un material activo, celulosa microcristalina y arcilla,
cuyas varillas o tubos están revestidas con un material que permite
que la disolución del material activo proceda de un modo controlado
y cuyas varillas o tubos permiten retener su integridad estructural
durante el periodo de liberación.
Aunque las composiciones de liberación controlada
conocidas tales como las descritas anteriormente proporcionan
grandes ventajas en términos de permitir una liberación controlada,
por ejemplo de orden cero, de una sustancia activa o la liberación
de una sustancia activa de acuerdo con un modelo predeterminado, se
han encontrado no obstante ciertos problemas en conexión con la
administración oral de esta manera de sustancias activas, debido a
las diferencias muy importantes en el entorno químico y físico
encontrado en distintas partes del sistema gastrointestinal.
Especialmente, cuando se desea una liberación de orden cero
constante de una sustancia activa, ha de hacerse frente al problema
que surge cuando la composición pasa en primer lugar a través del
estómago, el cual tiene un pH muy bajo, habitualmente de 2
aproximadamente, junto con un alto grado de agitación debido a
movimientos peristálticos y a la presencia de una cantidad
relativamente grande de líquidos de baja viscosidad, y luego hacia
los intestinos, que tienen un pH prácticamente neutro de alrededor
de 7 y un bajo grado de agitación. Otra complicación a este respecto
es el hecho de que la capacidad de absorción del estómago es en
muchos casos diferente de la de los intestinos y habitualmente mucho
mayor que la de estos últimos. Como resultado de estos dos factores,
la velocidad de suministro de una sustancia activa cuando está
presente en el estómago una determinada composición de liberación
controlada, es normalmente varias veces mayor que la velocidad de
suministro para la misma composición cuando está presente en los
intestinos. Esto constituye evidentemente un inconveniente
importante cuando se desea una liberación de orden cero durante un
largo periodo de tiempo, es decir, varias horas. Otro problema es
que el tiempo de residencia de una composición en el estómago puede
variar tremendamente, por ejemplo desde 1 hora a 4 horas o más
aproximadamente. De este modo, no es posible como tal proporcionar
la liberación de orden cero adaptando simplemente parte de una
composición de liberación controlada a una velocidad de liberación
dada bajo un conjunto dado de condiciones en el estómago y otra
parte de la composición a una velocidad de liberación diferente bajo
otro conjunto de condiciones en los intestinos, debido a que no
existe medio alguno de conocer con anterioridad el tiempo de
residencia en el estómago que surgirá en cualquier caso
determinado.
Yamakita et al. (Biological &
Pharmaceutical Bulletin, Vol. 18, No. 10, 1995, pp.
1409-1416) describen experimentos con ciertos
comprimidos de liberación controlada preparados con un polímero
entero-soluble (acetilsuccinato de
hidroxipropilmetilcelulosa; HPMC-AS) o un polímero
hidrófilo formador de gel (hidroxipropilmetilcelulosa; HPMC) así
como, por ejemplo, lactosa y PEG-6000 para los
comprimidos de HPMC-AS. Se comprobó que los
comprimidos de HPMC-AS eran inadecuados para
fármacos con una baja solubilidad.
Giunchedi et al. (International J.
Pharmaceutics, Vol. 85, 1992, pp. 141-147) proponen
la preparación de gránulos de tres componentes (fármaco/polímero
entérico/polímero hinchable) embebidos en una matriz hidrófila, para
obtener comprimidos diseñados para efectuar la liberación controlada
del fármaco bajo diferentes valores pH.
La presente invención consiste en un desarrollo
adicional basado en las invenciones descritas en WO 89/09066, WO
91/04015 y WO 95/22962. En particular, se ha comprobado de manera
sorprendente que es posible regular el perfil de liberación de estas
y otras composiciones de liberación controlada que contienen una
sustancia activa, mediante la incorporación en la matriz de un
modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de
la matriz en el intervalo de pH ácido encontrado en el estómago,
permitiendo al mismo tiempo la liberación de la sustancia activa una
vez que la composición llega a los intestinos.
De este modo, un aspecto de la invención se
refiere a una composición para la liberación controlada de al menos
una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad
programada previamente de al menos una superficie de la composición,
comprendiendo la composición una matriz que es erosionable en el
medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que
prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más
allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz,
comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie
activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos
un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión
de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7 aproximadamente,
y al menos una sustancia activa.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de producción de una composición para la administración
controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por
erosión a una velocidad programada previamente de al menos una
superficie de la composición, comprendiendo el método formar, por
ejemplo por medios que incluyen extrusión, moldeo por inyección,
moldeo por soplado o moldeo por compresión, una matriz que es
erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la
composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la
composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas
de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero
cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de
superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el
mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para
regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a
7 aproximadamente, y al menos una sustancia activa, y proporcionar
opcionalmente un revestimiento que tiene al menos una abertura para
dejar expuesta al menos una superficie de dicha matriz.
Un aspecto más de la invención se refiere a un
método in vitro para regular la liberación de una sustancia
activa a partir de una composición de liberación controlada en un
entorno correspondiente al intestino delgado con respecto a la
liberación de la misma sustancia activa a partir de la misma
composición en un entorno correspondiente al intestino grueso,
basado en las diferencias de pH entre los intestinos delgado y
grueso, mediante adaptación de la concentración del modificador de
la liberación y/o de la sustancia activa en al menos una zona de la
composición, con el fin de obtener una primera velocidad de
liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al
intestino delgado y una segunda velocidad de liberación de la
sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino
grueso.
Otros aspectos y modalidades preferidas de la
invención resultarán evidentes a partir de la siguiente
exposición.
En una modalidad preferida, la composición de la
invención es una en donde la liberación de la sustancia activa es
adaptada de manera que la velocidad de liberación, en un método de
disolución in vitro correspondiente al entorno del estómago
humano con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como más
adelante se describe, no es sustancialmente mayor que la velocidad
de liberación de la sustancia activa, en un método de disolución
in vitro correspondiente al entorno de los intestinos
humanos, con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como
más adelante se describe.
El término "no es sustancialmente mayor" en
este contexto se refiere al hecho de que la velocidad de liberación
en el método de disolución correspondiente al entorno del estómago
humano, reside preferentemente dentro del intervalo de alrededor de
25-250% de la velocidad de liberación del método de
disolución correspondiente al entorno de los intestinos humanos. De
este modo, la velocidad de liberación en el estómago será
frecuentemente algo mayor que la de los intestinos, pero en ciertos
casos puede ser algo menor. En general, sin embargo, la velocidad de
liberación en el estómago será preferentemente no mayor del 250%
aproximadamente de la velocidad de liberación en los intestinos, más
preferentemente no mayor de 200% aproximadamente, tal como no mayor
de 150% aproximadamente. Similarmente, la velocidad de liberación en
el estómago generalmente no será menor de 50% aproximadamente de la
velocidad de liberación en los intestinos, preferentemente no menor
de 60% aproximadamente, por ejemplo no menor de 75%
aproximadamente.
Con preferencia, el polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua de la matriz comprende un polímero
cristalino de polietilenglicol en donde está dispersado en el mismo
al menos un emulsionante no iónico como agente de superficie activa.
Una matriz adecuada para utilizarse en las composiciones de la
invención es aquella del tipo descrito en WO 89/09066 o WO 91/04015,
a cuya matriz se hace referencia aquí, es decir, una matriz que
contiene un polímero cristalino de polietilenglicol, normalmente con
un peso molecular de al menos 20.000 daltons aproximadamente, en
donde está disperso al menos un emulsionante no iónico. Los
emulsionantes no iónicos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de
ácidos grasos y/o éteres de ácidos grasos, por ejemplo, un éster de
ácido graso y/o éter de ácido graso que tienen cadenas carbonadas de
12 a 24 átomos de carbono, generalmente de 12 a 20 átomos de
carbono, tal como un éster y/o éter de ácido palmítico o ácido
esteárico. Ejemplos son ésteres y éteres de poliglicol, ésteres y
éteres de polietilenglicol, ésteres y éteres polihidroxílicos, y
ésteres y éteres de azúcares tal como un éster o éter de sorbitán.
Un valor HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo)
adecuado es del orden de 4 a 16 aproximadamente. Preferentemente, el
emulsionante no iónico es uno aprobado para utilizarse en productos
que han de ser injeridos por humanos o animales, es decir, productos
farmacéuticos y/o alimentos. Un emulsionante no iónico preferido
para utilizarse en la matriz es estearato de polietilenglicol, en
particular un monoestearato de polietilenglicol, tal como
monoestearato de polietilenglicol 400 ó 2.000. También se pueden
emplear ésteres de ácidos tartárico, cítrico y láctico de mono- y
diglicéridos, así como ésteres de ácidos grasos de glicerol. La
matriz puede incluir además un derivado de celulosa, por ejemplo un
derivado de celulosa seleccionado del grupo consistente en
metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, celulosa
microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa. Entre estos
derivados de celulosa, se prefieren, para incorporarse en la matriz,
hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
Aunque la cantidad de agente de superficie activa
variará en función de factores tales como naturaleza del agente de
superficie activa y características de disolución deseadas de la
matriz, el agente de superficie activa estará presente normalmente
en una cantidad de alrededor de 1-40% en peso de la
matriz, más generalmente de alrededor de 2-30%, por
ejemplo alrededor de 4-20%, tal como alrededor de
5-15%.
Los polímeros cristalinos de polietilenglicol
preferidos para utilizarse en la matriz tienen un peso molecular del
orden de 20.000-35.000 daltons, aunque las
composiciones interesantes de acuerdo con la presente invención
incluirán también aquellas en donde la matriz contiene un polímero
de polietilenglicol con un peso molecular de 20.000 daltons, por
ejemplo del orden de alrededor de 10.000-20.000
daltons.
La matriz de polímero cristalino ha de tener un
punto de fusión que se encuentre por encima de la temperatura del
medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición de la
invención. De este modo, para la administración de un fármaco de uso
humano o veterinario, la matriz tendrá adecuadamente un punto de
fusión de 40-80ºC aproximadamente.
Cuando se hace referencia aquí al hecho de que el
modificador de la liberación funciona para regular la erosión de la
matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7 aproximadamente, esto
significa que el modificador de la liberación es uno que, debido a
su solubilidad dependiente del pH, proporciona a la matriz con
diferentes grados de erosión a distintos valores de pH dentro de
este intervalo. Normalmente, el modificador de la liberación será un
compuesto que sea soluble por encima de un determinado pH en el
intervalo de 5 a 7 aproximadamente, por ejemplo un pH de alrededor
de 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 o 7,0, pero sustancialmente insoluble a
valores más bajos de pH.
El modificador de la liberación se elige
preferentemente entre materiales tradicionalmente usados en la
industria farmacéutica para producir revestimientos entéricos. En la
técnica se conocen varios tipos diferentes de compuestos adecuados
para utilizarse como revestimientos entéricos; véase, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, 1990. Los
modificadores de la liberación se pueden seleccionar en particular
entre una de tres clases generales, concretamente derivados de
celulosa, polímeros de ácido metacrílico y compuestos de gelatina
modificados. Los modificadores de la liberación preferidos incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, así como copolímeros de ácido
metacrílico. Los compuestos de gelatina modificados incluyen
gelatina tratada, por ejemplo, con formaldehído o glutaraldehído.
Ejemplos de polímeros comercialmente disponibles, adecuados como
modificadores de la liberación, son EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S, de
Röhm GmbH, Alemania, y agentes de revestimiento entérico
suministrados por Shin-Etsu Chemical Co., Japón. El
modificador de la liberación estará presente normalmente en la
composición en una cantidad de alrededor de 0,1-10%,
basado en el peso de la matriz, con preferencia de alrededor de
0,5-4%, por ejemplo alrededor de
1-3%, tal como alrededor de
1,5-2,0%. Si se desea, se puede emplear una mezcla
adecuada de más de un modificador de la liberación, con el fin de
obtener un perfil de liberación deseado en cualquier composición
dada.
En una modalidad preferida, la composición de
liberación controlada de la invención comprende además un
revestimiento que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al
menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento uno que
se desmorona y/o se erosiona tras la exposición al medio acuoso, a
una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se
erosiona la matriz en el medio acuoso, permitiendo ello controlar la
exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso. Los
revestimientos de este tipo se describen en WO 95/22962, a cuyo
documento se remite. Estos revestimientos comprenden:
(a) un primer derivado de celulosa que tiene
propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el
medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición, por
ejemplo, una etilcelulosa tal como etilcelulosa que tiene un
contenido en etoxilo de 44,5-52,5%, o acetato de
celulosa, propionato de celulosa o nitrato de celulosa; y al menos
un de:
(b) un segundo derivado de celulosa que es
soluble o dispersable en agua, por ejemplo, un derivado de celulosa
seleccionado del grupo consistente en metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de
celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa,
etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa;
(c) un plastificante, por ejemplo, seleccionado
del grupo consistente en ésteres fosfatos; ésteres ftalatos; amidas;
aceites minerales; ácidos grasos y sus ésteres con polietilenglicol,
glicerina o azúcares; alcoholes grasos y sus éteres con
polietilenglicol, glicerina o azúcares; y aceites vegetales; o un
surfactante no iónico; y
(d) una carga, por ejemplo, seleccionada entre
los excipientes convencionales para comprimidos o cápsulas, tales
como diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes.
Un revestimiento de este tipo puede comprender
además un modificador de la liberación del tipo descrito
anteriormente, de modo que el revestimiento esté provisto de un
perfil de erosión similar al de la matriz en términos de la
velocidad relativa de erosión en el estómago e intestinos,
respectivamente. En este caso, puede ser conveniente incorporar en
el revestimiento una concentración algo más elevada del modificador
de la liberación que la concentración del mismo en la matriz, con el
fin de asegurar que el revestimiento no se erosione en el estómago a
una velocidad más rápida que la matriz.
En otra modalidad preferida, la composición de la
invención estará adaptada para compensar la absorción diferencial en
el tracto gastrointestinal o para proporcionar diferentes
velocidades de liberación de la sustancia activa en el intestino
delgado y en el intestino grueso, por ejemplo, variando la
concentración del modificador de la liberación o del ingrediente
activo en diferentes zonas de la matriz. El perfil de liberación
exacto proporcionado por cualquier matriz determinada en una
composición de liberación controlada de la invención dependerá, como
es lógico, de la naturaleza de la matriz, incluyendo el tipo y
cantidad de polímero cristalino, del agente de superficie activa y
del modificador de la liberación, así como de la naturaleza en
cantidad del ingrediente activo en la matriz y de las
características de un posible revestimiento. Sin embargo, mediante
el ajuste en particular de la concentración del modificador de la
liberación y del ingrediente activo, y utilizando un ensayo de
rutina de las variaciones adecuadas in vitro e in
vivo, el experto en la materia podrá determinar fácilmente
aquellas composiciones que proporcionan el perfil de liberación
deseado para una sustancia activa determinada bajo un conjunto dado
de circunstancias.
Por ejemplo, para obtener una composición con una
primera velocidad de liberación en el intestino delgado y con una
segunda velocidad de liberación en el intestino grueso (presentando
normalmente el intestino delgado un pH ligeramente mayor que el
intestino grueso, es decir, normalmente de alrededor de 7,2 y 6,9,
respectivamente), se puede elegir un modificador de la liberación
que sea soluble a un pH de 7,0 ó 7,1 aproximadamente, pero que sea
sustancialmente insoluble o al menos sustancialmente menos soluble a
valores pH por debajo de 7,0. En este caso, la composición
comprenderá al menos una primera zona con una primera concentración
del modificador de la liberación y opcionalmente al menos una
segunda zona con una segunda concentración del modificador de la
liberación. Un ejemplo de un modificador de la liberación adecuado
para esta finalidad es EUDRAGIT® S, suministrado por Röhm GmbH,
Alemania.
En muchos casos, será preferible que la sustancia
activa se distribuya de un modo sustancialmente homogéneo por toda
la matriz. Una matriz de este tipo será de una producción más
sencilla y, para muchos fines, será suficiente un simple perfil de
liberación obtenido de esta manera. En otros casos, sin embargo,
será conveniente disponer de al menos dos zonas de la matriz que
tienen diferentes concentraciones de sustancia activa, puesto que
ello hace posible obtener perfiles de liberación más complejos, por
ejemplo una liberación pulsátil o una segunda liberación por
estallido de la sustancia activa. Pueden contemplarse, como es
lógico, muchas variaciones diferentes en dicha composición, por
ejemplo, una composición que comprende, además de por lo menos una
zona de matriz que comprende una sustancia activa, al menos una zona
remota que comprende una sustancia activa, opcionalmente dispersa en
una carga, de manera que la zona remota llega a quedar expuesta al
medio acuoso después de un periodo predeterminado de por lo menos 15
minutos aproximadamente después de la administración de la
composición. Estos tipos de composiciones más complejas pueden
incluir también dos o más sustancias activas diferentes en dos o más
zonas diferentes de la composición. También se pueden combinar
modelos de liberación diferentes (es decir, de orden cero y
pulsátil) de manera que una liberación uniforme de una sustancia
activa (por ejemplo, a un nivel de dosificación relativamente bajo)
se alterna con la liberación por estallidos de la misma u otra
sustancia activa (por ejemplo, a un nivel de dosificación más
elevado). Para los expertos en la materia serán evidentes otras
variaciones.
Debido a la naturaleza de la matriz, la difusión
del agua en la composición de la invención queda sustancialmente
limitada a cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz
y, por tanto, la liberación de la sustancia activa es proporcional a
la velocidad de erosión de dichas superficies expuestas de la
matriz. Dado que la presente invención hace posible la adaptación de
la velocidad de erosión teniendo en cuenta las diferentes
condiciones de pH, agitación, absorción y tiempo de residencia que
existen en el estómago e intestinos, el perfil de liberación de
cualquier composición dada se puede adaptar de manera similar, según
sea necesario. En particular, la invención hace posible la obtención
de un perfil de liberación de orden cero aproximadamente durante un
largo periodo de tiempo, por ejemplo, hasta 24 horas aproximadamente
o incluso más, a pesar de las condiciones significativamente
diferentes a las cuales se expone la composición durante dicho
periodo de tiempo prolongado, mientras pasa a través de las diversas
porciones del sistema gastrointestinal. Esto constituye
evidentemente una tremenda ventaja y que mejora enormemente la
utilidad y variedad de posibles usos de dichas composiciones de
liberación controlada.
En una versión preferida de la invención, la
composición presenta una forma geométrica que permite que un área
superficial sustancialmente constante llegue a quedar expuesta
durante la erosión de la matriz. Por ejemplo, se puede tratar de una
varilla cilíndrica provista de un revestimiento a base de un
derivado de celulosa del tipo anteriormente descrito, teniendo el
revestimiento una abertura en uno o ambos extremos. El término
"varilla cilíndrica" como se utiliza en este contexto deberá
ser entendido como comprendiendo no solo aquellas formas geométricas
que tienen una sección transversal sustancialmente circular, sino
también otras formas sustancialmente cilíndricas, por ejemplo,
aquellas que tienen una sección transversal algo aplanada, por
ejemplo, una sección transversal con una forma sustancialmente
ovalada o de elipse. Igualmente, el experto en la materia entenderá
que la forma acabada específica de la composición de la invención
puede comprender ciertas modificaciones menores, con el fin de
facilitar el uso de la composición en cuestión. Por ejemplo, una
composición en forma de varilla cilíndrica para el suministro de un
polvo farmacéutico puede presentar extremos redondeados con el fin
de evitar posibles daños o molestias cuando la composición se
introduce en el cuerpo.
La sustancia activa a administrar mediante las
composiciones de liberación controlada de la invención es en
particular una sustancia biológicamente activa para la cual se desea
una liberación continua o de otro modo controlada en un entorno
acuoso, por ejemplo, un fármaco para uso humano o veterinario, o una
vitamina u otro suplemento nutritivo. Las composiciones son
especialmente adecuadas para la administración de una sustancia
farmacéuticamente activa, en particular un polvo farmacéuticamente
activo, a humanos o animales. La sustancia o sustancias
farmacéuticamente activas incluidas en las composiciones de la
invención se puede elegir entre una amplia variedad de categorías
terapéuticas, en particular entre sustancias que pueden ser
administradas convenientemente por vía oral y para las cuales se
desea que al menos parte de la liberación tenga lugar mientras la
composición está ubicada en los intestinos.
El contenido de la sustancia activa en la matriz
puede variar dentro de amplios límites. De este modo, muchas
sustancias activas pueden estar presentes convenientemente en una
cantidad de hasta 60% aproximadamente, en general de hasta 50%
aproximadamente, en peso de la composición. Queda contemplado que un
contenido en sustancia activa de alrededor del 70% es el contenido
máximo que permitirá todavía un contenido suficiente de la matriz de
polímero cristalino, del agente de superficie activa y del
modificador de la liberación en la composición. Por otro lado, la
sustancia activa puede estar presente en la composición en
cantidades mucho más pequeñas, dependiendo de la naturaleza y
concentración de la sustancia activa en cuestión. El experto en la
materia podrá determinar fácilmente la cantidad máxima de cualquier
sustancia activa dada que puede incorporarse en la matriz sin que
surja ningún efecto adverso sobre las características de disolución
de la matriz.
Las composiciones de liberación controlada se
pueden producir por métodos conocidos per se en la técnica,
por ejemplo, empleando los métodos descritos en WO 89/09066, WO
91/04015 y WO 95/22962, o bien empleando otros métodos conocidos en
la industria farmacéutica o utilizados en la producción de
materiales a base de polímeros. Una ventaja importante de las
composiciones de la invención es que las mismas se pueden producir
mediante métodos relativamente simples y económicos. Para las
composiciones sin revestimiento, se puede emplear cualquier método y
aparato adecuado de extrusión o de moldeo por inyección. Para las
composiciones provistas de un revestimiento, ejemplos no limitativos
de métodos de producción adecuados incluyen los siguientes:
- co-extrusión a) del material de
matriz con la sustancia activa dispersa en el mismo y b) del
revestimiento;
- moldeo por inyección del revestimiento y
posterior moldeo por inyección de la matriz que contiene la
sustancia activa;
- moldeo por inyección del revestimiento y
posterior moldeo por inyección de capas alternas que comprenden al
menos una capa que incluye material de matriz y al menos una capa
que incluye la sustancia activa;
- moldeo por inyección de la matriz que contiene
la sustancia activa, o bien moldeo por inyección de capas alternas
que comprenden al menos una capa que incluye material de matriz y al
menos una capa que incluye la sustancia activa, en un tubo
preformado que forma el revestimiento;
- extrusión o moldeo por inyección de la matriz
que contiene la sustancia activa, seguido por revestimiento por
inmersión.
En general, los componentes de la matriz, es
decir, un polímero cristalino, un emulsionante no iónico u otro
agente de superficie activa y un modificador de la liberación, se
mezclarán mientras se calienta a una temperatura suficiente para
fundir el polímero, y mientras se agita, con el fin de obtener una
mezcla sustancialmente homogénea. La sustancia activa se puede
añadir a esta mezcla antes o después del calentamiento, según
resulte más adecuado. La mezcla fundida es entonces, por ejemplo,
extruída o inyectada. Para la preparación de una composición de
liberación pulsátil de la sustancia activa, la sustancia activa se
puede incluir convenientemente en el material de la matriz, siendo
la mezcla de sustancia activa y material de matriz, por ejemplo,
extruída o inyectada en capas que se alternan con capas de la matriz
sin la sustancia activa.
Para los expertos en la materia resultará
evidente que la cantidad de sustancia activa y las dimensiones y
forma específica de la composición de la invención variarán de
acuerdo con la naturaleza de la sustancia activa en cuestión, así
como del uso al que esté destinada la composición. La dosis
particular de la sustancia activa a administrar a una persona o
animal dependerá así de factores tales como estado y edad del
paciente y del estado particular a tratar.
Las figuras 1 y 2 muestran los perfiles de
liberación para composiciones seleccionadas según la invención
ensayadas en la forma más adelante descrita, es decir, a un pH de
2,0 y con agitación a 150 RPM durante un periodo de 4 horas, seguido
por un pH de 7,2 y agitación a 30 RPM durante el resto del ensayo.
En ambas figuras, los perfiles de liberación comenzando en el tiempo
= 0 muestran la liberación medida durante las primeras 4 horas a pH
ácido y con alta agitación, mientras que los perfiles de liberación
que comienzan en el tiempo = 240 min muestran la liberación durante
el resto del ensayo una vez que las composiciones han sido
transferidas a un recipiente con pH neutro y baja agitación. La
línea vertical en el tiempo = 240 min indica el punto en el cual las
composiciones fueron transferidas desde el primer recipiente (ácido)
al segundo recipiente (neutro). Ha de observarse que para los
perfiles de liberación ácidos que comienzan en el tiempo = 0, solo
es relevante la liberación durante las primeras 4 horas, siendo la
parte restante de las curvas simplemente el resultado de las
mediciones automáticas realizadas en el primer recipiente.
La figura 1 muestra la liberación para
composiciones preparadas según el siguiente ejemplo 2.
La figura 2 muestra la liberación para
composiciones preparadas según el ejemplo 5.
La invención será ilustrada adicionalmente por
los siguientes ejemplos no limitativos.
En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes
son en peso.
El método general para la preparación de las
composiciones de liberación controlada descritas a continuación es
como sigue:
Se mezcla el PEG 35.000 durante 1 minuto en un
mezclador en seco de alta velocidad (Robot Coupe) a velocidad media.
Los otros ingredientes, a excepción del monoestearato de PEG 2.000 y
de la cera microcristalina, se mezclan entonces entre sí y se añaden
al mezclador en seco de alta velocidad, en donde se mezclan con el
PEG a velocidad media durante 1 minuto. El monoestearato de PEG
2.000 y, cuando sea aplicable, la cera microcristalina se funden en
una placa de calentamiento a una temperatura de
100-150ºC y luego se añaden a la mezcla de los otros
ingredientes mientras se mezcla a velocidad baja. Después de mezclar
durante 70 segundos, se raspan el fondo y los laterales del
mezclador con una espátula para obtener una mezcla homogénea y se
continúa la mezcla durante otros 20 segundos a baja velocidad. Se
deja enfriar entonces la mezcla a temperatura ambiente y la misma se
encuentra lista para ser alimentada a una máquina de moldeo por
inyección.
Las composiciones se prepararon mediante moldeo
por inyección (Arbourg Allrounder) empleando un solo molde unitario,
para obtener una composición que contiene una matriz cilíndrica
interna con dimensiones de 4x12 mm. Las composiciones estaban
provistas de un revestimiento cilíndrico que tiene un espesor máximo
de 0,4 mm.
Las composiciones descritas a continuación fueron
ensayadas empleando un método y aparato de ensayo de la disolución
como se describe en USP 23, NF 18 (The United States Pharmacopeia,
1995). El aparato del ensayo (instrumento Erweka equipado con 6
recipientes) corresponde al "aparato 2" descrito en USP 23, es
decir, un aparato que utiliza un elemento de paleta agitadora. El
método de ensayo comprende colocar una composición a ensayar en un
recipiente con un pH ácido de 2,0 y con agitación a 150 RPM durante
un periodo de 4 horas, tras lo cual la composición se transfiere a
otro recipiente con un pH neutro de 7,2 y con agitación a 30 RPM. La
composición permanece en este recipiente con pH neutro y con baja
agitación durante el resto del ensayo. Los tampones son como los
especificados por USP, es decir, un tampón de KCl/HCl para pH 2,0 y
un tampón de fosfato para pH 7,2. Los dos recipientes simulan las
condiciones del estómago e intestinos, respectivamente, en términos
de pH, agitación (movimientos peristálticos) y tiempo de residencia.
En los siguientes ejemplos, la disolución de las composiciones se
determina empleando un método colorimétrico basado en la coloración
con tartrazina.
(Ejemplo
comparativo)
Se prepararon composiciones de matriz de
liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:
| PEG 35.000 | 40% |
| Almidón de patata | 46% |
| Etilcelulosa (Ethocel 50M) | 3% |
| Tartrazina | 1% |
| Monoestearato de PEG 2.000 | 10% |
Las composiciones fueron ensayadas en la forma
antes descrita. A 150 RPM y pH 2,0, se erosionó el 100% de la matriz
en menos de las 4 horas estipuladas por la USP (promedio 3,5 horas).
A 30 RPM y pH 7,2, la matriz se erosionó en 11 horas según un modo
de orden cero.
Se prepararon composiciones de matriz de
liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:
| PEG 35.000 | 32% |
| Nifedipina | 55% |
| Tartrazina | 1% |
| Colesterol | 2% |
| AQOAT* | 3% |
| Monoestearato de PEG 2.000 | 7% |
| * Acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de Shin-Etsu | |
| Chemical Co., Japón. |
La composición proporcionó una liberación
sustancialmente de orden cero durante un periodo de 10 horas
aproximadamente. El perfil de liberación de esta composición se
muestra gráficamente en la figura 1.
Se prepararon composiciones de matriz de
liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:
| PEG 35.000 | 29,5% |
| Nifedipina | 55% |
| Tartrazina | 1% |
| Cera microcristalina | 3% |
| AQOAT | 5% |
| Monoestearato de PEG 2.000 | 6,5% |
Debido a la cantidad relativamente grande del
modificador de la liberación en esta composición, no se obtuvo
liberación alguna del ingrediente activa en un entorno ácido. La
disolución de la composición en un entorno neutro tuvo lugar durante
un periodo de 10 horas aproximadamente.
Se prepararon composiciones de matriz de
liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:
| PEG 35.000 | 32% |
| Nifedipina | 55% |
| AQOAT | 2,5% |
| Tartrazina | 1% |
| Etilcelulosa | 2,5% |
| Monoestearato de PEG 2.000 | 7% |
Esta composición proporcionó una liberación
sustancialmente de orden cero durante un periodo de
10-11 horas aproximadamente.
Se prepararon composiciones de matriz de
liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:
| PEG 35.000 | 30,4% |
| Nifedipina | 55% |
| AQOAT | 3% |
| Acido sórbico | 5% |
| Monoestearato de PEG 2.000 | 6,6% |
Esta composición proporcionó una liberación
sustancialmente de orden cero durante un periodo de 18 horas
aproximadamente. El perfil de liberación de la composición se
muestra gráficamente en la figura 2.
Claims (26)
1. Una composición para la liberación controlada
de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a
una velocidad programada previamente de al menos una superficie de
la composición, comprendiendo la composición una matriz que es
erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la
composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la
composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas
de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero
cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de
superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el
mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para
regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a
7, y al menos una sustancia activa.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
donde la matriz comprende:
i) una sustancia activa;
ii) al menos un polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie
activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo; y
iii) al menos un modificador de la liberación que
es soluble a un pH del orden de 5 a 7 y sustancialmente insoluble a
valores de pH más bajos,
en donde el modificador de la liberación hace que
la composición presente una liberación dependiente del pH de al
menos una sustancia activa.
3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2,
en donde la liberación de la sustancia activa está adaptada de
manera que la velocidad de liberación en un método de disolución
in vitro, correspondiente al entorno del estómago humano con
respecto a los movimientos peristálticos y al pH como aquí se
describe, no es sustancialmente mayor que la velocidad de liberación
de la sustancia activa en un método de disolución in vitro,
correspondiente al entorno de los intestinos humanos con respecto a
los movimientos peristálticos y al pH como aquí se describe.
4. Una composición según la reivindicación 3, en
donde la velocidad de liberación en el método de disolución
correspondiente al entorno del estómago humano se encuentra dentro
del intervalo de 25-250% de la velocidad de
liberación del método de disolución correspondiente al entorno de
los intestinos humanos.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprende un
polímero cristalino de polietilenglicol.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprende un
polímero cristalino de polietilenglicol que tiene, disperso en el
mismo, al menos un emulsionante no iónico.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la
liberación se elige entre materiales tradicionalmente usados en la
industria farmacéutica para producir revestimientos entéricos, en
particular derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico y
compuestos de gelatina modificados.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
donde el modificador de la liberación se elige entre
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílico.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la velocidad
de liberación está presente en una cantidad de
0,1-10%, basado en el peso de la matriz,
preferentemente de 0,5-4%, por ejemplo,
1-3%, tal como 1,5-2,0%.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además un
revestimiento.
11. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además un revestimiento
que tiene al menos una abertura que deja expuesta a por lo menos una
superficie de la matriz, siendo el revestimiento uno que se
desmorona y/o erosiona tras la exposición al medio acuoso, a una
velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se
erosiona la matriz en el medio acuoso, permitiendo ello controlar la
exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso.
12. Una composición según la reivindicación 10 u
11, en donde el revestimiento comprende:
(a) un primer derivado de celulosa que tiene
propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el
medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición, y al menos
uno de:
(b) un segundo derivado de celulosa que es
soluble o dispersable en agua;
(c) un plastificante; y
(d) una carga.
13. Una composición según la reivindicación 12,
en donde el revestimiento comprende además un modificador de la
liberación como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
14. Una composición según la reivindicación 13,
en donde la concentración del modificador de la liberación en el
revestimiento es mayor que la concentración del modificador de la
liberación en la matriz.
15. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que ha sido adaptada para compensar la
absorción diferencial en el tracto gastrointestinal al variar la
concentración del modificador de la liberación o del ingrediente
activo en diferentes zonas de la matriz.
16. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde la sustancia activa está
distribuida de un modo sustancialmente homogéneo por toda la
matriz.
17. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que comprende al menos dos zonas de matriz
que tienen diferentes concentraciones de la sustancia activa.
18. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende, además de por lo menos
una zona de matriz que incluye una sustancia activa, al menos una
zona remota que comprende una sustancia activa, opcionalmente
dispersa en una carga, de manera que la zona remota llega a quedar
expuesta al medio acuoso después de un periodo predeterminado de por
lo menos 15 minutos aproximadamente después de la administración de
la composición.
19. Una composición según la reivindicación 17 ó
18, que comprende diferentes sustancias activas en diferentes zonas
de la composición.
20. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la
liberación es un compuesto que es soluble por encima de un pH
determinado del orden de 5 a 7, por ejemplo, un pH de 5,0, 5,5, 6,0,
6,5 ó 7,0, pero sustancialmente insoluble a valores de pH más
bajos.
21. Un método de producción de una composición
para la administración controlada de al menos una sustancia activa
en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada
previamente de al menos una superficie de la composición,
comprendiendo el método formar una matriz que es erosionable en el
medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que
prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más
allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz,
comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie
activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos
un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión
de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7, y al menos una
sustancia activa, y proporcionar opcionalmente un revestimiento que
tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una
superficie de dicha matriz.
22. Método según la reivindicación 21, en donde
la matriz comprende
i) una sustancia activa;
ii) al menos un polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie
activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo; y
iii) al menos un modificador de la liberación que
es soluble a un pH del orden de 5 a 7 y sustancialmente insoluble a
valores de pH más bajos,
en donde el modificador de la liberación hace que
la composición presente una liberación dependiente del pH de al
menos una sustancia activa.
23. Método según las reivindicaciones 21 ó 22, en
donde la matriz se forma empleando medios que incluyen técnicas de
extrusión, moldeo por inyección, moldeo por soplado o moldeo por
compresión.
24. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, en donde la composición se define como en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, en donde la composición se define como en
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, en donde el
revestimiento se aplica mediante moldeo por inyección, extrusión y/o
revestimiento por inmersión.
26. Un método in vitro para regular la
liberación de una sustancia activa a partir de una composición de
liberación controlada en un entorno correspondiente al intestino
delgado con respecto a la liberación de la misma sustancia activa a
partir de la misma composición en un entorno correspondiente al
intestino grueso, basado en las diferencias de pH entre los
intestinos delgado y grueso, en donde la composición comprende una
matriz que es erosionable en el fluido intestinal y que
prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más
allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz,
comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino
sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie
activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos
un modificador de la liberación que es soluble a un vapor pH de 7,0
o mayor, pero sustancialmente menos soluble o sustancialmente
insoluble a valores pH por debajo de 7,0, y al menos una sustancia
activa, comprendiendo el método adaptar la concentración del
modificador de la liberación en al menos una primera zona de la
composición, con el fin de obtener una primera velocidad de
liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al
intestino delgado y una segunda velocidad de liberación de la
sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino grueso,
y opcionalmente proporcionar la composición con al menos una segunda
zona que comprende una segunda concentración del modificador de la
liberación.
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