JPH0246008B2 - Nifuejipinjizokuseiseizainoseizohoho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニフエジピンの新規な固形製剤の製造
方法に関する。さらに、詳しくは、本発明は、易
吸収性でありかつ持続性に優れたニフエジピン製
剤の製造方法に関する。 ニフエジピンは優れた冠血管拡張作用及び降圧
作用を有するので、狭心症や高血圧症等の治療剤
として臨床に用いられている物質である。ニフエ
ジピンの結晶は水に難溶性で消化管より吸収され
にくいため、易吸収性製剤として開発されたもの
が種々提案されている。例えば、ニフエジピンを
液状ポリエチレングリコールに溶解し、この溶液
を軟カプセルに充填する方法（特公告昭54−
34048号公報）や、ニフエジピンを固溶体として
製剤化する方法（特開昭54−2316号公報）がそれ
である。かかる方法により製造された製剤は、投
与後速やかにニフエジピンの血漿中濃度が上昇
し、作用発現も速いが、半減期が短いことにより
早朝時の心臓発作防止、急激な血漿中濃度上昇に
よる副作用の発現防止及び降圧作用の持続化等の
目的には適わず、その面から急激なニフエジピン
の放出を適正治療血漿中濃度に抑えた持続性の製
剤が望まれている。 本発明者らは、先に、ニフエジピンの固形製剤
に関し、その溶出性の改善について鋭意研究した
結果、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、
乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイトおよび水酸化アルミナ・マグネシ
ウムからなる群から選ばれた１種又は２種以上と
カゼインとをニフエジピンと共に混合状態として
共粉砕して得られた微粉状組成物を含有せしめる
ことによつて、ニフエジピンの溶出性の著しく優
れた固形製剤を得ることに成功したが（特願昭57
−210617号、特開昭59−101423号公報）、本発明
は、上記特願昭57−210617号の固形製剤の製造方
法を、さらに、改善したものであつて、難溶性で
あるニフエジピン結晶の吸収性の向上をはかると
ともに、１回の服用によつて長時間にわたり治療
効果が期待できる程度の血漿中濃度を保ち、延い
ては薬剤の投与回数を削減し、患者の負担を減ら
すことができるニフエジピンの固形製剤が得られ
るという新規なニフエジピン固形製剤の製造方法
を提供するものである。以下に、本発明による新
規なニフエジピン製剤の製造方法について詳述す
る。 本発明によるニフエジピンの固形製剤の製造方
法は、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、
乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイトおよび水酸化アルミナ・マグネシ
ウムからなる群から選ばれた１種又は２種以上と
カゼインとをニフエジピンと共に混合状態として
共粉砕して得られる微粉状組成物を、さらに腸溶
性被覆剤、可塑剤及び高級脂肪酸エステルと共に
混合状態として共粉砕し、得られた組成物を乾式
造粒することを特徴とする。 本発明の方法により乾式造粒によつて得られた
顆粒、細粒を製品化するには、カプセルに充填
し、カプセル剤としてもよく、顆粒又は細粒に賦
形薬を加え、打錠機を用いて圧縮成型し錠剤とし
てもよい。一般に、粉体の粉砕には、乳鉢と乳
棒、ハンマーミル、ボールミル及びジエツトミル
などを用いる方法が知られているが、本発明の製
造方法における共粉砕の操作としては振動ボール
ミルを用いるのが好ましい。上記の微粉状組成物
は、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロ
タルサイトおよび水酸化アルミナ・マグネシウム
からなる群から選ばれた１種又は２種以上とカゼ
インとをニフエジピンと共に混合状態として共粉
砕して得られるものでなければならず、それは本
発明の必須の要件の一つである。すなわち、上記
の微粉状組成物の成分と同一の各成分をそれぞれ
別々に粉砕し、それらを混合したものを使用して
も、ニフエジピンの溶出性の向上という所期の目
的は達成されない。上記の微粉状組成物の成分を
混合状態とする際の配合比率は使用する成分の種
類によつても種々異なつた割合の範囲にあるが、
ケイ酸マグネシウムを単独で用いた場合は、通常
ニフエジピン１重量部に対し、カゼインは１重量
部以上、好ましくは1.5〜20重量部、ケイ酸マグ
ネシウムは0.2〜９重量部、好ましくは0.3〜５重
量部である。この微粉状組成物を調製するにあた
つては、賦形剤としてブドウ糖、果糖、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、マルトー
ス、乳糖、しよ糖などの水溶性糖類を加えると、
共粉砕の操作が容易となり、またそれにより、カ
ゼイン及びケイ酸マグネシウムその他の使用成分
の使用量を減少せしめることができる。例えば、
ニフエジピン１重量部に対し乳糖６重量部を賦形
剤として用いた場合は、カゼイン0.1重量部以上、
好ましくは0.2〜10重量部、ケイ酸マグネシウム
0.15〜７重量部、好ましくは0.15〜３重量部を用
いればよく、その目的を達成することができる。 本発明方法においては、上記の微粉状組成物に
対して、次に、腸溶性被覆剤、可塑剤及び高級脂
肪酸エステルを共用して、混合状態として共粉砕
するが、腸溶性被覆剤の例としては、酢酸フタル
酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、メチルメタアクリル酸共重合
体、ポリビニルアセテートフタレート、セルロー
スアセテートサクシネート、スチレンマレイン酸
共重合体があげられる。これらは、単独で、ある
いは２種以上の混合物として使用することができ
る。可塑剤の例としては、ポリエチレングリコー
ル、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート、プロピレングリコール、アセチ
ル化モノグリセライドがあげられる。これらは単
独で、あるいは２種以上の混合物として使用する
ことができる。上記の腸溶性被覆剤は、前記の微
粉状組成物１重量部に対し、１重量部以上、好ま
しくは1.3〜2.3重量部、上記の可塑剤は、0.1重量
部以上、好ましくは0.13〜0.38重量部を加えられ
る。本発明の方法において用いる高級脂肪酸エス
テルとしては、シヨ糖脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルを
あげることができる。この高級脂肪酸エステルの
使用量は、他の成分の総量に対し、２％以上、好
ましくは６〜12％である。 高級脂肪酸エステルが可塑剤の作用を有する物
質である場合には、本発明の方法においては、可
塑剤の使用を省略することができる。 前記の微粉状組成物に対し、これら各成分を混
合状態として共粉砕し、得られた組成物を乾式造
粒法により造粒して、顆粒又は細粒とする。 可塑剤としては、ポリエチレングリコールは、
好ましいものの一つであるが、これは、室温で固
体で、分子量4000〜20000のものが適当である。
また、高級脂肪酸エステルとしては、シヨ糖脂肪
酸エステルが好ましいものの一つであるが、この
ものはHLB1〜８好ましくはHLB1〜２のものが
適当である。高級脂肪酸エステルは、その添加量
の増減によつて、ニフエジピンの溶出速度をコン
トロールすることができる。 従来、持続性製剤の製造方法の１つとして、腸
溶性高分子化合物あるいは油脂類等を顆粒剤、細
粒剤及び錠剤の表面に被覆することによつて主薬
放出をコントロールする方法が行われている。し
かし、これらの方法は何れも腸溶性高分子化合
物、油脂類などを有機溶媒に溶解し、核となる顆
粒剤、細粒剤、錠剤の表面にフイルムコーテイン
グを施す方法であり、これらのコーテイング工程
では非常に多量の溶媒が使用されるため、製品中
に残存する溶媒の人体への影響を考慮し、また、
有機溶媒を除去するエネルギーの節減の観点か
ら、溶媒を使用しない方法が要望されていた。本
発明方法は、有機溶媒を全く使用することなく、
易吸収性、持続性に優れたニフエジピン固形製剤
を提供する極めて優れた方法である。本発明方法
により得られた顆粒又は細粒は、従来の顆粒表面
だけのコーテイングではないため、フイルムが剥
がれて効果が損われる心配がなく、顆粒に賦形薬
を加えて打錠機により圧縮成型した場合、錠剤が
崩壊、分散した後も、打錠前の顆粒剤と同様の効
果を示す。 つぎに本発明の実施例を示すが、これらの実施
例によつて本発明が限定されるものではない。 実施例 １ ニフエジピン30ｇ、カゼイン（食品添加物用）
45ｇ及びケイ酸マグネシウム（日本薬局方）30ｇ
を振動ボールミル（中央化工機工業製MB−１
型）を用いて共粉砕した。共粉砕の操作は、容量
3.4のアルミナ製容器に直径20mmのアルミナ製
ボール200個及び直径30mmのアルミナ製ボール40
個を入れ、120分間粉砕することにより行つた。
この共粉砕物42ｇに、酢酸フタル酸セルロース
（日本薬局方）84ｇ、ポリエチレングリコール
6000（日本薬局方）14.4ｇ及びシヨ糖脂肪酸エス
テル（HLB2、食品添加物：第一工業製薬製）
13.2ｇを添加し、振動ボールミルを用い20分間共
粉砕した後、得られた組成物を、乾式造粒機（フ
ロイント産業製ローラーコンパクターTF−156
型）を用いて16〜30メツシユの顆粒とした。 得られた顆粒は、カプセル充填機を用いて１カ
プセル当たり、その128mg（ニフエジピンとして
10mg）を充填して硬カプセル剤とした。 実施例 ２ 実施例１の方法で製した16〜30メツシユの顆粒
3.2Kgを用い、それに乳糖1.05Kgとコーンスター
チ2.45Kgを混合し、乾式造粒機（フロイント産業
製ローラーコンパクターTF−156型）を用いて顆
粒を製造した。得られた20〜50メツシユの顆粒
3.5Kgに、カルボキシメチルセルロース（五徳薬
品製NS−300）0.75Kg及びステアリン酸マグネシ
ウム0.05Kgを加えて均等に混合し、ロータリー式
打錠機（畑鉄工所製HT・AP38S−型）を用い
て１錠の重量300mgの錠剤（ニフエジピン10mg含
有）を製した。 以下に、本発明方法で得られたニフエジピン固
形製剤に対する各種試験の結果を示す。 実験例 １ 実施例１の製法により得られた顆粒について日
本薬局方（JPX）の溶出試験法第２法（パドル
法）により試験を行つたところ、約12時間にわた
り徐々にニフエジピンが溶出することを確認し
た。第１図に実施例１の製法により得られた顆粒
Ａ及びニフエジピン30ｇ、カゼイン45ｇ及びケイ
酸マグネシウム30ｇを振動ボールミルを用いて実
施例１と同一条件で120分間共粉砕した粉砕物70
ｇに、乳糖184ｇ及びステアリン酸マグネシウム
２ｇを加えて均等に混合し、乾式造粒機（フロイ
ント産業製ローラーコンパクターTF−156型）を
用いて製した16〜30メツシユの顆粒Ｂの溶出曲線
を示した。 溶出試験は次のようにして行つた。 試験液としてPH6.8リン酸緩衝液900mlを用い、
37±0.5℃に保ちながらニフエジピン10mgに対応
する量の試料を投入し、パドルを100r.p.m.で回
転させ、一定時間毎に溶出液を採取し、メンブラ
ンフイルター（poresize0.8μ）を用いてろ過し
た。ろ液５mlをとり、エーテルで抽出し、エーテ
ルを留去した後、エタノール５mlを加え、紫外吸
光光度法（波長360nm）により定量した。 実験例 ２ シヨ糖脂肪酸エステル（HLB2、食品添加物
用：第一工業製膜製）の添加量とニフエジピン溶
解速度の関係を測定した。ニフエジピン30ｇ、カ
ゼイン45ｇ及びケイ酸マグネシウム30ｇを実施例
１と同一条件で120分間共粉砕した粉砕物42ｇに
酢酸フタル酸セルロース84ｇ、ポリエチレングリ
コール6000 14.4ｇとシヨ糖脂肪酸エステル
（HLB2）の添加割合を表１の如く変え、実施例
１の製法に準じて16〜30メツシユの顆粒剤を製し
た。

【表】 表１、組成ａ，ｂ，ｃ，ｄのシヨ糖脂肪酸エス
テル（HLB2）の添加割合により製した顆粒につ
いて日本薬局方（JPX）の溶出試験法第２法（パ
ドル法）により試験を行つたところ、シヨ糖脂肪
酸エステル（HLB2）の添加量増減によつてニフ
エジピンの溶出速度を適宜コントロールできるこ
とが確認できた。 なお、溶出試験は実験例１と同様の方法で行つ
た。 第２図に上記表に示した組成ａ，ｂ，ｃ，ｄの
顆粒におけるニフエジピンの溶出曲線を示した。 実験例 ３ 健常な成人男子６人に、実施例１によつて得ら
れたニフエジピン10mg含有カプセル剤を１カプセ
ルずつ経口投与し、血漿中ニフエジピン濃度の経
時的変化を測定した。なお対照製剤として市販
品、ニフエジピン10mg含有軟カプセルを用いた。
その結果を第３図に虐漿中濃度推移曲線（グラ
フ）として示した。血漿中濃度推移曲線は６人の
平均値を示した。 第３図は縦軸に血漿中のニフエジピン濃度〔単
位は血漿１ml中のニフエジピン量（ng）〕を、横
軸にニフエジピン製剤投与後の経過時間を表わし
た。この結果から実施例１の製法によつて得られ
たカプセル剤は、−●−線Ａで示されるとおり投
与後徐々に吸収され、12時間においても血漿中に
ニフエジピンが認められる。対照製剤は、−▲−
線Ｂで示されるとおり、投与後、すみやかに吸収
されるが実施例１の製法によつて製したカプセル
剤に比較し持続時間は短かい。本発明方法により
得られた製剤は、実験例１、実験例２、実験例３
の結果からも持続性を有する新規なニフエジピン
固形製剤であることが証明された。 実験例 ４ 実施例１の製法により得られた顆粒について目
本薬局方（JPX）崩壊試験法の第１液（PH1.2）
及び第２液（PH6.8）を試験液として用い、日本
薬局方（JPX）の溶出試験法第２法（パドル法）
により試験を行つたところ、第１液においては、
溶けにくく、第２液においては徐々に溶解するこ
とが確認された。 なお、溶出試験は次のようにして行つた。 試験液として日本薬局方（JPX）崩壊試験法の
第１液（PH1.2）及び第２液（PH6.8）を用い、37
±0.5℃に保ちながらニフエジピン10mgに対応す
る量の試料を投入し、パドルを100r.p.m.で回転
させ、一定時間毎に溶出液を採取し、メンブラン
フイルター（pore size0.8μ）を用いてろ過した。
ろ液５mlをとり、エーテルで抽出しエーテルを留
去した後、エタノール５mlを加え、紫外吸光光度
法（波長360nm）により定量した。 第４図に実施例１の製法により得られた顆粒の
第１液及び第２液における溶出曲線を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図はニフエジピン固形製剤の溶
出試験の結果を図式化したものであり、第３図は
ニフエジピン固形製剤を健常な男子に経口投与し
た場合の血漿中濃度推移曲線である。第１図は、
実験例１に記載した顆粒剤の溶出試験により得ら
れた溶出曲線を示す図であり、縦軸に溶解量
（％）、横軸に溶解時間（hr）をとり、各溶解時間
における溶解量が示されている。図中、−●−は、
顆粒Ａの溶出曲線を示し、−▲−は、顆粒Ｂの溶
出曲線を示す。第２図は、実験例２に記載した表
１の組成ａ，ｂ，ｃ，ｄによつて製した顆粒ａ，
ｂ，ｃ，ｄの溶出試験により得られた溶出曲線を
示す図であり、縦軸、横軸は第１図と同様であ
る。第３図は、実験例３に記載した本発明方法に
より得られたカプセル剤及び対照製剤である市販
品軟カプセル剤を用いて、健常男子の血漿中のニ
フエジピン濃度の推移を測定した結果をあらわす
濃度推移曲線を示す図であり、縦軸には血漿中濃
度（ｎｇ／ml）が、横軸には時間（hr）が示され
ている。図中、−●−は、本発明方法により得ら
れた製剤であるカプセル剤の血漿中ニフエジピン
濃度推移曲線を示し、−▲−は、対照製剤である
市販品軟カプセル剤の血漿中ニフエジピン濃度推
移曲線を示す。第４図は、実験例４に記載した顆
粒の日本薬局方（JPX）第１液（PH1.2）及び第
２液（PH6.8）における溶出曲線を示す図であり、
縦軸、横軸は第１図と同様である。図中、−▲−
は、第１液（PH1.2）における溶出曲線を示し、−
●−は、第２液（PH6.8）における溶出曲線を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾
   燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、
   メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロ
   タルサイト及び水酸化アルミナ・マグネシウムか
   らなる群から選ばれた１種又は２種以上とカゼイ
   ンとをニフエジピンと共に混合状態として共粉砕
   して得られた微粉状組成物を、さらに、腸溶性被
   覆剤、可塑剤及び高級脂肪酸エステルと共に混合
   状態として共粉砕し、得られた組成物を乾式造粒
   することを特徴とするニフエジピン含有持続性製
   剤の製造方法。 ２ 上記の腸溶性被覆剤が酢酸フタル酸セルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、メチルメタアクリル酸共重合体、ポリビニ
   ルアセテートフタレート、セルロースアセテート
   サクシネート、スチレンマレイン酸共重合体から
   選ばれた１種又は２種以上の混合物である特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 上記の可塑剤がポリエチレングリコール、ト
   リアセチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
   オレート、プロピレングリコール、アセチル化モ
   ノグリセライドから選ばれたものである特許請求
   の範囲第１項および第２項各項に記載の方法。 ４ 上記の高級脂肪酸エステルがシヨ糖脂肪酸エ
   ステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン
   脂肪酸エステルから選ばれたものである特許請求
   の範囲１〜３各項に記載の方法。