JP2002087952A - 味遮蔽製薬粒子 - Google Patents

味遮蔽製薬粒子

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JP2002087952A JP2001201173A JP2001201173A JP2002087952A JP 2002087952 A JP2002087952 A JP 2002087952A JP 2001201173 A JP2001201173 A JP 2001201173A JP 2001201173 A JP2001201173 A JP 2001201173A JP 2002087952 A JP2002087952 A JP 2002087952A
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ダニエル・マクティーグ
Narendra Parikh
ナレンドラ・パリック
David W Wynn
デイビット・ダブリュ・ウィン
Ravivaj S Pillai
ラビバ・エス・ピライ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた味を呈するだけでなく即時放出特性を
示す味遮蔽製薬粒子および咀嚼錠を提供する。 【解決手段】 活性成分を含有するコアと、このコアを
被覆するポリマーコーティングとを含み、前記コーティ
ングがａ）腸溶性ポリマー；およびｂ）不溶性膜形成性
ポリマーの混合物を含み、粒子の表面には活性成分が存
在しない味遮蔽粒子およびこれから作製される咀嚼錠。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本出願は２０００年６月３０
日出願の米国仮特許出願第６０／２１５，５０５号の優
先権を主張する。本発明は溶腸性ポリマーと不溶性膜形
成性ポリマーの混合物であるポリマーコーティングを含
む味遮蔽製薬粒子に関する。この被覆された粒子は意外
にも即時放出特性を示す咀嚼錠を作成するのに使用する
ことができる。
【０００２】
【従来の技術】経口投与用の製薬は典型的には固形状で
錠剤、カプセル剤、丸剤、薬用ドロップ剤、または顆粒
剤として提供されている。錠剤は全体を嚥下し、口中で
咀嚼し、または口腔内で溶解される。咀嚼錠は典型的に
は、活性医薬粒子と他の不活性成分（賦形剤）とを含む
混合物から作製され、全体を嚥下するための錠剤を提供
するのが実際的でない製薬を投与するために用いられる
ことが多い。咀嚼錠では、咀嚼行為は錠剤が崩壊するの
で錠剤粒子を分解させるのに役立ち、消化管による吸収
速度を向上できる。咀嚼錠は小児科の患者および老人病
患者における医薬投与を向上するのに用いられることが
多い。ある医薬粒子は苦さなどの不快な味を持つ。これ
らから咀嚼錠を作製するにはそれらの味を、たとえば粒
子をコーティング組成物に分散させるか、またはこれで
被覆することにより、遮蔽する必要がある。コーティン
グ組成物の性質によって、それから作製した粒子および
錠剤の溶解または放出特性を変えることができる。
【０００３】たとえば、米国特許第５，５３６，５０７
号（Abramowitz他）は１種以上の製薬的活性物質を含有
する３成分製薬処方であって８０％を越える活性物質が
大腸で放出されるものに関する。この処方は製薬的活性
物質、微結晶性セルロース、ｐＨ−感受性ポリマーおよ
び任意的な浸透圧調整剤を含むコアを含む。このコアを
覆って、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ（ポリ（エチル
アクリレート、メチルメタクリレート)トリメチルアン
モニオエチル メタクリレート クロライド）またはエ
チルセルロースのような非水溶性ポリマー、可塑剤およ
び抗凝集剤を含む徐放性コーティング組成物が存在して
いる。さらにこの徐放性コーティング組成物を覆ってい
るのはセルロースアセテートフタレート、セルロースア
セテートトリメタレート、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ
３０Ｄ（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート））
のような腸溶性コーティングである。米国特許第５，６
８１，５８４号（Savastano他）はもう一つの徐放性医
薬送達装置に関する。この場合は、医薬送達の標的部位
は胃腸管、特に結腸内にある。この装置は活性成分を次
の３つに分かれた層:１）バインダ、浸透圧剤、および
潤滑剤を含む徐放性ジャケット；２）セルロースアセテ
ート、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ート、またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（ポリ（エ
チルアクリレート、メチルメタクリレート））、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ ＲＬ（ポリ（エチルアクリレート、メチル
メタクリレート）トリメチルアンモニオエチルメタクリ
レートクロライド）またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（ポ
リ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）トリ
メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）か
らなっていてもよい半透膜；および３）セルロースアセ
テートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートのような腸溶性ポリマー、で被覆して
なる固形コアからなる。
【０００４】カナダ特許出願第２，０６８，３６６号は
マイクロカプセル組成物およびその作製方法を記載して
いる。このマイクロカプセルの溶解特性は標準的なマイ
クロカプセル化錠剤に対してｐＨ約６．８で測定したと
きに約２５％、好ましくは約４０％、さらに好ましくは
約５０％低減されている。カナダ特許出願第２，０６
８，３６６号のマイクロカプセル組成物は製薬的活性成
分のコーティング溶液への懸濁液または分散液を噴霧乾
燥することにより作製される。このコーティング溶液は
３重量％乃至７５重量％の水不溶性ポリマーを含有す
る。このコーティング溶液は任意に腸溶性、逆腸溶性
（reverse enteric）または水溶性ポリマーを含んでい
てもよい。本出願の実施例３ではエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ
ートおよびジクロロメタンをソジウムジクロフェナック
（sodium diclofenac）とともに噴霧乾燥した。この腸
溶性被覆ジクロフェナックの、図３に示す放出特性は、
ｐＨ７．５の溶液で３０分後にこの医薬の８０％未満が
放出されたことを示している。米国特許第４，８００，
０８７号（Mehta）は製薬的活性化合物をポリマーコー
ティングによりマイクロカプセル化した味遮蔽製薬組成
物に関する。このポリマーコーティングは高温膜形成性
ポリマーを可塑剤または低温膜形成性ポリマーと併用し
て含む。この高温膜形成性ポリマーはエチルセルロース
または他のセルロースポリマーあるいは好ましくはＥｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄであってもよく、これは腸溶性
ポリマーである。低温膜形成性ポリマーは好ましくはＮ
Ｅ３０Ｄであり、これは水溶液中で膨潤する非腸溶性ポ
リマーである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は即時放出特
性を持つ味遮蔽製薬処方が腸溶性ポリマーと不溶性膜形
成性ポリマーの混合物を含む連続的ポリマーコーティン
グを用いて作製できることを見出した。このポリマーコ
ーティングは医薬粒子の全表面を被覆して、これら粒子
の表面に実質的に活性成分が存在しないようにするのに
用いられる。本発明の被覆粒子は可塑剤を用いる必要が
なく十分な弾力性を示し、かつ錠剤製造中の一体性を維
持し、咀嚼中に口中に医薬が放出されるのを防止するの
で好適である。これらの被覆粒子から作製された咀嚼錠
は優れた味を呈するだけでなく、さらに意外にも即時放
出特性を示す。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は活性成分を含有
するコアと、このコアを被覆するポリマーコーティング
とを含み、前記コーティングがａ）腸溶性ポリマー；お
よびｂ）不溶性膜形成性ポリマーの混合物を含み、粒子
の表面には活性成分が存在しない味遮蔽粒子を提供す
る。本発明はまた、味遮蔽粒子の顆粒状団塊（agglomer
ate）を含む咀嚼錠であって、各粒子が活性成分を含有
するコアと、このコアを被覆するポリマーコーティング
とを含み、前記コーティングがａ）腸溶性ポリマー；お
よびｂ）不溶性膜形成性ポリマーの混合物を含み、粒子
の表面には活性成分が存在しない咀嚼錠を提供する。さ
らに本発明は活性成分を含む粒子の味遮蔽方法であっ
て、前記粒子に連続的ポリマーコーティングを適用し、
前記コーティングはａ）腸溶性ポリマー；およびｂ)不
溶性膜形成性ポリマーの混合物を含む味遮蔽方法を提供
する。
【０００７】
【発明の実施の形態】味遮蔽粒子のコアは多数の活性成
分のうち任意の一つを含んでいればよい。適当な活性成
分としては広く、鎮痛剤、充血除去剤、去痰剤、鎮咳
剤、抗ヒスタミン剤、胃腸薬、利尿剤、気管支拡張剤、
睡眠誘発剤、ビタミンおよびミネラル剤、抗感染薬、お
よびこれらの混合物、特に不快な味を伴うものが挙げら
れる。好適な活性成分の一類としては非ステロイド系抗
炎症薬（NSAIDs）、たとえばイブプロフェン、ケトプロ
フェン、フルルビプロフェン、ナプロクセン、ジクロフ
ェナック、ロフェコクシブ、セレコキシブ、およびアス
ピリンが挙げられる。この活性成分はまたアセトアミノ
フェン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノール
アミン、クロルフェニラミン、デクストロメトルファ
ン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリ
ジン、ファモチジン、ロペラミド、ラニチジン、シメチ
ジン、アステミゾール、ロラタジン、デスロラタジン、
フェキソフェナジン、セチリジン、制酸剤、これらの混
合物および製薬上許容し得る塩類または代謝物から選択
してもよい。最も好ましくは、この活性成分はアセトア
ミノフェン、イブプロフェン、プソイドエフェドリン、
デクストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、クロル
フェニラミン、ロラタジン、炭酸カルシウム、水酸化マ
グネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水
酸化アルミニウム、それらの混合物およびそれらの製薬
上許容し得る塩類からなる群から選択される。
【０００８】上記粒子のコアは純粋な結晶性活性成分を
含んでいてもよく、または活性成分と当該技術において
公知の任意的成分、たとえばバインダ、賦形剤その他の
との混合物を含んでいてもよい。コアの形成は、高剪断
湿式顆粒化、噴霧乾燥、および流動床顆粒化（回転流動
床顆粒化を含む）を含む広範囲の周知の顆粒化方法を用
いて行うことができる。粒子のコアは流動床顆粒化を用
いて作製するのが好ましい。上記ポリマーコーティング
はコアを被覆する。ポリマーコーティングはａ）腸溶性
ポリマーとｂ）不溶性膜形成性ポリマーの混合物を含
む。腸溶性ポリマーは広範囲の公知の腸溶性ポリマー、
たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートス
クシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビ
ニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチ
ルメタクリレート）１：２（Eudragit Sポリマーとして
Rhom Pharma GmbHから市販されている）およびポリ（メ
タクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Eudragit
LポリマーとしてRhom Pharma GmbHから市販されてい
る）のようなポリメタクリレート系ポリマーの任意のも
のから選択することができる。腸溶性ポリマーの組み合
わせも使用できる。
【０００９】腸溶性ポリマーは非アクリレート化合物、
特にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート スク
シネート、セルロースアセテートフタレート、およびポ
リビニルアセテートフタレートから選択するのが好まし
い。非アクリレート類が好ましいのは、アクリレートポ
リマーが高温では粘着性を示して団塊状になりやすいか
らである。セルロースポリマーはアクリレートポリマー
よりも熱安定性が高い。さらに、アクリレートポリマー
は特徴、すなわちわずかに不快な味を有するのに対し
て、セルロースポリマーはより中性的な味特性を有す
る。上記不溶性膜形成性ポリマーも多数の公知化合物か
ら選択することができ、これらにはセルロースアセテー
ト、エチルセルロース、ポリ（エチルアクリレート、メ
チルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタ
クリレートクロライド）１：２：０．１（Eudragit RS
ポリマーとしてRohm Pharmaから市販されている）が含
まれる。１種以上の不溶性膜形成性ポリマーを使用する
ことができる。この不溶性膜形成性ポリマーは不透過性
で水性環境において膨潤しないものであるのが好まし
い。この不溶性膜形成性ポリマーがセルロースアセテー
トおよびエチルセルロースから選択されるのがさらに好
ましい。
【００１０】ポリマーコーティングにおける腸溶性ポリ
マーの不溶性膜形成性ポリマーに対する重量比は、約２
０：８０乃至約８０：２０の範囲内が好ましく、さらに
好ましくは約４０：６０乃至約７０：３０である。この
ポリマーコーティングは他の任意的成分を含んでいても
よい。ポリマーコーティングが1種以上の非腸溶性の水
溶性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース
およびポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレー
ト）（Eudragit NE30DとしてRohm Pharma GmbHから市販
されている）を含むのが好ましい。非腸溶性の水溶性ポ
リマーがポリマーコーティング中に存在するときは、こ
の非腸溶性の水溶性ポリマーの量はポリマーコーティン
グの約１０％乃至約３０％であるのが好ましい。
【００１１】このポリマーコーティングはまた界面活性
剤を含んでいるのが好ましい。適当な界面活性剤として
は合成および天然の双方に由来するイオン性および非イ
オン性の材料が挙げられ、これらは、限定されないが、
レシチン、グリセリルエステル類、糖エステル類、ポリ
ソルベート類、脂肪酸類のモノおよびジグリセリド、プ
ロピレングリコールエステル類、スクロース脂肪酸エス
テル類およびソルビタン脂肪酸エステル類のポリオキシ
エチレン誘導体類を含む。有用なポリソルベートの例と
しては、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパ
ルミテート、ソルビタンモノラウレート、プロピレング
リコールモノラウレート、グリセロールモノステアレー
ト、ジグリセロールモノステアレート、グリセロールラ
クチル−パルミテートが挙げられる。乳酸誘導体として
はソジウムステアロイルラクチレートおよびカルシウム
ステアロイルラクチレートが挙げられる。ポリマーコー
ティング中に界面活性剤が存在するときは、この界面活
性剤の量はポリマーコーティングの約２％乃至約１０％
であるのが好ましい。特に好適なポリマーコーティング
はヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート約
５３重量％、セルロースアセテート約４３重量％および
ポリソルベート約４重量％を含む。
【００１２】本発明のポリマーコーティングは可塑剤を
必要としないが、依然として、錠剤製造中および咀嚼中
の裂解を防止するのに十分な弾力性を維持しているの
で、好都合である。公知のコーティング系では可塑剤が
導入されているのが通例であるが、それらはコストを上
昇させ、そのようなシステムの加工の複雑さを増す。重
要なのは、それらがコーティング系に不快な油っぽい味
をつけることである。これは本発明では除去されてい
る。ポリマーコーティングは粒子コアに溶液の形で流動
床技術、たとえばWursterコーティングまたはローター
コーティングを用いて適用するのが好ましい。この目的
のために有効な溶媒としてはアセトンと水を約８５：１
５乃至約９５：５の比で含む。
【００１３】完全な味遮蔽を達成するにはポリマーコー
ティングが連続的でありコアの全表面を覆い、活性成分
がほとんどまたは全く露出しないことが重要である。露
出された活性成分は口腔内で溶解しやすく、いったん溶
液になると、味蕾により検知される。本発明の方法を用
いると、たとえばイブプロフェンにつきものの「焼け
る」（burn）感覚を完全に除去することが可能である。
噴霧乾燥のようなコーティング方法は活性成分とコーテ
ィングのマトリックスを生じるが、これらの方法は味の
遮蔽に劣っている。その理由は、噴霧乾燥された粒子は
通常多孔質であり、表面に医薬が突出しているからであ
る。コア上のポリマーコーティングの厚さは通常約1ミ
クロン乃至約２０ミクロン、好ましくは約２ミクロン乃
至約１５ミクロン、さらに好ましくは約４ミクロン乃至
約９ミクロンである。このポリマーコーティングは上記
味遮蔽粒子の約５重量％乃至約５０重量％を形成してい
るのが好ましく、約１５重量％乃至約２５重量％を形成
しているのがさらに好ましい。
【００１４】咀嚼錠は味遮蔽粒子を含む混合物を圧縮す
ることにより作製することができる。いくつかの錠剤製
造方法が当該技術において知られており、たとえばチル
ソネーター（chilsonator）またはドロップローラー（d
rop roller）のような圧縮ローラー技術、あるいは成
形、鋳造または押出技術の使用を含む。味遮蔽粒子を含
む錠剤を当該技術において知られている回転錠剤プレス
を用いた圧縮により形成するのが好ましい。回転錠剤プ
レスでは計量された体積の粒子をダイキャビティー内に
充填し、このダイキャビティーが「ダイテーブル」の一
部として充填位置から、上下方パンチの間で粒子が圧縮
される圧縮位置に、得られた錠剤が下方パンチによりダ
イキャビティーから押し出される排出位置に回転し、固
定「取り外し」棒により排出シュートに案内される。
【００１５】錠剤製造は咀嚼錠が比較的柔軟であるよう
に行われるのが好ましい。錠剤の硬度は１５キロポンド
／平方センチメートル（ｋｐ／ｃｍ２ ）以下であるの
が好ましい。錠剤の硬度が約１ｋｐ／ｃｍ２ 乃至約８
ｋｐ／ｃｍ２ であるのがさらに好ましく、さらに約２
ｋｐ／ｃｍ２ 約５ｋｐ／ｃｍ２ であるのがもっとも好
ましい。硬度は当該技術において慣用の製薬硬度試験装
置、たとえばSchleuniger Hardness Testerにより測定
した直径破壊強度を記述するのに用いられている用語で
ある。異なるサイズの錠剤を通して値を比較するために
は破壊強度を破壊面積に対して標準化する必要がある。
この、ｋｐ／ｃｍ２ で表された標準化された値は当該
技術において錠剤引張強さと呼ばれることがある。錠剤
硬度試験の一般的解説はLeiberman et al., Pharmaceut
ical Dosage Forms ? Tablets, Volume 2, 2nd ed., Ma
rcel Dekker Inc., １９９０年，第２１３頁乃至第２１
７頁， 第３２７頁乃至第３２９頁に記載されている。
【００１６】上記活性成分は咀嚼錠中に治療有効量存在
する。この量は経口投与の際に所望の治療応答を生じる
量であり、当業者が容易に決定することができるもので
ある。そのような量を決定するには、特定の活性成分を
投与し、この活性成分の生体利用効率（bioavailabilit
y）特性、用量プログラム（dose regime）、患者の年齢
および体重その他のファクターを考慮する必要がある。
咀嚼錠は他の慣用の成分、たとえばスクロース、マンニ
トール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、
ラクトース、およびそれらの混合物のような水溶性圧縮
性炭水化物を含む充填剤；セルロース、セルロース誘導
体、ポリビニルピロリドン、澱粉、変成澱粉、およびそ
れらの混合物、特に微結晶性セルロースを含む慣用の乾
燥バインダ；アスパルテーム、カリウムアセスルファ
ム、スクラローズおよびサッカリンを含む甘味剤；およ
びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクお
よびワックスのような潤滑剤を含有していてもよい。ま
た、咀嚼錠は製薬上許容し得るアジュバントを含有して
いてもよく、これらのアジュバントとしては、たとえば
保存剤、フレーバー、酸化防止剤、界面活性剤、および
着色剤が挙げられる。
【００１７】本発明に従って作製された錠剤は口中で溶
解されず、胃腸管の上方領域で溶解される。本発明の味
遮蔽粒子の放出特性はコーティング処方中の腸溶性、不
溶性膜形成性ポリマーの比を変えることによっても変え
ることができる。しかしながら、一般には、本発明に従
って作製された錠剤中の上記活性成分は、USP法IIに従
って５０ｒｐｍで試験した際に、ｐＨ７．２の燐酸緩衝
液中で３０分で少なくとも８０％溶解され、またUSP法I
Iに従って５０ｒｐｍで試験した際に、ｐＨ５．６の酢
酸緩衝液中で６０分で少なくとも７０％溶解される。従
って、本発明の咀嚼錠は味の遮蔽と即時放出特性の改善
された組み合わせを提供する。
【００１８】本発明の具体的な実施の形態を下記の実施
例により説明する。本発明は下記の実施例に開示される
これらの実施例に限定されない。特に記さない限り、下
記の％および比はすべて重量に基づいている。
【００１９】
【実施例】実施例１ 比較粒子の調製 米国特許第５，３２０，８５５号(引用により本明細書
において参照する)に開示された方法に従い、回転流動
床顆粒化機において精製水を用いてイブプロフェンをポ
ビドン、ソジウムラウリルスルフェート、およびソジウ
ムスターチグリコレートとともに顆粒化した。次いで、
得られたイブプロフェン顆粒を米国特許第５，３２０，
８５５号に開示されている方法に従って、水に混合した
ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol（登録商標）25
0L）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel
（登録商標）E5）の５０：５０混合物を最終被覆粒子の
重量％コーティング量が２２％になるように被覆した。
【００２０】実施例２ 本発明の味遮蔽粒子の調製 セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（HPMCP−50）、およびポリソルベー
ト８０をアセトン８％および水１５％からなる溶媒に分
散することにより、コーティング材料が最終溶液の１０
％となるようにコーティング溶液を調製した。
【表１】 イブプロフェン粉末１８００ｇと微結晶性セルロース
（Avicel（登録商標）PH101）２００ｇとを回転流動床
コーター（GlattGPCG-5）に装入した。この粉末床をロ
ーター速度３００ｒｐｍおよび空気体積０．１−０．２
インチの水を用いて流動化した。粒子にコーティング溶
液を接線方向に向けられたノズルを通して８０ｇ／分の
速度で噴霧した。入口空気温度は４２℃であった。溶液
をすべて噴霧した後、得られた被覆粒子を減速されたロ
ーター速度１００ｒｐｍで８分間乾燥した。最終乾燥バ
ッチの重量は２１４１ｇ（収率８０％）であった。コー
ティング材料の量は全最終被覆粒子の２５重量％であっ
た。得られた被覆粒子は平均直径が３２３ミクロンであ
り、正規分布モデルに従う標準偏差が１２２ミクロンで
あった（ｒ２ ＝０．９８４）。
【００２１】実施例３ 被覆粒子のインビトロ溶解 例１および例２の粒子の溶解をUSPパドル法によりｐＨ
７．２の燐酸緩衝液中、５０ｒｐｍ試験した。イブプロ
フェン活性成分の１００％を３０分未満の時間で両粒子
セットから放出させた。
【００２２】実施例４ 比較咀嚼錠の調製 例１からの被覆粒子（HPMC/HECの量２２％）をアスパル
テーム、カリウムアセスルファム、クエン酸、顆粒状マ
ンニトール、フマール酸、微結晶性セルロースおよびフ
レーバーとともにプラスチック製バッグ内に装入し、１
００回逆さにすることにより混ぜ合わせた。ステアリン
酸マグネシウムをu添加し、２０回逆さにすることによ
り混合物をさらに混ぜ合わせた。
【表２】 得られたブレンドを回転錠剤プレスに入れ、直径１５／
３２インチの平坦面べベルエッジ錠剤製造工具を用いて
４０ｒｐｍで圧縮して平均錠剤重量７７０．２ｍｇ、錠
剤硬度３．２ｋｐ、および錠剤厚さ０．２４インチとし
た。USP法による砕けやすさは２．７％であった。
【００２３】実施例５ 本発明の咀嚼錠の調製 例２からの被覆粒子（CA／HPMCP-50／ポリソルベート−
８０の量２５％）をアスパルテーム、カリウムアセスル
ファム、クエン酸、顆粒状マンニトール、フマール酸、
微結晶性セルロースおよびフレーバーとともにプラスチ
ック製バッグ内に装入し、１００回逆さにすることによ
り混ぜ合わせた。ステアリン酸マグネシウムを添加し、
２０回逆さにすることにより混合物をさらに混ぜ合わせ
た。
【表３】 得られたブレンドを回転錠剤プレスに入れ、直径１５／
３２インチの平坦面べベルエッジ錠剤製造工具を用いて
４０ｒｐｍで圧縮して平均錠剤重量７７０．２ｍｇ、錠
剤硬度３．２ｋｐ、および錠剤厚さ０．２５インチとし
た。USP法による砕けやすさは２．２％であった。
【００２４】実施例６ 例４および例５からの咀嚼錠の評価 例４および例５で調製した錠剤をイブプロフェンの特徴
的な味の性質である「喉焼け」（throat burn）の強度
について評価した。例４からの錠剤は高レベルの喉焼け
を有するか、または若干持続して喉が麻痺することが見
出された。例５からの錠剤は喉焼けがないと感じられ
た。
【００２５】実施例７ 本発明に従う味遮蔽粒子の調製 セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（HPMCP-50）およびヒドロキシプロピ
ルセルロース（Klucel-EF）を、アセトン８５％および
水１５％からなる溶媒中に分散することにより最終溶液
中のコーティング材料が１０％となるようにコーティン
グ溶液を調製した。コーティング材料の相対的量（最終
コーティングのパーセントとして）は下記の通りであ
る。 セルロースアセテート ４５％ HPMCP-50 ３５％ ヒドロキシプロピルセルロース ２０％ この溶液を用いて例２の方法に従い、イブプロフェン
（８０％）、微結晶性セルロース（１０％）およびフマ
ール酸（１０％）の混合物を被覆した。コーティング材
料の量は全最終被覆粒子の２０％であった。得られた被
覆粒子は平均直径が１６６ミクロンであり、またUSP法I
Iにより５０ｒｐｍにおいて処理すると、ｐＨ５．６の
酢酸緩衝液中、６０分で少なくとも９７％が溶解され
た。
【００２６】実施例８ 咀嚼錠の製造および生体利用効率試験 例７の被覆粒子を導入した咀嚼錠をManesty Betaロータ
リープレスを用いて圧縮した。これらの錠剤に対して選
択された単位用量処方は下記の通りである。
【表４】 咀嚼錠は下記の手順を用いて製造した。 １．アスパルテーム、アセスルファム−K、クエン酸、
フマール酸、微結晶性セルロース、着色剤、フレーバ
ー、マンニトール、イブプロフェンを２軸シェルブレン
ダー（Patterson−Kelly Inc.）内で１５分間混合し
た。ステアリン酸マグネシウムを配合混合物に添加し、
得られた混合物をさらに５分間混合した。 ２．次いで、得られた錠剤ブレンドを、回転錠剤プレス
（Manesty Beta Press）を用いた１５／３２インチ丸形
FFBE工具を使用して圧縮して、目的の重量７７０ｍｇ、
錠剤硬度８．０ｋｐ、および厚さ５．９０ｍｍとした。 この咀嚼錠の（Children's Motrin（登録商標）咀嚼
錠、対照製品と比較した）生体利用効率を１６人の健常
人ボランティアについて承認された臨床プロトコルに従
って評価した。下記の薬物動態パラメータを評価した：
血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積、最高血漿濃度
（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度到達時間（Ｔ ｍａｘ）、
および吸収半減期（Ｔ1／2 ）、バイオスキャン研究用
に選択した処方および生物研究結果を下記表に示す。
【表５】
【００２７】実施例９ 本発明による味遮蔽粒子の調製 セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、およびポリソルベート８０をアセト
ン８５％および水１５％からなる溶媒に分散することに
より、コーティング材料が最終溶液の１０％となるよう
にコーティング溶液（３５０ｋｇ）を調製した。イブプ
ロフェン粉末１１２ｋｇ、微結晶性セルロース（Avicel
（登録商標）PH101）７ｋｇ、ソジウムスターチグリコ
レート７ｋｇおよびフマール酸１４ｋｇを回転流動床コ
ーター（GlattGRG200）に装入した。この粉末床をロー
ター速度２００ｒｐｍおよび空気体積２４００ＣＦＭを
用いて流動化した。粒子にコーティング溶液を接線方向
に向けられたノズルを通して１２００ｇ／分の速度で噴
霧した。入口空気温度は４１℃であった。全工程中、粒
子サイズをモニターした。１２５ミクロン未満の粒子の
部分が２０％未満に減少した（約１７５ｋｇの溶液が噴
霧された）ときに、噴霧速度を１０００ｇ／分に減らし
た。１２５ミクロン未満の粒子の部分が１５％未満に減
少した（約２３５ｋｇの溶液が噴霧された）ときに、噴
霧速度を８００ｇ／分に減らした。溶液をすべて噴霧し
た後、得られた被覆粒子を減速されたローター速度１０
０ｒｐｍで製品温度が３８℃に達するまで（３分間乃至
５分間）乾燥した。最終乾燥バッチの重量は１５５．７
ｋｇ（収率９１％）であった。加工時間は６時間未満で
あった。コーティング材料の量は全最終被覆粒子の２０
重量％であった。最終被粒子の約７５％はサイズが１５
０ミクロンと４２０ミクロンの間であった。９０％より
多い活性成分が５０ｒｐｍでのUSPパドル法によりｐＨ
７．２燐酸緩衝液中に４５分で溶解した。
【００２８】
【発明の効果】本発明の被覆粒子は可塑剤を用いる必要
がなく十分な弾力性を示し、かつ錠剤製造中の一体性を
維持し、咀嚼中に口中に医薬が放出されるのを防止する
ので好適である。これらの被覆粒子から作製された咀嚼
錠は優れた味を呈するだけでなく、さらに意外にも即時
放出特性を示す。
【００２９】本発明の好適な実施の形態下記の通りであ
る。 （１）前記粒子の表面に実質的に活性成分が存在しない
請求項１記載の粒子。 （２）前記コーティングに実質的に可塑剤が存在しない
請求項１記載の粒子。 （３）前記活性成分が非ステロイド抗炎症医薬である請
求項１記載の粒子。 （４）前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセテ
ートフタレートからなる群から選ばれる請求項１記載の
粒子。 （５）前記不溶性膜形成性ポリマーがセルロースアセテ
ートおよびエチルセルロースからなる群から選ばれる請
求項１記載の粒子。
【００３０】（６）さらに非腸溶性、水溶性ポリマーを
含む請求項1記載の粒子。 （７）さらに界面活性剤を含む請求項1記載の粒子。 （８）腸溶性ポリマーの不溶性膜形成性ポリマーに対す
る重量比が約２０：８０乃至約８０：２０の範囲内であ
る請求項1記載の粒子。 （９）USP法IIに従って５０ｒｐｍで試験した際に、ｐ
Ｈ７．２の燐酸緩衝液中で３０分で少なくとも８０％溶
解され、かつUSP法IIに従って５０ｒｐｍで試験した際
に、ｐＨ５．６の酢酸緩衝液中で６０分で少なくとも７
０％溶解される請求項1記載の粒子。 （１０）前記粒子の表面に実質的に活性成分が存在しな
い請求項２記載の咀嚼錠。
【００３１】（１１）前記コーティングに実施的に可塑
剤が存在しない請求項２記載の咀嚼錠。 （１２）前記活性成分が非ステロイド抗炎症医薬である
請求項２記載の咀嚼錠。 （１３）前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセ
テートフタレートからなる群から選ばれる請求項２記載
の咀嚼錠。 （１４）前記不溶性膜形成性ポリマーがセルロースアセ
テートおよびエチルセルロースからなる群から選ばれる
請求項２記載の咀嚼錠。 （１５）さらに非腸溶性、水溶性ポリマーを含む請求項
２記載の咀嚼錠。
【００３２】（１６）腸溶性ポリマーの不溶性膜形成性
ポリマーに対する重量比が約２０：８０乃至約８０：２
０の範囲内である請求項２記載の咀嚼錠。 （１７）前記粒子の表面に実質的に活性成分が存在しな
い請求項３記載の方法。 （１８）前記コーティングに実質的に可塑剤が存在しな
い請求項３記載の方法。 （１９）前記活性成分が非ステロイド抗炎症医薬である
請求項３記載の方法。 （２０）前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセ
テートフタレートからなる群から選ばれる請求項３記載
の方法。 （２１）前記不溶性膜形成性ポリマーがセルロースアセ
テートおよびエチルセルロースからなる群から選ばれる
請求項３記載の方法。 （２２）USP法IIに従って５０ｒｐｍで試験した際に、
ｐＨ７．２の燐酸緩衝液中で３０分で少なくとも８０％
溶解され、かつUSP法IIに従って５０ｒｐｍで試験した
際に、ｐＨ５．６の酢酸緩衝液中で６０分で少なくとも
７０％溶解される請求項３記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・マクティーグ アメリカ合衆国、19454 ペンシルベニア 州、エヌ・ウェールズ、エヌ・メイン・ス トリート 106 (72)発明者 ナレンドラ・パリック アメリカ合衆国、07853 ニュージャージ ー州、ロング・バレー、シカモア・レーン 14 (72)発明者 デイビット・ダブリュ・ウィン アメリカ合衆国、19001 ペンシルベニア 州、アービントン、ハンティントン・ロー ド 1267 (72)発明者 ラビバ・エス・ピライ アメリカ合衆国、19446 ペンシルベニア 州、ランスデイル、アームストロング・ド ライブ 1932 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA38 AA60 BB01 EE33 FF25 FF52 GG12 GG16

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分を含有するコアと、このコアを
    被覆するポリマーコーティングとを含み、前記コーティ
    ングがａ）腸溶性ポリマー；およびｂ）不溶性膜形成性
    ポリマーの混合物を含み、粒子の表面には活性成分が存
    在しない味遮蔽粒子。
  2. 【請求項２】 味遮蔽粒子の顆粒状団塊を含む咀嚼錠で
    あって、各粒子が活性成分を含有するコアと、このコア
    を被覆するポリマーコーティングとを含み、前記コーテ
    ィングがａ）腸溶性ポリマー；およびｂ）不溶性膜形成
    性ポリマーの混合物を含み、粒子の表面には活性成分が
    存在しない咀嚼錠。
  3. 【請求項３】 活性成分を含む粒子の味遮蔽方法であっ
    て、前記粒子に連続的ポリマーコーティングを適用し、
    前記コーティングはａ）腸溶性ポリマー；およびｂ）不
    溶性膜形成性ポリマーの混合物を含む味遮蔽方法。
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