KR20140007364A - 구강내 붕괴정 - Google Patents
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Abstract
타정 동안에 미세 과립의 파손을 억제할 수 있고, 란소프라졸의 방출을 장시간 동안 제어할 수 있으며, 치료상 유효 농도를 장시간 동안 유지할 수 있고, 우수한 구강내 붕괴성을 나타내는, 란소프라졸 및 첨가제의 방출 제어를 나타내는 미세 과립을 타정함으로써 수득되는 구강내 붕괴정이 제공된다.
(i) 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 코팅층을 함유하고, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 80 wt% 초과 300 wt% 이하의 상기 공중합체로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립, 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 함유하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립
을 함유하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정.
(i) 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 코팅층을 함유하고, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 80 wt% 초과 300 wt% 이하의 상기 공중합체로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립, 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 함유하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립
을 함유하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정.
Description
본 발명은 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 구강내 붕괴정에 관한 것이다.
인구의 고령화 및 이들의 생활 환경의 변화에 수반하여, 물없이 복용할 수 있고, 정제의 특징인 사용의 편리함을 유지할 수 있으며, 물없이 간편하게, 언제든지, 어디에서도, 수시로 복용할 수 있는 구강내 붕괴정을 개발하는 것이 요망되고 있다.
약학적 활성 성분 또는 첨가제가 쓴맛을 갖는 경우에는, 약물 순응을 위해 코팅에 의해 쓴맛을 차단하는 것이 바람직하다. 약학적 활성 성분이 산에 의해 용이하게 분해되는 경우에는, 위산에 의한 분해를 방지하고, 장으로의 충분한 전달을 보장하기 위해서, 상기 성분을 코팅하는 것이 필요하다. 이러한 과제를 해결하기 위해서, 일반적으로 코팅정, 캡슐 등이 사용된다.
이들 요건을 충족시키기 위해서, 종래 코팅 미세 과립을 함유하는 정제가 개발되었다. 예를 들어, 코팅 미세 입자 형태의 약학적 활성 성분을 포함하는 신속 붕괴성 다입자 정제 (특허 문헌 1) 및 코팅 미세 과립을 함유하는 구강내 붕괴정 (특허 문헌 2 및 3) 이 개시되어 있다.
코팅 미세 과립을 함유하는 정제 등과 같은 고형 제제의 제조 동안에는, 미세 과립의 코팅층 등의 부분적 파괴로 입증되는, 타정 동안에 미세 과립의 파손이 발생할 수 있어, 상기 쓴맛, 내산성 등의 차단 효과의 감소와 같은 문제가 발생한다.
최근, QOL 을 향상시키기 위해서 1 일 1 또는 2 회 투여에 의해 효능 유지를 나타내는 경구 제제의 개발이 요망되고 있으며, 발상을 공식화하여 속도론을 변경함으로써 서방성 제제를 고안해내려는 시도가 있었다. 경구 서방성 제제의 제형으로서는, 방출 제어형 코팅 필름 또는 매트릭스에 의한 화합물의 확산 제어에 기초한 방출 제어형 제제, 매트릭스 (베이스) 부식에 기초한 방출 제어형 제제, pH-의존성 화합물의 방출 제어형 제제, 특정한 지체 시간후에 화합물을 방출하는 시간-방출 제어형 제제 등과 같은 여러가지 방출 제어 시스템이 개발되어 응용되고 있다 (특허 문헌 4).
프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 벤즈이미다졸 화합물과 같은 산에 불안정한 약물을 활성 성분으로서 함유하는 제제에 있어서는, 장용성 코팅을 적용하는 것이 필요하다. 한편, 소장에서는 신속한 붕괴가 필요하다. 그러므로, 과립 또는 미세 과립이 정제보다 큰 표면적을 가지며, 신속하게 붕괴 또는 용해되기 때문에, 이들의 제제화가 바람직하다. 또한, 정제의 경우에는, 소형 정제가 바람직하다 (특허 문헌 5).
경구 투여후의 정제, 과립 및 미세 과립은 위, 십이지장, 공장, 회장에서 대장까지의 위장관을, 각각의 흡수 부위가 흡수하도록 활성 성분을 방출하면서 지나간다.
본 발명은 구강내 붕괴 고형 제제의 제조에서의 타정 동안에 미세 과립의 파손을 억제할 수 있으며, 또한 약학적 활성 성분의 용출성을 제어할 수 있는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립을 함유하는 구강내 붕괴정을 제공하는 것이 목적이다.
따라서, 본 발명은 하기 [1] - [9] 를 제공한다:
[1] (i) 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 코팅층을 포함하고, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 80 wt% 초과 300 wt% 이하의 상기 공중합체로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립 (때때로 본 명세서에서 "미세 과립 (i)" 이라 한다), 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립 (때때로 본 명세서에서 "미세 과립 (ii)" 라 한다)
을 포함하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정 (때때로 본 명세서에서 "정제 (I)" 이라 한다),
[2] (i) 약학적 활성 성분 및 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립 (때때로 본 명세서에서 "미세 과립 (i)" 이라 한다), 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립 (때때로 본 명세서에서 "미세 과립 (ii)" 라 한다)
을 포함하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정 (때때로 본 명세서에서 "정제 (II)" 라 한다),
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 미세 과립 (i) 및 (ii) 의 코팅층이 가소제를 포함하는 구강내 붕괴정,
[4] 상기 [1] 에 있어서, 미세 과립 (i) 의 코팅층이 35-70 ㎛ 의 코팅 두께를 가지는 구강내 붕괴정,
[5] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 약학적 활성 성분이 란소프라졸의 광학 활성 R 체인 구강내 붕괴정,
[6] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 첨가제를 추가로 포함하는 구강내 붕괴정,
[7] 상기 [6] 에 있어서, 첨가제가 수용성 당 알코올인 구강내 붕괴정,
[8] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 미세 과립 (i) 및 (ii) 의 코팅층이 중간층에 형성되는 구강내 붕괴정,
[9] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층이 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 의 각 코팅층에 추가로 형성되는 구강내 붕괴정.
본 발명의 구강내 붕괴정은 미세 과립 (즉, 정제 (I) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)", 및 정제 (II) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)") 의 파손 억제를 나타내기 때문에, 란소프라졸과 같은 산에 불안정한 약제의 내산성을 유지할 수 있으며, 약학적 활성 성분의 방출을 원하는 대로 제어할 수 있다.
약학적 활성 성분의 상이한 방출성을 나타내는 2 종의 미세 과립을 함유하는 본 발명의 구강내 붕괴정은 약학적 활성 성분의 방출을 장시간 동안 제어할 수 있기 때문에, 치료상 유효 농도를 장시간 동안 유지할 수 있다. 그러므로, 투여 빈도를 줄일 수 있으며, 저용량에서의 치료의 효과 및 혈중 농도 상승에 기인한 부작용의 감소를 보장할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 정제로서 보유되는 경도를 가지며, 우수한 구강내 붕괴성 또는 용출성을 나타내기 때문에, 물 없이도 노인 및 어린이가 편리하게 복용할 수 있는 제제로서 질환의 치료에 사용된다. 또한, 거친 또는 먼지 같은 질감을 방지하는 크기를 갖는 약학적 활성 성분을 포함하는 미세 과립을 배합하기 때문에, 상기 정제는 구강내에서 부드럽다.
도 1 은 시험예 1 의 결과를 나타낸다.
도 2 는 시험예 2 의 결과를 나타낸다.
도 3 은 시험예 3 의 결과를 나타낸다.
도 4 는 시험예 4 의 결과를 나타낸다.
도 5 는 시험예 5 의 결과를 나타낸다.
도 6 은 시험예 6 의 결과를 나타낸다.
도 7 은 시험예 7 의 결과를 나타낸다.
도 8 은 시험예 8 의 결과를 나타낸다.
도 9 는 시험예 9 의 결과를 나타낸다.
도 10 은 시험예 10 의 결과를 나타낸다.
도 11 은 시험예 11 의 결과를 나타낸다.
도 12 는 시험예 12 의 결과를 나타낸다.
도 13 은 시험예 13 의 결과를 나타낸다.
도 14 는 시험예 14 의 결과를 나타낸다.
도 15 는 시험예 15 의 결과를 나타낸다.
도 16 은 시험예 16 의 결과를 나타낸다.
도 17 은 시험예 17 의 결과를 나타낸다.
도 18 은 시험예 18 의 결과를 나타낸다.
도 19 는 시험예 19 의 결과를 나타낸다.
도 20 은 시험예 20 의 결과를 나타낸다.
도 21 은 시험예 21 의 결과를 나타낸다.
도 22 는 시험예 22 의 결과를 나타낸다.
도 2 는 시험예 2 의 결과를 나타낸다.
도 3 은 시험예 3 의 결과를 나타낸다.
도 4 는 시험예 4 의 결과를 나타낸다.
도 5 는 시험예 5 의 결과를 나타낸다.
도 6 은 시험예 6 의 결과를 나타낸다.
도 7 은 시험예 7 의 결과를 나타낸다.
도 8 은 시험예 8 의 결과를 나타낸다.
도 9 는 시험예 9 의 결과를 나타낸다.
도 10 은 시험예 10 의 결과를 나타낸다.
도 11 은 시험예 11 의 결과를 나타낸다.
도 12 는 시험예 12 의 결과를 나타낸다.
도 13 은 시험예 13 의 결과를 나타낸다.
도 14 는 시험예 14 의 결과를 나타낸다.
도 15 는 시험예 15 의 결과를 나타낸다.
도 16 은 시험예 16 의 결과를 나타낸다.
도 17 은 시험예 17 의 결과를 나타낸다.
도 18 은 시험예 18 의 결과를 나타낸다.
도 19 는 시험예 19 의 결과를 나타낸다.
도 20 은 시험예 20 의 결과를 나타낸다.
도 21 은 시험예 21 의 결과를 나타낸다.
도 22 는 시험예 22 의 결과를 나타낸다.
이하에서, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에 사용되는 약학적 활성 성분은 란소프라졸, 즉, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 이것은 라세미체 또는 R 체, S 체 등과 같은 광학 활성체일 수 있다. 특히, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 약학적 활성 성분은 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체의 염일 수 있다. 상기 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 이의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 알킬아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 헤테로시클릭 아민 (피리딘, 피콜린 등), 알칸올아민 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
이들 염 중에서도, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이 바람직하다. 나트륨염이 특히 바람직하다.
란소프라졸은 자체 공지된 방법, 예를 들어 JP-A-61-50978, US-B-4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 광학 활성체는 광학 분할 (분별 재결정화, 키랄 컬럼법, 부분입체이성질체법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등), 비대칭 산화 등과 같은 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, R 체 란소프라졸은 WO 00/78745, WO 01/83473, WO 01/87874 및 WO 02/44167 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수도 있다.
약학적 활성 성분은 의약, 식품 등의 분야에서 일반적으로 사용되는 희석제 등으로 희석시킬 수 있다.
상기 약학적 활성 성분의 총량은 본 발명의 제제 100 중량부에 대해, 예를 들어 약 0.01 - 약 50 중량부, 바람직하게는 약 0.05 - 약 30 중량부이다.
본 발명에 있어서, "약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 은 "핵" 에 약학적 활성 성분을 함유하는 코팅층을 가지며, 임의로 입자에 "중간층" 을 갖는 입자, 또는 약학적 활성 성분, 및 제제화에 일반적으로 사용되는 부형제, 중합체 등을 사용하여 수득되고, 임의로 입자에 "중간층" 을 갖는 입자를 의미한다. 상기 "핵" 및 "중간층" 에 대해서는 후술한다.
본 발명에 있어서, 정제 (I) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)", 및 정제 (II) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)" (이하, 때때로 "미세 과립" 으로 총칭한다) 는 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타낸다. 이들은 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 이것에 코팅된 방출 제어형 코팅 필름으로 구성되는 입자이다.
본 발명에 있어서, "미세 과립" 은 일본 약전, 제 15 개정판 (분말의 총량의 10 % 이하가 75 ㎛ 체를 통과하는 분말) 에 정의되어 있다. 본 발명의 제제에서의 미세 과립의 평균 입자 크기는 본 발명의 정제의 투여 동안에 거친 또는 먼지 같은 질감을 방지하기 위해서, 약 500 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 400 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어, 약 100 - 약 500 ㎛, 바람직하게는 약 100 - 약 400 ㎛ 이다.
특별히 따로 규정하지 않는 한, "평균 입자 크기" 는 체적 중앙 직경 (중앙 직경: 누적 분포 50 % 에 상당하는 입자 직경) 을 의미한다. 그 예는 레이저 회절식 입자 크기 분포 측정법, 구체적으로는 레이저 회절식 입자 크기 분포 측정장치 HEROS RODOS (Sympatec, Germany 제) 를 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 정제 (I) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 은 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 코팅층을 포함하고, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 80 wt% 초과 300 wt% 이하의 상기 공중합체로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 것이다.
다시 말하면, 정제 (I) 의 "미세 과립 (i)" 은 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내며, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에 대해서 80 wt% 초과 300 wt% 이하, 바람직하게는 80 wt% 초과 250 wt% 이하, 보다 바람직하게는 85 wt% 초과 200 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 90 wt% 초과 150 wt% 이하의 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 함유량을 갖는 방출 제어형 코팅 필름을 가지는 입자이다; 또다른 구현예에 있어서는, 상기 함유량은 80 wt% 초과 300 wt% 이하, 바람직하게는 80 wt% 초과 250 wt% 이하, 보다 바람직하게는 85 wt% 이상 200 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 85 wt% 이상 170 wt% 이하이다.
이러한 방출 제어형 코팅 필름의 예는 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Evonik 제 Eudragit FS30D) 를 포함한다.
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 핵을 가지는 경우, "핵" 에 대한 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함유량은 350 wt% 초과 1350 wt% 이하, 바람직하게는 350 wt% 초과 1150 wt% 이하, 보다 바람직하게는 375 wt% 초과 900 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 400 wt% 초과 700 wt% 이하이고; 또다른 구현예에서는, 350 wt% 초과 1350 wt% 이하, 바람직하게는 350 wt% 초과 1150 wt% 이하, 보다 바람직하게는 375 wt% 이상 900 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 400 wt% 이상 800 wt% 이하이다.
또한, 정제 (I) 의 "미세 과립 (i)" 의 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체의 코팅층은 코팅 두께가 바람직하게는 약 35 - 약 70 ㎛, 보다 바람직하게는 약 35.5 - 약 60 ㎛, 더욱 바람직하게는 36-55 ㎛ 이고; 또다른 구현예에서는, 바람직하게는 약 35 - 약 70 ㎛, 보다 바람직하게는 약 35.5 - 약 67.5 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 36 - 약 65 ㎛ 이다.
"코팅 두께" 는 다음과 같이 수득되는 이론적인 산출값을 의미한다.
1: 레이저 회절식 입자 크기 측정장치 HEROS RODOS (Sympatec (Germany) 제) 에 의해 핵의 평균 입자 크기를 측정하고, 이로부터 핵의 체적을 산출한다.
2: 체적 증가율이 중량 증가율과 동일하다고 가정하고, 핵에 코팅층을 코팅하여 수득한 과립의 체적을 산출한다.
3: 과립의 체적으로부터 과립의 입자 크기를 산출한다.
4: 핵의 입자 크기 및 과립의 입자 크기로부터 코팅층의 두께를 산출한다.
예를 들어, 약학적 활성 성분으로 코팅된 핵으로서 Nonpareil (Freund Corporation 제, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립) 을 사용하는 경우, 약학적 활성 성분 함유층의 필름 두께는 다음과 같이 산출된다.
레이저 회절식 입자 크기 측정장치 HEROS RODOS (Sympatec (Germany) 제) 에 의해 측정되는 Nonpareil 의 평균 입자 크기로부터 Nonpareil 의 체적을 산출한다. Nonpareil 20 ㎎ 및 약학적 활성 성분 함유층 40 ㎎ 을 함유하는 약학적 활성 성분-함유 미세 과립의 경우, 체적 증가율이 입자 중량 증가율과 동일하다면, Nonpareil 의 체적에 60/20 을 곱한 것이 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 체적이다. 상기 산출한 체적으로부터 약학적 활성 성분을 함유하는 과립의 반경이 산출된다. 약학적 활성 성분-함유 과립의 반경으로부터 핵 입자 Nonpareil 의 반경을 공제하면, 약학적 활성 성분 함유층의 두께가 얻어진다. 본 발명의 문맥에서의 "필름 두께" 는 이러한 방법에 의해 수득되는 이론적으로 산출한 값을 나타낸다.
본 발명의 정제 (I) 및 정제 (II) 에 함유된 "미세 과립 (ii)" 는 약학적 활성 성분을 함유하고, (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 또는 2 종) 의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립이다.
다시 말하면, 정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (ii)" 는 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 또는 2 종) 의 중합체를 포함하는 방출 제어형 코팅 필름을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 입자이다.
이러한 중합체의 예는 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D, Evonik 제), (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation 제), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (ii)" 에 있어서, (a) 와 조합되는 (b) 는 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation 제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 보다 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 보다 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제) 를 포함한다.
정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (ii)" 에 있어서, 방출 제어형 코팅 필름의 가장 바람직한 조합은 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체와 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체의 조합이다. (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체와 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체의 바람직한 혼합비는 중량비로 (a):(b) = 0-20:100-80 ((a) = 0 은 제외), 바람직하게는 (a):(b) = 0-15:100-85 ((a) = 0 은 제외), 보다 바람직하게는 (a):(b) = 5-15:95-85 이다.
본 발명의 정제 (II) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 은 약학적 활성 성분 및 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상 (바람직하게는 1 또는 2 종) 의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립이다.
다시 말하면, 정제 (II) 의 "미세 과립 (i)" 은 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 함유하는 방출 제어형 코팅 필름으로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 입자이다.
이러한 중합체의 예는 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit FS30D, Evonik 제), (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D, Evonik 제), 에틸셀룰로오스 (Aquacoat, FMC 제), 및 폴리비닐 아세테이트 (Kollicoat SR30D, BASF 제) 를 포함하고, (a) 와 조합되는 (b) 는 바람직하게는 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D, Evonik 제), 폴리비닐 아세테이트 (Kollicoat SR30D, BASF 제), 보다 바람직하게는 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D, Evonik 제) 를 포함한다.
정제 (II) 의 "미세 과립 (i)" 에 있어서, 방출 제어형 코팅 필름의 가장 바람직한 조합은 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체와 (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체의 조합이다. 조합되는 중합체의 비율은 특별히 한정되지 않지만, (a) 중합체와 (b) 중합체의 총중량이 100 wt% 일 때, (b) 중합체의 중량은 70 wt% 이하 (바람직하게는 10-70 wt%, 보다 바람직하게는 20-60 wt%, 더욱 바람직하게는 30-50 wt%) ((b) = 0 wt% 는 제외) 이다.
본 발명에 있어서, 방출 제어형 코팅 필름층은 필름형 코팅층 뿐만 아니라, 보다 큰 두께를 갖는 코팅층, 및 추가로, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 또는 내부의 층을 완전히 피복하는 코팅층 뿐만 아니라, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 또는 내부의 층을 부분적으로 피복하지 않아도, 이의 대부분을 피복하는 코팅층을 포함한다. 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 또는 내부의 층의 대부분을 피복하는 코팅층은 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 또는 내부의 층의 표면의 적어도 80 % 이상, 바람직하게는 이의 전체를 피복한다.
본 발명에 있어서, "미세 과립" 은 pH-의존적으로 약학적 활성 성분을 방출한다. 약학적 활성 성분의 pH-의존 방출은 본 발명에서의 "약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 을 상기 방출 제어형 코팅 필름으로 피복함으로써 제어할 수 있다. 방출 제어형 코팅 필름은 복수의 층 (바람직하게는 2 내지 4 층) 으로 이루어질 수 있다. 또한, 약학적 활성 성분의 방출은 상기 방출 제어형 코팅 필름의 사용 이외에, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 제조 동안에 약학적 활성 성분을 방출 제어형 매트릭스에 분산시키는 것을 포함하는 통상적인 방법으로 제어할 수 있다.
본 발명에서의 "미세 과립" 은 또한 폴리에틸렌 글리콜 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 함유해도 된다.
폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 코팅층에 있어서, (a) 와 조합되는 (b) 는 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation 제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 보다 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 더욱 바람직하게는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제) 를 포함한다. (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체와 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체의 바람직한 혼합비는 중량비로 (a):(b) = 0-20:100-80 ((a) = 0 은 제외), 바람직하게는 (a):(b) = 0-15:100-85 ((a) = 0 은 제외), 보다 바람직하게는 (a):(b) = 5-15:95-85 이다.
폴리에틸렌 글리콜의 함유량은 코팅층의 중합체 고체의 중량에 대해서 약 1 - 약 30 wt%, 바람직하게는 약 3 - 약 25 wt%, 보다 바람직하게는 약 5 - 약 20 wt% 이다.
이러한 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 코팅층은, 예를 들어 정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)" 의 코팅층 (즉, 방출 제어형 코팅 필름) 에 추가로 형성하는 것이 바람직하다.
폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 층의 두께는 본 발명의 효과를 달성할 수 있으면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 두께는 바람직하게는 0.5 ㎛ 이상 20 ㎛ 이하이다.
또한, 이러한 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 코팅층은 복수의 층 (바람직하게는 2 내지 4 층) 으로 형성할 수 있다. 다층을 형성하는 경우, 이들은 상이한 조성을 가질 수 있으며, 다른 코팅층과 임의의 순서로 복수회 형성할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에 방출 제어형 코팅 필름을 코팅하고, 이어서 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 필름을 코팅하고, 이어서 방출 제어형 코팅 필름을 다시 코팅하고, 이어서 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 필름을 추가로 코팅한다.
본 발명에 있어서, "약학적 활성 성분의 방출 제어" 는 상이한 약물 방출 프로파일을 나타내는 2 종의 미세 과립중 하나가 완충액 시험 (5 mM Tween 20 을 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 6.0), 150 rpm, 900 mL) (바스켓 방법, USP 장치 1) 을 이용한 용출 시험에서, 15 min 내에 50-60 % 이상, 보다 바람직하게는 15 min 내에 70 % 이상의 용출 및 상기 시험에서 30 min 내에 100 % 의 용출을 나타내고, 다른 하나의 미세 과립이 완충액 시험 (5 mM Tween 20 을 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.2), 150 rpm, 900 mL) (바스켓 방법, USP 장치 1) 을 이용한 용출 시험에서, 30 min 내에 15 % 이하의 용출 및 상기 시험에서 120 min 내에 60-70 % 이상의 용출을 나타내도록, 약물의 방출을 제어하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 예를 들어 정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (i)" 에서의 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 코팅층이 용해되기 시작하는 바람직한 pH 는 pH 6.0 이상 7.5 이하, 보다 바람직하게는 pH 6.5 이상 7.3 이하이며, "미세 과립 (ii)" 에서의 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 코팅층이 용해되기 시작하는 바람직한 pH 는 pH 5.0 이상 6.0 이하이다.
정제 (I) 및 정제 (II) 의 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)" 의 코팅층은 바람직하게는 가소제를 함유한다.
가소제의 예는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴, 글리세롤, 글리세롤 지방산 에스테르, 참깨씨유, 피마자유 등, 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 보다 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
가소제의 함유량은 코팅층의 중합체 고체의 중량에 대해서 약 1 - 약 30 wt%, 바람직하게는 약 3 - 약 25 wt%, 보다 바람직하게는 약 5 - 약 20 wt% 이다.
본 발명에서의 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이, 이들은 (1) 핵으로서의 비활성 담체에 약학적 활성 성분을 코팅하거나, 또는 (2) 약학적 활성 성분 및 제제화에 일반적으로 사용되는 부형제, 중합체 등을 이용하여 과립화시킴으로써 수득할 수 있다.
(1) 핵으로서의 비활성 담체에 약학적 활성 성분을 코팅하는 것을 포함하는 제조 방법
핵의 코팅에는, 예를 들어 상기 약학적 활성 성분과 수용성 중합체의 혼합물이 사용된다. 혼합물은 용액 또는 분산액일 수 있으며, 물 또는 에탄올 등과 같은 유기 용매, 또는 이의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다.
수용성 중합체의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 포함한다. 바람직한 것은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이고, 보다 바람직한 것은 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
혼합물중의 수용성 중합체의 농도는 약학적 활성 성분 및 첨가제의 비율에 따라 다르지만, 핵에 대한 약학적 활성 성분의 결합력을 유지시키고, 작업성을 저하시키지 않는 정도로 혼합물의 점도를 유지시키기 위해, 일반적으로 약 0.1 - 약 50 wt%, 바람직하게는 약 0.5 - 약 10 wt% 이다.
코팅층이 복수의 층을 포함하는 경우, 수용성 중합체의 함유량 또는 점도 등급을 선정하거나, 약학적 활성 성분 및 다른 첨가제의 비율이 상이한 혼합물을 이용하여 순차 코팅함으로써, 각 층의 약학적 활성 성분의 농도를 연속적으로 또는 단계적으로 변동시킬 수 있다. 이 경우, 코팅층 전체가 수용성 중합체를 약 0.1 내지 약 50 중량% 함유하는 한, 약 0.1 내지 약 50 중량% 의 범위를 벗어난 양으로 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 사용하여 코팅할 수 있다. 또한, 복수 (바람직하게는 2 또는 3 개) 의 층을 포함하는 코팅층은 공지의 방법으로 형성된 불활성 코팅 필름층을 포함할 수 있으며, 이 불활성 코팅 필름층은 약학적 활성 성분을 포함하는 각 층을 차단할 수 있다.
건조후, 체질함으로써 균일한 입자 크기의 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립을 수득할 수 있다. 또한, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 형태는 일반적으로 핵에 상응하므로, 거의 구형의 조성물을 수득할 수 있다. 상기 체로서는, 예를 들어 50 호 (300 ㎛) 환체를 사용할 수 있다. 상기 50 호 환체를 통과하는 과립을 선별함으로써, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립을 수득할 수 있다.
핵으로서의 비활성 담체에 약학적 활성 성분을 코팅하여 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립을 수득하는 경우, 코팅량의 편차를 최소화할 수 있도록, 핵은 가능한 균일하게 구형인 것이 바람직하다. "코팅 방법" 의 예는 롤링 과립화법 (예, 원심 롤링 과립화법 등), 유동층 과립화법 (예, 텀블링 유동층 과립화, 유동층 과립화 등), 교반 과립화법 등을 포함한다. 텀블링 유동층 과립화법의 구체예는, 예를 들어 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW (Freund Corporation 제), MP-01 (POWREX 제), 및 MP-10 TOKU-2 형 (POWREX 제)) 를 사용하는 방법이다. 원심 롤링 과립화법의 구체예는 원심분리 롤링 과립화 장치 (CF-mini, CF-360, Freund Corporation 제) 를 사용하는 방법이다. 상기 2 종의 장치를 조합하여2-공정 코팅을 적용할 수 있다. 혼합물의 분무 방법은 과립화 장치의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 탑 분무 방법, 보텀 분무 방법, 탄젠셜 분무 시스템, 및 사이드 분무 방법의 어느 하나일 수 있다. 이들 중에서, 탄젠셜 분무 시스템이 바람직하다.
(2) 약학적 활성 성분 및 제제화에 일반적으로 사용되는 부형제, 중합체 등을 이용하는 제조 방법
비활성 담체의 핵을 사용하지 않는 경우, 약학적 활성 성분을 함유하는 핵 과립은 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스 등과 같은 부형제 및 약학적 활성 성분, 히프로멜로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, macrogol, pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등과 같은 결합제를 이용하고, 필요한 경우, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, FMC International 제), 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 등과 같은 붕괴제를 혼합기 과립화기, 습식 압출-과립화기, 유동층 과립화기 등에 첨가함으로써 수득된다. 상기 코팅 방법은 또한 핵 과립 이외의 입자의 코팅에도 이용할 수 있다.
불활성 담체로 된 핵을 사용하지 않는 또다른 형태는 약학적 활성 성분이 방출 제어형 매트릭스에 분산된, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이다. 이러한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립은 약학적 활성 성분을 왁스 (예, 수소화 피마자유, 수소화 유채씨유, 스테아르산, 스테아릴 알코올 등), 또는 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등과 같은 소수성 담체에 균일하게 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 필요한 경우, 제제의 제제화에 일반적으로 사용되는 락토오스, 만니톨, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스 등과 같은 부형제를 약학적 활성 성분과 함께 방출 제어형 매트릭스에 분산시킬 수 있다. 또한, 폴리에틸렌 옥사이드, 가교형 아크릴산 중합체 (Hibiswako (R)103, 104, 105, carbopol), HPMC, HPC, 키토산 등과 같은, 물과 접촉시 점성 겔이 되는 분말을 약학적 활성 성분 및 부형제와 함께 방출 제어형 매트릭스에 분산시킬 수 있다.
제조에는, 분무 건조, 분무 냉각, 용융 분무 응결, 용융 과립화 등과 같은 방법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서의 "미세 과립" 은 약학적 활성 성분의 보호 및 방출 제어를 목표로, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 제조 방법에서의 "코팅 방법" 과 유사한 제조 방법에 따라서, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에 상기 방출 제어형 코팅 필름을 코팅함으로써 제조된다.
본 발명에서의 "핵" 은 불활성 담체를 의미하며, 이의 예는 (1) 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립화물, (2) 75 내지 300 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 결정질 셀룰로오스 (CELPHERE, Asahi Kasei Corporation 제), (3) 락토오스 (9 부) 및 α-전분 (1 부) 으로부터 교반 과립화에 의해 제조된 50 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 과립, (4) JP-A 61-213201 에 기재된 미결정질 셀룰로오스 구형 과립을 분급하여 수득된 250 ㎛ 이하의 크기를 갖는 미세 입자, (5) 분무 냉각 또는 용융 과립화에 의해 구상으로 형성된 왁스 가공품, (6) 오일 성분을 포함하는 젤라틴 비이드와 같은 가공품, (7) 규산칼슘, (8) 전분, (9) 키틴, 셀룰로오스, 키토산 등과 같은 다공성 입자, (10) 그래뉴당, 결정질 락토오스, 결정질 셀룰로오스, 염화나트륨 등과 같은 벌크 분말, 및 이들의 제제 가공품을 포함한다. 또한, 이들 핵을 통상적으로 공지된 분쇄 방법 또는 과립화 방법으로 제조한 후, 체질하여 원하는 입자 직경을 갖는 입자를 제조할 수 있다.
"결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립화물" 의 예는 (i) 결정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 로부터 제조된 100 내지 200 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 과립 (예, Nonpareil 105 (70-140) (입자 직경: 100 내지 200 ㎛), Freund Corporation 제), (ii) 결정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 로부터 제조된 150 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 과립 (예, Nonpareil NP-7:3, Freund Corporation 제), (iii) 결정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 로부터 제조된 100 내지 200 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 과립 (예, Nonpareil 105T (70-140) (입자 직경: 100 내지 200 ㎛), Freund Corporation 제), (iv) 결정질 셀룰로오스 (5 부) 및 락토오스 (5 부) 로부터 제조된 150 내지 250 ㎛ 의 크기를 갖는 구형 과립 (예, Nonpareil NP-5:5, Freund Corporation 제) 등을 포함한다.
적당한 강도를 유지하며 우수한 용해성을 갖는 제제를 제조하기 위해서는, "핵" 은 바람직하게는 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립, 보다 바람직하게는 락토오스를 50 wt% 이상 함유하는 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립이다. 또한, 바람직하게는 약 20 - 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 40 - 약 50 wt% 의 결정질 셀룰로오스 및 바람직하게는 약 50 - 약 80 wt%, 보다 바람직하게는 약 50 - 약 60 wt% 의 락토오스로 구성된 구형 과립이 바람직하다.
"구형 결정질 셀룰로오스" 의 예는 CELPHERE (CP-203 (입자 크기 150-300 ㎛), CP-102 (입자 크기 106-212 ㎛), SCP-100 (입자 크기 75-212 ㎛), 각각 Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제) 등을 포함한다.
"핵" 의 평균 입자 크기는 약 40 - 약 350 ㎛, 바람직하게는 약 50 - 약 250 ㎛, 보다 바람직하게는 약 100 - 약 250 ㎛, 특히 바람직하게는 약 100 - 약 200 ㎛ 이다. 상기 평균 입자 크기를 갖는 핵은 48 호 (300 ㎛) 체를 모두 통과하고, 전체의 약 5 w/w% 이하 외에는 60 호 (250 ㎛) 체를 통과하며, 전체의 약 10 w/w% 이하 외에는 270 호 (53 ㎛) 체에 잔류하는 입자를 포함한다. "핵" 의 비체적은 5 ㎖/g 이하, 바람직하게는 4 ㎖/g 이하, 보다 바람직하게는 3 ㎖/g 이하이다.
본 발명에 사용되는 핵으로서는, 구형 결정질 셀룰로오스 또는 결정질 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립이 바람직하고, 100-250 ㎛ 의 구형 결정질 셀룰로오스 또는 100-200 ㎛ 의 결정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 의 구형 과립이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에서의 "약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 은 방출 제어형 코팅 필름의 코팅전에 중합체 물질이 코팅된 중간층을 갖는 입자를 포함한다. 란소프라졸은 산에 불안정하기 때문에, 약학적 활성 성분 함유층과 방출 제어형 코팅 필름 간의 직접적인 접촉을 방지하기 위해서 중간층을 형성시킬 수 있는데, 이는 약학적 활성 성분의 안정성을 향상시키는데 바람직하다. 이러한 중간층은 복수의 층 (바람직하게는 2 또는 3 층) 으로 형성될 수 있다.
중간층용 코팅 물질의 예는 수크로오스 [정제 수크로오스 (분쇄한 것 (분말 당), 분쇄하지 않은 것) 등], 옥수수전분 등과 같은 전분 당, 락토오스, 벌꿀 및 당 알코올 (D-만니톨, 에리트리톨 등) 등과 같은 당류가 적절히 첨가된, L-HPC, 히드록시프로필셀룰로오스, HPMC (예, TC-5 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등과 같은 중합체 물질을 포함한다. 바람직한 것은 L-HPC, HPMC, D-만니톨, 및 이들의 혼합물이다. 이들 이외에, 중간층은 제제의 제조를 위해, 부형제 (예, 은폐제 (산화티탄 등), 대전방지제 (산화티탄, 탈크 등)) 를 적절히 함유할 수 있다.
"약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 이 중간층을 가지는 경우, 중간층의 양은 중간층 코팅전의 과립 1 중량부에 대해서, 일반적으로 약 0.02 중량부 - 약 1.5 중량부, 바람직하게는 약 0.05 - 약 1 중량부이다.
중간층의 두께는 본 발명의 효과를 달성할 수 있으면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 두께는 5 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 10 ㎛ 이상 40 ㎛ 이하이다.
중간층의 코팅은 통상적인 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 방법에 있어서는, 상기 중간층 성분을 정제수 등으로 희석시켜, 액체로서 분무한다.
이러한 중간층은 복수의 층 (바람직하게는 2 또는 3 층) 일 수 있다. 다층을 형성하는 경우, 이들은 상이한 조성을 가질 수 있으며, 다른 코팅층과 임의의 순서로 복수회 형성할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에 중간층 필름을 코팅하고, 이어서 방출 제어형 코팅 필름을 코팅하고, 이어서 중간층 필름을 다시 코팅하고, 이어서 방출 제어형 코팅 필름을 코팅하고, 이어서 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 필름을 추가로 코팅한다.
보다 상세하게는, 예를 들어 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에 중간층 필름을 코팅하고, 이어서 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 방출 제어형 코팅 필름을 코팅하고, 이어서 중간층 필름을 다시 코팅하고, 이어서 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 방출 제어형 코팅 필름을 코팅하고, 이어서 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 필름을 추가로 코팅한다.
본 발명에 있어서, 란소프라졸을 제제중에서 안정화시키기 위해서, "미세 과립" 또는 "약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 에 염기성 무기 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다. 염기성 화합물은 바람직하게는 약학적 활성 성분과 접촉시키고, 바람직하게는 약학적 활성 성분과 균일하게 혼합한다.
염기성 화합물의 예는 염기성 무기염, 아미노산, 및 염기성 유기 물질을 포함한다.
"염기성 무기염" 의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염기성 무기염 (예, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘) 을 포함한다.
염기성 무기염의 사용량은 염기성 무기염의 종류에 따라서 적절히 결정되며, 예를 들어 약학적 활성 성분의 약 0.3 - 약 200 wt%, 바람직하게는 약 1 - 약 100 wt%, 보다 바람직하게는 약 10 - 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 20 - 40 wt% 이다.
아미노산의 예는 아르기닌 및 리신을 포함한다.
염기성 유기 물질의 예는 메글루민을 포함한다.
본 발명에서의 "약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립" 및 "미세 과립" 은 확산-방출 제어형 코팅 필름, 수용성 당 알코올, 또는 장용성 코팅 필름으로 추가로 코팅될 수 있다.
확산-제어형 코팅 필름으로서는, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 아미노아크릴 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 등을 들 수 있으며, 이들의 2 종 이상을 혼합물로 사용할 수 있다.
수용성 당 알코올의 예는 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨을 포함한다. 바람직한 것은 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨 및 에리트리톨이고, 보다 바람직한 것은 만니톨, 소르비톨, 말티톨 및 에리트리톨이며, 더욱 바람직한 것은 만니톨 및 에리트리톨이다. "미세 과립" 을 수용성 당 알코올로 코팅, 특히 오버코팅하는 경우, 상기 미세 과립을 함유하는 구강내 붕괴정의 강도가 향상된다.
장용성 코팅 필름의 예는 장용성 코팅 필름으로서 일반적으로 사용되는 중합체 및, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit FS30D, Evonik 제), 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100-55 또는 Eudragit L30D-55, Evonik 제), 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation 제), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제) 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있으며, 2 종 이상 (바람직하게는 2 내지 4 종) 을 혼합한 후에 사용할 수 있다. 복수의 층 (예, 2-3 층) 을 형성할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 약학 분야에서의 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
이러한 방법은, 예를 들어 상기 2 종의 미세 과립 및 첨가제를 배합하고, 성형한 후, 필요에 따라 건조시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 구체적으로는, 미세 과립 및 첨가제를, 필요에 따라 물과 배합하고, 타정한 후, 필요에 따라 건조시키는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다.
"배합 절차" 는 혼합, 연합 및 과립화와 같은 통상적인 배합 기술의 어느 하나에 의해 수행할 수 있다. 상기 "배합 절차" 는, 예를 들어 수직형 과립화기 GV10 (Powrex Corporation 제), 만능 연합기 (Hata Iron Works Co., Ltd. 제), 유동층 코터 LAB-1 및 FD-3S, FD-WSG-60, MP-10 TUKU-2 형 (Powrex Corporation 제), V-형 혼합기, 및 텀블링 혼합기와 같은 장치를 이용하여 수행된다.
"성형" 은 단발 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제), 전동 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 등에 의해 약 10 - 약 70 kN/㎠, 바람직하게는 약 20 - 약 60 kN/㎠ 의 압력으로 타정함으로써 실시된다.
습식 타정에 의한 제조 방법은 바람직하게는 JP-A-5-271054 등에 기재된 방법이다. 이들은 또한 가습후에 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 방법은 바람직하게는 JP-A-9-48726, JP-A-8-291051 등에 기재된 방법이다. 즉, 타정전 또는 후에 가습시키고, 그 후에 건조시켜 경도를 향상시키는 것이 효과적이다.
원료 분말 및 과립은 실온에서 펀칭할 수 있거나, 또는 실온 이상의 온도 (약 25 ℃ - 약 40 ℃) 에서 가열 타정할 수 있다. 본 명세서에 있어서, "실온" 은 통상적인 정제의 제조에서 타정을 실시하는 실내의 온도를 의미하며, 일반적으로 약 20 ℃ - 약 25 ℃ 이다.
"건조" 는 진공 건조, 유동층 건조 등과 같은, 제제를 건조시키는데 일반적으로 사용되는 임의의 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 발명의 정제 (I) 및 정제 (II) 는 임의로 "미세 과립 (i)" 및 "미세 과립 (ii)" 이외의 성분으로서 첨가제를 추가로 함유한다.
미세 과립과 배합되는 첨가제로서는, 예를 들어 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, L-HPC) 를 이용할 수 있다. 구강내 붕괴정은 결합제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 부형제, 붕괴제 등을 추가로 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있다.
수용성 당 알코올은 당 알코올 1 g 을 물에 첨가한 후, 20 ℃ 에서 5 분 마다 강하게 30 초간 흔들어 섞어 약 30 분 이내에 용해시킬 때에, 30 ㎖ 미만의 물을 필요로 하는 당 알코올을 의미한다.
"수용성 당 알코올" 의 예는 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 수소화 전분 가수분해물, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등을 포함한다. "수용성 당 알코올" 의 바람직한 예는 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨을 포함하고, 보다 바람직하게는 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 더욱 바람직하게는 만니톨, 에리트리톨을 들 수 있다. 수용성 당 알코올은 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다. 에리트리톨은 통상적으로 원료로서 글루코오스를 효모 등으로 발효시킴으로써 제조된다. 본 발명에서는, 입자 크기가 50 메시 이하인 에리트리톨이 사용된다. 에리트리톨은 시판되고 있다 (Nikken Chemicals Co., Ltd. 등). "수용성 당 알코올" 의 양은 전체 제제 100 중량부에 대해서, 통상적으로 약 3 내지 약 50 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 중량부이다.
"결정질 셀룰로오스" 는 α-셀룰로오스의 부분적인 탈중합후, 정제에 의해 수득할 수 있다. "결정질 셀룰로오스" 는 또한 미결정질 셀룰로오스를 포함한다. 결정질 셀룰로오스의 구체예는 Ceolus KG-1000, Ceolus KG-802, CEOLUS PH-101, CEOLUS PH-102, CEOLUS PH-301, CEOLUS PH-302, CEOLUS UF-702, CEOLUS UF-711 을 포함한다. 바람직한 것은 CEOLUS KG-802 및 CEOLUS UF-711 이다. 이들 결정질 셀룰로오스는 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이들 결정질 셀룰로오스는 시판되고 있다 (Asahi Kasei Corporation). 결정질 셀룰로오스는 전체 제제 100 중량부에, 약 3 내지 약 50 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 중량부, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 20 중량부의 양으로 혼입시킬 수 있다.
"저치환도 히드록시프로필셀룰로오스" 로서는, LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32 및 LH-33 을 들 수 있다. L-HPC 는 시판품 [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제] 으로서 수득할 수 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 전체 제제 100 중량부에 대해서, 약 1 - 약 50 중량부, 바람직하게는 약 3 - 약 40 중량부, 가장 바람직하게는 약 3 - 약 20 중량부의 비율로 첨가할 수 있다. 미세 과립 이외의 첨가제로서 사용되는, HPC 기 함유량이 5.0-7.0 wt% 또는 7.0-9.9 wt% 인 L-HPC 는 충분한 구강내 붕괴성 및 충분한 제제 강도를 수득하기 위해서, 전체 제제 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 1 - 약 50 중량부, 바람직하게는 약 1 - 약 40 중량부, 보다 바람직하게는 약 1 - 약 20 중량부의 비율로 첨가된다.
결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, HPMC, 결정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란 등을 포함한다. 이들 결합제의 2 종 이상을 적절한 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다.
산미료의 예는 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산 및 말산을 포함한다.
발포제의 예는 중탄산나트륨을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 제제는 발포제를 함유하지 않는다.
인공 감미료의 예는 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 수크랄로오스, 아세설팜-K, 스테비아, 및 토마틴을 포함한다.
향료는 합성 또는 천연일 수 있으며, 이의 예는 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 및 딸기를 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 스테아르산을 포함한다.
착색제의 예는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호 및 식용 청색 2 호와 같은 식용 색소; 식용 레이크 색소, 산화제2철 및 황색 산화제2철을 포함한다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨 (β-D-만니톨 등), 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 크로스포비돈 [ISP Inc. (USA) 제, 또는 BASF (Germany) 제], 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei Corporation), 카르멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), 및 옥수수전분을 포함한다. 크로스포비돈이 바람직하게 사용된다. 이들 붕괴제의 2 종 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 예를 들어, 크로스포비돈을 단독으로, 또는 다른 붕괴제와 조합하여 사용할 수 있다. 크로스포비돈은 폴리비닐 폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체를 포함하는, 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체로 불리는 임의의 가교 중합체일 수 있으며, 통상적으로 분자량이 1,000,000 이상인 크로스포비돈이 사용된다. 시판되는 크로스포비돈의 구체예는 가교 포비돈, Kollidon CL [BASF (Germany) 제], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [ISP Inc. (USA) 제], 폴리비닐피롤리돈, PVPP, 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체 등을 포함한다. 이러한 붕괴제는 전체 제제 100 중량부에 대해서, 예를 들어 약 0.1 내지 약 20 중량부, 바람직하게는 약 1 내지 약 15 중량부, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량부의 양으로 사용된다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 투여의 취급을 용이하게 하기 위해서, 직경이 약 6.5 - 약 20 ㎜, 바람직하게는 약 8 - 약 14 ㎜ 이다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 구강내 붕괴정은 투여의 취급을 용이하게 하기 위해서, 직경이 약 6.5 - 약 20 ㎜, 바람직하게는 약 8 - 약 15 ㎜ 이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 약학적 활성 성분을 30 ㎎ 함유하는 경우, 총중량이 약 1000 ㎎ 이하, 바람직하게는 약 300 - 약 900 ㎎ 이다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 구강내 붕괴 시간 (건강한 성인 남자 또는 여자의 구강내의 타액만으로 고체 제제가 완전하게 붕괴될 때까지의 시간) 은 통상적으로 약 90 초 이내, 바람직하게는 약 1 분 이내, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 50 초이다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 물에서의 붕괴 시간은 통상적으로 약 90 초 이내, 바람직하게는 약 1 분 이내이다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 경도 (정제 경도계로 측정한 값) 는 통상적으로 약 10 N 내지 약 150 N (약 1 ㎏ 내지 약 15 ㎏) 이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 물 없이 또는 물과 함께 복용된다. 복용 방법의 예는 (1) 본 발명의 정제를 입에 넣어 삼키지 않고, 소량의 물, 또는 물 없이 구강내의 타액으로 용해 또는 붕괴시키는 것을 포함하는 방법 및 (2) 본 발명의 정제를 물과 함께 삼키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 대안적으로는, 본 발명의 정제를 물로 용해 또는 붕괴시킨 후, 복용할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정의 투여량은 증상의 중증도, 대상의 연령, 성별, 체중, 투여 시기 및 간격, 활성 성분의 종류 등에 따라 다르지만, 약학적 활성 성분의 투여량이 유효한 양이면 된다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은 1 일 1 회 또는 1 일 2 - 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 소화성 궤양 (예, 위궤양, 십이지장궤양, 문합성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 등), 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD) 등의 치료 및 예방; 헬리코박터 파일로리의 제거 또는 제거의 보조; 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양 또는 출혈성 위염에 기인한 상부 위장관 출혈의 억제; 외과적인 스트레스 (수술후 중앙 제어를 필요로 하는 대수술, 또는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 복합 장기부전 또는 집중 치료를 필요로 하는 광범위한 화상에 기인한 스트레스) 에 기인한 상부 위장관 출혈의 억제; 비스테로이드성 항염증제에 기인한 궤양의 치료 및 예방; 수술후 스트레스에 기인한 위산과다증 및 궤양의 치료 및 예방; 마취전 투여 등에 유용하다. 란소프라졸 또는 광학 이성질체의 투여량은 성인 (60 ㎏ 체중) 의 경우, 약 0.5 내지 약 1500 ㎎/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 500 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 150 ㎎/일이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 소화성 궤양 (예, 위궤양, 십이지장궤양, 문합성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 등), 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD) 등의 치료 또는 예방 등을 위해, 포유동물 (예, 사람, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등) 에 경구 투여할 수 있다.
란소프라졸 또는 이의 광학 활성체는 다른 약제 (항종양제, 항균제 등) 와 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 에리스로마이신계 항생물질 (예, 클라리스로마이신 등), 페니실린계 항생물질 (예, 아목시실린 등) 및 이미다졸 화합물 (예, 메트로니다졸 등) 에서 선택되는 항균제의 조합 사용은 헬리코박터 파일로리의 박멸에 우수한 효과를 제공한다.
본 발명의 구강내 붕괴정에서는, 0.5 hr 이내에 4 이상의 위내 평균 pH 를 달성할 수 있으며, 상기 4 이상의 위내 평균 pH 를 14 시간 이상 동안 유지할 수 있는 방출 제어형 제제가 요구된다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 예를 들어 약학적 활성 성분 30 ㎎ 을 경구 투여했을 때, 약 5 내지 약 8 시간 이내에 최대 혈중 약물 농도에 도달하고, 약 4 시간 이상 동안 혈중 약물 농도 100 ng/mL 이상을 유지하는, 약학적 활성 성분으로서 R-란소프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제제이다.
본 발명의 구강내 붕괴정은 미세 과립의 파손 억제를 나타내기 때문에, 산에 불안정한 약제의 내산성을 유지할 수 있으며, 약학적 활성 성분의 방출을 원하는 대로 제어할 수 있다. 이것은 약학적 활성 성분의 상이한 방출 프로파일을 나타내는 2 종의 미세 과립을 함유하기 때문에, 약학적 활성 성분의 방출을 장시간 동안 제어할 수 있다. 그러므로, 치료상 유효 농도를 장시간 동안 유지할 수 있고, 투여 빈도를 줄일 수 있으며, 저용량에서의 치료의 효과 및 혈중 농도 상승에 기인한 부작용의 감소를 보장할 수 있다. 또한, 이것은 우수한 구강내 붕괴성을 나타내기 때문에, 물 없이도 노인 및 어린이가 편리하게 복용할 수 있는 구강내 붕괴정이다. 또한, 본 발명의 구강내 붕괴정은 제조 동안에 미세 과립의 응집을 억제할 수 있으며, 우수한 경도를 갖는 미세 과립을 함유한다. 그러므로, 이것은 공업용의 대규모 생산에도 적용할 수 있다.
[실시예]
이하에서, 제조예, 참고예, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것으로 해석해서는 않된다.
하기 제조예, 참고예, 실시예 및 비교예에서 사용하는 첨가제 (예, 만니톨, 수크랄로오스) 는 일본 약전 제 15 개정판 또는 일본 의약품 첨가물 규격집 2003 적합품이었다. 하기의 제조예 및 참고예에 있어서, 화합물 X 는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 제조예, 참고예, 실시예 및 비교예에서 수득한 미세 과립, 과립 및 제제의 특성은 하기 시험 방법에 의해 평가하였다.
(1) 용출 시험
용출 시험은 하기 바스켓 (basket) 방법 (USP 장치 1 방법) 또는 플로우-쓰루 셀 (flow-through cell) 방법 (USP 장치 4 방법) 을 이용하는 방법의 어느 하나에 의해 실시하였다. 바스켓 방법에서는, Toyama Sangyo CO., LTD. 제의 용출 시험기를 사용하였으며, 플로우-쓰루 셀 방법에서는, SOTAX 제의 용출 시험기를 사용하였다.
시험 방법 (1) 바스켓 방법
내산성 시험 (0.1N HCl, 150 rpm, 500 mL, 1h) 후, 완충액 시험 (5 mM Tween 20 을 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 6.0), 150 rpm, 900 mL) 을 실시하였다.
시험 방법 (2) 바스켓 방법
내산성 시험 (0.1N HCl, 150 rpm, 500 mL, 1 h) 후, 완충액 시험 (5 mM Tween 20 을 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.2), 150 rpm, 900 mL) 을 실시하였다.
시험 방법 (3) 플로우-쓰루 셀 방법
내산성 시험 (0.1N HCl, 16 mL/min, 30 min) 후, 완충액 시험 (1) (0.5 mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 6.0), 16 mL/min, 54 min), 및 완충액 시험 (2) (0.5 mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.0), 16 mL/min) 를 연속해서 실시하였다.
(2) 경도 시험
정제 경도계 (Toyama Sangyo Co., Ltd. 제) 를 이용하여 정제 경도를 측정하였다. 이 시험을 10 회 실시하였으며, 이의 평균을 나타낸다.
(3) 구강내 붕괴 시험
정제를 타액만으로 구강내에서 완전히 붕괴시키는데 필요한 시간을 측정하였다. 3 명의 대상에 대해 시험을 실시하였으며, 이의 평균을 나타낸다.
(4) 붕괴 시험
정제 붕괴 시험기 (Toyama Sangyo Co., Ltd. 제) 로 붕괴 시간을 측정하였다. 이 시험을 6 회 실시하였으며, 이의 평균을 나타낸다.
제조예 1
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스 (360 g) 를 정제수 (4680 g) 에 용해시키고, 이 용액에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 180 g) 및 탄산마그네슘 (360 g) 을 분산시켰다. 수득한 분산액에 화합물 X (1080 g) 를 균일하게 분산시켜 코팅액을 수득하였다. 락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T, 900 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여, 화합물 X-함유 코팅액 (6660 g) 으로부터의 소정량 (5550 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 85 ℃, 분무 기압 약 0.25 MPa, 분무 공기량 약 80 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.7 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 15 g/min, 분무 위치 하부측.
[약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (85 ㎎) 의 조성]
락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T) 30 ㎎
화합물 X 30 ㎎
탄산마그네슘 10 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 5 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
합계 85 ㎎
제조예 2
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
제조예 1 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5E, 252 g) 및 만니톨 (252 g) 을 정제수 (2700 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (108 g), 탈크 (108 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 180 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 제조예 1 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (2550 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액 (3600 g) 의 소정량 (3000 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 85 ℃, 분무 기압 약 0.35 MPa, 분무 공기량 약 100 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 18 g/min, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 150 ㎛ - 350 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (110 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (제조예 1) 85 ㎎
히프로멜로오스 7 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 5 ㎎
탈크 3 ㎎
산화티탄 3 ㎎
만니톨 7 ㎎
합계 110 ㎎
제조예 3
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
제조예 1 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5E, 504 g) 및 만니톨 (504 g) 을 정제수 (5400 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (216 g), 탈크 (216 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 360 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 제조예 1 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (2550 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액 (7200 g) 의 소정량 (6000 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 85 ℃, 분무 기압 약 0.35 MPa, 분무 공기량 약 100 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 18 g/min, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 150 ㎛ - 350 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (110 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (제조예 1) 85 ㎎
히프로멜로오스 14 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
탈크 6 ㎎
산화티탄 6 ㎎
만니톨 14 ㎎
합계 135 ㎎
제조예 4
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (3474.5 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (29.55 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (73.87 g), 트리에틸 시트레이트 (246.5 g), 황색 산화제2철 (2.373 g) 및 산화제2철 (2.373 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (410.4 g) 및 시트르산 (1.231 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (3694 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1282.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (7934 g) 의 소정량 (6942 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 19 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (68.549 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 33.75 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 24.3 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 2.7 ㎎
polysorbate 80 0.648 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.62 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.4 ㎎
시트르산 0.027 ㎎
황색 산화제2철 0.052 ㎎
산화제2철 0.052 ㎎
합계 68.549 ㎎
제조예 5
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (4343.3 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (36.94 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (92.34 g), 트리에틸 시트레이트 (307.8 g), 황색 산화제2철 (2.966 g) 및 산화제2철 (2.966 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (513 g) 및 시트르산 (1.539 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (4617 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1282.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (9918 g) 의 소정량 (8678 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 19 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (77.25 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 33.75 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 30.375 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 3.375 ㎎
polysorbate 80 0.81 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.025 ㎎
트리에틸 시트레이트 6.75 ㎎
시트르산 0.03375 ㎎
황색 산화제2철 0.065 ㎎
산화제2철 0.065 ㎎
합계 77.25 ㎎
제조예 6
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (5212.2 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (44.32 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (110.81 g), 트리에틸 시트레이트 (369.4 g), 황색 산화제2철 (3.56 g) 및 산화제2철 (3.56 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (615.6 g) 및 시트르산 (1.847 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (5540 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1282.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (11901 g) 의 소정량 (10414 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 19 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (85.95 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 33.75 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 36.45 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 4.05 ㎎
polysorbate 80 0.972 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.43 ㎎
트리에틸 시트레이트 8.1 ㎎
시트르산 0.0405 ㎎
황색 산화제2철 0.078 ㎎
산화제2철 0.078 ㎎
합계 85.95 ㎎
제조예 7
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (6080 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (51.71 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (129.28 g), 트리에틸 시트레이트 (430.9 g), 황색 산화제2철 (4.153 g) 및 산화제2철 (4.153 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (718.2 g) 및 시트르산 (2.155 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (6464 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1282.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (13885 g) 의 소정량 (12149 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 19 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (94.65 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 33.75 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 42.525 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 4.725 ㎎
polysorbate 80 1.134 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.835 ㎎
트리에틸 시트레이트 9.45 ㎎
시트르산 0.04725 ㎎
황색 산화제2철 0.091 ㎎
산화제2철 0.091 ㎎
합계 94.65 ㎎
제조예 8
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (190 g) 을 정제수 (1140 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 5 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (2935.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1330 g) 의 소정량 (798 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 17 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (80.25 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 5) 77.25 ㎎
만니톨 3.0 ㎎
합계 80.25 ㎎
제조예 9
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (190 g) 을 정제수 (1140 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 7 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (3596.6 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1330 g) 의 소정량 (798 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 17 g/min, 분무 위치 하부측. 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (97.65 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 7) 94.65 ㎎
만니톨 3.0 ㎎
합계 97.65 ㎎
제조예 10
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (275.78 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (2.734 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (6.834 g), 폴리에틸렌 글리콜 (11.39 g), 황색 산화제2철 (0.2025 g) 및 산화제2철 (0.2025 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (37.97 g) 및 시트르산 (0.1139 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (341.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 5 에서 수득환 방출 제어형 미세 과립 (2317.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (677 g) 의 소정량 (474 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 19 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (80.26 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 5) 77.25 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 2.2781 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.2531 ㎎
polysorbate 80 0.0608 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.1519 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.2531 ㎎
시트르산 0.0025 ㎎
황색 산화제2철 0.0045 ㎎
산화제2철 0.0045 ㎎
합계 80.26 ㎎
제조예 11
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (150 g) 을 정제수 (900 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 10 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (2407.8 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1050 g) 의 소정량 (630 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 80 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 17 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (83.26 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 10) 80.26 ㎎
만니톨 3.0 ㎎
합계 83.26 ㎎
참고예 1
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (677.6 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (5.775 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (14.44 g) 및 트리에틸 시트레이트 (28.875 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (962.5 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (577.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1689.2 g) 의 소정량 (1013.5 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 40 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (111.4575 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 24.75 ㎎
polysorbate 80 0.495 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.2375 ㎎
트리에틸 시트레이트 2.475 ㎎
합계 111.4575 ㎎
참고예 2
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (677.6 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (5.775 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (14.44 g) 및 트리에틸 시트레이트 (28.875 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (962.5 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (399.85 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1689.2 g) 의 소정량 (1481.3 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 40 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (130.7625 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 41.25 ㎎
polysorbate 80 0.825 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.0625 ㎎
트리에틸 시트레이트 4.125 ㎎
합계 130.7625 ㎎
참고예 3
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (216.83 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.848 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (4.62 g) 및 트리에틸 시트레이트 (9.24 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (308.0 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 2 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (209.22 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (540.54 g) 의 소정량 (231.66 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 2.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (159.72 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 2) 130.7625 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 24.75 ㎎
polysorbate 80 0.495 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.2375 ㎎
트리에틸 시트레이트 2.475 ㎎
합계 159.72 ㎎
제조예 12
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (216.83 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.848 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (4.62 g) 및 트리에틸 시트레이트 (9.24 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (308.0 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 2 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (192.85 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (540.54 g) 의 소정량 (374.0 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 2.0 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 38.6 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (179.025 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 2) 130.7625 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 41.25 ㎎
polysorbate 80 0.825 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.0625 ㎎
트리에틸 시트레이트 4.125 ㎎
합계 179.025 ㎎
제조예 13
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (216.83 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.848 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (4.62 g) 및 트리에틸 시트레이트 (9.24 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (308.0 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 2 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (178.24 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (540.54 g) 의 소정량 (505.58 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 2.0 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 44.5 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (198.33 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 2) 130.7625 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 57.75 ㎎
polysorbate 80 1.155 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.8875 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.775 ㎎
합계 198.33 ㎎
제조예 14
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (13.6 g) 을 정제수 (77.1 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 13 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (317.328 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (90.7 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (206.83 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 13) 198.33 ㎎
만니톨 8.5 ㎎
합계 206.83 ㎎
제조예 15
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (2297.7 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (19.46 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (48.66 g), 트리에틸 시트레이트 (97.32 g), 황색 산화제2철 (1.708 g) 및 산화제2철 (1.708 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (3244 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (901.1 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (5710 g) 의 소정량 (4997 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 38.1 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (208.19 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 91.125 ㎎
polysorbate 80 1.8225 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 4.55625 ㎎
트리에틸 시트레이트 9.1125 ㎎
황색 산화제2철 0.1599 ㎎
산화제2철 0.1599 ㎎
합계 208.19 ㎎
제조예 16
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (133.5 g) 을 정제수 (801 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 15 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1852.8 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (934.5 g) 의 소정량 (560.7 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (217.2 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 15) 208.19 ㎎
만니톨 9.0 ㎎
합계 217.2 ㎎
제조예 17
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (2807.8 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (23.79 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (59.47 g), 트리에틸 시트레이트 (118.9 g), 황색 산화제2철 (2.088 g) 및 산화제2철 (2.088 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (3965 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (901.1 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (6979 g) 의 소정량 (6107 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 9 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 44.7 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (231.95 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 111.375 ㎎
polysorbate 80 2.228 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 5.569 ㎎
트리에틸 시트레이트 11.138 ㎎
황색 산화제2철 0.195 ㎎
산화제2철 0.195 ㎎
합계 231.95 ㎎
제조예 18
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (140.9 g) 을 정제수 (845.5 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 17 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (2064.3 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (986.4 g) 의 소정량 (591.9 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (241.45 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 17) 231.95 ㎎
만니톨 9.5 ㎎
합계 241.45 ㎎
제조예 19
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (435.22 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (4.315 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (10.786 g), 폴리에틸렌 글리콜 (17.98 g), 황색 산화제2철 (0.3195 g) 및 산화제2철 (0.3195 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (59.92 g) 및 시트르산 (0.1798 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (539.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 15 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1852.8 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1068 g) 의 소정량 (374 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (216.19 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 15) 208.19 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 6.06 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.673 ㎎
polysorbate 80 0.162 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.404 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.673 ㎎
시트르산 0.007 ㎎
황색 산화제2철 0.012 ㎎
산화제2철 0.012 ㎎
합계 216.19 ㎎
제조예 20
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (118.7 g) 을 정제수 (712 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 19 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1924 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (830.7 g) 의 소정량 (498.4 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 12 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (224.19 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 19) 216.19 ㎎
만니톨 8 ㎎
합계 224.19 ㎎
제조예 21
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (482.625 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (4.455 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (11.1375 g) 및 트리에틸 시트레이트 (11.1375 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (371.25 g) 및 시트르산 (1.1138 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (371.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (742.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1252.97 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (110.34375 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 12.375 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 12.375 ㎎
polysorbate 80 0.495 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.2375 ㎎
트리에틸 시트레이트 1.2375 ㎎
시트르산 0.12375 ㎎
합계 110.34375 ㎎
제조예 22
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (248.18 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (2.1152 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (5.288 g) 및 트리에틸 시트레이트 (10.576 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (352.5333 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 21 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (220.6875 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (618.696 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (172.21 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 21) 110.34 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 52.88 ㎎
polysorbate 80 1.0576 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.644 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.288 ㎎
합계 172.21 ㎎
제조예 23
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (16 g) 을 정제수 (90.67 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 22 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (344.43 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (106.67 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (180.21 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 22) 172.21 ㎎
만니톨 8.0 ㎎
합계 180.21 ㎎
제조예 24
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (625.625 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (5.775 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (14.4375 g) 및 트리에틸 시트레이트 (14.4375 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (481.25 g) 및 시트르산 (1.4438 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (481.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (577.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1624.2 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (128.91 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 20.625 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 20.625 ㎎
polysorbate 80 0.825 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.0625 ㎎
트리에틸 시트레이트 2.0625 ㎎
시트르산 0.20625 ㎎
합계 128.91 ㎎
제조예 25
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (274.42 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (2.3388 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (5.8470 g) 및 트리에틸 시트레이트 (11.694 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (389.8 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 24 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (257.81 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (684.1 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (197.32 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 24) 128.91 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 58.47 ㎎
polysorbate 80 1.1694 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.9235 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.847 ㎎
합계 197.32 ㎎
제조예 26
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (17 g) 을 정제수 (96.3 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 25 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (394.63 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (113.3 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (205.82 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 25) 197.32 ㎎
만니톨 8.5 ㎎
합계 205.82 ㎎
제조예 27
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (726.88 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (6.6 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (16.5 g) 및 트리에틸 시트레이트 (19.8 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (440 g) 및 시트르산 (1.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30) (660 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (480.92 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1871.1 g) 의 소정량 (1395.34 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (119.92 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 19.8 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 13.2 ㎎
polysorbate 80 0.66 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.65 ㎎
트리에틸 시트레이트 1.98 ㎎
시트르산 0.132 ㎎
합계 119.92 ㎎
제조예 28
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (176.85 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.5072 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (3.768 g) 및 트리에틸 시트레이트 (7.5361 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (251.2 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 27 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (160.1 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (440.86 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 2.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (185.97 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 27) 119.92 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 56.45 ㎎
polysorbate 80 1.129 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.8225 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.645 ㎎
합계 185.97 ㎎
제조예 29
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (11.3 g) 을 정제수 (64.3 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 28 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (248.27 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (75.6 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (194.47 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 28) 185.97 ㎎
만니톨 8.5 ㎎
합계 194.47 ㎎
제조예 30
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (831.11 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (7.425 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (18.5625 g) 및 트리에틸 시트레이트 (25.9875 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (371.25 g) 및 시트르산 (1.1138 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (866.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (742.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2121.69 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (129.65 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 28.875 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 12.375 ㎎
polysorbate 80 0.825 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.0625 ㎎
트리에틸 시트레이트 2.8875 ㎎
시트르산 0.12375 ㎎
합계 129.65 ㎎
제조예 31
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (220.77 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.8816 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (4.704 g) 및 트리에틸 시트레이트 (9.4080 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (313.6 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 30 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (207.438 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (550.368 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (198.44 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 30) 129.65 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 58.8 ㎎
polysorbate 80 1.176 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.94 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.88 ㎎
합계 198.44 ㎎
제조예 32
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (13.6 g) 을 정제수 (77.1 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 31 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (317.51 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (90.7 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (206.94 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 31) 198.44 ㎎
만니톨 8.5 ㎎
합계 206.94 ㎎
제조예 33
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1108.7 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (9.829 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (24.57 g), 트리에틸 시트레이트 (34.4 g), 황색 산화제2철 (0.8426 g) 및 산화제2철 (0.8426 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (491.5 g) 및 시트르산 (1.474 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1147 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (900.1 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2819 g) 의 소정량 (2466 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 42 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.3 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 8 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (154.1 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 32.25 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 13.82 ㎎
polysorbate 80 0.92 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.3 ㎎
트리에틸 시트레이트 3.22 ㎎
시트르산 0.138 ㎎
황색 산화제2철 0.079 ㎎
산화제2철 0.079 ㎎
합계 154.1 ㎎
제조예 34
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1630 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (13.81 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (34.51 g), 트리에틸 시트레이트 (69.03 g), 황색 산화제2철 (1.211 g) 및 산화제2철 (1.211 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (2301 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 33 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1369.6 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (4050 g) 의 소정량 (3544 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.3 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (230 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 33) 154.1 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 64.71 ㎎
polysorbate 80 1.294 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 3.235 ㎎
트리에틸 시트레이트 6.471 ㎎
황색 산화제2철 0.1136 ㎎
산화제2철 0.1136 ㎎
합계 230 ㎎
제조예 35
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (133.4 g) 을 정제수 (800.1 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 34 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (2044.7 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (933.5 g) 의 소정량 (560 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.3 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 11 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (239 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 34) 230 ㎎
만니톨 9 ㎎
합계 239 ㎎
참고예 4
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (379.24 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.0395 g) 및 글리세롤 모노스테아레이트 (2.5988 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (173.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (742.5 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (556.13 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (88.67925 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 5.775 ㎎
polysorbate 80 0.1155 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.28875 ㎎
합계 88.67925 ㎎
참고예 5
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (259.4 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (2.2109 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (5.5272 g) 및 트리에틸 시트레이트 (11.0544 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (368.48 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 4 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (212.83 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (646.68 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (142.57 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 4) 88.67925 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 46.06 ㎎
polysorbate 80 0.9212 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.303 ㎎
트리에틸 시트레이트 4.606 ㎎
합계 142.57 ㎎
참고예 6
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (16.8 g) 을 정제수 (95.2 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 참고예 5 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (342.17 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (112 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 50 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 3.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (149.57 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 5) 142.57 ㎎
만니톨 7.0 ㎎
합계 149.57 ㎎
참고예 7
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (715 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (6.6 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (16.5 g) 및 트리에틸 시트레이트 (16.5 g) 를 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (550 g) 및 시트르산 (1.65 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (550 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 2 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (660 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-01, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1856.25 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 30 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 90 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 4 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (128.91 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 2) 82.5 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 20.625 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 20.625 ㎎
polysorbate 80 0.825 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.0625 ㎎
트리에틸 시트레이트 2.0625 ㎎
시트르산 0.20625 ㎎
합계 128.91 ㎎
참고예 8
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (219.5 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.871 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (4.6776 g) 및 트리에틸 시트레이트 (9.3552 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (311.84 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 7 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (206.25 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (547.28 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 33 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 2.0 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (197.32 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 7) 128.91 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 58.47 ㎎
polysorbate 80 1.1694 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.9235 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.847 ㎎
합계 197.32 ㎎
참고예 9
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (13.6 g) 을 정제수 (77.1 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 참고예 8 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (315.71 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (90.7 g) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 50 ℃, 분무 기압 약 0.2 MPa, 분무 공기량 약 30 Nl/min, BED 압력 약 1.4 MPa, 로터 회전 속도 약 300 rpm, 분무 속도 약 4.0 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 50 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (205.82 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 8) 197.32 ㎎
만니톨 8.5 ㎎
합계 205.82 ㎎
참고예 10
약학적 활성 성분을 함유하는 과립의 제조
화합물 X (1327 g), 탄산마그네슘 (972.4 g), 그래뉴당 (4716 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 732 g) 를 완전히 혼합하여 분무제를 수득하였다. 수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101, 2258 g) 을 원심분리 롤링 과립화기 (CF-600S, Freund Corporation) 에 공급하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 26.18 g) 용액 (2 w/w%) 을 분무하면서, 상기 분무제 (7747.4 g) 의 소정량 (7169 g) 을 코팅하여 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 수득하였다. 상기 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 과립을 수득하였다.
코팅 조건은 다음과 같았다: 분무 공기량 약 40 L/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 분무 속도 약 60 g/min, 로터 회전 속도 약 125 rpm.
[약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (57.78 ㎎) 의 조성]
수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101) 13.8 ㎎
화합물 X 7.5 ㎎
탄산마그네슘 5.5 ㎎
그래뉴당 26.68 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 4.14 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 0.16 ㎎
합계 57.78 ㎎
참고예 11
중간층이 코팅된 과립의 제조
참고예 10 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5E, 1131 g) 를 정제수 (20427 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (685.2 g) 및 탈크 (452.6 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 참고예 10 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (15120 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액 (22695.8 g) 의 소정량 (19840 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 60 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 250 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 70 g/min. 코팅 완료후, 수득한 과립을 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (65 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (참고예 10) 57.78 ㎎
히프로멜로오스 3.6 ㎎
탈크 1.44 ㎎
산화티탄 2.18 ㎎
합계 65 ㎎
참고예 12
방출 제어형 과립의 제조
폴리에틸렌 글리콜 6000 (268.2 g) 및 polysorbate 80 (122.9 g) 을 정제수 (12693 g) 에 용해시킨 후, 수득한 용액에 산화티탄 (268.2 g), 탈크 (810.3 g) 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (8997 g) 을 분산시키고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 11 에서 수득한 중간층이 코팅된 과립 (15270 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (23159.6 g) 의 소정량 (20440 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 60 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 250 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 70 g/min. 수득한 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 850 ㎛ - 1400 ㎛ 의 방출 제어형 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[방출 제어형 미세 과립 (79.92 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (참고예 11) 65 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 9.66 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.96 ㎎
polysorbate 80 0.44 ㎎
산화티탄 0.96 ㎎
탈크 2.9 ㎎
합계 79.92 ㎎
참고예 13
약학적 활성 성분을 함유하는 과립의 제조
화합물 X (3652 g), 탄산마그네슘 (972 g), 그래뉴당 (2394 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 729 g) 를 완전히 혼합하여 분무제를 수득하였다. 수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101, 2250 g) 을 원심분리 롤링 과립화기 (CF-600S, Freund Corporation) 에 공급하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 27 g) 용액 (2 w/w%) 을 분무하면서, 상기 분무제 (7747 g) 의 소정량 (7173 g) 을 코팅하여 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 수득하였다. 상기 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 과립을 수득하였다.
코팅 조건은 다음과 같았다: 분무 공기량 약 40 L/min, 주입구 공기량 약 1.0 ㎥/min, 분무 속도 약 60 g/min, 로터 회전 속도 약 125 rpm.
[약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (189 ㎎) 의 조성]
수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101) 45 ㎎
화합물 X 67.5 ㎎
탄산마그네슘 18 ㎎
그래뉴당 44.46 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 13.5 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 0.54 ㎎
합계 189 ㎎
참고예 14
중간층이 코팅된 과립의 제조
참고예 13 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5EW, 1135 g) 를 정제수 (20420 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (679.7 g) 및 탈크 (455 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 참고예 13 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (15120 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액 (22689.7 g) 의 소정량 (19860 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 60 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 250 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 70 g/min. 코팅 완료후, 수득한 과립을 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (212.64 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (참고예 13) 189 ㎎
히프로멜로오스 11.82 ㎎
탈크 4.74 ㎎
산화티탄 7.08 ㎎
합계 212.64 ㎎
참고예 15
방출 제어형 과립의 제조
메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit S100, 4115 g), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit L100, 1373 g) 및 트리에틸 시트레이트 (547 g) 를 정제수 (7899 g) 와 99 % 에탄올 (71100 g) 의 혼합 용액에 용해시킨 후, 수득한 용액에 탈크 (2743 g) 를 분산시키고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 14 에서 수득한 중간층이 코팅된 과립 (15310 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (87777 g) 의 소정량 (77160 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 280 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 140 g/min. 수득한 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 1000 ㎛ - 1700 ㎛ 의 방출 제어형 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[방출 제어형 미세 과립 (314.7 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (참고예 14) 212.64 ㎎
Eudragit S100 47.85 ㎎
Eudragit L100 15.96 ㎎
트리에틸 시트레이트 6.36 ㎎
탈크 31.89 ㎎
합계 314.7 ㎎
참고예 16
참고예 12 에서 수득한 과립 (79.92 ㎎) 및 참고예 15 에서 수득한 과립 (104.9 ㎎) 을 혼합하고, 탈크 (0.09 ㎎) 및 에어로실 (0.09 ㎎) 을 첨가하였다. 이들을 HPMC 캡슐 No. 0 에 충전하여 캡슐 제제를 수득하였다.
참고예 17
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스 (360 g) 를 정제수 (4680 g) 에 용해시킨 후, 이 용액에 만니톨 (270 g), 탈크 (270 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 180 g) 및 탄산마그네슘 (360 g) 을 분산시켰다. 수득한 분산액에 화합물 X (540 g) 를 균일하게 분산시켜 코팅액을 수득하였다. 락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T, 900 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 화합물 X-함유 코팅액 (6660 g) 으로부터의 소정량 (5550 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 85 ℃, 분무 기압 약 0.25 MPa, 분무 공기량 약 80 Nl/min, 주입구 공기량 약 0.7 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 500 rpm, 분무 속도 약 15 g/min, 분무 위치 하부측.
[약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (85 ㎎) 의 조성]
락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T) 30 ㎎
화합물 X 15 ㎎
만니톨 7.5 ㎎
탈크 7.5 ㎎
탄산마그네슘 10 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 5 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
합계 85 ㎎
참고예 18
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
참고예 17 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5E, 504 g) 및 만니톨 (504 g) 을 정제수 (5400 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (216 g), 탈크 (216 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 360 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 참고예 17 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (2550 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 중간층 코팅액 (7200 g) 의 소정량 (6000 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 85 ℃, 분무 기압 약 0.35 MPa, 분무 공기량 약 100 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 18 g/min, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 150 ㎛ - 350 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (110 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (참고예 17) 85 ㎎
히프로멜로오스 14 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
탈크 6 ㎎
산화티탄 6 ㎎
만니톨 14 ㎎
합계 135 ㎎
참고예 19
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1715.5 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (14.26 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (36.29 g), 트리에틸 시트레이트 (72.58 g), 황색 산화제2철 (2.16 g) 및 산화제2철 (2.16 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (2059 g) 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (360 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 18 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1215 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (4262 g) 의 소정량 (3733 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 9 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (107 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (참고예 18) 67.5 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 28.6 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 5 ㎎
polysorbate 80 0.7 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.7 ㎎
트리에틸 시트레이트 3.4 ㎎
황색 산화제2철 0.05 ㎎
산화제2철 0.05 ㎎
합계 107 ㎎
참고예 20
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (150 g) 을 정제수 (900 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 참고예 19 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1961.6 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1050 g) 의 소정량 (630 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (112 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 19) 107 ㎎
만니톨 5 ㎎
합계 112 ㎎
참고예 21
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1715.5 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (14.4 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (36 g), 트리에틸 시트레이트 (72 g), 황색 산화제2철 (2.16 g) 및 산화제2철 (2.16 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (2302 g) 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (120 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1215 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (4264 g) 의 소정량 (3733 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 9 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (160.5 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 48 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 2.5 ㎎
polysorbate 80 1 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.1 ㎎
황색 산화제2철 0.075 ㎎
산화제2철 0.075 ㎎
합계 160.5 ㎎
참고예 22
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (150 g) 을 정제수 (900 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 참고예 21 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1961.6 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1050 g) 의 소정량 (630 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (168 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 21) 160.5 ㎎
만니톨 7.5 ㎎
합계 168 ㎎
참고예 23
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1715.5 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (14.4 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (36 g), 트리에틸 시트레이트 (72 g), 황색 산화제2철 (2.16 g) 및 산화제2철 (2.16 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (2422 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1215 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (4264 g) 의 소정량 (3733 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 9 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (160.5 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 50.5 ㎎
polysorbate 80 1 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 5.1 ㎎
황색 산화제2철 0.075 ㎎
산화제2철 0.075 ㎎
합계 160.5 ㎎
참고예 24
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (150 g) 을 정제수 (900 g) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 참고예 23 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1961.6 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1050 g) 의 소정량 (630 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (168 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (참고예 23) 160.5 ㎎
만니톨 7.5 ㎎
합계 168 ㎎
시험예 1
제조예 4, 6, 8 및 9 및 참고예 12 및 20 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (1)) 을 실시하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다.
시험예 2
제조예 8 및 11 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (1)) 을 실시하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다.
시험예 3
제조예 12 및 14 및 참고예 1, 2, 3, 15 및 24 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다.
시험예 4
제조예 16 및 18 및 참고예 15 및 24 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다.
시험예 5
제조예 16 및 20 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다.
시험예 6
제조예 23, 26, 29 및 32 및 참고예 15 및 24 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 6 에 나타낸다.
시험예 7
제조예 35 및 참고예 15 및 24 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 7 에 나타낸다.
시험예 8
제조예 23 및 26 및 참고예 6 및 9 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 8 에 나타낸다.
미세 과립이 참고예 6 에서와 같이, 확산-제어 중합체인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체만으로 이루어진 층을 갖는 경우, 용출성이 현저하게 저하된다.
본 발명의 정제 (II) 에 함유된 "미세 과립 (i)" 을 제조하는 제조예 23 및 제조예 26 에서와 같이, 장용성 코팅 필름과 확산-제어형 코팅 필름의 혼합층의 장용성 코팅 필름으로서 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 사용하는 경우, 참고예 9 에서와 같이 장용성 코팅 필름과 확산-제어형 코팅 필름의 혼합층의 장용성 코팅 필름으로서 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체를 사용하는 경우에 비해서, 적은 코팅량으로 약물 방출을 제어할 수 있다. 이것은 거친 또는 먼지 같은 질감을 방지하는 크기를 갖는 미세 과립을 제조하는데 유용하며, 작고 삼키기 쉬운 미세 과립을 함유하는 구강내 붕괴정을 제조할 수 있다.
시험예 9
제조예 8 에서 수득한 미세 과립 및 참고예 16 에서 수득한 캡슐에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 9 에 나타낸다.
시험예 10
제조예 12 및 14 에서 수득한 미세 과립 및 참고예 16 에서 수득한 캡슐에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 10 에 나타낸다.
시험예 11
제조예 16 및 18 에서 수득한 미세 과립 및 참고예 16 에서 수득한 캡슐에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 11 에 나타낸다.
시험예 12
제조예 23, 26 및 32 에서 수득한 미세 과립 및 참고예 16 에서 수득한 캡슐에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 12 에 나타낸다.
제조예 36
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (2743 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 432 g), 결정질 셀룰로오스 (432 g) 및 크로스포비돈 (216 g) 을 유동층 과립화기 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (216 g) 및 시트르산 (43.2 g) 의 정제수 (1440 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말 (4082 g) 을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (314.07 ㎎) 의 조성]
만니톨 227.66 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 33.23 ㎎
크로스포비돈 16.62 ㎎
결정질 셀룰로오스 33.23 ㎎
시트르산 3.32 ㎎
합계 314.07 ㎎
비교예 1
구강내 붕괴정의 제조
참고예 20 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1232 g), 참고예 22 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1848 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (3326 g), 수크랄로오스 (105.6 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (35.2 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (52.8 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (6599.6 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (600 ㎎/정, 12 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 13 kN) 를 이용해 타정하여, 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (600 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (600 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (참고예 20) 112 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (참고예 22) 168 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 302.4 ㎎
수크랄로오스 9.6 ㎎
향료 3.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 4.8 ㎎
합계 600 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 45.6 N, 35.3 초 및 48 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 2 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 2 % 였다.
비교예 2
구강내 붕괴정의 제조
참고예 20 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1232 g), 참고예 24 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1848 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (3326 g), 수크랄로오스 (105.6 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (35.2 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (52.8 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (6599.6 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (600 ㎎/정, 12 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 13 kN) 를 이용해 타정하여, 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (600 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (600 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (참고예 20) 112 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (참고예 24) 168 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 302.4 ㎎
수크랄로오스 9.6 ㎎
향료 3.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트 4.8 ㎎
합계 600 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 43.5 N, 35 초 및 48 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 2 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 2 % 였다.
실시예 1
구강내 붕괴정의 제조
제조예 8 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (385.2 g), 제조예 16 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1042.6 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (1507.5 g), 수크랄로오스 (48.38 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (16.13 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (24.19 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (3024 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (630 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 19.5 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (630 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (630 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 8) 80.25 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 16) 217.2 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 314.07 ㎎
수크랄로오스 10.08 ㎎
향료 3.36 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.04 ㎎
합계 630 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 47 N, 43.3 초 및 44 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 0.8 % 였다.
실시예 2
구강내 붕괴정의 제조
제조예 8 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (361.1 g), 제조예 18 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1086.8 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (1522.4 g), 수크랄로오스 (48.96 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (16.34 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (24.48 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (3060 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (680 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 19.5 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (680 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (680 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 8) 80.25 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 18) 241.5 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 338.3 ㎎
수크랄로오스 10.88 ㎎
향료 3.63 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.44 ㎎
합계 680 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 50 N, 46.7 초 및 51.3 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.0 % 였다.
실시예 3
구강내 붕괴정의 제조
제조예 8 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (361.1 g), 제조예 35 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1075.5 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (1490 g), 수크랄로오스 (48.24 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (16.07 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (24.12 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (3015 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (670 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 19.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (670 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (670 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 8) 80.25 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 35) 239 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 331.1 ㎎
수크랄로오스 10.72 ㎎
향료 3.57 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.36 ㎎
합계 670 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 43.9 N, 38.7 초 및 37.5 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.1 % 였다.
실시예 4
구강내 붕괴정의 제조
제조예 11 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (391.3 g), 제조예 20 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (1053.7 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (1520.3 g), 수크랄로오스 (48.88 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (16.31 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (24.44 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (3055 g) 을 전동 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (650 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 19.5 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (650 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (650 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 11) 83.26 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 20) 224.2 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 323.47 ㎎
수크랄로오스 10.4 ㎎
향료 3.47 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.2 ㎎
합계 650 ㎎
수득한 정제의 경도, 구강내 붕괴 시간 및 붕괴 시간은 각각 45.9 N, 25.3 초 및 22.6 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.2 % 였다.
시험예 13
실시예 1, 2, 3 및 4, 참고예 16 및 비교예 2 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 13 에 나타낸다.
시험예 14
실시예 1 및 2, 참고예 16 및 비교예 1 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 14 에 나타낸다.
시험예 15
실시예 3, 참고예 16 및 비교예 1 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 15 에 나타낸다.
참고예 25
약학적 활성 성분을 함유하는 과립의 제조
화합물 X (3645 g), 탄산마그네슘 (972 g), 그래뉴당 (2401 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 729 g) 를 완전히 혼합하여 분무제를 수득하였다. 수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101, 2250 g) 을 원심분리 롤링 과립화기 (CF-600S, Freund Corporation) 에 공급하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 27 g) 용액 (2 w/w%) 을 분무하면서, 상기 분무제 (7747 g) 의 소정량 (7173 g) 을 코팅하여 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 수득하였다. 상기 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 과립을 수득하였다.
코팅 조건은 다음과 같았다: 분무 공기량 약 40 L/min, 주입구 공기량 약 1.0 ㎥/min, 분무 속도 약 60 g/min, 로터 회전 속도 약 125 rpm.
[약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (57.78 ㎎) 의 조성]
수크로오스/전분 구형 과립 (Nonpareil 101) 15.0 ㎎
화합물 X 22.5 ㎎
탄산마그네슘 6.0 ㎎
그래뉴당 14.82 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 4.5 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 0.18 ㎎
합계 63.0 ㎎
참고예 26
중간층이 코팅된 과립의 제조
참고예 25 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5EW, 1135 g) 를 정제수 (20420 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (679.7 g) 및 탈크 (455.0 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 참고예 25 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (15120 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 중간층 코팅액 (22689.7 g) 의 소정량 (19860 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 60 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 250 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 70 g/min. 코팅 완료후, 수득한 과립을 환체를 통과시켜, 중간층이 코팅된 입자 크기 710 ㎛ - 1400 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (65 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 과립 (참고예 25) 63.00 ㎎
히프로멜로오스 3.94 ㎎
탈크 1.58 ㎎
산화티탄 2.36 ㎎
합계 70.88 ㎎
참고예 27
방출 제어형 과립의 제조
폴리에틸렌 글리콜 6000 (273.0 g) 및 polysorbate 80 (124.8 g) 을 정제수 (12600 g) 에 용해시킨 후, 수득한 용액에 산화티탄 (273.0 g), 탈크 (759.2 g) 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (9126 g) 을 분산시키고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 참고예 26 에서 수득한 중간층이 코팅된 과립 (15310 g) 에, 유동층 코터 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (23156.0 g) 의 소정량 (20200 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 60 ℃, 분무 기압 약 0.5 MPa, 분무 공기량 약 250 Nl/min, 주입구 공기량 약 7 ㎥/min, 분무 속도 약 70 g/min. 수득한 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 850 ㎛ - 1400 ㎛ 의 방출 제어형 과립을 수득하였다. 수득한 과립을 진공하에 40 ℃ 에서 16 hr 동안 건조시켰다.
[방출 제어형 미세 과립 (79.92 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (참고예 26) 70.88 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 10.53 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.05 ㎎
polysorbate 80 0.48 ㎎
산화티탄 1.05 ㎎
탈크 2.92 ㎎
합계 86.91 ㎎
비교예 3
구강내 붕괴정의 제조
참고예 15 에서 수득한 방출 제어형 과립 (2.098 g), 참고예 27 에서 수득한 방출 제어형 과립 (0.5794 g), 제조예 36 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (2.977 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.0456 g) 를 백에서 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (5.7 g) 을 Autograph 타정기 (AG-IS, SHIMADZU Corporation) (285 ㎎/정, 9 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 10 kN) 를 이용해 타정하여, 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (285 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (285 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 과립 (참고예 15) 104.9 ㎎
방출 제어형 과립 (참고예 27) 28.97 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 36) 148.85 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.28 ㎎
합계 285 ㎎
수득한 정제중의 약물의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 17.4 % 였다. 참고예 15 및 참고예 27 에서 사용한 방출 제어형 필름은 타정후에 내산성을 보장할 수 없었으며, 상기 필름을 갖는 미세 과립 및 과립은 구강내 붕괴정에 사용하는 것이 곤란한다.
제조예 37
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스 (13.2 ㎏) 를 정제수 (184.8 ㎏) 에 용해시키고, 이 용액에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 6.6 ㎏) 및 탄산마그네슘 (13.2 ㎏) 을 분산시켰다. 수득한 분산액에 화합물 X (39.6 ㎏) 를 균일하게 분산시켜 코팅액을 수득하였다. 락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T 39.6 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 화합물 X-함유 코팅액 (257.4 ㎏) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 70 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 55.0 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 100 rpm, 분무 속도 약 320 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (85 ㎎) 의 조성]
락토오스/결정질 셀룰로오스 구체 (Nonpareil 105T) 30 ㎎
화합물 X 30 ㎎
탄산마그네슘 10 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 5 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
합계 85 ㎎
제조예 38
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
제조예 37 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 중간층 코팅액을 코팅한 후, 건조시켜 하기 조성의 미세 과립을 수득하였다. 히프로멜로오스 (TC-5E, 18.48 ㎏) 및 만니톨 (18.48 ㎏) 을 정제수 (198 ㎏) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (7.92 ㎏), 탈크 (7.92 ㎏) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 13.2 ㎏) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 제조예 37 에서 수득한 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (112.2 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 중간층 코팅액 (264 ㎏) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 75 ℃, 분무 공기량 약 1100 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 55 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 120 rpm, 분무 속도 약 270 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 20 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 입자 크기 150 ㎛ - 350 ㎛ 의 중간층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (110 ㎎) 의 조성]
약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 (제조예 37) 85 ㎎
히프로멜로오스 14 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10 ㎎
탈크 6 ㎎
산화티탄 6 ㎎
만니톨 14 ㎎
합계 135 ㎎
제조예 39
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (105.3 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (1.102 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (2.756 ㎏), 황색 산화제2철 (0.08845 ㎏) 및 산화제2철 (0.08845 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (15.31 ㎏) 및 시트르산 (0.046 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (137.8 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (9.185 ㎏) 및 정제수 (21.1 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 38 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (43.74 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (292.7 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 80 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 50 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 250 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (77.2488 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 38) 33.75 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 30.375 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 3.375 ㎎
polysorbate 80 0.81 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.025 ㎎
트리에틸 시트레이트 6.75 ㎎
시트르산 0.0338 ㎎
황색 산화제2철 0.065 ㎎
산화제2철 0.065 ㎎
합계 77.2488 ㎎
제조예 40
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (52.7 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5552 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.388 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04442 ㎏) 및 산화제2철 (0.04442 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.711 ㎏) 및 시트르산 (0.02313 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (69.4 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.313 ㎏) 및 정제수 (4.2 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 39 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (100.1 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (138.5 ㎏) 의 소정량 (20.4 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 80 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 50 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 250 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (80.2209 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 39) 77.2488 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 2.25 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.25 ㎎
polysorbate 80 0.06 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.15 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.25 ㎎
시트르산 0.0025 ㎎
황색 산화제2철 0.0048 ㎎
산화제2철 0.0048 ㎎
합계 80.2209 ㎎
제조예 41
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (4.054 ㎏) 을 정제수 (24.3 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 40 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (104.0 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (28.354 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 50 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 10 min 간 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다. 수득한 만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (83.2 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 40) 80.2209 ㎎
만니톨 2.9791 ㎎
합계 83.2 ㎎
제조예 42
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (78.0 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.8165 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (2.041 ㎏), 황색 산화제2철 (0.06532 ㎏) 및 산화제2철 (0.06532 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (136.1 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (4.082 ㎏) 및 정제수 (15.6 ㎏) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 38 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (43.74 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (236.7 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 37.7 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (206.838 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 38) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 90.0 ㎎
polysorbate 80 1.8 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 4.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 9.0 ㎎
황색 산화제2철 0.144 ㎎
산화제2철 0.144 ㎎
합계 206.838 ㎎
제조예 43
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (52.8 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5535 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.384 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04413 ㎏) 및 산화제2철 (0.04413 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.687 ㎏) 및 시트르산 (0.02315 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (69.19 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.306 ㎏) 및 정제수 (4.2 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 42 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (89.3 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (138.3 ㎏) 의 소정량 (17.3 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (214.4173 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 42) 206.838 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 5.738 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.6375 ㎎
polysorbate 80 0.153 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.3825 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.6375 ㎎
시트르산 0.0064 ㎎
황색 산화제2철 0.0122 ㎎
산화제2철 0.0122 ㎎
합계 214.4173 ㎎
제조예 44
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (3.757 ㎏) 을 정제수 (22.5 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 43 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (92.6 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (26.3 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 15 min 간 주입구 기온 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다. 수득한 만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (222.7 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 43) 214.4173 ㎎
만니톨 8.2827 ㎎
합계 222.7 ㎎
제조예 45
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (86.7 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.9072 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (2.268 ㎏), 황색 산화제2철 (0.07258 ㎏) 및 산화제2철 (0.07258 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (151.2 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (4.536 ㎏) 및 정제수 (17.3 ㎏) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 38 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (43.74 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (263.1 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 41.0 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (218.57 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 38) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 100.0 ㎎
polysorbate 80 2.0 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 5.0 ㎎
트리에틸 시트레이트 10.0 ㎎
황색 산화제2철 0.16 ㎎
산화제2철 0.16 ㎎
합계 218.57 ㎎
제조예 46
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (52.7 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5533 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.383 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04426 ㎏) 및 산화제2철 (0.04426 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.684 ㎏) 및 시트르산 (0.02311 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (69.16 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.305 ㎏) 및 정제수 (4.2 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 45 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (94.4 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (138.2 ㎏) 의 소정량 (19.3 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (226.9909 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 45) 218.57 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 6.375 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.7083 ㎎
polysorbate 80 0.17 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.425 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.7083 ㎎
시트르산 0.0071 ㎎
황색 산화제2철 0.0136 ㎎
산화제2철 0.0136 ㎎
합계 226.9909 ㎎
제조예 47
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (3.86 ㎏) 을 정제수 (23.2 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 46 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (98.1 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (27.1 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 15 min 간 주입구 기온 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다. 수득한 만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (235.5 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 46) 226.9909 ㎎
만니톨 8.5091 ㎎
합계 235.5 ㎎
제조예 48
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (95.3 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.9979 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (2.495 ㎏), 황색 산화제2철 (0.07983 ㎏) 및 산화제2철 (0.07983 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (166.3 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (4.99 ㎏) 및 정제수 (19.1 ㎏) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 38 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (43.74 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (289.4 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 44.2 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (230.302 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 38) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 110.0 ㎎
polysorbate 80 2.2 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 5.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 11 ㎎
황색 산화제2철 0.176 ㎎
산화제2철 0.176 ㎎
합계 230.302 ㎎
제조예 49
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (52.8 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5514 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.378 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04423 ㎏) 및 산화제2철 (0.04423 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.657 ㎏) 및 시트르산 (0.023 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (68.92 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.297 ㎏) 및 정제수 (4.2 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 48 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (99.5 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (137.9 ㎏) 의 소정량 (21.2 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (239.5655 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 48) 230.302 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 7.013 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 0.7791 ㎎
polysorbate 80 0.187 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.4675 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.7791 ㎎
시트르산 0.0078 ㎎
황색 산화제2철 0.015 ㎎
산화제2철 0.015 ㎎
합계 239.5655 ㎎
제조예 50
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (3.962 ㎏) 을 정제수 (23.8 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 49 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (103.5 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (27.8 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 15 min 간 주입구 기온 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다. 수득한 만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립을 환체를 통과시켜 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (248.3 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 49) 239.5655 ㎎
만니톨 8.7345 ㎎
합계 248.3 ㎎
제조예 51
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (40810 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 7168 g), 결정질 셀룰로오스 (7168 g) 및 크로스포비돈 (3584 g) 을 유동층 과립화기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (3584 g) 및 시트르산 (716.8 g) 의 정제수 (19900 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (315.156 ㎎) 의 조성]
만니톨 221.972 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 35.84 ㎎
크로스포비돈 17.92 ㎎
결정질 셀룰로오스 35.84 ㎎
시트르산 3.584 ㎎
합계 315.156 ㎎
제조예 52
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (41530 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 7241 g), 결정질 셀룰로오스 (7241 g) 및 크로스포비돈 (3621 g) 을 유동층 과립화기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (3621 g) 및 시트르산 (724.1 g) 의 정제수 (19940 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (331.468 ㎎) 의 조성]
만니톨 233.916 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 37.52 ㎎
크로스포비돈 18.76 ㎎
결정질 셀룰로오스 37.52 ㎎
시트르산 3.752 ㎎
합계 331.468 ㎎
제조예 53
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (42080 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 7291 g), 결정질 셀룰로오스 (7291 g) 및 크로스포비돈 (3646 g) 을 유동층 과립화기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (3646 g) 및 시트르산 (729.1 g) 의 정제수 (19940 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (347.78 ㎎) 의 조성]
만니톨 245.86 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 39.2 ㎎
크로스포비돈 19.6 ㎎
결정질 셀룰로오스 39.2 ㎎
시트르산 3.92 ㎎
합계 347.78 ㎎
실시예 5
구강내 붕괴정의 제조
제조예 41 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (15640 g), 제조예 44 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (41870 g), 제조예 51 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (59250 g), 수크랄로오스 (1925 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (673.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (962.6 g) 를 텀블링 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD.) 를 이용해 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (120300 g) 을 전동 타정기 (AQU31029SW4JII (Roman number), Kikusui Seisakusho Ltd.) (640 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 26.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (640 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (640 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 41) 83.2 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 44) 222.7 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 51) 315.156 ㎎
수크랄로오스 10.24 ㎎
향료 3.584 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.12 ㎎
합계 640 ㎎
수득한 정제의 경도 및 붕괴 시간은 각각 45 N 및 30 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.2 % 였다.
실시예 6
구강내 붕괴정의 제조
제조예 41 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (14980 g), 제조예 47 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (42390 g), 제조예 52 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (59660 g), 수크랄로오스 (1930 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (675.4 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (964.8 g) 를 텀블링 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD.) 를 이용해 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (120600 g) 을 전동 타정기 (AQU31029SW4JII (Roman number), Kikusui Seisakusho Ltd.) (670 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 27.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (670 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (670 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 41) 83.2 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 47) 235.5 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 52) 331.468 ㎎
수크랄로오스 10.72 ㎎
향료 3.752 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.36 ㎎
합계 670 ㎎
수득한 정제의 경도 및 붕괴 시간은 각각 46 N 및 30 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.1 % 였다.
실시예 7
구강내 붕괴정의 제조
제조예 41 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (14310 g), 제조예 50 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (42710 g), 제조예 53 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (59820 g), 수크랄로오스 (1926 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (674.2 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (963.2 g) 를 텀블링 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD.) 를 이용해 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (120400 g) 을 전동 타정기 (AQU31029SW4JII (Roman number), Kikusui Seisakusho Ltd.) (700 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 27.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (700 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (700 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 41) 83.2 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 50) 248.3 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 53) 347.78 ㎎
수크랄로오스 11.2 ㎎
향료 3.92 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5.6 ㎎
합계 700 ㎎
수득한 정제의 경도 및 붕괴 시간은 각각 45 N 및 30 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.1 % 였다.
제조예 54
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (2267.8 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (19.22 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (48.06 g), 트리에틸 시트레이트 (96.12 g), 황색 산화제2철 (1.538 g) 및 산화제2철 (1.538 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (3204 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 3 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (901.1 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (5638 g) 의 소정량 (4934 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 37.7 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (206.838 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 3) 101.25 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 90.0 ㎎
polysorbate 80 1.8 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 4.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 9.0 ㎎
황색 산화제2철 0.144 ㎎
산화제2철 0.144 ㎎
합계 206.838 ㎎
제조예 55
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
히프로멜로오스 (TC-5E, 156.996 g) 및 만니톨 (156.996 g) 을 정제수 (1682.1 g) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (67.284 g), 탈크 (67.284 g) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 112.14 g) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 제조예 54 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1840.8 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 중간층 코팅액 (2242.8 g) 의 소정량 (280.35 g) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 45 ℃, 분무 기압 약 0.35 MPa, 분무 공기량 약 100 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시키고, 환체를 통과시켜 중간층이 코팅된 입자 크기 250 ㎛ - 425 ㎛ 의 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (214.713 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 54) 206.838 ㎎
히프로멜로오스 2.205 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 1.575 ㎎
탈크 0.945 ㎎
산화티탄 0.945 ㎎
만니톨 2.205 ㎎
합계 214.713 ㎎
제조예 56
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (370 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 필름의 두께는 약 41.0 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (226.445 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 10 ㎎
polysorbate 80 0.2 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 1 ㎎
황색 산화제2철 0.016 ㎎
산화제2철 0.016 ㎎
합계 226.445 ㎎
제조예 57
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (739 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 44.1 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (238.177 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 20 ㎎
polysorbate 80 0.4 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1 ㎎
트리에틸 시트레이트 2 ㎎
황색 산화제2철 0.032 ㎎
산화제2철 0.032 ㎎
합계 238.177 ㎎
제조예 58
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (1109 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 47.1 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (249.909 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 30 ㎎
polysorbate 80 0.6 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 1.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 3 ㎎
황색 산화제2철 0.048 ㎎
산화제2철 0.048 ㎎
합계 249.909 ㎎
제조예 59
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (1478 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 50.0 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (261.641 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 40 ㎎
polysorbate 80 0.8 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2 ㎎
트리에틸 시트레이트 4 ㎎
황색 산화제2철 0.064 ㎎
산화제2철 0.064 ㎎
합계 261.641 ㎎
제조예 60
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (1848 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 52.9 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (273.373 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 50 ㎎
polysorbate 80 1 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 5 ㎎
황색 산화제2철 0.08 ㎎
산화제2철 0.08 ㎎
합계 273.373 ㎎
제조예 61
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (2217 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 55.6 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (285.105 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 60 ㎎
polysorbate 80 1.2 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 3 ㎎
트리에틸 시트레이트 6 ㎎
황색 산화제2철 0.096 ㎎
산화제2철 0.096 ㎎
합계 285.105 ㎎
제조예 62
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (1188.9 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (10.08 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (25.2 g), 트리에틸 시트레이트 (50.4 g), 황색 산화제2철 (0.806 g) 및 산화제2철 (0.806 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (1680 g) 에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 55 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (1288 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (2956 g) 의 소정량 (2587 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.2 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 550 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 58.3 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (296.837 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 55) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 70 ㎎
polysorbate 80 1.4 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 3.5 ㎎
트리에틸 시트레이트 7 ㎎
황색 산화제2철 0.112 ㎎
산화제2철 0.112 ㎎
합계 296.837 ㎎
제조예 63
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (494.11 g) 를 80 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (4.896 g), 글리세롤 모노스테아레이트 (12.24 g), 폴리에틸렌 글리콜 (20.4 g), 황색 산화제2철 (0.3917 g) 및 산화제2철 (0.3917 g) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (68 g) 및 시트르산 (0.2045 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (612 g) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 62 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1781 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (1213 g) 의 소정량 (438 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 45 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 10 g/min, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (310.7315 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 62) 296.837 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 10.51875 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 1.168695 ㎎
polysorbate 80 0.2805 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.70125 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 1.168695 ㎎
시트르산 0.011715 ㎎
황색 산화제2철 0.02244 ㎎
산화제2철 0.02244 ㎎
합계 310.7315 ㎎
제조예 64
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (99.2 g) 을 정제수 (595.3 g) 에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 제조예 63 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (1864 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-10 TOKU-2 형, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (694.5 g) 의 소정량 (427 g, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 70 ℃, 분무 기압 약 0.45 MPa, 분무 공기량 약 120 Nl/min, 주입구 공기량 약 1.5 ㎥/min, 로터 회전 속도 약 600 rpm, 분무 속도 약 12 g/min, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 40 min 간 85 ℃ 에서 건조시켜 최외층-코팅 미세 과립을 수득하였다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (320.9 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 63) 310.7315 ㎎
만니톨 10.1685 ㎎
합계 320.9 ㎎
시험예 16
제조예 41 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (1)) 을 실시하였다. 결과를 도 16 에 나타낸다.
시험예 17
제조예 44, 47 및 50 에서 수득한 미세 과립 및 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 17 에 나타낸다.
시험예 18
실시예 5, 6 및 7 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 18 에 나타낸다.
시험예 19
제조예 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 및 62 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 19 에 나타낸다.
시험예 20
실시예 5, 6 및 7 및 비교예 1 및 참고예 16 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (3)) 을 실시하였다. 결과를 도 20 에 나타낸다.
제조예 65
중간층이 코팅된 미세 과립의 제조
히프로멜로오스 (TC-5E, 4.763 ㎏) 및 만니톨 (4.763 ㎏) 을 정제수 (51 ㎏) 에 용해시키고, 수득한 용액에 산화티탄 (2.041 ㎏), 탈크 (2.041 ㎏) 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-32, 3.402 ㎏) 를 분산시켜 중간층 코팅액을 제조하였다. 제조예 42 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (89.4 g) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 중간층 코팅액 (68 ㎏) 의 소정량 (13.61 ㎏) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 약 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 코팅 완료후, 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 15 min 간 80 ℃ 에서 건조시켜 중간층이 코팅된 미세 과립을 수득하였다.
[중간층이 코팅된 미세 과립 (214.713 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 42) 206.838 ㎎
히프로멜로오스 2.205 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 1.575 ㎎
탈크 0.945 ㎎
산화티탄 0.945 ㎎
만니톨 2.205 ㎎
합계 214.713 ㎎
제조예 66
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (70.0 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.7327 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.832 ㎏), 황색 산화제2철 (0.05861 ㎏) 및 산화제2철 (0.05861 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액 (72.68 ㎏) 을 실온까지 냉각시킨 후, 소정량 (28.79 ㎏) 을 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (48.38 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (1.452 ㎏) 및 정제수 (5.5 ㎏) 에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 65 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (74.2 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (84.1 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 50.0 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (261.641 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 65) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 40 ㎎
polysorbate 80 0.8 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 2 ㎎
트리에틸 시트레이트 4 ㎎
황색 산화제2철 0.064 ㎎
산화제2철 0.064 ㎎
합계 261.641 ㎎
제조예 67
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (54.7 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5728 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.432 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04583 ㎏) 및 산화제2철 (0.04583 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.956 ㎏) 및 시트르산 (0.02392 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (71.6 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.387 ㎏) 및 정제수 (4.4 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 66 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (90.4 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (143.2 ㎏) 의 소정량 (23.13 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (274.2724 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 66) 261.641 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 9.5625 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 1.06245 ㎎
polysorbate 80 0.255 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.6375 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 1.06245 ㎎
시트르산 0.01065 ㎎
황색 산화제2철 0.0204 ㎎
산화제2철 0.0204 ㎎
합계 274.2724 ㎎
제조예 68
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (3.421 ㎏) 을 정제수 (20.5 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 67 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (94.8 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (23.92 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 15 min 간 주입구 기온 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (283.7 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 67) 274.2724 ㎎
만니톨 9.4276 ㎎
합계 283.7 ㎎
제조예 69
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (71.3 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.7465 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.866 ㎏), 황색 산화제2철 (0.05972 ㎏) 및 산화제2철 (0.05972 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액 (74.03 ㎏) 을 실온까지 냉각시킨 후, 소정량 (43.19 ㎏) 을 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit FS30D) (72.58 ㎏), 트리에틸 시트레이트 (2.177 ㎏) 및 정제수 (8.3 ㎏) 에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 65 에서 수득한 중간층이 코팅된 미세 과립 (74.2 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (126.2 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
수득한 미세 과립의 방출 제어형 필름의 두께는 약 55.6 ㎛ 였다.
[방출 제어형 미세 과립 (285.105 ㎎) 의 조성]
중간층이 코팅된 미세 과립 (제조예 65) 214.713 ㎎
메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 60 ㎎
polysorbate 80 1.2 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 3 ㎎
트리에틸 시트레이트 6 ㎎
황색 산화제2철 0.096 ㎎
산화제2철 0.096 ㎎
합계 285.105 ㎎
제조예 70
방출 제어형 미세 과립의 제조
정제수 (53.9 ㎏) 를 70 ℃ 로 가열하고, 이것에 polysorbate 80 (0.5640 ㎏), 글리세롤 모노스테아레이트 (1.410 ㎏), 황색 산화제2철 (0.04512 ㎏) 및 산화제2철 (0.04512 ㎏) 을 분산시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit NE30D) (7.833 ㎏) 및 시트르산 (0.02356 ㎏) 을 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하였다. 또한, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액 (Eudragit L30D-55) (70.5 ㎏), 폴리에틸렌 글리콜 (2.350 ㎏) 및 정제수 (4.3 ㎏) 를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 제조예 69 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (98.5 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (141.0 ㎏) 의 소정량 (24.67 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 48 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측.
[방출 제어형 미세 과립 (298.5784 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 69) 285.105 ㎎
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 10.2 ㎎
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 1.13328 ㎎
polysorbate 80 0.272 ㎎
글리세롤 모노스테아레이트 0.68 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 1.13328 ㎎
시트르산 0.01136 ㎎
황색 산화제2철 0.02176 ㎎
산화제2철 0.02176 ㎎
합계 298.5784 ㎎
제조예 71
만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립의 제조
만니톨 (3.6 ㎏) 을 정제수 (21.6 ㎏) 에 용해시켜 코팅액을 수득하였다. 제조예 70 에서 수득한 방출 제어형 미세 과립 (103.2 ㎏) 에, 텀블링 유동층 코터 (MP-400, POWREX CORPORATION 제) 를 이용하여 상기 코팅액 (25.2 ㎏, 5 % 증가 충전량) 을 코팅하였다. 만니톨 오버코팅의 코팅 조건은 다음과 같았다: 주입구 기온 55 ℃, 분무 공기량 약 1200 Nl/min/gun, 주입구 공기량 약 60 N㎥/min, 로터 회전 속도 약 150 rpm, 분무 속도 약 180 mL/min/gun, 분무 위치 하부측. 이어서, 수득한 미세 과립을 텀블링 유동층 코터에서 약 15 min 간 주입구 기온 80 ℃ 에서 건조시킨 후, 배출구 기온 35 ℃ 까지 냉각시켰다.
[만니톨-오버코팅 방출 제어형 미세 과립 (308.5 ㎎) 의 조성]
방출 제어형 미세 과립 (제조예 70) 298.5784 ㎎
만니톨 9.9216 ㎎
합계 308.5 ㎎
시험예 21
제조예 68 및 71 에서 수득한 미세 과립에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 21 에 나타낸다.
제조예 72
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (42670 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 7460 g), 결정질 셀룰로오스 (7460 g) 및 크로스포비돈 (3730 g) 을 유동층 과립화기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (3730 g) 및 시트르산 (746.0 g) 의 정제수 (20400 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (380.308 ㎎) 의 조성]
만니톨 268.196 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 43.12 ㎎
크로스포비돈 21.56 ㎎
결정질 셀룰로오스 43.12 ㎎
시트르산 4.312 ㎎
합계 380.308 ㎎
제조예 73
외층 성분-과립화 분말의 제조
만니톨 (42650 g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC-33, 7485 g), 결정질 셀룰로오스 (7485 g) 및 크로스포비돈 (3742 g) 을 유동층 과립화기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION 제) 에 충전한 후, 이들을 만니톨 (3742 g) 및 시트르산 (748.5 g) 의 정제수 (20470 g) 수용액을 분무하여 과립화시키고, 건조시켜 과립화 분말을 수득하였다.
[외층 성분-과립화 분말 (404.028 ㎎) 의 조성]
만니톨 284.636 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 45.92 ㎎
크로스포비돈 22.96 ㎎
결정질 셀룰로오스 45.92 ㎎
시트르산 4.592 ㎎
합계 404.028 ㎎
실시예 8
구강내 붕괴정의 제조
제조예 41 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (13060 g), 제조예 68 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (44540 g), 제조예 72 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (59710 g), 수크랄로오스 (1934 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (677.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (967.1 g) 를 텀블링 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD.) 를 이용해 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (120900 g) 을 전동 타정기 (AQUA0836SS2JII (Roman number), Kikusui Seisakusho Ltd.) (770 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 28.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (770 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (770 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 41) 83.2 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 68) 283.7 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 72) 380.308 ㎎
수크랄로오스 12.32 ㎎
향료 4.312 ㎎
마그네슘 스테아레이트 6.16 ㎎
합계 770 ㎎
수득한 정제의 경도 및 붕괴 시간은 각각 42 N 및 30 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.2 % 였다.
실시예 9
구강내 붕괴정의 제조
제조예 41 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (12230 g), 제조예 71 에서 수득한 만니톨-코팅 미세 과립 (45350 g), 제조예 73 에서 수득한 외층 성분-과립화 분말 (59390 g), 수크랄로오스 (1929 g), 향료 (STRAWBERRY DURAROME) (675.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (964.3 g) 를 텀블링 혼합기 (TM-400S, SHOWA KAGAKU KIKAI CO., LTD.) 를 이용해 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 수득한 혼합 분말 (120500 g) 을 전동 타정기 (AQUA0836SS2JII (Roman number), Kikusui Seisakusho Ltd.) (820 ㎎/정, 13 ㎜φ 펀치, 사면을 갖는 평면, 타정압 27.0 kN) 를 이용해 타정하여, 본 발명의 화합물 X (30 ㎎) 를 함유하는 구강내 붕괴정 (820 ㎎) 을 수득하였다.
[구강내 붕괴정 (820 ㎎) 의 조성]
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 41) 83.2 ㎎
만니톨-코팅 미세 과립 (제조예 71) 308.5 ㎎
외층 성분-과립화 분말 (제조예 73) 404.028 ㎎
수크랄로오스 13.12 ㎎
향료 4.592 ㎎
마그네슘 스테아레이트 6.56 ㎎
합계 820 ㎎
수득한 정제의 경도 및 붕괴 시간은 각각 41 N 및 30 초였다. 수득한 정제의 0.1N HCl 중에서의 1 시간내 용출 속도는 우수한 내산성을 나타내는 1.2 % 였다.
시험예 22
실시예 8 및 9 에서 수득한 제제에 대해 용출 시험 (시험 방법 (2)) 을 실시하였다. 결과를 도 22 에 나타낸다.
[산업상 이용가능성]
란소프라졸을 포함하는 미세 과립을 포함하는 본 발명의 구강내 붕괴정은 산 존재하에서, 예를 들어 위에서 란소프라졸의 용출을 억제할 수 있어, 란소프라졸의 원하는 용출 프로파일을 달성할 수 있다. 또한, 상기 제제는 란소프라졸의 방출을 장시간 동안 제어할 수 있기 때문에, 치료상 유효 농도를 장시간 동안 유지할 수 있다. 그러므로, 투여 빈도를 줄일 수 있으며, 저용량으로 효과적인 치료를 보장할 수 있고, 혈중 농도 상승에 기인한 부작용의 감소 등과 같은 효과를 달성할 수 있다. 상기 제제는 우수한 구강내 붕괴성 또는 용출성을 나타내기 때문에, 물 없이도 노인 및 어린이가 편리하게 복용하는 제제로서 여러가지 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 또한, 먼지 같은 질감을 방지하는 크기를 갖는 약학적 활성 성분을 포함하는 미세 과립을 배합하기 때문에, 구강내에서 부드럽고 편안한 제제를 제공할 수 있다.
본 출원은 미국 가특허 출원 제 61/427,384 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (9)
- (i) 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립 및 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 코팅층을 포함하고, 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 미세 과립이 80 wt% 초과 300 wt% 이하의 상기 공중합체로 코팅된, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립, 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립
을 포함하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정. - (i) 약학적 활성 성분 및 (a) 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립, 및
(ii) 약학적 활성 성분 및 (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층을 포함하는, 약학적 활성 성분의 방출 제어를 나타내는 미세 과립
을 포함하고, 상기 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 가 500 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 약학적 활성 성분이 란소프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 구강내 붕괴정. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 미세 과립 (i) 및 (ii) 의 코팅층이 가소제를 포함하는 구강내 붕괴정.
- 제 1 항에 있어서, 미세 과립 (i) 의 코팅층이 35-70 ㎛ 의 코팅 두께를 가지는 구강내 붕괴정.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약학적 활성 성분이 란소프라졸의 광학 활성 R 체인 구강내 붕괴정.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 첨가제를 추가로 포함하는 구강내 붕괴정.
- 제 6 항에 있어서, 첨가제가 수용성 당 알코올인 구강내 붕괴정.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 미세 과립 (i) 및 (ii) 의 코팅층이 중간층에 형성되는 구강내 붕괴정.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, (a) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 (b) 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 히프로멜로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 중합체를 포함하는 코팅층이 미세 과립 (i) 및 미세 과립 (ii) 의 각 코팅층에 추가로 형성되는 구강내 붕괴정.
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