KR20160010595A

KR20160010595A - 구강내 붕괴정

Info

Publication number: KR20160010595A
Application number: KR1020157035876A
Authority: KR
Inventors: 데츠야 가와노; 유미코 이시이
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2013-05-21
Filing date: 2014-05-20
Publication date: 2016-01-27
Also published as: PH12015502578A1; US20160089338A1; EP3000470A4; CA2913106A1; WO2014189034A1; MY184077A; HK1221899A1; EP3000470A1; JPWO2014189034A1; CN105392486A; US10004691B2; TW201532635A; SG11201509439SA; JP6364406B2

Abstract

활성 성분 (아세틸 살리실산 및 프로톤 펌프 억제제 (PPI)) 의 높은 안정성을 나타내고, 투여 이후 활성성분의 약리효과를 안정적이며 신속하게 나타내는 구강내 붕괴정이 제공된다.
아세틸 살리실산 함유 장용성 세립, PPI 함유 장용성 세립, 및 첨가제를 함유하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정으로, 아세틸 살리실산 함유 장용성 세립의 장용성층은, 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 함유한다.

Description

구강내 붕괴정{ORALLY DISINTEGRABLE TABLET}

본 발명은, 프로톤 펌프 저해제(이하, PPI라고 칭하기도 함)와 아세틸 살리실산을 함유하는 다중-유닛 형태 (multiple-unit type)의 구강내 붕괴정에 관한 것이다.

뇌혈관, 순환기의 질환에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제(항혈소판 요법)를 위해 투여된 저용량 아세틸 살리실산에 의해, 위궤양 혹은 십이지장 궤양이 발생하는 일이 있다.

아세틸 살리실산 투여 중지에 의해 혈전 및/또는 색전이 형성될 가능성도 있기 때문에, 궤양의 발증을 억제하면서, 저용량 아세틸 살리실산의 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.

또, 아세틸 살리실산은, 비스테로이드성항염증약(NSAIDs)으로서도 알려져 있어 주로 동통, 발열, 염증의 치료에 이용되고 있지만, 비스테로이드성항염증약에 의해, 위궤양 혹은 십이지장 궤양이 발생하는 일이 있다.

특히 류머티즘 관절염이나 골관절염 등의 치료에 있어서는 현저하게 삶의 질 (QOL)이 저하하기 때문에, 비스테로이드성항염증약의 투여를 중지하는 것이 곤란한 경우가 있다.

그 때문에, 궤양의 발증을 억제하면서, 비스테로이드성항염증약의 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.

한편, 란소프라졸, 오메프라졸 등의 벤즈이미다졸계 화합물의 PPI는, 강력한 위산 분비 억제 작용이나 위점막 방어 작용 등을 가지고 있는 것으로부터 소화성 궤양 치료제 등으로, 넓게 사용되고 있다.

특히 란소프라졸 제제는, 최근, 일본에서도 「저용량 아세틸 살리실산 투여시에 있어서의 위궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제」및 「비스테로이드성항염증약 투여시에 있어서의 위궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제」의 효능이 승인되어, 아세틸 살리실산 투약에서 기인하는 위궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제의 임상상의 효과는 실증 되고 있다.

특허문헌 1(WO97/25064)에는, 산감수성 프로톤 펌프 저해제를 적어도 1종의 비스테로이드성항염증약 및 원하는 바에 따라 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 경구투여용 의약제형이 개시되어 있다.

특허문헌 2(WO2007/064274)에는, 활성 성분으로서 아세틸 살리실산 또는 그 유도체와 함께 산감수성 프로톤 펌프 저해제, 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 의약제형으로서, 이 제형이, 산감수성 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 다른 물리 유닛 및 아세틸 살리실산 또는 그 유도체를 포함하는 1개 또는 그 이상의 다른 물리 유닛의 군을 포함하는 경구의 고정 조합 약제형 (oral fixed combination dosage form)의 형태인 것을 특징으로하는 것으로, 적어도 이 프로톤 펌프 저해제가, 장용 (enteric)코팅층에 의해 보호되는 것인 경구 의약제형이 개시되어 있다.

특허문헌 3(WO2005/076987)에는, (a) 산에 불안정한 적어도 하나의 프로톤 펌프 저해제의 치료상 유효량；(b) 위액의 pH를, 적어도 일부의 프로톤 펌프 저해제의 위액내에서의 산분해를 방지하는 pH로 상승시키기 위해서 충분한 양의 적어도 하나의 완충제；및 (c) 적어도 하나의 비스테로이드계항염증약의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다.

추가로 란소프라졸 등의 PPI나 아세틸 살리실산은, 단제로서 이미 시판되고 있지만, PPI와 아세틸 살리실산을 함께 함유하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정은, 알려지지 않았다.

특허문헌 1 : WO97/25064 특허문헌 2 : WO2007/064274 특허문헌 3 : WO2005/076987

PPI와 아세틸 살리실산의 양자를 활성 성분으로서 포함하는 제제 (합제)를 제공하는 것은 임상상의 유용성이 매우 높다.

그러나, 복수의 활성 성분을 포함하는 제제의 실용화는, 단일의 활성 성분으로 이루어지는 제제에 비하면 용이하지 않다.

예를 들어, 제제로부터의 활성 성분의 용출 속도는, 투여 후의 시간 경과적 목표 약효 프로파일에 영향을 줄 수 있으므로, 제제의 실용화에 있어서는, 활성 성분의 용출 속도가 최적이 되도록 제제 조성을 조절할 필요가 있다.

그러나, 합제의 경우에는, 각 활성 성분에 대해 용출 속도를 최적화할 필요가 있어, 약학적 곤란성이 높다.

또, 합제에 포함되는 복수의 활성 성분이 서로 작용하는 것에 의한 악영향(시간 경과적인 활성 성분의 분해나 활성 저하 등의 보존 또는 화학 안정성의 저하, 시간 경과적인 활성 성분 용출 패턴의 변화 등의 용출 안정성의 저하 등)을 억제할 필요도 있다.

추가로 인구의 고령화 및/또는 생활 환경의 변화에 수반해, 정제의 특징인 취급의 편리함을 유지하면서도, 용이하게 복용할 수 있고, 또 물 없이 간편하게 언제, 어디에서도 수시 복용할 수 있는 구강내 붕괴정의 개발이 요망되고 있다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립 (micro granule), PPI를 함유하는 장용성 세립 및 첨가제를 함유하고, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립에 있어서의 장용성 피복층이 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 함유하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정은, 활성 성분(아세틸 살리실산 및 PPI)의 안정성이 높고, 투여 후에 활성 성분의 약리 효과가 안정적으로 또한 신속하게 발현하는 것을 발견하였고, 이에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 하기를 제공한다.

[1] 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립, 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 세립 및 첨가제를 함유하고, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립에 있어서의 장용성 피복층이 수계 장용성 고분자 기제 (base) 및 서방성 기제를 함유하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정.

[2] 수계 장용성 고분자 기제가 메타크릴산 코폴리머 LD인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[3] 서방성 기제가 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[4] 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립에 있어서의 장용성 피복층의 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제의 함유 비율이, 고형분의 중량비로서 80：20~95：5인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[5] 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립의 평균 입경이 600μm 이하인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[6] 아세틸 살리실산의 함유량이 1정 당 70 mg~120 mg인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[7] 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립에 있어서의 아세틸 살리실산의 함유량이 약 20~약 80 중량%인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[8] 첨가제가 당 알코올을 함유하는 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[9] 당 알코올이 만니톨인 상기 [8]에 기재된 구강내 붕괴정.

[10] 당 알코올의 함유량이, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립 및 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의 약 40~약 90 중량%인 상기 [8]에 기재된 구강내 붕괴정.

[11] 프로톤 펌프 저해제가, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 그 광학 활성체 혹은 그 염인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[12] 아세틸 살리실산과 프로톤 펌프 저해제 각각이 10% 이하의 내산율을 나타내는 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[13] 첨가제로서 제산제 및 발포제를 함유하지 않는 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

[14] 구강내 붕괴 시간이 약 60초 이내인 상기 [1]에 기재된 구강내 붕괴정.

본 발명의 구강내 붕괴정은, (1) 강력한 산분비 억제 작용을 갖는 PPI와 (2) 뇌혈관, 순환기의 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어, 협심증(만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근경색에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제제; 허혈성뇌혈관 장해(일과성 뇌허혈발작(TIA), 뇌경색)의 예방 및/또는 치료제；관동맥 바이패스 수술(CABG) 혹은 경피경관관동맥 형성 수술(PTCA) 시행후에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제제；혹은 카와사키병(카와사키병에 의한 심혈관후유증을 포함하는)의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 아세틸 살리실산을 포함하고 있으므로, 아세틸 살리실산 투약을 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증의 억제를 위해, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투여할 수 있다.

또, 아세틸 살리실산은, 비스테로이드성항염증약의 1종으로서 주로 동통, 발열, 염증의 치료에도 사용할 수 있으므로, 비스테로이드성항염증약 투여를 계속하면서, 위궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증의 억제를 위해, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수도 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 활성 성분(아세틸 살리실산 및 PPI)의 안정성이 높고, 투여 후에 활성 성분의 약리 효과가 안정적으로 또한 신속하게 발현한다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 취급의 편리함을 유지하면서도, 용이하게 복용할 수 있고, 또 물 없이 간편하게 언제, 어디에서도 수시 복용할 수 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 정제 강도, 활성 성분(아세틸 살리실산 및 PPI)의 용출성, 보존 안정성 및 내산성이 뛰어나다.

이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 구강내 붕괴정은 다중-유닛 형태인 것을 특징의 하나로 한다.

일반적으로, 「다중-유닛 형태」정제란, 복수의 유닛(예를 들어 세립)을 함유해, 개개의 유닛에 방출 제어나 장용성 코팅과 같은 제제 기능을 갖게 한 것이다.

복수의 유닛은 각각 독립적으로 단독으로도 제제 기능을 발휘한다.

요컨대 2 이상의 개개의 유닛, 예를 들어 세립 각각이 단독으로, 유효 성분에 가세해, 예를 들어 장용성 코팅 등의 제제로 기능하는 것이다.

여기서 말하는 제제 기능은 단독 기능에 한정되지 않는다.

예를 들어, 다른 제제 기능, 예를 들어 방출 제어와 장용성 기능과 같은 복수의 제제 기능을 갖는 다중-유닛 형태의 군끼리를 조합할 수 있다.

다중-유닛 형태에서는, 투여된 정제가 신속하게 붕괴해 세립을 방출해, 방출된 세립이 상기 제제 기능을 나타낸다.

본 발명의 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정은, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」, 「PPI를 함유하는 장용성 세립」및 「첨가제」를 함유해, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」에 있어서의 장용성 피복층이 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 함유하는 것을 특징으로하는 것이다.

(1)「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」

본 발명에 있어서, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」이란, 「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」(장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물)이 장용성 피복층으로 피복된 세립을 의미한다.

「피복」이란, 피복되는 대상(예, 핵)의 표면 전체를 피복하는 경우에 추가하여, 부분적으로 피복하는 경우, 혹은 부착 또는 흡착된 경우도 포함하는 의미로 사용하는 것이다.

본 명세서에 있어서, 「평균 입경」이란, 달리 특정되지 않는 한, 체적 기준 분포 메디안 직경(메디안 직경：누적 분포에서 50% 입자경)을 나타낸다.

그 측정 방법으로서는, 예를 들어 레이저 회절식 입도 분포 측정법을 들 수 있고, 구체예로서 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 HEROS RODOS(Sympatec사(독일) 제)를 사용하는 방법을 들 수 있다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」의 평균 입경은, 통상 600μm 이하이며, 바람직하게는 200~500μm이며, 보다 바람직하게는 200~450μm이다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 평균 입경이 상기 범위인 것으로, 구강내 붕괴정이 구강내에서 붕괴했을 때의 껄끄러운 감이 적고, 좋은 맛을 가진다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 아세틸 살리실산의 함유량은, 구강내 붕괴정 1정 당 통상 약 70 mg~약 400 mg 이다.

비스테로이드성항염증약으로서 주로 동통, 발열, 염증의 치료를 목적으로하는 경우, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 아세틸 살리실산의 함유량은, 구강내 붕괴정 1정 당 통상 약 240 mg~약 400 mg 이다.

한편, 뇌혈관, 순환기의 질환에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제(항혈소판 요법) 등을 목적으로하는 경우, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 아세틸 살리실산의 함유량은, 구강내 붕괴정 1정 당 통상 약 70 mg~약 120 mg, 바람직하게는 약 100 mg 이다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」에 있어서의, 아세틸 살리실산의 함유량은, 통상 약 20~약 80 중량%, 바람직하게는 약 30~약 80 중량%, 보다 바람직하게는 약 40~약 80 중량% 이다.

아세틸 살리실산은, 아세틸 살리실산의 분말, 아세틸 살리실산의 조립품 (granule), 혹은 아세틸 살리실산과 부형제와의 프레믹스품(예, 아세틸 살리실산：옥수수 전분=90：10 건식 조립품)을 사용해도 된다.

시판품으로서는, 예를 들어 Rhodine 3220(상품명；Rhodia 사제)를 들 수 있다.

또, 예를 들어 조립품으로서는 Rhodine 3118(상품명；Rhodia 사제)를 들 수 있다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」은, 수용성 고분자(예를 들어, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(이하, HPMC로 약칭하는 일이 있다)(TC-5E(상품명；신에츠 화학공업사제))), 결합제(하이드록시 프로필 셀룰로오스(이하, HPC로 약칭하는 일이 있다)), 그리고 일반 제제의 제조에 사용되는, 붕괴제(예를 들어, 저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스(이하, L-HPC로 약칭하는 일이 있다)(LH-32(상품명；신에츠 화학공업사제)), 부형제(예를 들어, 만니톨, 유당, 결정성 셀룰로오스) 등의 첨가제를 함유하고 있어도 된다.

첨가제로서는, 예를 들어, 후술의 「장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분」으로서 예시한 것을 들 수 있다.

첨가량은 일반 제제의 제조에 사용되는 양이다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」 중 「수용성 고분자」의 함유량은, 통상 약 0~약 15 중량% 이다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」중 「붕괴제」의 함유량은, 통상 약 0~약 15 중량% 이다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」중 「부형제」의 함유량은, 통상 약 0~약 30 중량% 이다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」을 피복하는 「장용성 피복층」으로서는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP(상품명；Aquateric FMC 사제)), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HP-55(상품명；신에츠 화학공업사제)), 하이드록시 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체(예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 LD(유드라짓(Eudragit) L30D-55(상품명；EVONIK Industries 제)), Kollicoat MAE30DP(상품명；BASF 사제), Polyquid PA30(상품명；산요 화성 사제) 등), 카르복시 메틸 에틸셀룰로오스, 셸락 등의 수계 장용성 고분자 기제；메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE30D(상품명;EVONIK Industries 제)), 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS(유드라짓 RL30D(상품명;EVONIK Industries 제)), 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS(유드라짓 RS30D(상품명;EVONIK Industries 제))등)등의 서방성 기제；에탄올 가용성 수용성 고분자(예를 들어, HPC 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리 비닐 피롤리돈 등), 에탄올 불용성 수용성 고분자(예를 들어, HPMC, 메틸 셀룰로오스, 카르멜로스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴레이트 나트륨, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 구아검 등)등의 수용성 고분자；트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜(예, 폴리에틸렌글리콜 6000), 아세틸화 모노 글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등의 가소화제, 시트르산 무수물 등의 교미제, 모노 스테아르산 글리세린, 폴리소르베이트 80 등의 활택제, 황색 철 옥시드 (ferric oxide), 적색 철 옥시드 (ferric oxide), 산화 티탄 등의 착색제 등이 사용된다.

이들은 1종 또는 2종 이상 혼합해 사용해도 된다.

상기 「수계 장용성 고분자 기제」로서는, 메타크릴산 코폴리머 LD 등의 메타크릴산 공중합체가 바람직하다.

「수계 장용성 고분자 기제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 고형분으로서 통상 약 20~약 80 중량%, 바람직하게는 약 40~약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 50~약 80 중량% 이다.

상기 「서방성 기제」는, 일반적으로는 피복 과립에 서방성을 부여하기 위해서 사용되지만, 본 발명에서는, 타정 시 피복 과립에 대한 충격을 감소시키고 내산성을 유지하는 목적으로 사용된다.

따라서, 본원 발명에 있어서, 상기 「서방성 기제」는 「가소성을 부여하기 위한 기제」라고 바꾸어 말할 수가 있고 이러한 「서방성 기제」( 「가소성을 부여하기 위한 기제」)로서는, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 메타크릴레이트 공중합체가 바람직하다.

상기「서방성 기제」의 고형분 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 5~약 40 중량%, 바람직하게는 약 5~약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5~약 25 중량% 이다.

상기 「가소화제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 1~약 30 중량% 이다.

상기 「가소화제」의 함유량은, 수계 장용성 고분자 기제 100 중량부에 대해 바람직하게는 약 2~약 20 중량부이다.

상기 「교미제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 0~약 5 중량% 이다.

상기 「활택제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 1~약 10 중량% 이다.

상기 「착색제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 0~약 5 중량% 이다.

상기 「장용성 피복층」으로서는, 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 함유하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 LD 등의 메타크릴산 공중합체, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 메타크릴레이트 공중합체의 바람직한 함유 비율(메타크릴산 공중합체(특히, 메타크릴산 코폴리머 LD)：메타크릴레이트 공중합체(특히, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머))는, 고형분의 중량비로서 80：20~95：5이다.

서방성 기제의 비율이 많아지면 용출이 늦어지는 경향이 있고, 적게 되면 내산성을 확보할 수 없게 되는 경향이 있다.

본 발명에 있어서, 수계 장용성 고분자 기제(메타크릴산 공중합체)와 서방성 기제(메타크릴레이트 공중합체)의 비율을 상기 범위로 함으로써, 활성 성분의 용출성과 내산성이 함께 우수한 제제를 제공할 수 있다.

상기 「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」은, 공지된 조립법에 의해 제조할 수 있다.

「조립법」으로서는, 전동 조립법(예, 원심 전동 조립법), 유동 조립법(예, 전동 유동층 조립, 유동 조립 등), 교반 조립법 등을 들 수 있다.

이 중, 유동 조립법이 바람직하다.

특히 바람직하게는 전동 유동층 조립법이다.

그 전동 조립법의 구체예로서는, 예를 들어 Freund 사 제조의 「CF 장치」등을 사용하는 방법을 들 수 있다.

그 전동 유동층 조립법의 구체예로서는, 예를 들어 Freund 사 제조의 「SPIR-A-FLOW」, Powrex 사 제조의 「Multiplex」, Fuji Paudal 사 제조의 「New-Marumerizer」등을 사용하는 방법을 들 수 있다.

후술한 바와 같은 혼합액의 분무 방법은 조립 장치의 종류에 따라 적당하게 선택할 수 있고, 예를 들어, 탑 (top) 스프레이 방식, 보텀 (bottom) 스프레이 방식, 탄젠트 스프레이 (tangential spray) 방식 중 어느 하나일 수 있다.

이 중, 탄젠트 스프레이 방식이 바람직하다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」은, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스 및 유당을 함유하는 핵을, 아세틸 살리실산으로 피복해 제조된다.

예를 들어 일본 공개특허공보 평 5-092918호에 기재된 제조법(코팅 방법) 등에 기재된, 결정성 셀룰로오스 및 유당을 함유하는 핵을, 아세틸 살리실산 및 필요에 따라, 결합제, 활택제, 부형제, 수용성 고분자 등(이하, 「피복층」으로 약칭하기도 함)으로 피복하는 방법을 들 수 있다.

예를 들어, 핵을 아세틸 살리실산으로 피복하고, 결합제, 활택제, 부형제, 수용성 고분자 등으로 추가 피복하는 방법을 들 수 있다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」로서는, 예를 들어, 아세틸 살리실산 자체를 단독으로 사용할 수도 있다.

예를 들어, 아세틸 살리실산의 건식 조립품의 조립을 체질한 것을 그대로 사용할 수도 있다.

예를 들어 조립품으로서는 Rhodine3118(상품명；Rhodia 사 제조)를 들 수 있다.

또, 아세틸 살리실산의 분말을 단독으로, 혹은 결정성 셀룰로오스 혹은 옥수수 전분 등의 부형제와의 혼합물을 전동 조립해 얻은 구형 과립 등도 사용할 수 있다.

「전동 조립법」의 구체예로서는, 예를 들어 Freund 사 제조의 「CF 장치」등을 사용하는 방법을 들 수 있다.

「전동 유동층 조립법」의 구체예로서는, 예를 들어 Freund 사 제조의 「SPIR-A-FLOW」, Powrex 사 제조의 「Multiplex」, Fuji Paudal 사 제조의 「New-Marumerizer」등을 사용하는 방법을 들 수 있다.

그 「핵」의 평균 입경은, 약 250μm 이하이면 되고, 바람직하게 약 50~약 250μm, 보다 바람직하게는 약 100~약 250μm, 특히 바람직하게는 약 100~약 200μm이다.

이와 같은 평균 입경을 갖는 「핵」으로서는, 50호(300μm)의 체를 모두 통과하는 입자, 60호(250μm)의 체에 잔류하는 입자가 전체의 약 5 w/w% 이하인 입자, 또한 282호(53μm)의 체를 통과하는 입자가 전체의 약 10 w/w% 이하인 입자가 포함된다.

「핵」의 비용적은 약 5 ml/g 이하, 바람직하게는 약 3 ml/g 이하이다.

그 「핵」으로서는, 예를 들어, (1) 결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품, (2) 약 150~약 250μm이며, 결정성 셀룰로오스를 포함하는 구형 조립품(아사히화성(주) 제, 아비셀 SP), (3) 유당(9부)과 예비젤라틴화 전분(1부)을 포함하고 약 50~약 250μm의 교반 조립품, (4) 일본 공개특허공보 소 61-213201호에 기재된 결정성 셀룰로오스 구형 과립을 분급한 약 250μm 이하의 미립자, (5) 스프레이 냉각이나 용융 조립에 의해 구상에 형성된 왁스류 등의 가공품, (6) 오일 성분 포함 젤라틴 비즈 등의 가공품, (7) 규산 칼슘, (8) 전분, (9) 키틴, 셀룰로오스 및 키토산 등의 다공성 입자, (10) 그래뉼당, 결정 유당, 결정성 셀룰로오스 또는 염화 나트륨 등의 벌크 제품 및 그들의 제제 가공품 등을 들 수 있다.

추가로 이들의 핵을, 자체 공지된 분쇄 방법 혹은 조립 방법에 의해 제조해, 체질하여 원하는 입자경의 입자를 조제해도 된다.

그 「결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품」으로서는, 예를 들어, (i) 결정성 셀룰로오스(3부)와 유당(7부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품(예, Nonpareil 105(70-140)(입자경 100~200μm), Freund 사 제조), (ii) 결정성 셀룰로오스(3부)와 유당(7부)을 포함하고 약 150~약 250μm의 구형 조립품(예, Nonpareil NP-73, Freund 사 제조), (iii) 결정성 셀룰로오스(4.5부)와 유당(5.5부)를 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품(예, Nonpareil 105 T(70-140)(입자경 100~200μm), Freund 사 제조), (iv) 결정성 셀룰로오스(5부)와 유당(5부)을 포함하고 약 150~약 250μm의 구형 조립품(예, Nonpareil NP-5：5, Freund 사 제조) 등을 들 수 있다.

적당한 강도를 유지하면서 용해성이 우수한 제제를 제조하기 위해서는, 그 「핵」으로서, 바람직하게는 결정성 셀룰로오스와 유당을 포함하는 구형 조립품, 보다 바람직하게는 결정성 셀룰로오스와 유당을 포함하는 구형 조립품으로 유당을 50 중량% 이상 함유하는 것을 들 수 있다.

기타, 결정성 셀룰로오스를 40~50 중량% 및 유당을 50~60 중량% 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 「핵」으로서는, 결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 결정성 셀룰로오스(4.5부)와 유당(5.5부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품이다.

그 「핵」은, 아세틸 살리실산을 포함하고 있어도 되는데, 핵이 아세틸 살리실산을 포함하지 않은 경우에서도 그 아세틸 살리실산을 포함하는 피복층에 의해, 아세틸 살리실산의 방출성을 컨트롤할 수 있다.

그 「핵」은, 분말상 핵일 수 있으며, 피복의 편차를 작게 하기 위해서는, 가능한 한 균일한 구상인 것이 바람직하다.

그 「핵」에 대한 「피복층」의 비율은, 아세틸 살리실산의 용출성 및 조성물의 입도를 제어할 수 있는 범위에서 선택할 수 있고, 예를 들어, 핵 100 중량부에 대해, 통상, 약 50~약 500 중량부 정도이다.

「피복층」은 복수의 층으로 형성되고 있어도 되고, 복수의 피복층의 적어도 1개의 층은 아세틸 살리실산을 함유하여야만 한다.

복수의 피복층을 구성하는, 활성 성분을 가지지 않는 피복층이나 기제 피복층, 장용성 피복층 등 여러 가지의 피복층의 조합이 적절히 선택될 수 있다.

「핵」을 피복하는 경우, 예를 들어, 아세틸 살리실산 및 수용성 고분자를 혼합액으로서 사용 가능하다.

그 혼합액은, 용액이어도, 분산액이어도 되고, 물 또는 에탄올 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 이용해 조제할 수 있다.

액체 중의 수용성 고분자의 농도는, 핵에 대한 아세틸 살리실산의 결합력을 유지시키는 것과 동시에, 작업성을 저하시키지 않는 정도로 액체의 점도를 유지시키기 위해, 아세틸 살리실산 및 첨가제의 비율에 따라 상이한데, 통상, 약 0.1~약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.5~약 10 중량% 정도이다.

피복층이 복수의 층을 포함하는 경우, 수용성 고분자의 함량 비율이나 점도를 선정하거나 아세틸 살리실산 및 다른 첨가제의 비율을 변화시킨 혼합액을 이용해 순차 피복함으로써, 각층의 아세틸 살리실산 농도를 연속적으로 또는 단계적으로 변동시켜도 된다.

그 경우, 피복층 전체가 수용성 고분자를 약 0.1~약 50 중량% 포함하는 한, 약 0.1~약 50 중량%의 함량 비율을 벗어나는 혼합액으로 피복해도 된다.

나아가서는, 공지된 방법에 의해 불활성인 피막을 형성시, 아세틸 살리실산을 포함하는 각층을 불활성층이 차단하도록, 피복층이 몇몇 층을 포함해도 된다.

상기 피복물을 건조한 후, 체질하여 입도가 균일한 조성물이 얻어진다.

조성물의 형상은, 통상, 핵에 대응하고 있는 것으로, 대략 구형의 조성물을 얻을 수도 있다.

체로서는, 예를 들어 50호(300μm)의 둥근 체를 사용할 수 있고, 이 50호의 둥근 체를 통과시킴으로써, 조성물이 얻어진다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 조성물」의 크기를 매칭시키는 것으로, 균일한 코트를 실시함으로써 내산성(바람직하게는, 10% 이하)에 기여한다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」은, 상기와 유사한 조립법에 따라, 일례로 아세틸 살리실산의 보호 혹은 장용성의 부여를 위해, 아세틸 살리실산을 함유하는 피복 조성물을 장용성 피복층으로 피복하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.

필요에 따라 장용성 피복으로 피복된 아세틸 살리실산을 함유하는 조성물을 추가로 수용성 당 알코올(바람직하게는 만니톨)로 피복하여도 된다.

그 경우, 세립을 함유하는 구강내 붕괴정의 강도가 향상된다.

「장용성 피복층」은, 아세틸 살리실산을 함유하는 조성물의 표면 전체를 피복하며, 바람직하게는 약 20~약 70μm, 더욱 바람직하게는 약 30~약 50μm의 두께인 층이다.

따라서, 그 조성물의 입경이 작으면 작을수록, 장용성 피복층이 세립 전체에 차지하는 중량%가 커진다.

「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」에 있어서의 「장용성 피복층」은 세립 전체의 통상 약 10~약 70 중량%, 바람직하게는 약 20~약 60 중량% 이다.

장용성 피복층은, 복수의 층(예, 2~3층)으로 이루어져있어도 된다.

(2)「PPI를 함유하는 장용성 세립」

(2)-1：PPI

본 발명에 있어서, PPI로서는, 이하의 식(I)로 나타내지는 화합물[이하, 단순히 화합물(I)이라 칭하는 일이 있음] 또는 그 광학 활성체 혹은 그 염이 바람직하다.

[식 중, 환 A는 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 벤젠고리, R¹는 수소 원자, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기, R², R³ 및 R⁴는, 각각 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기 또는 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 아미노기, 및 Y는 질소 원자 또는 CH를 나타낸다]로 나타내지는 화합물 또는 그 광학 활성체 혹은 그 염.

상기 화합물(I) 중, 환 A로 나타나는 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 벤젠고리」의 「치환기」로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기, 히드록시기, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 카르복시기, 아실기, 아실옥시기, 5 내지 10원 복소환기 등을 들 수 있고, 이들의 치환기는 벤젠고리에 1 내지 3개 정도 치환하고 있어도 된다.

치환기의 수가 2개 이상의 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.

이들의 치환기 가운데, 할로겐 원자, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기, 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기 등이 바람직하다.

할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 원자 등을 들 수 있다.

그 중에서도 불소 원자가 바람직하다.

「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」의 「알킬기」로서는, 예를 들어, C_1- ₇ 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸기 등)를 들 수 있다.

「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」의 「치환기」로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시기, C_1- ₆알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), C_1-6알콕시-카르보닐기(예를 들어, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐 등), 카르바모일기 등을 예시할 수 있고, 이들의 치환기의 수는 1 내지 3개 정도 된다.

「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기」의 「알콕시기」로서는, 예를 들어, C_1- ₆알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등) 등을 들 수 있다.

「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기」의 「치환기」로서는, 상기 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」의 「치환기」와 유사한 것을 예시할 수 있고 치환기의 치환수도 동일하다.

「아릴기」로서는, 예를 들어, C_6-14아릴기(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안스릴 등) 등을 들 수 있다.

「아릴옥시기」로서는, 예를 들어, C_6-14아릴옥시기(예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 등을 들 수 있다.

「아실기」로서는, 예를 들어, 포르밀, 알킬 카르보닐, 알콕시 카르보닐, 카르바모일, 알킬 카르바모일, 알킬 술피닐, 알킬 술포닐 등을 들 수 있다.

「알킬 카르보닐기」로서는, C_1-6알킬-카르보닐기(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등) 등을 들 수 있다.

「알콕시 카르보닐기」로서는, 예를 들어, C_1-6알콕시-카르보닐기(예를 들어, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐 등) 등을 들 수 있다.

「알킬 카르바모일기」로서는, N-C_1-6알킬-카르바모일기(예를 들어, 메틸 카르바모일, 에틸 카르바모일기 등), N, N-디-C_1-6알킬-카르바모일기(예를 들어, N, N-디메틸 카르바모일, N, N-디에틸 카르바모일 등) 등을 들 수 있다.

「알킬 술피닐기」로서는, 예를 들어, C_1-7알킬 술피닐기(예를 들어, 메틸 술피닐, 에틸 술피닐, 프로필 술피닐, 이소프로필 술피닐 등)를 들 수 있다.

「알킬 술포닐기」로서는, 예를 들어, C_1-7알킬 술포닐기(예를 들어, 메틸 술포닐, 에틸 술포닐, 프로필 술포닐, 이소프로필 술포닐 등)를 들 수 있다.

「아실옥시기」로서는, 예를 들어, 알킬 카르보닐옥시, 알콕시 카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알킬 카르바모일옥시, 알킬 술피닐옥시, 알킬 술포닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킬 카르보닐옥시기」로서는, C_1-6알킬-카르보닐옥시기(예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등을 들 수 있다.

「알콕시 카르보닐옥시기」로서는, 예를 들어 C_1-6알콕시-카르보닐옥시기(예를 들어, 메톡시 카르보닐옥시, 에톡시 카르보닐옥시, 프로폭시 카르보닐옥시, 부톡시 카르보닐옥시 등) 등을 들 수 있다.

「알킬 카르바모일옥시기」로서는, C_1-6알킬-카르바모일옥시기(예를 들어, 메틸 카르바모일옥시, 에틸 카르바모일옥시 등) 등을 들 수 있다.

「알킬 술피닐옥시기」로서는, 예를 들어 C_1-7알킬 술피닐옥시기(예를 들어, 메틸 술피닐옥시, 에틸 술피닐옥시, 프로필 술피닐옥시, 이소프로필 술피닐옥시 등)를 들 수 있다.

「알킬 술포닐옥시기」로서는, 예를 들어 C_1-7알킬 술포닐옥시기(예를 들어, 메틸 술포닐옥시, 에틸 술포닐옥시, 프로필 술포닐옥시, 이소프로필 술포닐옥시 등)를 들 수 있다.

「5 내지 10원 복소환기」로서는, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상(예를 들어, 1~3개)을 포함하는 5 내지 10원(바람직하게는 5 또는 6원) 복소환기를 들 수 있고, 구체예로서는, 2- 또는 3-티에닐기, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2- 또는 3-프릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴기, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴기, 1-, 2- 또는 3-인돌릴기 등을 들 수 있다.

이 중 바람직하게는 1-, 2- 또는 3-피롤릴기 등의 5 또는 6원 복소환기이다.

바람직하게는, 환 A는, 할로겐 원자, 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1-4알킬기, 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1-4알콕시기 및 5 또는 6원 복소환기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2개 가지고 있어도 되는 벤젠고리이다.

R¹로 나타나는 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 아르알킬기」의 「아르알킬기」로서는, 예를 들어, C_7-16아르알킬기(예를 들어, 벤질, 페네틸 등의 C_6-10아릴 C_1-6알킬기 등) 등을 들 수 있다.

「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 아르알킬기」의 「치환기」로서는, 상기 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」의 「치환기」와 유사한 치환기를 예시할 수 있고 치환기의 수는 1 내지 4개 정도이다.

R¹로 나타나는 「아실기」로서는, 예를 들어, 상기 환 A의 치환기로서 기재한 「아실기」를 들 수 있다.

R¹로 나타나는 「아실옥시기」로서는, 예를 들어, 상기 환 A의 치환기로서 기재한 「아실옥시기」를 들 수 있다.

바람직한 R1는, 수소 원자이다.

R², R³ 또는 R⁴로 나타나는 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」로서는, 상기 환 A의 치환기로서 기재한 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알킬기」를 들 수 있다.

R², R³ 또는 R⁴로 나타나는 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기」로서는, 상기 환 A의 치환기로서 기재한 「치환기(들)를 가지고 있어도 되는 알콕시기」를 들 수 있다.

R², R³ 또는 R⁴로 나타나는 「치환기(들)를 가져도 되는 아미노기」로서는, 예를 들어, 아미노기, 모노-C_1-6알킬 아미노기(예를 들어, 메틸 아미노, 에틸 아미노 등), 모노-C_6-14아릴 아미노기(예를 들어, 페닐 아미노, 1-나프틸 아미노, 2-나프틸 아미노 등), 디-C_1-6알킬 아미노기(예를 들어, 디메틸 아미노, 디에틸 아미노 등), 디-C_6-14아릴 아미노기(예를 들어, 디페닐 아미노 등) 등을 들 수 있다.

바람직한 R²는, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시-C_1-6알콕시기, 디-C_1-6알킬 아미노기이다.

더욱 바람직한 R²는 C_1-3알킬기 또는 C_1-3알콕시기이다.

바람직한 R³는, 수소 원자, C_1-6알콕시-C_1-6알콕시기 또는 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1-6알콕시기이다.

더욱 바람직한 R³는 할로겐화 되어 있어도 되거나 C_1-3알콕시기로 치환 되어 있어도 되는 C_1-3알콕시기이다.

바람직한 R⁴는, 수소 원자 또는 C_1-6알킬기이다.

더욱 바람직한 R⁴는 수소 원자 또는 C_1-3알킬기(특히 수소 원자)이다.

바람직한 Y는, 질소 원자이다.

바람직한 식(I)의 화합물은, 환 A가, 할로겐 원자, 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1- ₄알킬기, 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1-4알콕시기 및 5 또는 6원 복소환기로부터 선택된 치환기(들)를 가지고 있어도 되는 벤젠고리이고, R¹이 수소원자이고, R²가 C_1- ₆알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시-C_1-6알콕시기 또는 디-C_1-6알킬 아미노기이며, R³가 수소 원자, C_1-6알콕시-C_1-6알콕시기 또는 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1- ₆알콕시기이며, R⁴가 수소 원자 또는 C_1-6알킬기이며, Y가 질소 원자인 화합물이다.

화합물 (I) 중에서도, 식(Ia)：

[화학식 2]

[식 중, R¹는 수소 원자, R²는 C_1-3알킬기 또는 C_1-3알콕시기, R³는 할로겐화 되어 있어도 되거나 C_1-3알콕시기로 치환 되어 있어도 되는 C_1-3알콕시기, R⁴는 수소 원자 또는 C_1-3알킬기, R⁵는 수소 원자, 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1- ₃알콕시기 또는 피롤릴기(예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기)를 나타낸다]로 나타내지는 화합물이다.

식(Ia)에 있어서, R¹가 수소 원자, R²가 C_1-3알킬기, R³가 할로겐화 되어 있어도 되는 C^1-3알콕시기, R⁴가 수소 원자, R⁵가 수소 원자 또는 할로겐화 되어 있어도 되는 C_1-3알콕시기인 화합물이 특히 바람직하다.

화합물(I)의 구체예로서는, 하기의 화합물을 들 수 있다.

2-[[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1 H-벤즈이미다졸, 2-[[(3, 5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-5-메톡시-1 H-벤즈이미다졸, 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1 H-벤즈이미다졸 나트륨 염, 5-디플루오로메톡시-2-[[(3, 4-디메톡시-2-피리디닐) 메틸]술피닐]-1 H-벤즈이미다졸 등.

이들의 화합물 가운데, 2-[[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리플루오로 에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1 H-벤즈이미다졸(란소프라졸)이 바람직하다.

화합물(I)은 라세미체일 수도 있고, R-체, S-체 등의 광학 활성체일 수도 있다.

예를 들어, 화합물(I)은, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1 H-벤즈이미다졸 등의 광학 활성체일 수 있고, 또 당해 광학 활성체가 바람직하다.

화합물(I) 또는 그 광학 활성체의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 예를 들어, 화합물(I) 또는 그 광학 활성체의 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염；칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속 염；암모늄 염 등을 들 수 있다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 알킬 아민(트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 복소 고리형 아민(피리딘, 피콜린 등), 알칸올 아민(에탄올 아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로 헥실 아민, N, N＇-디벤질 에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.

이들 중, 바람직하게는, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염이다.

특히 나트륨 염이 바람직하다.

화합물(I)은, 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있고 예를 들어, 일본 공개특허공보 소 61-50978호, 미국 특허 4,628,098호 명세서, 일본 공개특허공보 평 10-195068호, 국제 공개 제 98/21201호 등에 기재된 방법 또는 이들에 준한 방법에 의해 제조된다.

화합물(I)의 광학 활성체는, 광학 분할법(분별 재결정법, 키랄 칼럼 법, 디아스테레오머 법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등), 부제 산화 등의 방법으로 얻을 수 있다.

예를 들어 란소프라졸 R체의 경우에는, 국제 공개 제 00/78745호, 국제 공개 제 01/83473호, 국제 공개 제 01/87874호 및 국제 공개 제 02/44167호에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.

본 발명에서 사용하는 PPI로서는, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸과 같은 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 화합물 및 그들의 광학 활성체 그리고 그들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

(2)-2：「PPI를 함유하는 장용성 세립」

본 발명에 있어서, 「PPI를 함유하는 장용성 세립」이란, 「PPI를 함유하는 조성물」이 장용성 피복층으로 피복된 세립을 의미한다.

「피복」이란, 피복되는 대상(예, 핵)의 표면 전체를 피복하는 경우에 추가하여, 부분적으로 피복하는 경우, 혹은 부착 또는 흡착된 경우도 포함하는 의미로 사용된다.

「PPI를 함유하는 장용성 세립」의 평균 입경은, 통상 400μm 이하이며, 바람직하게는, 300~400μm이다.

그 「세립」의 평균 입경과 별도로, 최대의 입자의 크기 경우에는, 입경이 통상 실질적으로 425μm 이하, 바람직하게는 실질적으로 400μm 이하이다.

입경의 범위는 바람직하게는 실질적으로 300~425μm, 더욱 바람직하게는 실질적으로 300~400μm이다.

「입경이 실질적으로 425μm 이하이다」및 「입경이 실질적으로 400μm 이하이다」등의 「실질적으로」의 의미는, 불가피적으로 혼입되는 입자인 한, 각각 상기 범위를 빗나가는 입자경의 입자를 소량 (약 5 중량% 이하) 포함 가능함을 의미한다.

상기 「PPI를 함유하는 조성물」(장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물) 안의 PPI의 함유량은, 예를 들어, 바람직하게는 약 5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 10~약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 15~약 50 중량%, 특히 바람직하게는 약 20~약 50 중량% 이다.

구강내 붕괴정중의 PPI의 함유량은, 예를 들어, 바람직하게는 약 1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 1.5 중량% 이상, 약 10.0 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 2.0 중량% 이상, 약 8.0 중량% 이하이다.

그 「PPI를 함유하는 조성물」중, PPI를 제제 내에서 안정화하기 위해서 염기성 무기 염을 함유시키는 것이 바람직하다.

그 「염기성 무기 염」으로서는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염을 들 수 있다.

바람직하게는 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이다.

이들 중, 바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기 염이다.

나트륨의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

칼륨의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.

마그네슘의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 합성 하이드로탈사이트 [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4 H₂O] 및 수산화 알루미나·마그네슘[2.5 MgO·Al₂O₃·xH₂O], 바람직하게는, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘 등을 들 수 있다.

칼슘의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 침강 탄산칼슘, 수산화 칼슘 등을 들 수 있다.

「염기성 무기 염」으로서 바람직하게는, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘 등을 들 수 있다.

이들의 마그네슘 및 칼슘 등의 염기성 무기 염은, 그 1% 수용액 또는 현탁액의 pH가 염기성(pH 7 이상)을 나타내는 것이면 된다.

염기성 무기 염(바람직하게는, 마그네슘의 염기성 무기 염, 칼슘의 염기성 무기 염)은, 2종 이상을 혼합물로 사용 가능하고, 그 함유량은 염기성 무기 염의 종류에 의해 적절히 선택하면 된다.

함유량으로서 예를 들어, PPI 100 중량부에 대해, 약 0.3~약 200 중량부, 바람직하게는 약 1~약 100 중량부, 더욱 바람직하게는 약 10~약 50 중량부, 가장 바람직하게는 약 20~약 40 중량부 함유시키면 된다.

「PPI를 함유하는 조성물」은, 수용성 고분자, 그리고 일반 제제의 제조에 사용되는, 결합제(예, HPC), 붕괴제(예, L-HPC), 활택제(예, 탤크), 부형제(예, 만니톨), 착색제(예, 산화 티탄) 등의 첨가제를 함유하고 있어도 된다.

그 첨가제로서는, 예를 들어, 후술의 「외층」의 성분으로서 예시한 것을 들 수 있다.

첨가량은 일반 제제의 제조에 사용되는 양이다.

「결합제」의 함유량은, 「PPI를 함유하는 조성물」중, 통상 약 1~약 20 중량% 이다.

「활택제」의 함유량은, 「PPI를 함유하는 조성물」중, 통상 약 1~약 10 중량% 이다.

「부형제」의 함유량은, 「PPI를 함유하는 조성물」중, 통상 0~약 10 중량% 이다.

「착색제」의 함유량은, 「PPI를 함유하는 조성물」중, 통상 0~약 5 중량% 이다.

상기 「수용성 고분자」로서는, 에탄올 가용성 수용성 고분자(예를 들어, HPC 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리 비닐 피롤리돈 등), 에탄올 불용성 수용성 고분자(예를 들어, HPMC, 메틸 셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴레이트 나트륨, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 구아검 등) 등을 들 수 있다.

수용성 고분자를 사용하는 경우, 에탄올 가용성의 수용성 고분자와 에탄올 불용성의 수용성 고분자를 병용 하거나 점도가 상이한 수용성 고분자와 조합하여 사용함으로써, PPI의 용출성을 컨트롤할 수 있다.

본 발명에 있어서, 바람직한 「수용성 고분자」로서는, HPC, HPMC, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 보다 바람직하게는, HPC, HPMC 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.

HPC는, 하이드록시 프로폭시기를, 예를 들어, 약 53.4~약 77.5 중량%, 바람직하게는 약 60~약 70 중량% 정도 함유한다.

HPC의 20℃에 있어서의 2 중량% 수용액의 점도는, 통상, 약 1~약 150,000 cps(센티포아즈) 정도이다.

이와 같은 HPC로서는, 일본 약전 하이드록시 프로필 셀룰로오스 등이 사용된다(이하, HPC의 점도는 모두 20℃에 있어서의 2 중량% 수용액의 값이다). HPMC는, 메톡시기와 하이드록시 프로폭시기가 결합한 혼합 에테르이다.

HPMC의 메톡시기의 함유량은, 예를 들어, 약 19~약 30 중량%, 하이드록시 프로폭시기의 함유량은, 예를 들어, 약 4~약 12 중량% 정도이다.

HPMC의 20℃에 있어서의 2 중량% 수용액의 점도는, 통상, 약 1~약 40000 센티스토크 정도이다.

이와 같은 HPMC로서는, 일본 약전 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2208, 일본 약전 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2906 및 일본 약전 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2910 등이 사용된다.

HPMC는 1종 이상 혼합해 사용할 수 있다.

HPC 및/또는 HPMC 등의 수용성 고분자의 함유량은, PPI를 함유하는 조성물중의 그 PPI의 용출성을 컨트롤할 수 있고 또 높은 함유량의 PPI를 유지시키기 때문에, 「PPI를 함유하는 조성물」(장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물) 중, 통상, 약 0.1~약 50 중량%, 바람직하게는 약 1~약 30 중량% 이다.

「PPI를 함유하는 조성물」을 피복하는 「장용성 피복층」으로서는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP(상품명；Aquateric FMC 사 제조)), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HP-55(상품명；신에츠 화학공업사 제조)), 하이드록시 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체(예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 LD(유드라짓(Eudragit) L30D-55(상품명；EVONIK Industries 제)), Kollicoat MAE30DP(상품명；BASF 사 제조), Polyquid PA30(상품명；산요 화성 사 제조) 등), 카르복시 메틸 에틸셀룰로오스, 셸락 등의 수계 장용성 고분자 기제；메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE30D(상품명；EVONIK Industries 제)), 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS(유드라짓 RL30D(상품명；EVONIK Industries 제)), 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS(유드라짓 RS30D(상품명；EVONIK Industries 제))등)등의 서방성 기제；에탄올 가용성 수용성 고분자(예를 들어, HPC 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리 비닐 피롤리돈 등), 에탄올 불용성 수용성 고분자(예를 들어, HPMC, 메틸 셀룰로오스, 카르멜로스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴레이트 나트륨, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 구아검 등)등의 수용성 고분자；트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜(예, 폴리에틸렌글리콜 6000), 아세틸화 모노 글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등의 가소화제, 시트르산 무수물 등의 교미제, 모노 스테아르산 글리세린, 폴리소르베이트 80 등의 활택제, 황색 철 옥시드, 적색 철 옥시드, 산화 티탄 등의 착색제 등이 사용된다.

이들은 1종 단독 또는 2종 이상 조합해 사용해도 된다.

「수계 장용성 고분자 기제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 40~약 90 중량% 이다.

상기 「서방성 기제」로서는, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 메타크릴레이트 공중합체가 바람직하다.

「서방성 기제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 1~약 20 중량% 이다.

「서방성 기제」의 함유량은, 수계 장용성 고분자 기제 100 중량부에 대해 통상 약 5~약 30 중량부, 바람직하게는 약 5~약 15 중량부이다.

상기 「가소화제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 2~약 30 중량% 이다.

「가소화제」의 함유량은, 수계 장용성 고분자 기제 100 중량부에 대해 바람직하게는 약 5~약 30 중량부이다.

상기 「활택제」의 함유량은, 「장용성 피복층」내, 통상 약 1~약 10 중량% 이다.

「장용성 피복층」은, 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 함유하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 메타크릴산 코폴리머 LD 등의 메타크릴산 공중합체, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 메타크릴레이트 공중합체의 바람직한 함유 비율(메타크릴산 공중합체(특히, 메타크릴산 코폴리머 LD)：메타크릴레이트 공중합체(특히, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머))는 85：15~95：5이며, 특히 9：1이 바람직하다.

「PPI를 함유하는 조성물」은, 공지된 조립법에 의해 제조할 수 있다.

이 중, 유동 조립법이 바람직하다.

특히 바람직하게는 전동 유동층 조립법이다.

후술하는 혼합액의 분무 방법은 조립 장치의 종류에 따라 적당하게 선택할 수 있어 예를 들어, 탑 스프레이 방식, 보텀 스프레이 방식, 탄젠트 스프레이 방식 중 어느 하나일 수 있다.

이 중, 탄젠트 스프레이 방식이 바람직하다.

「PPI를 함유하는 조성물」은, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스 및 유당을 함유하는 핵을, PPI로 피복해 제조된다.

예를 들어 일본 공개특허공보 평 5-092918호에 기재된 제조법(코팅 방법) 등에 기재된, 결정성 셀룰로오스 및 유당을 함유하는 핵을, PPI와 필요에 따라, 염기성 무기 염, 결합제, 활택제, 부형제, 수용성 고분자 등(이하, 「피복층」으로 약칭하기도 함)으로 피복하는 방법을 들 수 있다.

예를 들어, 핵을, PPI 및 염기성 무기 염으로 피복하고, 추가로 결합제, 활택제, 부형제, 수용성 고분자 등으로 피복하는 방법을 사용할 수 있다.

「핵」의 평균 입경은, 약 250μm 이하이면 되고, 바람직하게는 약 50~약 250μm, 보다 바람직하게는 약 100~약 250μm, 특히 바람직하게는 약 100~약 200μm이다.

그 「핵」으로서는, 예를 들어, (1) 결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품, (2) 결정성 셀룰로오스를 포함하고 약 150~약 250μm의 구형 조립품(아사히화성(주) 제, 아비셀 SP), (3) 유당(9부)과 예비젤라틴화 전분(1부)을 포함하고 약 50~약 250μm의 교반 조립품, (4) 일본 공개특허공보 소 61-213201호에 기재된 결정성 셀룰로오스 구형 과립을 분급한 약 250μm 이하의 미립자, (5) 스프레이 냉각이나 용융 조립에 의해 구상으로 형성된 왁스류 등의 가공품, (6) 오일 성분 포함 젤라틴 비즈 등의 가공품, (7) 규산 칼슘, (8) 전분, (9) 키틴, 셀룰로오스 및 키토산 등의 다공성 입자, (10) 그래뉼당, 결정 유당, 결정성 셀룰로오스 또는 염화 나트륨 등의 벌크 제품 및 그들의 제제 가공품 등을 들 수 있다.

그 「결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품」으로서는, 예를 들어, (i) 결정성 셀룰로오스(3부)와 유당(7부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품(예, Nonpareil 105(70-140)(입자경 100~200μm), Freund 사 제조), (ii) 결정성 셀룰로오스(3부)와 유당(7부)을 포함하고 약 150~약 250μm의 구형 조립품(예, Nonpareil NP-7：3, Freund 사 제조), (iii) 결정성 셀룰로오스(4.5부)와 유당(5.5부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품(예, Nonpareil 105 T(70-140)(입자경 100~200μm), Freund 사 제조), (iv) 결정성 셀룰로오스(5부)와 유당(5부)을 포함하고 약 150~약 250μm의 구형 조립품(예, Nonpareil NP-5：5, Freund 사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 「핵」으로서는, 결정성 셀룰로오스 및 유당의 구형 조립품이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 결정성 셀룰로오스(3부)와 유당(7부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품, 결정성 셀룰로오스(4.5부)와 유당(5.5부)을 포함하고 약 100~약 200μm의 구형 조립품이다.

그 「핵」은, PPI를 포함하고 있어도 되는데, 핵이 PPI를 포함하지 않은 경우에서도 그 PPI를 포함하는 피복층에 의해, PPI의 방출성을 컨트롤할 수 있다.

그 「핵」에 대한 「피복층」의 비율은, PPI의 용출성 및 조성물의 입도를 제어할 수 있는 범위에서 선택할 수 있고, 예를 들어, 핵 100 중량부에 대해, 통상, 약 50~약 400 중량부 정도이다.

「피복층」은 복수의 층으로 형성되고 있어도 되고, 복수의 피복층의 적어도 1개의 층은 PPI를 함유하여야만 한다.

「핵」을 피복하는 경우, 예를 들어, PPI 및 수용성 고분자를 혼합액으로서 사용 가능하다.

그 액체는, 용액이어도 분산액으로도 가능하고, 물 또는 에탄올 등의 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 이용해 조제할 수 있다.

액체 중의 수용성 고분자의 농도는, 핵에 대한 PPI의 결합력을 유지시키는 것과 동시에, 작업성을 저하시키지 않는 정도로 액체의 점도를 유지시키기 위해, PPI 및 첨가제의 비율에 따라 상이한데, 통상, 약 0.1~약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.5~약 10 중량% 정도이다.

피복층이 복수의 층을 포함하고, 수용성 고분자의 함량 비율이나 점도를 선택하거나 PPI 및 다른 첨가제의 비율을 변화시킨 혼합액을 이용해 순차 피복함으로써, 각층의 PPI 농도를 연속적으로 또는 단계적으로 변동시켜도 된다.

그 경우, 피복층 전체가 수용성 고분자를 약 0.1~약 50 중량% 포함하는 한,약 0.1~약 50 중량%의 함량 비율을 벗어나는 혼합액으로 피복해도 된다.

나아가서는, 공지된 방법에 의해 불활성인 피막을 형성시, PPI를 포함하는 각층을 불활성층이 차단하도록, 피복층 몇몇 층을 포함해도 된다.

조성물의 형상은, 통상, 핵에 대응하여, 대략 구형의 조성물을 얻을 수도 있다.

「PPI를 함유하는 장용성 세립」은, 상기와 동일한 조립법에 따라, 일례로 PPI의 보호 혹은 장용성의 부여를 위해, PPI를 함유하는 조성물을 장용성 피복층으로 피복함을 포함하는 방법에 따라 제조된다.

필요에 따라, 장용성 피복층으로 피복된 PPI를 함유하는 조성물을 추가로 수용성 당 알코올(바람직하게는 만니톨)로 피복하여도 된다.

「장용성 피복층」은, PPI를 함유하는 조성물의 표면 전체를 피복하며, 바람직하게는 약 20~약 70μm, 더욱 바람직하게는 약 30~약 50μm의 두께인 층이다.

「PPI를 함유하는 장용성 세립」에 있어서의 「장용성 피복층」은 세립 전체의 통상 약 30~약 70 중량%, 바람직하게는 약 50~약 70 중량% 이다.

장용성 피복층은, 복수의 층(예, 2~3층)으로 이루어져 있어도 된다.

예를 들어, PPI를 함유하는 조성물을, 폴리에틸렌글리콜 등을 함유하는 장용성 피복층으로 피복해, 이후 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용성 피복층으로 피복하는 방법 등을 들 수 있다.

예를 들어, PPI를 함유하는 조성물을, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 장용성 피복층으로 피복해, 이후 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용성 피복층으로 피복해, 추가로 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 장용성 피복층으로 피복하는 방법 등을 들 수 있다.

(3)「첨가제」

상기와 같이, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」, 「PPI를 함유하는 장용성 세립」및 「첨가제」를 함유한다.

그 첨가제는, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」및 「PPI를 함유하는 장용성 세립」(이들을 일괄적으로 단순히 장용성 세립이라고도 한다.) 이외의 부분에 함유되는 성분이다.

「첨가제」로서는, 예를 들어, 당 알코올(특히, 수용성 당 알코올), 결정성 셀룰로오스, L-HPC 등에서 선택되는 1종 이상이 이용되고, 추가로, 결합제, 산미료, 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 사용된다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 타액 등의 수분과 발포제와의 반응에 의한 발포력에 의해 붕괴를 돕는 것도 가능한데, 물 없이 복약하고, 신속하게 붕괴시킬 수가 있고, 구강에서의 불쾌한 발포를 피하는 목적 등으로, 장용성 세립 이외의 부분에 제산제 및 발포제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

단, 제산작용을 갖는, 붕괴제로서 후술되는 마그네슘 알루미노 메타실리케이트(예, NeusilinUFL2(후지 화학 공업사 제조))는 「제산제」로부터 제외한다.

상기 「수용성 당 알코올」은, 당 알코올 1 g를 물에 추가해 20℃에 있어서 5분 마다 강하게 30초간 흔들어 섞어 약 30분 이내에 녹일 때에, 필요한 물의 양이 30 ml 미만인 당 알코올을 의미한다.

그 「당 알코올(특히, 수용성 당 알코올)」로서는, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분당화물, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등을 들 수 있고, 이들은, 그 2종 이상(바람직하게는, 2~3종)을 적절한 비율로 혼합해 사용해도 된다.

그 「당 알코올(특히, 수용성 당 알코올)」는, 바람직하게는, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 더욱 바람직하게는, 만니톨, 에리트리톨, 특히 바람직하게는, 만니톨을 들 수 있다.

에리트리톨로서는, 통상 포도당을 원료로서 효모 등에 의한 발효에 의해 생산되어 입도가 50메시 이하의 것이 사용된다.

그 에리트리톨은, 시판품[닛켄 화학(주) 등]으로서 입수할 수 있다.

그 「당 알코올(특히, 수용성 당 알코올)」의 함유량은, 충분한 제제 강도 및 충분한 구강내 붕괴성을 얻기 위해서, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의, 통상 약 40~약 90 중량%, 바람직하게는 약 50~약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 50~약 80 중량% 이다.

상기 「결정성 셀룰로오스」로서는,α-셀룰로오스를 부분적으로 해중합해 정제하여 수득한 것이면 된다.

또, 미결정성 셀룰로오스로 불리고 있는 것도 포함된다.

그 결정성 셀룰로오스로서 구체적으로는 예를 들어, CEOLUS KG801(아사히화성(주) 제)；아비셀 PH101, 아비셀 PH102, 아비셀 PH301, 아비셀 PH302, 아비셀 RC-591(결정성 셀룰로오스·카르멜로스나트륨)(모두 FMC BioPolymer제) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 고 압축률 아비셀로 불리고 있는 CEOLUS KG801를 들 수 있다.

이들 결정성 셀룰로오스는 단독에 사용해도 되고, 2종 이상(바람직하게는, 2~3종) 병용할 수도 있다.

이들 결정성 셀룰로오스는 시판품으로서 입수할 수 있다.

그 결정성 셀룰로오스의 함유량은, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의, 통상 약 0~약 30 중량%, 바람직하게는 약 0~약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 0~약 15 중량% 이다.

상기 「L-HPC」란, 하이드록시 프로필 셀룰로오스에 있어서의 하이드록시 프로폭시기 함량이 약 5.0~약 9.9 중량%, 특히, 약 5.0~약 7.0 중량%, 약 7.0~약 9.9 중량%인 L-HPC 등을 의미한다.

하이드록시 프로폭시기 함량이 약 7.0~약 9.9%인 그 L-HPC로서는, 예를 들어, LH-22, LH-32(모두 신에츠 화학공업사 제조) 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 이들은 시판품으로서 입수할 수 있다.

또, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 이하에 말하는 일본 특허공보 소 57-53100호에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.

하이드록시 프로폭시기 함량이 약 5.0~약 7.0%인 그 L-HPC로서는, 예를 들어, LH-23, LH-33(모두 신에츠 화학공업사 제조) 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 이들은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 일본 특허공보 소 57-53100호에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

「하이드록시 프로폭시기 함량이 약 5.0~약 7.0 중량%인 L-HPC」의 입자경은, 예를 들어, 평균 입자경으로서 약 5~약 60μm, 바람직하게는, 약 10~약 40μm이다.

이와 같은 범위 중, 입자경의 비교적 큰 L-HPC(예를 들어, 평균 입자경이 약 26~약 40μm의 L-HPC)를 이용하면, 붕괴성이 우수한 제제를 제조할 수 있다.

한편, 입자경이 비교적 작은 L-HPC(예를 들어, 평균 입자경이 약 10~약 25μm의 L-HPC)를 이용하면, 제제 강도가 우수한 제제를 제조할 수 있다.

따라서, L-HPC의 입자경은, 목적으로하는 제제의 특성에 따라 적절히 선택할 수 있다.

하이드록시 프로폭시기 함량이 약 5.0~약 7.0 중량%인 L-HPC 및/또는 하이드록시 프로폭시기 함량이 약 7.0~약 9.9 중량%인 L-HPC의 함유량은, 충분한 구강내 붕괴성 및 충분한 제제 강도를 얻기 위해서, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의, 통상 약 0~약 30 중량%, 바람직하게는 약 0~약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 0~약 15 중량% 이다.

상기 「결합제」로서는, 예를 들어, HPC, HPMC, 결정성 셀룰로오스, 예비젤라틴화 전분, 폴리 비닐 피롤리돈, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란, L-HPC 등을 들 수 있다.

결합제로서 결정성 셀룰로오스를 사용하는 경우, 우수한 구강내 붕괴성을 유지 한채로, 제제 강도가 한층 더 큰 고형 제제를 얻을 수 있다.

상기 「산미제」로서는, 예를 들어, 시트르산(시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

상기 「인공 감미료」로서는, 예를 들어, 사카린 나트륨, 글리시리진 2칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.

상기 「향료」로서는, 합성물 및 천연물도 가능하고, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등을 들 수 있다.

상기 「활택제」로서는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탤크, 스테아르산, 경화 기름 등을 들 수 있다.

상기 「착색제」로서는, 예를 들어, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소；식용 레이크 색소, 적색 철 옥시드 등을 들 수 있다.

상기 「안정화제」로서는, 전술한 염기성 무기 염 등을 들 수 있다.

상기 「부형제」로서는, 예를 들어, 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질무수 규산, 산화 티탄 등을 들 수 있다.

상기 「붕괴제」로서는, 제제 분야에서 관용 되는 붕괴제를 사용가능하다. 예를 들어, (1) 크로스포비돈(예, Kollidon CL-F(BASF 사 제조)), (2) 크로스카르멜로스나트륨(FMC-아사히화성), 카르멜로스 칼슘 (Gotoku Chemical Co., Ltd.) 등 슈퍼 붕괴제라고 칭해지는 붕괴제, (3) 카르복시 메틸 녹말 나트륨(예, 마츠타니화학(주) 제), (4) L-HPC(예, 신에츠 화학공업사 제조), (5) 옥수수 전분, (6) 마그네슘 알루미노 메타실리케이트(예, NeusilinUFL2(후지 화학 공업사 제조)), (7) 카르멜로스 등을 들 수 있다.

특히 바람직한 붕괴제는, 예를 들어, 크로스포비돈 및/또는 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 및/또는 카르멜로스이다.

「크로스포비돈」은, 폴리 비닐 폴리 피롤리돈(PVPP), 1-비닐-2-피롤리디논 호모폴리머라고 칭해지고 있는 것도 포함해 1-에테닐 2-피롤리디논 호모폴리머의 화학명을 가지는 가교 중합물 어느 것이라도 가능하다. 구체예로서는, Kollidon CL(BASF 사 제조), Polyplasdone XL(ISP 사 제조), Polyplasdone XL-10(ISP 사 제조), Polyplasdone INF-10(ISP 사 제조) 등이다.

통상 분자량은 1,000,000을 초과한다.

이들 붕괴제는, 단독 사용 외에, 2종 이상 병용할 수도 있다.

예를 들어, 크로스포비돈 단독, 혹은 크로스포비돈과 다른 붕괴제와의 병용을 들 수 있다.

붕괴제의 함유량은, 본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의, 통상 약 5~약 35 중량%, 바람직하게는 약 5~약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 5~약 25 중량% 이다.

(4) 구강내 붕괴정

본 발명의 「구강내 붕괴정」는, 제제 분야에 있어서의 관용의 방법에 의해 제조된다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 「PPI를 함유하는 장용성 세립」, 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」및 「첨가제」를 자체 공지된 방법에 의해 혼합하고, 혼합물을 타정해, 필요하게는 건조시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 「아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립」의 함유량은, 통상 약 10~약 50 중량%, 바람직하게는 약 10~약 40 중량% 이다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서의 「PPI를 함유하는 장용성 세립」의 함유량은, 통상 약 10~약 50 중량%, 바람직하게는 약 10~약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 10~약 30 중량% 이다.

「혼합」은, 일반적으로 사용되는 혼합 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련, 조립 등에 의해 행해진다.

그 「혼합」은, 예를 들어, 수직 조립기 VG10(Powrex 사 제조), 만능 혼련기(Hata Iron Works Co., Ltd 사 제), 유동층 조립기 LAB-1, FD-3 S(Powrex 사 제조), V형 혼합기, 텀블러 혼합기 등의 장치를 이용해 행해진다.

「타정」은, 단발 정제기(키쿠스이 제작소제), 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소제), 로터리 식 적층 타정기(Hata Iron Works Co., Ltd 사 제)등을 이용해 1~80 kN/cm², 5~50 kN/cm², 바람직하게는, 15~40 kN/cm²의 압력으로 타정함으로써 행해진다.

또, 로터리식 타정기의 경우, 통상적인 회전수, 예를 들어, 3~40 min^- ¹, 바람직하게는, 3~30 min^- ¹, 보다 바람직하게는, 5~25 min^-1으로 타정하면 된다.

「건조」는, 예를 들어, 진공 건조, 유동층 건조 등 제제 일반의 건조에 사용되는 어느 방법에 의해도 된다.

바람직하게는 진공 건조에 의해 건조한다.

본 발명의 구강내 붕괴정의 타정 방법은, 실온하에서 실시해도 되는데, 실온을 초과하는 온도로 타정해도 된다.

「실온」이란, 통상적인 정제의 제조에 있어서 타정을 실시하는 실내의 온도를 말하며 그 온도는 통상 약 20℃~약 23℃을 말한다.

즉, 「실온을 초과하는 온도」란, 상기 온도를 초과하는 온도를 말하고, 바람직하게는, 하한이 약 25℃이다.

그 온도는 사용하는 원료 분체나 조립체 등에 따라 상이한데, 통상, 바람직하게는, 약 25℃~약 50℃이다.

그 온도는, 소망하는 정제의 품질에 따라 변경할 수 있다.

본 발명의 구강내 붕괴정은 핵 정제 또는 필름-코팅제일 수 있으며, 핵 정제인 것이 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「핵 정제」란, 타정 공정으로 얻어진 구강내 붕괴정의 표면에, 필름 코팅 등의 코팅 처리를 가하지 않은 정제를 의미한다.

본 발명의 구강내 붕괴정의 중량은, 통상 약 500 mg~약 1200 mg 이다.

본 발명의 「구강내 붕괴정」은, 구강내에서 조속한 붕괴성 혹은 용해성, 및 적당한 제제 강도를 나타낸다.

본 발명의 구강내 붕괴정의 구강내 붕괴 시간(건강한 성인 남자 및 여자의 구강내의 타액으로 구강내 붕괴정이 완전하게 붕괴할 때까지의 시간)은, 통상 약 60초 이내, 바람직하게는 약 50초 이내, 보다 바람직하게는 약 45초 이내이다.

추가로 본 발명의 구강내 붕괴정의 붕괴 시간(일본 약전에 기재되어 있는 붕괴 시험 장치를 이용해, 시험액을 물을 이용해 액온 37±2℃로, 붕괴 시험을 실시했을 때의 구강내 붕괴정가 완전하게 붕괴할 때까지의 시간)은, 약 120초 이내, 바람직하게는 약 100초 이내, 보다 바람직하게는 80초 이내이다.

또, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 제제 공정, 유통 과정에 있어서 손상되지 않는 정도의 적당한 경도를 가지고 있어 정제 강도(정제 경도계에 의한 측정치)는, 통상 약 30~약 120 N, 더욱 바람직하게는 약 40~약 120 N이다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 마손도가, 통상 1% 이하, 바람직하게는 0.5% 이하이다.

본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서는, 아세틸 살리실산과 PPI의 내산율(장용성 세립으로부터의 주요 약물의 용출율)이 모두 10% 이하, 바람직하게는 8% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하를 나타낼 수 있다.

본원 명세서에 있어서 내산율은 일본 약전 용출 시험법 제 2법에 의해 0.1 N HCl 500mL(75 rpm)로, 1시간 용출 시험하고, 용출 액을 채취해, 0.45μm의 멤브레인 필터링한 후, 흡광도를 측정해, 0.1 N HCl 중 약물의 용출률을 산출한 것을 의미한다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 물 없이, 또는 물과 함께 복용된다.

복용 방법으로서는, (1) 본 발명 제제를 입에 넣어 그대로 삼키지 않고 소량의 물, 또는 물 없이 구강내의 타액으로 용해 또는 붕괴시켜 복용하는 방법, 또는 (2) 물과 함께 그대로 삼켜 복용하는 방법을 들 수 있다.

또, 본 발명의 정제를 물로 용해 또는 붕괴시킨 후, 복용해도 된다.

본 발명의 구강내 붕괴정은 PPI를 포함하고 있으므로, 우수한 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항헬리코박터·피로리 작용 등을 가지고 있다.

한편, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 아세틸 살리실산을 포함하고 있으므로, 뇌혈관, 순환기의 질환, 예를 들어, 협심증(만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근경색에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제；허혈성뇌혈관 장해(일과성 뇌허혈발작(TIA), 뇌경색)의 예방 및/또는 치료；관동맥 바이패스 수술(CABG) 혹은 경피경관관동맥 형성 수술(PTCA) 후에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제；카와사키병(카와사키병에 의한 심혈관후유증을 포함하는)의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

따라서, 아세틸 살리실산 투약을 계속 하면서, 위궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증의 억제를 위해, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수 있다.

이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 목적으로하는 경우, PPI는 1 일당 약 10 mg~약 40 mg 투약되고, 아세틸 살리실산은 1 일당 약 70 mg~약 120 mg의 저용량으로 투약된다.

또, 아세틸 살리실산은, 비스테로이드성항염증약의 일종으로서 주로 동통, 발열, 염증의 치료에도 사용할 수 있다.

비스테로이드성항염증약에 의해, 위궤양 혹은 십이지장 궤양이 발생하는 일이 있어, 특히 류머티즘 관절염이나 골관절염 등의 치료에 있어서는 현저하게 QOL가 저하하기 때문에, 비스테로이드성항염증약의 투여를 중지하는 것이 곤란한 경우가 있다.

이와 같은 경우, 비스테로이드성항염증약 투여를 계속 하면서, 위궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증의 억제를 위해, 본 발명의 구강내 붕괴정을 투약할 수 있다.

이와 같은 치료를 목적으로하는 경우, PPI는 1 일당 약 10 mg~약 40 mg 투약되고 아세틸 살리실산은 1 일당 약 240 mg~약 400 mg 투약된다.

따라서, 이와 같은 본 발명의 구강내 붕괴정은, 저독성이고 안전한, PPI와 아세틸 살리실산의 병용 의약으로서 유용하다.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 포유 동물(예를 들어, 사람, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에 있어서, 뇌혈관, 순환기의 질환에 있어서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제, 비스테로이드계항염증약에 기인하는 궤양의 치료 및 예방；등을 위해 경구투여할 수 있다.

또, 상기 목적에 추가해 헬리코박터·피로리 제균 혹은 제균의 보조를 위해서, 본 발명의 구강내 붕괴정과 페니실린계 항생 물질(예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리스로마이신계 항생 물질(예를 들어, 클라리스로마이신 등)을 병용해 사용해도 된다.

본 발명의 구강내 붕괴정의 1일 투여량은, 증상의 정도, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 투여의 시기, 간격, 활성 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않는다.

또, 본 발명의 구강내 붕괴정은, 1일 1회 또는 2~3회로 나누어 투여해도 된다.

실시예

이하, 참고예, 실시예 및 평가(시험예)에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

후술의 실시예 1 및 2로 나타내는 구강내 붕괴정의 조성을 표 1에 나타낸다.

[표 1]

표 중, Rhodine 3118 (Rhodia 제조); Nonpareil105T (Freund Corporation 제조); L-HPC (LH-32), HPMC (TC-5E), L-HPC (LH-33) (모두 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조); Eudragit L30D-55, Eudragit NE30D (모두 EVONIK INDUSTRIES 제조); PEARLITOL 200SD (ROQUETTE 제조); Polyplasdone XL-10 (ISP 제조) 은 상품명들이다.

[실시예 1]

(i) 란소프라졸 장용성 세립의 제조

란소프라졸 함유 세립

Nonpareil 105(상품명) 41.6 kg를 전동 유동층형 코팅 조립기(Powrex 사 제조, MP-400)에 넣어 미리 조제한 하기 조성의 란소프라졸 함유 코팅액을 분무해 코팅했다.

추가로, 미리 조제한 하기 조성의 중간층 코팅액을 분무해 코팅했다.

코팅 종료후, 건조를 실시해, 란소프라졸 함유 세립을 132 kg 얻었다.

[란소프라졸 함유 코팅액]

란소프라졸 39.60 kg

탄산마그네슘 13.20 kg

저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스 6.60 kg

하이드록시 프로필 셀룰로오스 13.20 kg

(정제수)(185 L)

[중간층 코팅액]

하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 9.24 kg

저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스 6.60 kg

멸균 탤크 3.96 kg

산화 티탄 3.96 kg

만니톨 9.24 kg

(정제수)(99.0 L)

란소프라졸 장용성 세립

란소프라졸 함유 세립 44.0 kg를 전동 유동층형 코팅 조립기(Powrex 사 제조, MP-400)에 넣어 미리 조제한 하기 조성의 장용성 코팅액 1, 미리 조제한 하기 조성의 장용성 코팅액 2, 및 미리 조제한 하기 조성의 오버 코팅액을 분무해 코팅했다.

코팅 종료후, 건조를 실시해, 란소프라졸 장용성 세립을 약 110 kg 얻었다.

[모노 스테아르산 글리세린 액]

모노 스테아르산 글리세린 3.150 kg

폴리소르베이트 80 0.945 kg

황색 철 옥시드 0.0315 kg

적색 철 옥시드 0.0315 kg

(정제수)(63 L)

[장용성 코팅액 1]

유드라짓 L30D-55 9.615 kg 고형물 양

(상품명；EVONIK INDUSTRIES)(32.05 kg)(액량)

유드라짓 NE30D 1.071 kg 고형물 양

(상품명；EVONIK INDUSTRIES)(3.570 kg)(액량)

폴리에틸렌글리콜 6000 1.071 kg

시트르산 무수물 0.0126 kg

(정제수)(31.8 L)

모노 스테아르산 글리세린 액 13.4 kg(액량)

[장용성 코팅액 2]

유드라짓 L30D-55 35.28 kg 고형물 양

(상품명；EVONIK INDUSTRIES)(117.6 kg)(액량)

유드라짓 NE30D 3.918 kg 고형물 양

(상품명；EVONIK INDUSTRIES)(13.06 kg)(액량)

트리에틸 시트레이트 7.854 kg

시트르산 무수물 0.021 kg

(정제수)(9.33 L)

모노 스테아르산 글리세린 액(53.7 kg)(액량)

[오버 코팅액]

만니톨 4.200 kg

(정제수)(25.2 L)

(ii) 아세틸 살리실산 장용성 세립의 제조

(1) 아세틸 살리실산의 조성물의 조제

조립 아세틸 살리실산(Rhodine3118, (상품명; Rhodia 사 제조))을 체질하여 16-32 mesh의 분획의 아세틸 살리실산을 얻었다.

(2) 장용성 코팅액의 조제

폴리소르베이트 80 (4.8 g)를, 567.6 g의 물에 용해해 70℃로 가온하고, 모노스테아르산 글리세린 12.2 g를 분산기로 분산해 모노 스테아르산 글리세린 분산액을 얻었다.

이것에 메타크릴산 코폴리머 LD(유드라짓(Eudragit) L30D-55(상품명; EVONIK INDUSTRIES 사 제조)) 607.4 g(고형물 양 182.2 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE30D(상품명; EVONIK INDUSTRIES 사 제조)) 67.4 g(고형물 양 20.2 g), 시트르산 무수물 0.02 g, 트리에틸 시트레이트 40.4 g를 추가 및 혼합하여, 장용성 코팅액을 얻었다.

(3) 아세틸 살리실산 장용성 세립의 조제

(1)에서 수득한 아세틸 살리실산 400 g를, 미립자 코팅 장치(개량형 Wurster)를 사용해, (2)에서 수득한 장용성 코팅액으로, 아세틸 살리실산 100 중량부에 대해 장용성 코팅 성분의 고형분량이 33 중량부가 되도록 코팅, 아세틸 살리실산 장용성 세립(미립자 코팅 아세틸 살리실산)을 얻었다.

(iii) 구강내 붕괴정의 조제

(i)에서 수득한 란소프라졸 장용성 세립 27 g, (ii)에서 수득한 아세틸 살리실산 장용성 세립 26.6 g, 조립 만니톨(PEARLITOL200SD(상품명；ROQUETTE사)) 50.8 g, 카르멜로스 12 g, 시트르산 무수물 미분 1.2 g, 아스파탐 1.2 g, 스테아르산 마그네슘 1.2 g를 혼합해 혼합분말을 얻었다.

이 혼합분말을 AUTOGRAPH로 직경 13 mm의 평면 펀치를 사용해, 타정압 10 KN로 타정, 란소프라졸 장용성 세립과 아세틸 살리실산 장용성 세립을 포함하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정을 얻었다.

[실시예 2]

(i) 란소프라졸 장용성 세립의 제조

실시예 1와 마찬가지로해 세립을 수득하였다.

(ii) 아세틸 살리실산의 조성물의 조제

분말 아세틸 살리실산을 제트 밀로 분쇄해, 평균 입경이 약 8μm인 아세틸 살리실산 미분말을 얻었다.

(iii) 아세틸 살리실산 함유 세립의 조제

Nonpareil 105 T(상품명) 520 g를 전동 유동층형 코팅 조립기(Powrex 사 제조, MP-01)에 넣어 미리 조제한 하기 조성의 아세틸 살리실산 함유 코팅액을 분무해 코팅했다.

코팅 종료후, 건조를 실시해, 아세틸 살리실산 함유 세립을 얻었다.

[아세틸 살리실산 함유 코팅액]

아세틸 살리실산 800 g

만니톨 56 g

저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스 112 g

하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 112 g

(정제수)(4.32 L)

(iv) 아세틸 살리실산 장용성 세립의 조제

아세틸 살리실산 함유 세립 200 g를 전동 유동층형 코팅 조립기(Freund 사 제조, SPIR-A-FLOW)에 넣어 미리 조제한 하기 조성의 장용성 코팅액을 분무해 코팅을 실시했다.

아세틸 살리실산 함유 세립 100 중량부에 대해 장용성 코팅 성분의 고형분량이 80 중량부가 될 때까지 코팅하고, 조립물의 건조를 실시해, 아세틸 살리실산 장용성 세립을 얻었다.

[모노 스테아르산 글리세린 액]

모노 스테아르산 글리세린 8.5 g

폴리소르베이트 80 3.4 g

(정제수)(350 mL)

[장용성 코팅액]

유드라짓 L30D-55 (상품명；EVONIK INDUSTRIES) 136.5 g 고형물

(454.9 g)(액량)

유드라짓 NE30D (상품명；EVONIK INDUSTRIES) 34.1 g 고형물 양

(113.7 g)(액량)

시트르산 무수물 0.38 g

(정제수)(51.9 mL)

트리에틸 시트레이트 17.1 g

모노 스테아르산 글리세린 액 361.9 g(전체량)

(v)외층 성분 조립 분말의 제조

만니톨(2743 g), 저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스(432 g), 결정성 셀룰로오스(432 g), 및 크로스포비돈(216 g)을 유동층 조립기(MP-10 특 2형, Powrex 주식회사)에 주입하고, 만니톨(216 g) 및 시트르산(43.2 g)를 정제수(1440 g)에 용해한 수용액을 분무 및 조립후, 건조해 조립분말 (4082 g)을 얻었다.

[외층 성분 조립 분말 314.07 mg 중의 조성]

만니톨 227.66 mg

저치환도 하이드록시 프로필 셀룰로오스 33.23 mg

크로스포비돈 16.62 mg

결정성 셀룰로오스 33.23 mg

시트르산 무수물 3.32 mg

계 314.07 mg

(vi) 구강내 붕괴정의 조제

(i)에서 수득한 란소프라졸 장용성 세립 67.5 g, (iv)에서 수득한 아세틸 살리실산 장용성 세립 180 g, (v)에서 수득한 외층 성분 조립 분말 247.5 g, 및 멸균 탤크 5 g를 혼합해 혼합분말을 얻었다.

이 혼합분말을 소형 타정기로 직경 13 mm의 평면 펀치를 사용해, 타정압 20 KN로 타정, 란소프라졸 장용성 세립과 아세틸 살리실산 장용성 세립을 포함하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정을 얻었다.

평가

실시예 1 및 2로 얻어진 구강내 붕괴정에 대해, 시험액으로 일본 약전 제 2액을 사용해, 패들법 75 rpm의 조건으로 용출 시험을 실행해, 아세틸 살리실산의 용출률을 평가했다.

결과를 표 2에 나타낸다.

이 결과로부터, 실시예 1, 2 모두 60분에 70% 이상의 아세틸 살리실산이 용출되어, 투여 후에 아세틸 살리실산의 약리 효과가 안정적으로 또한 신속하게 발현함이 나타났다.

[표 2]

아세틸 살리실산 용출 프로필 (일본 약전 제 2액, 75 rpm)

산업상 이용 가능성

본 발명에 의하면, 활성 성분의 안정성이 높고, 투여 후에 활성 성분의 약리 효과가 안정적으로 또한 신속하게 발현되는 구강내 붕괴정을 제공할 수 있다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원 2013-107072를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims

아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립, 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 세립, 및 첨가제를 포함하고, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립의 장용성 피복층이 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 포함하는 다중-유닛 형태의 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 수계 장용성 고분자 기제가 메타크릴산 코폴리머 LD인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 서방성 기제가 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립의 장용성 피복층이, 수계 장용성 고분자 기제 및 서방성 기제를 고형분의 중량비로서 80：20~95：5로 함유하는 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립의 평균 입경이 600μm 이하인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 아세틸 살리실산의 함유량이 1정 당 70 mg~120 mg인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립 중 아세틸 살리실산의 함유량이 약 20~약 80 중량%인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 첨가제가 당 알코올을 함유하는 구강내 붕괴정.
제 8 항에 있어서, 당 알코올이 만니톨인 구강내 붕괴정.
제 8 항에 있어서, 당 알코올의 함유량이, 아세틸 살리실산을 함유하는 장용성 세립 및 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 세립 이외의 부분에 함유되는 성분 전체의 중량의 약 40~약 90 중량%인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서,프로톤 펌프 저해제가, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 그 광학 활성체 혹은 그 염인 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 아세틸 살리실산과 프로톤 펌프 저해제 각각이 10% 이하의 내산율을 나타내는 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 첨가제가 제산제 및 발포제를 갖지 않는 구강내 붕괴정.
제 1 항에 있어서, 구강내 붕괴 시간이 약 60초 이내인 구강내 붕괴정.