JP6364406B2 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Description
脳血管、循環器領域の疾患における血栓および/または塞栓形成の抑制(抗血小板療法)を目的として投与された低用量アセチルサリチル酸により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。アセチルサリチル酸投与中止により血栓および/または塞栓が形成される可能性もあるため、潰瘍の発症を抑制しながら、低用量アセチルサリチル酸の投与を継続することが重要と考えられている。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)としても知られており、主に疼痛、発熱、炎症の治療に用いられているが、非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくクオリティオブライフ(QOL)が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。そのため、潰瘍の発症を抑制しながら、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続することが重要と考えられている。
一方、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のPPIは、強力な胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消化性潰瘍治療剤などとして、広く使用されている。特にランソプラゾール製剤は、近年、日本でも「低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」および「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」の効能が承認され、アセチルサリチル酸投薬に起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制の臨床上の効果は実証されている。
特許文献1(WO97/25064)には、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症薬および所望により医薬的に許容される賦形剤とともに含有する経口投与用医薬剤形が開示されている。
特許文献2(WO2007/064274)には、活性成分として、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む1つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形が開示されている。
特許文献3(WO2005/076987)には、(a)酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量;(b)胃液のpHを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐpHまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤;および(c)少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症薬の治療上有効量、を含む薬学的組成物が開示されている。
さらに、ランソプラゾールなどのPPIやアセチルサリチル酸は、単剤としてすでに市販されているが、PPIとアセチルサリチル酸をともに含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、知られていない。
さらに、人口の高齢化および/または生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊錠の開発が要望されている。
本発明者らは鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、PPIを含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、活性成分(アセチルサリチル酸およびPPI)の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
〔1〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠。
〔2〕水系腸溶性高分子基剤がメタクリル酸コポリマーLDである上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔3〕徐放性基剤がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔4〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層の水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤の含有比率が、固形分の重量比として、80:20〜95:5である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔5〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒の平均粒径が600μm以下である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔6〕アセチルサリチル酸の含有量が1錠あたり70mg〜120mgである上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔7〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒におけるアセチルサリチル酸の含有量が約20〜約80重量%である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔8〕添加剤が糖アルコールを含有する上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔9〕糖アルコールがマンニトールである上記〔8〕記載の口腔内崩壊錠。
〔10〕糖アルコールの含有量が、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒およびプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の約40〜約90重量%である上記〔8〕記載の口腔内崩壊錠。
〔11〕プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔12〕アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに10%以下である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔13〕添加剤として制酸剤および発泡剤を含有しない上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
〔14〕口腔内崩壊時間が約60秒以内である上記〔1〕記載の口腔内崩壊錠。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができるので、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することもできる。
本発明の口腔内崩壊錠は、活性成分(アセチルサリチル酸およびPPI)の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する。
本発明の口腔内崩壊錠は、取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤強度、活性成分(アセチルサリチル酸およびPPI)の溶出性、保存安定性および耐酸性に優れる。
本発明の口腔内崩壊錠はマルチプルユニット型であることを特徴の1つとする。
一般に、「マルチプルユニット型」錠剤とは、複数のユニット(例えば細粒)を含有し、個々のユニットに放出制御や腸溶性コーティングといった製剤機能を持たせたものである。複数のユニットはそれぞれ独立して単独でも製剤機能を発揮する。つまり2以上の個々のユニット、例えば細粒それぞれが単独で、有効成分に加えて、例えば腸溶性コーティング等の製剤機能を有しているものである。ここで言う製剤機能は単独に限られない。例えば、別の製剤機能、例えば放出制御と腸溶性機能といったような複数の製剤機能を有するマルチプルユニット群同士を組み合わせることもできる。マルチプルユニット型では、投与された錠剤が速やかに崩壊して細粒を放出し、放出された細粒が上記製剤機能を示す。
本発明のマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」、「PPIを含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を含有し、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することを特徴とする。
本発明において、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」とは、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」(腸溶性被覆層で被覆する前の組成物)が腸溶性被覆層で被覆された細粒を意味する。
「被覆」とは、被覆される対象(例、核)の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。本明細書において、「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径(メジアン径:累積分布50%相当粒子径)を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置HEROS RODOS(Sympatec社(ドイツ)製)を用いる方法が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、平均粒径が上記範囲であることで、口腔内崩壊錠が口腔内で崩壊したときのざらつき感が少なく、口当たりがよい。
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における、アセチルサリチル酸の含有量は、通常約20〜約80重量%、好ましくは約30〜約80重量%、より好ましくは約40〜約80重量%である。
該「水溶性高分子」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約0〜約15重量%である。該「崩壊剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約0〜約15重量%である。該「賦形剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約0〜約30重量%である。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーLDなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、固形分として、通常約20〜約80重量%、好ましくは約40〜約80重量%、さらに好ましくは約50〜約80重量%である。
前記「徐放性基剤」は、一般的には被覆顆粒に徐放性を付与するために使用されるが、本発明では、打錠時の衝撃を和らげ、耐酸性を維持する目的で使われる。したがって、本願発明において、前記「徐放性基剤」は「可塑性を付与するための基剤」と言い換えることができ、かかる「徐放性基剤」(「可塑性を付与するための基剤」)としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、固形分として、通常約5〜約40重量%、好ましくは約5〜約30重量%、さらに好ましくは約5〜約25重量%である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約1〜約30重量%である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤100重量部に対して好ましくは約2〜約20重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常0〜約5重量%である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常1〜約10重量%である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常0〜約5重量%である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーLDなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率(メタクリル酸共重合体(特に、メタクリル酸コポリマーLD):メタクリレート共重合体(特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー))は、固形分の重量比として、80:20〜95:5である。
徐放性基剤の割合が多くなると溶出が遅くなる傾向があり、少なくなると耐酸性の確保ができなくなる傾向がある。本発明において、水系腸溶性高分子基剤(メタクリル酸共重合体)と徐放性基剤(メタクリレート共重合体)との比率を上記範囲にすることで、活性成分の溶出性と耐酸性が共に優れた製剤を提供することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法(例、転動流動層造粒、流動造粒等)、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「CF装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。後述するような混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
例えば特開平5−092918号公報に記載の製造法(コーティング方法)などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、アセチルサリチル酸と、必要に応じ、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など(以下、被覆層と略記することもある)とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、アセチルサリチル酸を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
また、アセチルサリチル酸の粉末を単独で、もしくは結晶セルロースあるいはコーンスターチ等の賦形剤との混合物を転動造粒して得た球形顆粒等も使用することができる。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「CF装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。
該「核」としては、例えば、(1)結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、(2)結晶セルロースの約150〜約250μmの球形造粒品(旭化成(株)製、アビセルSP)、(3)乳糖(9部)とアルファー化デンプン(1部)による約50〜約250μmの撹拌造粒品、(4)特開昭61−213201号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約250μm以下の微粒、(5)スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、(6)オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、(7)ケイ酸カルシウム、(8)デンプン、(9)キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、(10)グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を50重量%以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを40〜50重量%および乳糖を50〜60重量%含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース(4.5部)と乳糖(5.5部)とによる約100〜約200μmの球形造粒品である。
該「核」は、アセチルサリチル酸を含んでいてもよいが、核がアセチルサリチル酸を含んでいない場合でも該アセチルサリチル酸を含む被覆層により、アセチルサリチル酸の放出性をコントロールできる。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも1つの層がアセチルサリチル酸を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、アセチルサリチル酸および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対するアセチルサリチル酸の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、アセチルサリチル酸および添加剤の割合により異なるが、通常、約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.5〜約10重量%程度である。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば50号(300μm)の丸篩が使用でき、この50号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
「アセチルサリチル酸を含有する組成物」の大きさを揃えることにより、均一なコートを施すことができ、耐酸性(好ましくは、10%以下)に寄与する。
腸溶性被覆層としては、アセチルサリチル酸を含有する組成物の表面全体を、好ましくは約20〜約70μm、さらに好ましくは約30〜約50μmの厚みで覆う層である。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量%が大きくなる。「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は細粒全体の通常約10〜約70重量%、好ましくは約20〜約60重量%である。
腸溶性被覆層は、複数の層(例、2〜3層)で形成されていてもよい。
(2)−1:PPIについて
本発明において、PPIとしては、以下の式(I)で表される化合物〔以下、単に化合物(I)と称することがある〕またはその光学活性体あるいはその塩が好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C1−7アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など)が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)、カルバモイル基などが例示でき、これらの置換基の数は1ないし3個程度であってもよい。置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなど)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、C6−14アリール基(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニル、2−アンスリルなど)などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、C6−14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなど)などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニルなど)などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、N−C1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基など)、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど)が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど)が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど)などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルフィニルオキシ基(例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシなど)が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシなど)が挙げられる。
「5ないし10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜3個)を含む5ないし10員(好ましくは5または6員)複素環基が挙げられ、具体例としては、2−または3−チエニル基、2−、3−または4−ピリジル基、2−または3−フリル基、1−、2−または3−ピロリル基、2−、3−、4−、5−または8−キノリル基、1−、3−、4−または5−イソキノリル基、1−、2−または3−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは1−、2−または3−ピロリル基などの5または6員複素環基である。
好ましくは、環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である。
R1で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
R1で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいR1は、水素原子である。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど)、モノ−C6−14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノなど)、ジ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、ジ−C6−14アリールアミノ基(例えば、ジフェニルアミノなど)などが挙げられる。
好ましいR2は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基である。さらに好ましいR2はC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基である。
好ましいR3は、水素原子、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基である。さらに好ましいR3はハロゲン化されているかまたはC1−3アルコキシ基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基である。
好ましいR4は、水素原子またはC1−6アルキル基である。さらに好ましいR4は水素原子またはC1−3アルキル基(特に水素原子)である。
好ましいYは、窒素原子である。
式(Ia)において、R1が水素原子、R2がC1−3アルキル基、R3がハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基、R4が水素原子、R5が水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−[[(3,5−ジメチル−4−メトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール、2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、5−ジフルオロメトキシ−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物(I)は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭61−50978号公報、米国特許4,628,098号明細書、特開平10−195068号公報、国際公開第98/21201号パンフレットなどに記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物(I)の光学活性体は、光学分割法(分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など)、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール R体の場合は、国際公開第00/78745号パンフレット、国際公開第01/83473号パンフレット、国際公開第01/87874号パンフレットおよび国際公開第02/44167号パンフレット記載の方法に従って製造することもできる。
本発明において、「PPIを含有する腸溶性細粒」とは、「PPIを含有する組成物」が腸溶性被覆層で被覆された細粒を意味する。
「被覆」とは、被覆される対象(例、核)の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
該「細粒」の平均粒径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が通常実質的に425μm以下、好ましくは実質的に400μm以下である。粒径の範囲は好ましくは実質的に300〜425μm、さらに好ましくは実質的に300〜400μmである。
「粒径が実質的に425μm以下である」および「粒径が実質的に400μm以下である」などの「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量(約5重量%以下)含んでいても良いことを意味する。
前記「PPIを含有する組成物」(腸溶性被覆層で被覆する前の組成物)中のPPIの含有量は、例えば、好ましくは約5重量%以上、より好ましくは約10〜約50重量%、さらに好ましくは約15〜約50重量%、特に好ましくは約20〜約50重量%である。
口腔内崩壊錠中のPPIの含有量は、例えば、好ましくは約1重量%以上、より好ましくは約1.5重量%以上、約10.0重量%以下、さらに好ましくは約2.0重量%以上、約8.0重量%以下である。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔2.5MgO・Al2O3・xH2O〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その1%水溶液または懸濁液のpHが塩基性(pH7以上)を示すものであればよい。
該塩基性無機塩(好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩)は、1種または2種以上を組み合わせて含有させてもよく、その含有量は塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよい。含有量として例えば、PPI100重量部に対し、約0.3〜約200重量部、好ましくは約1〜約100重量部、さらに好ましくは約10〜約50重量部、最も好ましくは約20〜約40重量部含有させるとよい。
前記「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子(例えば、HPCなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど)、エタノール不溶性水溶性高分子(例えば、HPMC、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど)などが挙げられる。
水溶性高分子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することにより、PPIの溶出性をコントロールできる。
該HPCは、ヒドロキシプロポキシ基を、例えば、約53.4〜約77.5重量%、好ましくは約60〜約70重量%程度含有する。HPCの20℃における2重量%水溶液の粘度は、通常、約1〜約150000cps(センチポアズ)程度である。このようなHPCとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される(以下、HPCの粘度はいずれも20℃における2重量%水溶液の値である)。
該HPMCは、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルである。HPMCのメトキシ基の含有量は、例えば、約19〜約30重量%、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例えば、約4〜約12重量%程度である。HPMCの20℃における2重量%水溶液の粘度は、通常、約1〜約40000センチストークス程度である。このようなHPMCとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910などが使用される。HPMCは一種又は二種以上混合して使用できる。
HPCおよび/またはHPMCなどの水溶性高分子の含有量は、PPIを含有する組成物中のそのPPIの溶出性をコントロールでき、また高い含有量のPPIを保持させるため、「PPIを含有する組成物」(腸溶性被覆層で被覆する前の組成物)中、通常、約0.1〜約50重量%、好ましくは約1〜約30重量%である。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーLDなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約40〜約90重量%である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約1〜約20重量%である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤100重量部に対して通常約5〜約30重量部、好ましくは約5〜約15重量部である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約2〜約30重量%である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤100重量部に対して好ましくは約5〜約30重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常0〜約5重量%である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約1〜約10重量%である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常0〜約5重量%である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーLDなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率(メタクリル酸共重合体(特に、メタクリル酸コポリマーLD):メタクリレート共重合体(特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー))は85:15〜95:5であり、特に9:1が好ましい。
「造粒法」としては、転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法(例、転動流動層造粒、流動造粒等)、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「CF装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。後述するような混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
例えば特開平5−092918号公報に記載の製造法(コーティング方法)などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、PPIと、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など(以下、被覆層と略記することもある)とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、PPIおよび塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
該「核」としては、例えば、(1)結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、(2)結晶セルロースの約150〜約250μmの球形造粒品(旭化成(株)製、アビセルSP)、(3)乳糖(9部)とアルファー化デンプン(1部)による約50〜約250μmの撹拌造粒品、(4)特開昭61−213201号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約250μm以下の微粒、(5)スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、(6)オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、(7)ケイ酸カルシウム、(8)デンプン、(9)キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、(10)グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を50重量%以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを40〜50重量%および乳糖を50〜60重量%含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース(3部)と乳糖(7部)とによる約100〜約200μmの球形造粒品、結晶セルロース(4.5部)と乳糖(5.5部)とによる約100〜約200μmの球形造粒品である。
該「核」は、PPIを含んでいてもよいが、核がPPIを含んでいない場合でも該PPIを含む被覆層により、PPIの放出性をコントロールできる。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも1つの層がPPIを含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、PPIおよび水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対するPPIの結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、PPIおよび添加剤の割合により異なるが、通常、約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.5〜約10重量%程度である。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば50号(300μm)の丸篩が使用でき、この50号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
腸溶性被覆層としては、PPIを含有する組成物の表面全体を、好ましくは約20〜約70μm、さらに好ましくは約30〜約50μmの厚みで覆う層である。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量%が大きくなる。「PPIを含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は細粒全体の通常約30〜約70重量%、好ましくは約50〜約70重量%である。
腸溶性被覆層は、複数の層(例、2〜3層)で形成されていてもよい。例えば、PPIを含有する組成物に、ポリエチレングリコールなどを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。例えば、PPIを含有する組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
上記の通り、本発明の口腔内崩壊錠は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」、「PPIを含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を含有する。該添加剤は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」および「PPIを含有する腸溶性細粒」(これらをまとめて単に腸溶性細粒ともいう。)以外の部分に含有する成分である。
本発明の口腔内崩壊錠は、唾液などの水分と発泡剤との反応による発泡力によって崩壊を助けるものであってもよいが、水無しで服薬し、速やかに崩壊させることができ、口中での不快な発泡を避ける目的等で、腸溶性細粒以外の部分に制酸剤および発泡剤を含有しないのが望ましい。ただし、制酸作用を有するものの、崩壊剤として後述されるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(例、ノイシリンUFL2(富士化学工業社製))は「制酸剤」から除く。
該「糖アルコール(特に、水溶性糖アルコール)」としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その2種以上(好ましくは、2〜3種)を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「糖アルコール(特に、水溶性糖アルコール)」は、好ましくは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくは、マンニトール、エリスリトール、特に好ましくは、マンニトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が50メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学(株)等〕として入手することができる。
該「糖アルコール(特に、水溶性糖アルコール)」の含有量は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得るために、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約40〜約90重量%、好ましくは約50〜約90重量%、より好ましくは約50〜約80重量%である。
該結晶セルロースの含有量は、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約0〜約30重量%、好ましくは約0〜約20重量%、より好ましくは約0〜約15重量%である。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約7.0〜約9.9%である該L−HPCとしては、例えば、LH−22、LH−32(いずれも信越化学工業社製)およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品として入手できる。また、自体公知の方法、例えば、以下に述べる特公昭57−53100号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約5.0〜約7.0%である該L−HPCとしては、例えば、LH−23、LH−33(いずれも信越化学工業社製)およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば、特公昭57−53100号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
「ヒドロキシプロポキシ基含量が約5.0〜約7.0重量%のL−HPC」の粒子径は、例えば、平均粒子径として、約5〜約60μm、好ましくは、約10〜約40μmである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいL−HPC(例えば、平均粒子径が約26〜約40μmのL−HPC)を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいL−HPC(例えば、平均粒子径が約10〜約25μmのL−HPC)を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。
従って、L−HPCの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約5.0〜約7.0重量%のL−HPCおよび/またはヒドロキシプロポキシ基含量が約7.0〜約9.9重量%の該L−HPCの含有量は、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約0〜約30重量%、好ましくは約0〜約20重量%、より好ましくは約0〜約15重量%である。
前記「酸味剤」としては、例えば、クエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
前記「人口甘味料」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
前記「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
前記「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。
前記「着色剤」としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
前記「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
前記「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−10(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(ISP社製)などである。通常分子量は1,000,000を超えている。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えば、クロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
該崩壊剤の含有量は、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約5〜約35重量%、好ましくは約5〜約30重量%、より好ましくは約5〜約25重量%である。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
本発明の口腔内崩壊錠は、「PPIを含有する腸溶性細粒」、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を自体公知の方法により混合し、打錠し、必要により乾燥することによって製造できる。
本発明の口腔内崩壊錠における「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」の含有量は、通常約10〜約50重量%、好ましくは約10〜約40重量%である。
本発明の口腔内崩壊錠における「PPIを含有する腸溶性細粒」の含有量は、通常約10〜約50重量%、好ましくは約10〜約40重量%、より好ましくは約10〜約30重量%である。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間(健康な成人男子および女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間)は、通常約60秒以内、好ましくは約50秒以内、より好ましくは約45秒以内である。
さらに、本発明の口腔内崩壊錠の崩壊時間(局方に記載されている崩壊試験装置を用いて、試験液に水を用い、液温37±2℃で、崩壊試験を実施した時の口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間)は、約120秒以内、好ましくは約100秒以内、より好ましくは80秒以内である。
本発明の口腔内崩壊錠は、摩損度が、通常1%以下、好ましくは0.5%以下である。
本発明の口腔内崩壊錠においては、アセチルサリチル酸とPPIの耐酸率(腸溶性細粒からの主薬の漏出率)がともに10%以下、好ましくは8%以下、より好ましくは5%以下とすることが可能である。
本願明細書において耐酸率とは日局溶出試験法第2法により0.1N HCl 500mL(75rpm)で、1時間溶出試験し、溶出液を採取し、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、0.1N HClへの薬物の溶出率を算出したものを意味する。
一方、本発明の口腔内崩壊錠は、アセチルサリチル酸を含んでいるので、脳血管、循環器領域の疾患、例えば、狭心症(慢性安定狭心症,不安定狭心症)、心筋梗塞における血栓および/または塞栓形成の抑制;虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA)、脳梗塞)の予防および/または治療;冠動脈バイパス術(CABG)あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後における血栓および/または塞栓形成の抑制;川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)の予防および/または治療剤として有用である。したがって、アセチルサリチル酸投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することができる。かかる疾患の予防および/または治療を目的とする場合、PPIとしては1日あたり約10mg〜約40mg投薬され、アセチルサリチル酸としては1日あたり約70mg〜約120mg(の低用量で)投薬される。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができる。非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがあり、特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくQOLが低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。このような場合、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することができる。
このような治療を目的とする場合、PPIとしては1日あたり約10mg〜約40mg投薬され、アセチルサリチル酸としては1日あたり約240mg〜約400mg投薬される。
従って、このような本発明の口腔内崩壊錠は、低毒性で安全な、PPIとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。
本発明の口腔内崩壊錠は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および/または塞栓形成の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防;などを目的として経口投与できる。
また、上記目的に加え、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助のために、本発明の口腔内崩壊錠と、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリンなど)およびエリスロマイシン系抗生物質(例えば、クラリスロマイシンなど)とを併用して用いてもよい。
本発明の口腔内崩壊錠の1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、活性成分の種類などによって異なり、特に限定されない。また、本発明の口腔内崩壊錠は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
後述の実施例1および2で示した口腔内崩壊錠の組成を表1に示す。
(i)ランソプラゾール腸溶性細粒の製造
ランソプラゾール含有細粒
ノンパレル105(商品名)41.6 kgを転動流動層型コーティング造粒機(パウレック社製、MP-400)に入れ、予め調製した下記組成のランソプラゾール含有コーティング液を噴霧しコーティングした。さらに予め調製した下記組成の中間層コーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール含有細粒を132 kg得た。
[ランソプラゾール含有コーティング液]
ランソプラゾール 39.60 kg
炭酸マグネシウム 13.20 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 6.60 kg
ヒドロキシプロピルセルロース 13.20 kg
(精製水) (185 L)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9.24 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 6.60 kg
滅菌タルク 3.96 kg
酸化チタン 3.96 kg
マンニトール 9.24 kg
(精製水) (99.0 L)
ランソプラゾール含有細粒44.0 kgを転動流動層型コーティング造粒機(パウレック社製、MP-400)に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性コーティング液1、腸溶性コーティング液2、オーバーコーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール腸溶性細粒を約110 kg得た。
モノステアリン酸グリセリン 3.150 kg
ポリソルベート80 0.945 kg
黄色三二酸化鉄 0.0315 kg
ベンガラ 0.0315 kg
(精製水) (63 L)
[腸溶性コーティング液1]
オイドラギットL30D-55(商品名;エボニック) 9.615 kg 固形物量
(32.05 kg)(液量)
オイドラギットNE30D(商品名;エボニック) 1.071 kg 固形物量
(3.570 kg)(液量)
ポリエチレングリコール6000 1.071 kg
無水クエン酸 0.0126 kg
(精製水) (31.8 L)
モノステアリン酸グリセリン液 13.4 kg(液量)
オイドラギットL30D-55(商品名;エボニック) 35.28 kg 固形物量
(117.6 kg)(液量)
オイドラギットNE30D(商品名;エボニック) 3.918 kg 固形物量
(13.06 kg)(液量)
クエン酸トリエチル 7.854 kg
無水クエン酸 0.021 kg
(精製水) (9.33 L)
モノステアリン酸グリセリン液 (53.7 kg)(液量)
マンニトール 4.200 kg
(精製水) (25.2 L)
(1)アセチルサリチル酸の組成物の調製
造粒アセチルサリチル酸(Rhodine3118、(商品名; Rhodia社製))を篩過、16-32meshの分画のアセチルサリチル酸を得た。
(2)腸溶性コーティング液の調製
ポリソルベート80 4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD(オイドラギット(Eudragit)L30D-55(商品名;エボニック社製))607.4 g(固形物量182.2 g)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(オイドラギットNE30D(商品名;エボニック社製))67.4 g(固形物量20.2 g)、無水クエン酸0.02 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。
(3)アセチルサリチル酸腸溶性細粒の調製
(1)で得たアセチルサリチル酸400 gを、微粒子コーティング装置(改良型ワースター)を使用して、(2)で得た腸溶性コーティング液をアセチルサリチル酸100重量部に対して腸溶性コーティング成分の固形分量が33重量部となるまでコーティング、アセチルサリチル酸腸溶性細粒(微粒子コーティングアセチルサリチル酸)を得た。
(i)で得たランソプラゾール腸溶性細粒27 g、(ii)で得たアセチルサリチル酸腸溶性細粒26.6 g、造粒マンニトール(PEARLITOL200SD(商品名;ROQUETTE社))50.8 g、カルメロース12 g、無水クエン酸微粉1.2 g、アスパルテーム1.2 g、ステアリン酸マグネシウム1.2 gを混合して混合末を得た。この混合末をオートグラフで直径13 mmの平面杵を使用して、打錠圧10KNで打錠、ランソプラゾール腸溶性細粒とアセチルサリチル酸腸溶性細粒を含むマルチプルユニット型口腔内崩壊錠を得た。
(i)ランソプラゾール腸溶性細粒の製造
実施例1と同様にして得た。
(ii)アセチルサリチル酸の組成物の調製
粉末アセチルサリチル酸をジェットミルで粉砕し、平均粒経が約8μmのアセチルサリチル酸微粉末を得た。
(iii)アセチルサリチル酸含有細粒の調製
ノンパレル105T(商品名)520 gを転動流動層型コーティング造粒機(パウレック社製、MP-01)に入れ、予め調製した下記組成のアセチルサリチル酸含有コーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、アセチルサリチル酸含有細粒を得た。
[アセチルサリチル酸含有コーティング液]
アセチルサリチル酸 800 g
マンニトール 56 g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 112 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 g
(精製水) (4.32 L)
(iv)アセチルサリチル酸腸溶性細粒の調製
アセチルサリチル酸含有細粒200 gを転動流動層型コーティング造粒機(フロイント社製、SPIR-A-FLOW)に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性コーティング液を噴霧しコーティングを行った。アセチルサリチル酸含有細粒100重量部に対して腸溶性コーティング成分の固形分量が80重量部となるまでコーティングし、乾燥を行い、アセチルサリチル酸腸溶性細粒を得た。
[モノステアリン酸グリセリン液]
モノステアリン酸グリセリン 8.5 g
ポリソルベート80 3.4 g
(精製水) (350 mL)
[腸溶性コーティング液]
オイドラギットL30D-55(商品名;エボニック) 136.5 g 固形物量
(454.9 g)(液量)
オイドラギットNE30D(商品名;エボニック) 34.1 g 固形物量
(113.7 g)(液量)
無水クエン酸 0.38 g
(精製水) (51.9 mL)
クエン酸トリエチル 17.1 g
モノステアリン酸グリセリン液 361.9 g(全量)
(v)外層成分造粒末の製造
マンニトール(2743g)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(432g)、結晶セルロース(432g)、クロスポビドン(216g)を流動層造粒機(MP−10特2型、パウレック株式会社)に仕込み、マンニトール(216g)およびクエン酸(43.2g)を精製水(1440g)に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末(4082g)を得た。
[外層成分造粒末314.07mg中の組成]
マンニトール 227.66mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 33.23mg
クロスポビドン 16.62mg
結晶セルロース 33.23mg
無水クエン酸 3.32mg
計 314.07mg
(vi)口腔内崩壊錠の調製
(i)で得たランソプラゾール腸溶性細粒67.5 g、(iv)で得たアセチルサリチル酸腸溶性細粒180g、(v)で得た外層成分造粒末247.5 g、滅菌タルク5 gを混合して混合末を得た。この混合末を小型打錠機で直径13mmの平面杵を使用して、打錠圧20KNで打錠、ランソプラゾール腸溶性細粒とアセチルサリチル酸腸溶性細粒を含むマルチプルユニット型口腔内崩壊錠を得た。
実施例1および2で得られた口腔内崩壊錠について、試験液に日局第2液を使用し、パドル法75回転の条件で溶出試験を行ない、アセチルサリチル酸の溶出率を評価した。結果を表2に示す。
この結果から、実施例1、2のいずれも60分で70%以上のアセチルサリチル酸が溶出し、投与後にアセチルサリチル酸の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することが示された。
Claims (13)
- アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒の平均粒径が600μm以下であるマルチプルユニット型口腔内崩壊錠。
- 水系腸溶性高分子基剤がメタクリル酸コポリマーLDである請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 徐放性基剤がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層の水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤の含有比率が、固形分の重量比として、80:20〜95:5である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- アセチルサリチル酸の含有量が1錠あたり70mg〜120mgである請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒におけるアセチルサリチル酸の含有量が約20〜約80重量%である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 添加剤が糖アルコールを含有する請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 糖アルコールがマンニトールである請求項7記載の口腔内崩壊錠。
- 糖アルコールの含有量が、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒およびプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の約40〜約90重量%である請求項7記載の口腔内崩壊錠。
- プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに10%以下である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 添加剤として制酸剤および発泡剤を含有しない請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 口腔内崩壊時間が約60秒以内である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
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