JPWO2007074910A1 - 放出制御固形製剤 - Google Patents

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Abstract

活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する放出制御固形製剤の提供。（１）制酸剤、（２）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに（３）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる徐放部を組み合わせてなる放出制御固形製剤。

Description

本発明は、固形製剤に関する。より詳細には、本発明は、活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する放出制御固形製剤に関する。
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のプロトンポンプインヒビター（以下ＰＰＩと称することがある）は、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消化性潰瘍治療剤として、広く使用されている。
しかし、これらの化合物の安定性は悪く、湿度、温度、光、酸などに対して不安定である。特に、これらの化合物は酸に対して不安定であり、水溶液または懸濁液では、ｐＨが低くなるに従って極めて不安定となる。従って、これらの化合物は、経口投与した場合に胃酸などにより分解されてその活性を十分に発揮できない場合がある。
また、これらの化合物の錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤などのような製剤中での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化または分解が観察されることがある。
これらの化合物を活性成分とする製剤において、化合物の不安定性を克服するための試みが種々なされている。例えば、ＰＰＩもしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、特定のｐＨ依存溶解性放出制御被膜（腸溶性被覆）とを有する錠剤、顆粒または細粒が開示されている（特許文献１）。このような製剤では、腸溶性被覆によって胃酸などによる活性成分の分解を抑制することはできるが、消化管内で腸溶性被膜が溶解し薬物が吸収されるまでに時間を要するため、投与初期における速やかな薬理効果の発現が期待しにくい。
一方、酸に不安定な活性成分と、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分とを含有する、腸溶性被覆を有しない胃崩壊性固形製剤が開示されている（特許文献２）。また、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分が配合された、腸溶性被覆を有しないチュアブル錠が開示されている（特許文献３）。このような製剤は、投与したときに胃酸などによる活性成分の分解を抑制することができ、投与後の速やかな薬理効果の発現には適しているが、長期間にわたって薬理効果を持続させることは難しい。
また、製剤中で活性成分を安定化させるために塩基性無機塩を用いることが開示されている（特許文献４〜６、非特許文献１）。
さらに、投与後の速やかな薬理効果の発現と、長期間にわたる薬理効果の持続との両立を目的として、複数の異なる放出制御システムを組み合わせた製剤が種々開示されている（特許文献７〜１１）。
特開２００４−２９２４２７号公報 特開２００３−３２７５３３号公報 特開２００５−１５４４３１号公報 特開昭６２−２７７３２２号公報 特開２０００−２８１５６４号公報 特開２０００−１０３７３１号公報 特開２００４−２９２４４２号公報 特開２００４−３００１４９号公報 米国特許第６６１０３２３号明細書 国際公開第０１／５１０５０号パンフレット 国際公開第０３／６１５８４号パンフレット 「ドラッグ デベロップメント アンド インダストリアル ファーマシー（ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＮＤ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＹ)」，１８（１３），１４３７−１４４７（１９９２）
活性成分の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する固形製剤の開発が望まれている。
本発明者らは鋭意検討した結果、（１）制酸剤、（２）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに（３）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し、かつｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる徐放部を組み合わせてなる固形製剤は、活性成分の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕（１）制酸剤、（２）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに（３）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる徐放部を組み合わせてなる放出制御固形製剤；
〔２〕ｐＨ６．５以上で溶解する被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む上記〔１〕記載の製剤；
〔３〕徐放部が、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒、当該核粒表面上に形成された中間層ならびに当該中間層を介して形成されたｐＨ６．５以上で溶解する被膜を含むことを特徴とする上記〔１〕記載の製剤；
〔４〕酸に不安定な化合物がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である上記〔１〕記載の製剤；
〔５〕ＰＰＩが式（Ｉ）：
Figure 2007074910
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩である上記〔４〕記載の製剤；
〔６〕ＰＰＩが、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である上記〔４〕記載の製剤；
〔７〕制酸剤が、金属酸化物、金属水酸化物およびアルカリ土類金属の炭酸塩から選ばれる少なくとも１種の成分である上記〔１〕記載の製剤；
〔８〕制酸剤が、１％水溶液または１％水懸濁液としたときに８．０以上のｐＨを示す、上記〔１〕記載の製剤；
〔９〕金属酸化物が、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記〔７〕記載の製剤；
〔１０〕金属水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記〔７〕記載の製剤；
〔１１〕アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである上記〔７〕記載の製剤；
〔１２〕制酸剤の含有量が５ｍＥｑ〜５０ｍＥｑである上記〔１〕記載の製剤；
〔１３〕速放部と徐放部における酸に不安定な化合物の含量の重量比が１０：１〜１：１０である上記〔１〕記載の製剤；
〔１４〕哺乳動物に経口投与後０．５時間以内に胃内平均ｐＨが４以上に上昇し、１日のｐＨ４以上保持時間が１４時間以上である上記〔１〕記載の製剤；ならびに
〔１５〕哺乳動物に経口投与後０．５時間以内に胃内平均ｐＨが４以上に上昇し、１日のｐＨ４以上保持時間が１４時間以上である固形製剤
を提供する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の放出制御固形製剤は、（１）制酸剤、（２）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに（３）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し、かつｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる徐放部を組み合わせてなる。
なお、本明細書中、用語「本発明の放出制御固形製剤」と「本発明の固形製剤」とは、特に断りがない限り、互換可能に用いられるものとする。
（１）制酸剤
本発明の固形製剤は、制酸剤を含む。制酸剤は、活性成分である酸に不安定な化合物が胃中で放出されるに先立って胃内のｐＨを中和して当該化合物の残存率を高め、当該化合物の安定にかつ速やかな薬理効果の発揮に寄与する。
本発明で用いる制酸剤としては、金属酸化物、金属水酸化物およびアルカリ土類金属の炭酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１種の成分が好ましい。 上記金属酸化物としては、医薬用の酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム（２ＭｇＯ・３ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏ）、乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａｌ２Ｏ３・ＭｇＯ・２ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏ）からなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
なかでも、酸化マグネシウムがより好ましい。酸化マグネシウムとしては、医療用として使用可能なもので、酸反応性に優れ、中和力のあるものが好適である。このような酸化マグネシウムとしては、通常の製造法で得られるものや市販品が使用できるが、低温で焼成されたいわゆる軽焼マグネシアが好ましい。約５００〜約１０００℃の温度で焼成されたものが一般に好ましく、とりわけ中和力の点から、約６００〜約９００℃で焼成したもの、最も好ましくは８００℃程度で焼成されたものがよい。このような酸化マグネシウムのなかでも、ＢＥＴ比表面積が一般に１０〜５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０〜５０ｍ２／ｇであるものが最も好ましい。
ここで、ＢＥＴ比表面積とは、チッソガス吸着法により測定する比表面積であり、一定の量の酸化マグネシウムの表面およびチッソガスが入っていく範囲内の細孔をも含めて、チッソガスの吸着した量により比表面積を測定する。
酸化マグネシウムとしては、例えば、市販されている重質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）、重質酸化マグネシウム（富田製薬（株）製）、重質Ｎ酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）、軽質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）などが挙げられる。とりわけ重質Ｎ酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）などが好ましい。
金属水酸化物としては、例えば、医薬用の水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムとの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムとの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムとの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。これらのうちとりわけ水酸化マグネシウムが、製剤の崩壊性、酸に不安定な化合物の溶出性の点などで好ましい。
上記アルカリ土類金属の炭酸塩としては、医薬用の炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
上記金属酸化物、金属水酸化物およびアルカリ土類金属の炭酸塩は単独でも、２種類以上を組み合わせても良い。
なお、金属酸化物、金属水酸化物の中には、製造時に製剤機器の表面を研磨して錠剤の表面を全体的または部分的に黒くしたり、黒い点や線、面としたり、製錠時の杵に付着したりするものがある。これらの物性は、製造性を著しく損なうものであるため、研磨性、杵付着性を有する金属酸化物、金属水酸化物を選択する場合、このような特性を持たない金属酸化物と金属水酸化物との組み合わせとして用いるか、あるいは、医薬品として使用可能な添加剤（例えば、後述の（４）で説明する賦形剤、結合剤、崩壊剤など）と共に湿式または乾式造粒を行うことにより、研磨作用や杵付着性を抑制することができることが見出された。
上記制酸剤は、１％水溶液または１％水懸濁液としたときに８．０以上のｐＨを示すことが好ましく、８．０〜１２．０の範囲内のｐＨを示すことがより好ましい。
上記制酸剤は、酸に不安定な化合物が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内における固形製剤の崩壊と共に、好ましくは、酸に不安定な化合物の溶出に先立ち、速やかに溶出して胃酸を中和する量で配合される。当該量は、個々の制酸剤の胃酸中和能力にもよるが、本発明の固形製剤中で、５ｍＥｑ〜５０ｍＥｑであることが好ましく、１０ｍＥｑ〜５０ｍＥｑであることがより好ましい。
（２）速放部
本発明の固形製剤の速放部は、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる。
速放部では、活性成分である酸に不安定な化合物の放出特性が速放性である。ここで、速放性とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が８５％以上であることを意味する。速放部における酸に不安定な化合物の試験液としては、例えば、試験液に活性成分が１００％溶出したときの濃度が、該酸に不安定な化合物の飽和溶解度の１／３以下となるような試験液が用いられ、好ましくは、日本薬局方溶出試験法の第２液または水が用いられる。
（２−１）酸に不安定な化合物
上記酸に不安定な化合物は特に限定されず、胃酸に曝されると不安定になるいずれの化合物でもよい。かかる酸に不安定な化合物としては、例えば、ＰＰＩ、エリスロマイシン系抗菌性化合物、セラペプターゼ、セミアルカリプロテイナーゼなどのような消炎酵素剤などが挙げられ、ＰＰＩが好ましい。
ＰＰＩとしては、例えば、以下の式（Ｉ）で表される化合物〔以下、単に化合物（Ｉ）と称することがある〕が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、式（Ｉ）：
Figure 2007074910
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩が挙げられる。
上記化合物（Ｉ）中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、カルバモイル基などが例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなど）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルなど）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基などが挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは、１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基など）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」などが挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」などが挙げられる。
好ましいＲ１は、水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」などが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」などが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノなど）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２は、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３は、ハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは、窒素原子である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
化合物（Ｉ）のなかでも、式（Ｉａ）：
Figure 2007074910
〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ５は水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−、２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい。
化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール Ｒ体と呼ぶことがある）などの光学活性体であってもよく、また当該光学活性体は好ましい。
化合物（Ｉ）またはその光学活性体の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、化合物（Ｉ）またはその光学活性体の無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、米国特許４，６２８，０９８号明細書、特開平１０−１９５０６８号公報、国際公開第９８／２１２０１号パンフレットなどに記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール Ｒ体の場合は、国際公開第００／７８７４５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７３号パンフレット、国際公開第０１／８７８７４号パンフレットおよび国際公開第０２／４４１６７号パンフレット記載の方法に従って製造することもできる。
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物およびそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるものが好ましく、より好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールである。
（２−２）塩基性物質
本発明では、上記酸に不安定な化合物を製剤中で安定化させるため、速放部に塩基性物質を加える。
上記塩基性物質としては、例えば、アルカリ土類金属の炭酸塩（例、医薬用の炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなど）、トロメタモール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、Ｌ−アルギニンなどが挙げられ、好ましくはアルカリ土類金属の炭酸塩、より好ましくは炭酸カルシウムである。これらの塩基性物質は、単独でも、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
塩基性物質の添加量は、上記酸に不安定な物質を安定化させるのに十分な量であれば特に限定されないが、通常、速放部の全体量に対して１．０重量％〜６０重量％、好ましくは３．０重量％〜５０重量％である。
なお、上記塩基性物質は、上記（１）で説明した制酸剤とは区別されるべきである。例えば、上記塩基性物質として用いられる物質が、上記（１）の制酸剤としても用いられる場合があるが（例えば、上記「アルカリ土類金属の炭酸塩」）、そのような物質が制酸剤として用いられた場合には胃内のｐＨを中和するよう作用し、一方、塩基性物質として速放部に添加された場合は、製剤中の酸に不安定な化合物を安定化させるように作用する。
上記速放部の形態はいかなるものであってもよいが、速放性の観点から、顆粒、細粒などであることが好ましい。
上記速放部を製造する方法は自体公知の方法でよく、例えば、酸に不安定な化合物および塩基性物質、ならびに必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、香料などの添加剤を適当量組み合わせて造粒することにより製造できる。
上記造粒は、湿式造粒法により行うことが好ましい。湿式造粒法とは、活性成分および賦形剤などのその他の成分の混合物を、水、結合剤または溶媒に分散または溶解した分散物または溶液を造粒し、その後乾燥して顆粒、細粒などの造粒物を得る方法である。湿式造粒法は製剤分野で公知の方法に従って行うことができ、造粒機構としては、例えば、押出し、流動、転動、遠心、攪拌、噴霧などの公知の方法を用いることができる。
（３）徐放部
本発明の固形製剤における徐放部は、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含み、かつ、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる。
徐放部では、活性成分である酸に不安定な化合物の放出特性が徐放性である。徐放性とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が８５％未満であることを意味する。ここで、試験液としては、上記（２）速放部の説明で挙げたものと同様のものを用いることができる。
（３−１）酸に不安定な化合物
上記酸に不安定な化合物としては、上記（２−１）で説明した酸に不安定な化合物と同様のものが挙げられ、好ましくはＰＰＩである。なお、徐放部中に含まれる酸に不安定な化合物は、速放部中に含まれる酸に不安定な化合物と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
（３−２）塩基性物質
また、本発明では、酸に不安定な化合物を製剤中で安定化するため、徐放部に塩基性物質を加える。
上記塩基性物質としては、上記（２−２）で説明した塩基性物質と同様のものが挙げられ、好ましくは炭酸マグネシウムである。なお、徐放部中に含まれる塩基性物質は、速放部中に含まれる塩基性物質と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
（３−３）ｐＨ６．５以上で溶解する被膜
本発明の固形製剤の徐放部は、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有する。
当該ｐＨ６．５以上で溶解する被膜としては、ｐＨ６．５以上、好ましくはｐＨ６．５以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．０以下で溶解するものであれば特に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含むことが好ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとしては、例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）（商品名、信越化学(株)製）、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）（商品名、信越化学(株)製）などが挙げられる。
カルボキシメチルエチルセルロースとしては、例えば、ＣＭＥＣ（商品名、フロイント産業(株)製）などが挙げられる。
メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体としては、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）Ｌ１００（商品名、Ｒｏｈｍ社製）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）Ｓ１００（商品名、Ｒｏｈｍ社製）などが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体としては、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）Ｌ１００−５５（商品名、Ｒｏｈｍ社製）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名、Ｒｏｈｍ社製）などが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体としては、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）ＦＳ３０Ｄ（商品名、Ｒｏｈｍ社製）などが挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、例えば、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−Ｌ（商品名、信越化学(株)製）、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−Ｍ（商品名、信越化学(株)製）、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−Ｈ（商品名、信越化学(株)製）などが挙げられる。
上記被膜の材料は、得られる被膜がｐＨ６．５以上、好ましくはｐＨ６．５以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．０以下で溶解するように、単独または２種以上の組み合わせで用いる。あるいは、２種以上の材料を順次コーティングして多層構造を有する被膜にしてもよい。
あるいは、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーとを、得られる被膜がｐＨ６．５以上、好ましくはｐＨ６．５以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．０以下で溶解するように適宜組み合わせて用いてもよく、この場合、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを１：０．５〜１：５の割合で組み合わせて用いることが望ましい。
上記被膜は、必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを含んでいてもよい。
上記被膜用材料の量は特に限定されないが、核粒に対して好ましくは５％〜２００％、より好ましくは２０％〜１００％、最も好ましくは３０％〜６０％である。
なお、上記被膜を「有する」とは、フィルム状の被膜のみならず、より大きな厚みを持つ被膜を有する場合も含み、さらに、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒の表面を全体的に被覆する被膜を有する場合のみならず、当該核粒の表面の一部を被覆する被膜を有する場合（例えば、部分的には被覆しない部分はあるが、当該核粒の表面の大部分(８０％以上）を被覆する被膜を有する場合)をも含む。
上記徐放部の形態は特に限定されないが、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒の表面上にｐＨ６．５以上で溶解する被膜を含む形態を有することが好ましい。
このような徐放部の核粒としては、例えば、不活性担体［例えば、ノンパレル（ノンパレル−１０１（粒径８５０−７１０、７１０−５００、５００−３５５)、ノンパレル−１０３（粒径８５０−７１０、７１０−５００、５００−３５５）、ノンパレル−１０５（粒径３００−１８０）、フロイント産業株式会社製）、セルフィア（ＣＰ−５０７（粒径５００−７１０)、ＣＰ−３０５（粒径３００-５００)、ＣＰ−２０３（粒径１５０-３００）、ＣＰ−１０２（粒径１０６-２１２）、ＳＣＰ−１００（粒径７５-２１２）、旭化成(株)製）など］を核とし、その表面上に酸に不安定な物質および塩基性物質を含むコーティング溶液をコーティングした錠剤、顆粒または細粒；これらの顆粒もしくは細粒を用いて調製した錠剤；あるいは活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤とを用いて造粒することにより得られた粒子などを用いることができる。
当該核粒は、例えば特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。例えば、不活性担体の核上に上記コーティング溶液をコーティングすることにより核粒を得る場合には、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）、転動造粒装置（パウレック ＭＰ−１０）などを用いて湿式造粒することにより、酸に不安定な物質および塩基性物質を含む核粒を調製することができる。あるいは、結合剤などを含む溶液を不活性担体の核上に噴霧しながら上記コーティング溶液を散布してコーティングしてもよい。この場合、製造装置は限定されないが、遠心転動造粒機などを用いることが好ましい。あるいは、上記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて、酸に不安定な物質および塩基性物質を２段階でコーティングしてもよい。
あるいは、核粒は、ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により調製してもよい。
一方、不活性担体核を用いない場合には、酸に不安定な化合物、塩基性物質および必要に応じて乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤に、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて、撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで造粒することにより、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒が得られる。
得られた核粒は、必要に応じて篩い分けすることにより、所望の粒径を有する粒子を得ることができる。粒径は特に限定されないが、通常約５０μｍ〜約５ｍｍ、好ましくは約１００μｍ〜約３ｍｍ、より好ましくは約１００μｍ〜約２ｍｍである。
上記徐放部は、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒と、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜との間に中間層を設けることがより好ましい。当該中間層により核粒と被膜との直接の接触を遮断することにより、活性成分である酸に不安定な化合物の安定性をより向上させることができる。
上記中間層用の材料としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ-５など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基材に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）など〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）などの糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。さらに、中間層には、必要により賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタンなど）、静電気防止剤（酸化チタン、タルクなど））などを適宜加えてもよい。
中間層の被覆量は、核粒１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。中間層の被覆は常法によって行うことができる。例えば、これらの中間層の成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆することが好ましい。この際、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を噴霧しながら被覆することがより好ましい。
また、中間層は１層のみならず、複数の層で形成されていてもよい。
（４）添加剤
本発明の固形製剤において、速放部および／または徐放部に必要に応じて含まれていてもよい添加剤としては、例えば、賦形剤（例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど）；崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）；矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなど）；界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど）；着色剤（例えば、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）などが挙げられる。なお、これら添加剤の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性の観点から５００μｍ以下の粒子が好ましい。
（５）固形製剤の製造方法
上記制酸剤、速放部および徐放部を組み合わせて、本発明の固形製剤を得ることができる。本発明の固形製剤は、製剤分野で公知の任意の方法によって製造することができる。例えば、制酸剤、徐放部および速放部を製剤分野で公知の方法で混合することにより、本発明の固形製剤を細粒または顆粒として得ることができる。また、この固形製剤（細粒または顆粒）をさらに製剤分野で公知の方法で打錠することにより、本発明の固形製剤を錠剤として得ることができる。あるいは、この固形製剤（細粒または顆粒）をカプセルに充填して、本発明の固形製剤をカプセル剤として得てもよい。
本発明の固形製剤における酸に不安定な化合物の合計量は、酸に不安定な化合物の種類、投与量などによっても異なるが、通常、本発明の固形製剤の全体量に対して１．０重量％〜６０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％である。
また、本発明の固形製剤においては、速放部および徐放部における酸に不安定な化合物の含量の重量比は、好ましくは１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは２：１〜１：５である。
（６）本発明の固形製剤の適用疾患、投与形態、投与量など
本発明の固形製剤が、酸に不安定な化合物として、式（Ｉ）で表される化合物のようなＰＰＩを含む場合、これらの化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用などを有し、また、毒性は低い。従って、このような本発明の固形製剤は、医薬として有用である。この場合、本発明の固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群など）、胃炎、ＧＥＲＤ（Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅｓ；逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ）など）、ＮＵＤ（Ｎｏｎ Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫などの治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助のためには、本発明の固形製剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いるのが好ましい。
本発明の固形製剤は、とりわけ、ＧＥＲＤ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤや逆流性食道炎など）の治療や予防剤に好適に適用される。
本発明の固形製剤は、そのまま経口投与することができる。また、水、ジュース、ヨーグルトなどであらかじめ分散ないし溶解させた後、液状または半固体状で投与することも可能である。
本発明の固形製剤の１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）の治療薬として、成人（６０ｋｇ）に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約１０〜２００ｍｇ／日、好ましくは約３０〜１２０ｍｇ／日である。また、本発明の固形製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
上記のように得られた本発明の固形製剤は、哺乳動物に投与後約０．５時間以内に胃内平均ｐＨが４以上に上昇し、かつ１日のｐＨ４以上保持時間が１４時間以上であることが好ましい。
本発明の固形製剤における酸に不安定な化合物の消化管からの吸収は、速放部における酸に不安定な化合物の速放性および徐放部における酸に不安定な化合物の徐放性（消化管内滞留延長）を利用した２種類のシステムにより調節される。本発明の固形製剤を経口投与すると、投与後すぐに胃において速放部から酸に不安定な化合物が放出され、速やかに薬理効果を発揮する。このとき、酸に不安定な化合物の放出に先立って胃中に制酸剤が放出されるため、胃酸による酸に不安定な化合物の分解が抑えられ、薬理効果を安定にかつ速やかに発揮することができる。一方、徐放部における酸に不安定な化合物は胃で放出されず、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜で保護されながら徐々に消化管内を移動し、ｐＨ６．５以上の消化管（例、空腸、回腸など）に達すると当該被膜が溶解し始め、徐放部から活性成分が制御された方式で放出される。その結果、本発明の固形製剤では、投与後の速やかな薬理効果および長期間にわたって持続する薬理効果を共に達成することができる。また、本発明の固形製剤は、速放性および徐放部に塩基性物質を含んでいるため、製剤の製造中および保存中の安定性にも優れている。
従って、本発明の固形製剤は、種々の経口投与用製剤として有用である。
以下、調製例、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
調製例１
速放部造粒末の製造
ランソプラゾール（以下、化合物Ａという；１０ｇ）、炭酸カルシウム（１６６．６７ｇ）およびＤ−マンニトール（１５５．８ｇ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．８７ｇ）を精製水（２３１．１１ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して、速放部造粒末（３４０ｇ）を得た。
調製例２
制酸剤含有造粒末の製造
水酸化マグネシウム（９６．６７ｇ）、酸化マグネシウム（１３３．３３ｇ）、Ｄ−マンニトール（１２１．８７ｇ）およびクロスポビドン（１０．６８ｇ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（１３．４２ｇ）を精製水（２２３．６７ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して、制酸剤含有造粒末（３７０ｇ）を得た。
調製例３
核粒の調製
徐放部の核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水（６４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、５０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、２５ｇ）および炭酸マグネシウム（５０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ａ（１５０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ａ含有コーティング液（６１０ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５、１００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。
Figure 2007074910
調製例４
調製例３で得られた細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（４２５．５ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２３．６ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１４．２ｇ）およびタルク（９．５ｇ）を分散させ製造した。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。
Figure 2007074910
調製例５
腸溶性細粒の調製
精製水（１８３．７ｇ）と無水エタノール（１５６４ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（９５．７ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３１．９ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２．７２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（６３．８ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例４で得た細粒に、上記コーティング溶液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を丸篩で篩過し１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。得られた細粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、細粒（２２０ｇ）に対して、タルク（０．１０５ｇ）およびエアロジル（０．１０５ｇ）を混合して腸溶性細粒を得た。
Figure 2007074910
調製例６
腸溶性細粒の調製
精製水（１８３．７ｇ）と無水エタノール（１５６４ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１２７．６ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２．７２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（６３．８ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例４で得た細粒に、上記コーティング溶液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を丸篩で篩過し、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。得られた細粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、細粒（２２０ｇ）に対して、タルク（０．１０５ｇ）およびエアロジル（０．１０５ｇ）を混合して腸溶性細粒を得た。
Figure 2007074910
調製例７
核粒の調製
徐放部の核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水（６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ、５０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、２５ｇ）および炭酸マグネシウム（５０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ａ（１５０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ａ含有コーティング液（７９３ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、１３０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。
Figure 2007074910
調製例８
調製例７で得られた細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（４２５．５ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（２３．６ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１４．２ｇ）およびタルク（９．５ｇ）を分散させ製造した。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。
Figure 2007074910
調製例９
腸溶性細粒の調製
精製水（１８３．７ｇ）と無水エタノール（１５６４ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（９５．７ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３１．９ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２．７２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（６３．８ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例８で得た細粒に、上記コーティング溶液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を丸篩で篩過し１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。得られた細粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、細粒（２２０ｇ）に対して、タルク（０．１０５ｇ）およびエアロジル（０．１０５ｇ）を混合して腸溶性細粒を得た。
Figure 2007074910
調製例１０
腸溶性細粒の調製
精製水（１８３．７ｇ）と無水エタノール（１５６４ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１２７．６ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２．７２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（６３．８ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例８で得た細粒に、上記コーティング溶液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を丸篩で篩過し１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。得られた細粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、細粒（２２０ｇ）に対して、タルク（０．１０５ｇ）およびエアロジル（０．１０５ｇ）を混合して腸溶性細粒を得た。
Figure 2007074910
実施例１
固形製剤（錠剤）の調製
調製例１で得た速放部造粒末（５１．９５ｇ）、調製例２で得た制酸剤含有造粒末（３７．６０ｇ）、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０１、旭化成ケミカルズ社製）（１０．９６ｇ）、クロスポビドン（３．９３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６１ｇ）を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末（１０．６ｇ）および調製例９で調製した徐放部腸溶性細粒（２．１３ｇ）を乳鉢で軽く混合し混合末を得た。得られた混合末（１２７３ｍｇ）を、１４ｍｍφ隅丸平面の臼に充填し、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製、打錠圧：１ｔｏｎ／ｃｍ２）を用いて、化合物Ａ（６０ｍｇ）を含有する本発明の固形製剤（錠剤）（１２７３ｍｇ）を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
実施例２
固形製剤（錠剤）の調製
調製例１で得た速放部造粒末（５１．９５ｇ）、調製例２で得た制酸剤含有造粒末（３７．６０ｇ）、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０１、旭化成ケミカルズ社製）（１０．９６ｇ）、クロスポビドン（３．９３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６１ｇ）を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末（１０．６ｇ）および調製例１０で調製した徐放性腸溶性細粒（２．１３ｇ）を乳鉢で軽く混合し混合末を得た。得られた混合末（１２７３ｍｇ）を、１４ｍｍφ隅丸平面の臼に充填し、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製、打錠圧：１ｔｏｎ／ｃｍ２）を用いて、化合物Ａ（６０ｍｇ）を含有する本発明の固形製剤（錠剤）（１２７３ｍｇ）を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
本発明によれば、活性成分（酸に不安定な化合物）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する固形製剤を提供することができる。従って、本発明の固形製剤は、種々の経口投与用製剤として有用である。特に、酸に不安定な化合物がＰＰＩである場合、本発明の固形製剤は、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群など）、胃炎、ＧＥＲＤ（Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅｓ；逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ）など）、ＮＵＤ（Ｎｏｎ Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫などの治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍などの治療および予防などに有用であり得る。
本出願は日本で出願された特願２００５−３７８０６１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims (15)

  1. （１）制酸剤、（２）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに（３）酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し、ｐＨ６．５以上で溶解する被膜を有してなる徐放部を組み合わせてなる放出制御固形製剤。
  2. ｐＨ６．５以上で溶解する被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む請求項１記載の製剤。
  3. 徐放部が、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む核粒、当該核粒表面上に形成された中間層ならびに当該中間層を介して形成されたｐＨ６．５以上で溶解する被膜を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
  4. 酸に不安定な化合物がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である請求項１記載の製剤。
  5. ＰＰＩが式（Ｉ）：
    Figure 2007074910
     〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩である請求項４記載の製剤。
  6. ＰＰＩが、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である請求項４記載の製剤。
  7. 制酸剤が、金属酸化物、金属水酸化物およびアルカリ土類金属の炭酸塩から選ばれる少なくとも１種の成分である請求項１記載の製剤。
  8. 制酸剤が、１％水溶液または１％水懸濁液としたときに８．０以上のｐＨを示す、請求項１記載の製剤。
  9. 金属酸化物が、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項７記載の製剤。
  10. 金属水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項７記載の製剤。
  11. アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである請求項７記載の製剤。
  12. 制酸剤の含有量が５ｍＥｑ〜５０ｍＥｑである請求項１記載の製剤。
  13. 速放部と徐放部における酸に不安定な化合物の含量の重量比が１０：１〜１：１０である請求項１記載の製剤。
  14. 哺乳動物に経口投与後０．５時間以内に胃内平均ｐＨが４以上に上昇し、１日のｐＨ４以上保持時間が１４時間以上である請求項１記載の製剤。
  15. 哺乳動物に経口投与後０．５時間以内に胃内平均ｐＨが４以上に上昇し、１日のｐＨ４以上保持時間が１４時間以上である固形製剤。
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