JP2002523443A - オメプラゾール製剤 - Google Patents

オメプラゾール製剤

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JP2002523443A JP2000567184A JP2000567184A JP2002523443A JP 2002523443 A JP2002523443 A JP 2002523443A JP 2000567184 A JP2000567184 A JP 2000567184A JP 2000567184 A JP2000567184 A JP 2000567184A JP 2002523443 A JP2002523443 A JP 2002523443A
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omeprazole
core
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enteric coating
coating
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チェン、チー−ミング
チョウ、ジョセフ
ウンチャリー コシットプラパ
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アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 （ａ）オメプラゾールまたは製剤上等価な塩、充填剤、および、リジンおよびアルギニンからなる群から選択されたアルカリ性物質のコア、および（ｂ）有機溶媒システムから塗布される腸溶コーティング剤の層を含む、前記コア上の単一被覆層、から本質的になる経口投与のオメプラゾールの安定な製剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明はオメプラゾールの安定な製剤に関する。オメプラゾールが酸性条件に
敏感で、酸との接触後、オメプラゾールは分解し、意図するとおりに機能しなく
なることは公知である。始め、アルカリ物質をオメプラゾールのコアに添加し、
後に腸溶コーティングをコアの上に塗布することによって、オメプラゾールが胃
の酸性ｐＨ条件と接触することを防止した。この手法は、製造後まもなく製品を
投与するのであれば満足のいくものであるが、製品を周囲条件下で保存する場合
、患者に投与される前に、腸溶コーティングの酸性残留物がオメプラゾールを分
解するようである。この問題を解決するために、従来技術では、オメプラゾール
およびアルカリ物質を含有し、後に腸溶コーティングで被覆されるペレットコア
を被覆するために、被覆剤の別の層が使用された。この技術は米国特許第４７８
６５０５号に記載されている。その上、国際公開第９６／２４３３８号では、水
性腸溶コーティングのコア内アルカリ物質との反応に基き、その場形成された中
間膜の使用が開示されている。
【０００２】 この二重層技術は、２回の別の機能的被覆操作を必要とし、したがって製造プ
ロセスの長さおよび製品のコストが増大する。驚くべきことに、本発明者等は、
オメプラゾール剤形においてオメプラゾールコアを腸溶コーティング層から分離
するために、被覆層を使用する必要のない被覆システムを発見した。この別の被
覆システムは、オメプラゾールのペレット化コアまたは粒状コアに、適当な溶媒
中の懸濁液として塗布される腸溶コーティング剤の併用に基いている。
【０００３】 驚くべきことに、本発明者等は、アルギニンまたはリジンをｐＨ安定化剤とし
て使用することができることも発見した。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、本質的に （ａ）オメプラゾールまたは製剤上等価な塩、充填剤、および、リジンおよびア
ルギニンからなる群から選択されたアルカリ性物質のコア、および （ｂ）有機系溶媒システムから塗布される腸溶コーティング剤の層を含む、前記
コア上の単一被覆層 からなる経口投与のオメプラゾールの新規で安定な製剤組成物を提供する。
【０００５】 製剤組成物のコアは、本質的に界面活性剤およびバインダーからなる、圧縮さ
れた錠剤の形態をとることができる。あるいは、製剤組成物は、本質的に不活性
コア成分、界面活性剤およびバインダーからなるペレット化コアを有することも
できる。
【０００６】 したがって、本発明の主たる目的は、長期間の保存時に安定で、患者に投与す
るときに安定で、所望の治療効果を提供することのできるオメプラゾールの製剤
処方を提供することである。
【０００７】 不活性被覆材料の中間層を有するオメプラゾール剤形に生物学的に等価なオメ
プラゾールの製剤剤形を提供することも、本発明の目的である。
【０００８】 オメプラゾール含有コアを腸溶コーティング層から分離する中間被覆層を提供
する必要なく作製される、オメプラゾールの安定な剤形を提供することも、本発
明の目的である。
【０００９】 本発明のこれらの目的および他の目的は、付随する明細書を総観することによ
って明らかとなろう。
【００１０】 （発明の詳細な説明） 本発明のオメプラゾール製剤は、オメプラゾールまたは製剤上等価な塩、充填
剤、および、アルギニンまたはリジンからなる群から選択されたアルカリ性物質
のコア、および有機溶媒系システムから塗布される腸溶コーティング剤の層を含
む、前記コア上の単一被覆層に基くことが好ましい。オメプラゾールコアは、本
明細書に記載されるように、ペレットでも錠剤の形でもよい。
【００１１】 コアがペレット形態でも錠剤形態の場合でも、充填剤が使用される。充填剤は
造粒基質として使用される。ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、マルトースまたは微
結晶セルロース等が、ペレットまたは造粒組成物の充填剤として使用される。ペ
レット形態の場合、充填剤は薬物層組成物の全重量に対し２０ないし９０ｗｔ％
、好ましくは６５〜８５ｗｔ％含まれる。錠剤形態の場合、充填剤は造粒体の全
重量に対し２０ないし６０ｗｔ％、好ましくは２０ないし４０ｗｔ％含まれる。
本発明の錠剤形態の場合、錠剤崩壊剤を添加してもよく、そのような崩壊剤には
有効量のコーンスターチ、馬鈴薯でん粉、クロスカルメロースナトリウム、クロ
スポビドンおよびナトリウムでん粉グリコレートが含まれる。有効量は、造粒体
の全重量に対し３ないし１０ｗｔ％である。
【００１２】 コアが錠剤形態でもペレット形態の場合でも、リジンまたはアルギニンのいず
れかであるアルカリ性物質が安定剤として使用される。錠剤形態の場合、造粒体
の全重量に対し２０ないし６０ｗｔ％、好ましくは３０ないし５５ｗｔ％のレベ
ルが使用される。ペレット形態の場合、ペレットの重量に対し０．５ないし１０
ｗｔ％、好ましくは１〜３ｗｔ％のレベルが使用される。
【００１３】 本発明のペレット形態でも錠剤形態の場合でも、腸溶コーティング剤はコアの
上に配置される。いずれの場合でも、腸溶コーティングは、約５より高いｐＨま
での酸に抗する耐酸性材料を含み、その材料は、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフ
タレート、カルボキシメチルエチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（ポリ（
メタクリル酸、メタクリル酸メチル）、比１：１、ＭＷ（数平均１３５０００：
ＵＳＰ Ａ型））またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（ポリ（メタクリル酸、メタクリ
ル酸メチル）、比１：２、ＭＷ（数平均１３５０００：ＵＳＰ Ｂ型））および
その混合物からなる群から選択される。
【００１４】 腸溶コーティング剤は、錠剤形態の場合に、耐酸性成分および不活性加工助剤
の全重量に対し、１５ないし５５ｗｔ％、好ましくは２０ないし４５ｗｔ％の量
の不活性加工助剤を含むこともできる。ペレット形態の場合、不活性加工助剤は
、好ましくは５ないし５０ｗｔ％、最も好ましくは１０〜２０ｗｔ％の量である
。不活性加工助剤は、タルク、二酸化シリコン、ステアリン酸マグネシウム等の
微細分割形態を含む。耐酸性成分−不活性加工助剤混合物を塗布するために使用
される典型的な溶媒は、イソプロピルアルコール、塩化メチレン等を含む。一般
的に、耐酸性成分−不活性加工助剤混合物は、溶媒および耐酸性成分−不活性加
工助剤の全重量に対し、耐酸性成分−不活性加工助剤混合物の５ないし２０ｗｔ
％で塗布されるであろう。
【００１５】 本発明の錠剤形態でもペレット形態の場合でも、オメプラゾールまたは製剤上
等価な塩がコアの中に使用される。錠剤処方では、オメプラゾールは、造粒体の
５ないし７０ｗｔ％、好ましくは１０ないし３０ｗｔ％を構成する。ペレット形
態では、オメプラゾールは、薬物層組成物の１０ないし５０ｗｔ％、好ましくは
１０ないし２０ｗｔ％を構成する。
【００１６】 界面活性剤は、本発明の錠剤形態でもペレット形態でも使用される。界面活性
剤は、製剤上許容される無毒の界面活性剤である。適当な界面活性剤は、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート
６０、ポリソルベート８０等を含む。界面活性剤は、０．１ないし５ｗｔ％のレ
ベルで存在してよい。錠剤形態の場合、界面活性剤は、造粒体の全重量に対し、
好ましくは０．２０ないし２．０ｗｔ％である。ペレット形態では、界面活性剤
は、薬物層組成物の全重量に対し、好ましくは０．２０ないし２．０ｗｔ％であ
る。
【００１７】 バインダーは、本発明の錠剤形態でもペレット形態でも使用される。バインダ
ーは、製剤上許容される無毒のバインダーである。バインダーは、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース等からなる群の水溶性ポリマーであること
が好ましい。水のような水性媒体から、造粒体の全重量に対し、バインダーの０
．１ないし１０ｗｔ％、好ましくは０．２５ないし７．５ｗｔ％のレベルで施用
する水溶性バインダーが好ましい。
【００１８】 本発明の錠剤形態の場合、造粒体は、アルカリ物質、オメプラゾール、界面活
性剤およびバインダーを水、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール等
の低粘度溶媒を含む媒体と接触させることによって、形成される。水のような流
体を使用するとき、普通、被覆組成物の乾燥成分の重量の約３倍の流体重量が必
要となろう。
【００１９】 造粒体が形成され、乾燥された後、造粒体が錠剤化され、錠剤は腸溶コーティ
ング剤で直接被覆される。着色剤を腸溶コーティング剤混合物に添加してもよい
し、あるいは、そのシールコートが腸溶コーティング剤層と相容性で、その層の
溶解に影響しないという前提で、着色された迅速溶解性シールコートを腸溶コー
ティング剤層の上に被覆してもよい。迅速溶解性シールコートは、約９１ｗｔ％
のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ−６）、着色剤および９ｗｔ％のポ
リエチレングリコールを含み、純水中の８〜１５％ｗ／ｗ溶液として塗布される
Ｏｐａｄｒｙ ｐｉｎｋを含む。更に、その着色剤は、Ｃｒｏｍｐｔｏｎ＆Ｋｎ
ｏｗｌｅｓから入手できるＣｈｒｏｍａｔｅｒｉｃとして提供される。この製品
は、水、タルク、ＴｉＯ２、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、合成
赤色酸化鉄、ソルビン酸カリウム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、およ
び合成黄色酸化鉄を含有する。所望であれば、ＦＤＡ認証色素を含有する従来か
らの糖系シールコートを使用してもよい。
【００２０】 ペレット形態の場合、本発明は、１４ないし３５メッシュ、好ましくは約１８
ないし２０メッシュの平均径を有するｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ ｓｕｇａｒ ｓｅ
ｅｄのような球形のでん粉や糖を含むコア形成性不活性成分を有するペレットに
基くことが好ましい。コア形成性不活性成分は、オメプラゾール、界面活性剤、
充填剤、リジンまたはアルギニンのいずれかであるアルカリ物質、およびバイン
ダーを含み、まとめて薬物層組成物と称する処方で被覆される。コア形成性不活
性成分は、薬物層組成物に対し重量比で１：１から５：１、好ましくは２：１か
ら３：１で使用される。
【００２１】 コアは、ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄをアルカリ物質、オメプラゾール、
界面活性剤およびバインダーを含有する水性または非水性懸濁液で噴霧すること
によって、形成される。懸濁液媒体は、水、イソプロピルアルコール、アセトン
、エタノール等の任意の低粘度溶媒を含む。水のような流体を使用するとき、普
通、被覆組成物の乾燥成分の重量の約７倍の流体重量が必要となろう。
【００２２】 コアが乾燥された後、コアは腸溶コーティング剤で被覆される。着色剤を腸溶
コーティング剤混合物に添加してもよいし、あるいは、そのシールコートが腸溶
コーティング層と相容性で、その層の溶解に影響しないという前提で、腸溶コー
ティング剤層上の迅速溶解性シールコートに添加してもよい。
【００２３】 （好ましい実施形態の説明） 実施例１ないし５では本発明の錠剤形態が記載され、実施例６では本発明のペ
レット形態が記載されている。
【００２４】 実施例１ 造粒 オメプラゾールを含有する造粒体は、流動床コーター中、９５％を１５ミクロ
ン未満に微粉化したオメプラゾール、全量の５％ｗ／ｗのＬ−アルギニン、ポリ
ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび純水を含有する上端噴霧造粒
用懸濁液を用い、微結晶セルロース、全量の９５％ｗ／ｗのＬ−アルギニンおよ
びナトリウムでん粉グリコレートの混合物上に噴霧することによって、形成され
る。造粒体を作製するための処方は、次の組成を有する。 ポビドン、ＵＳＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ９０） １００．０ｇ ナトリウムでん粉グリコレート １００．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ／ＵＳＰ ６．０ｇ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１） ９６５．６ｇ Ｌ−アルギニン、ＵＳＰ／ＦＣＣ １０２０．０ｇ オメプラゾール、ＵＳＰ（微粉化） ３４０．０ｇ 純水、ＵＳＰ １１００．０ｇ
【００２５】 錠剤作製 最初にオメプラゾールか粒をグリセロールモノステアリン酸エステルと混合す
ることによって、造粒体からオメプラゾールを２０ｍｇ含有する錠剤を作製する
。 オメプラゾールか粒 １１８．０ｇ グリセロールモノステアリン酸エステル（Ｍｙｖａｐｌｅｘ） ６．０ｇ 打錠機 ： ０．２８１２” 目標重量 ： １２４ｍｇ／錠 目標硬度 ： ７Ｋｐ か粒のＬＯＤ： ３％未満
【００２６】 腸溶コーティング 次のように腸溶コート錠を調製するために、腸溶コーティングを被覆する。 オメプラゾール錠剤（上記で調製） １２４．０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １４．７ｇ タルク ４．２ｇ クエン酸アセチルトリブチル ２．９ｇ アセトン １４８．０ｇ イソプロピルアルコール １４８．０ｇ 固形被覆材料をアセトンおよびイソプロピルアルコール中に溶解し、この溶液を
オメプラゾール錠剤上に多孔パンコーターを用いて被覆した。
【００２７】 シールコート 腸溶コート錠に次のとおりシールコートを被覆した。 腸溶コート錠剤 １４６．０ｇ Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｐｉｎｋ ４．５ｇ 水 ４５０．０ｇ 腸溶コートオメプラゾール錠剤の上に、多孔パンコーターを用いてシールコート
を被覆した。
【００２８】 実施例２ 造粒 オメプラゾールを含有する造粒体は、流動床コーター中、９５％を１５ミクロ
ン未満に微粉化したオメプラゾール、全量の２．６８％ｗ／ｗのＬ−アルギニン
、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０および純水を含有する上端噴霧造
粒用懸濁液を用い、微結晶セルロースおよび全量の９５％ｗ／ｗのＬ−アルギニ
ンの混合物上に噴霧することによって、形成される。造粒体を作製するための処
方は、次の組成を有する。 ｍｇ／錠剤 ポビドン、ＵＳＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ９０） ５．８８ ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０） ０．５８ Ｌ−アルギニン、ＵＳＰ／ＦＣＣ ６０．０ オメプラゾール、ＵＳＰ（微粉化） ２０．０ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２） ２５．５４ 純水、ＵＳＰ データなし
【００２９】 錠剤作製 最初にオメプラゾールか粒をグリセロールモノステアリン酸エステルと混合す
ることによって、造粒体からオメプラゾールを２０ｍｇ含有する錠剤を作製する
。 オメプラゾールか粒 １１２．０ｍｇ グリセロールモノステアリン酸エステル（Ｍｙｖａｐｌｅｘ） ６．８ｍｇ クロスポビドン ＸＬ １６．２ｍｇ 打錠機 ： ０．２８１２” 目標重量 ： １３５ｍｇ／錠 目標硬度 ： ７Ｋｐ か粒のＬＯＤ： ３％未満
【００３０】 腸溶コーティング 次のように腸溶コート錠を調製するために、腸溶コーティングを被覆した。 オメプラゾール錠剤（上記で調製） １３５．０ｍｇ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５ １４．０ｍｇ 着色剤（Ｃｈｒｏｍａｔｅｒｉｃ） ７．０ｍｇ １Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨを５．０に調節するため）十分量 データなし 純水 十分量 データなし 固形被覆材料を水中に分散させ、この混合物をオメプラゾール錠剤上に多孔パン
を用いて被覆した。
【００３１】 実施例３ 造粒 オメプラゾールを含有する造粒体は、流動床コーター中、９５％を１５ミクロ
ン未満に微粉化したオメプラゾール、全量の５．０％ｗ／ｗのＬ−アルギニン、
ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび純水を含有する上端噴霧
造粒用懸濁液を用い、微結晶セルロースおよび全量の９５．０％ｗ／ｗのＬ−ア
ルギニンの混合物上に噴霧することによって、形成される。造粒体を作製するた
めの処方は、次の組成を有する。 ｍｇ／錠剤 ポビドン、ＵＳＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ９０） ５．０ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ Ｌ−アルギニン、ＵＳＰ／ＦＣＣ ６０．０ オメプラゾール、ＵＳＰ（微粉化） １０．０ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２） ２４．７ 純水、ＵＳＰ データなし
【００３２】 錠剤作製 最初にオメプラゾールか粒をグリセロールモノステアリン酸エステルと混合す
ることによって、造粒体からオメプラゾールを１０ｍｇ含有する錠剤を作製する
。 オメプラゾールか粒 １００．０ｍｇ グリセロールモノステアリン酸エステル（Ｍｙｖａｐｌｅｘ） ５．０ｍｇ ナトリウムでん粉グリコレート ５．０ｍｇ 打錠機 ： ０．２８１２” 目標重量 ： １１０ｍｇ／錠 目標硬度 ： ７Ｋｐ か粒のＬＯＤ： ３％未満
【００３３】 腸溶コーティング 実施例２の錠剤に被覆した同じ腸溶コーティングで錠剤を被覆した。
【００３４】 実施例４ 造粒 オメプラゾールを含有する造粒体は、流動床コーター中、９５％を１５ミクロ
ン未満に微粉化したオメプラゾール、全量の５．０％ｗ／ｗのＬ−アルギニン、
ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび純水を含有する上端噴霧
造粒用懸濁液を用い、微結晶セルロースおよび全量の９５％ｗ／ｗのＬ−アルギ
ニンの混合物上に噴霧することによって、形成される。造粒体を作製するための
処方は、次の組成を有する。 ｍｇ／錠剤 ポビドン、ＵＳＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ９０） ５．８８ ポリソルベート８０ ０．６０ Ｌ−アルギニン、ＵＳＰ／ＦＣＣ ６０．０ オメプラゾール、ＵＳＰ（微粉化） ２０．０ クロスポビドン ＸＬ ５．８８ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２） ２５．５４ 純水、ＵＳＰ データなし
【００３５】 錠剤作製 最初にオメプラゾールか粒をグリセロールモノステアリン酸エステルと混合す
ることによって、造粒体からオメプラゾールを２０ｍｇ含有する錠剤を作製する
。 オメプラゾールか粒 １１７．９ｍｇ グリセロールモノステアリン酸エステル（Ｍｙｖａｐｌｅｘ） ６．１ｍｇ 打錠機 ： ０．２８１２” 目標重量 ： １２４ｍｇ／錠 目標硬度 ： ７Ｋｐ か粒のＬＯＤ： ３％未満
【００３６】 腸溶コーティング 実施例１の錠剤に被覆した同じ腸溶コーティングで錠剤を被覆した。
【００３７】 実施例５ 実施例１の造粒体を調製し、オメプラゾール２０．０ｍｇを含有する錠剤に打
錠した。これらの錠剤を次のように被覆した。
【００３８】 腸溶コーティング 腸溶コート錠剤を次のように調製するために、腸溶コーティングを被覆した。 オメプラゾール錠剤（上記で調製） １２６．００ｍｇ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５ １７．００ｍｇ １Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨを５．０に調節するため） データなし クエン酸アセチルトリブチル １．７０ｍｇ タルク ３．８０ｍｇ ポリソルベート８０ １．５０ｍｇ 純水 十分量 データなし
【００３９】 固形被覆材料を水中に分散させ、この混合物をオメプラゾール錠剤上に多孔パ
ンを用いて被覆した。実施例１の手順を用いてシールコートを被覆した。
【００４０】 実施例６ ペレット化したオメプラゾールコアを用いた製剤の場合、コアはオメプラゾー
ル、界面活性剤、充填剤、アルカリ性物質およびバインダーからなる。
【００４１】 オメプラゾール活性化ペレット（ナトリウム不含有）は、次のように調製され
る。即ち、純水１３．６５０ｋｇを適当な大きさのステンレス鋼容器の中に供給
する。最高速度（約５０００ｒｐｍ）で均質化しながら、Ｌ−アルギニン塩基（
０．２１０ｋｇ）、無水ラクトース、ＮＦ（１．７５ｋｇ）およびポビドン（Ｐ
ｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）Ｋ−９０）（０．０５６ｋｇ）を純水に添加する。各物質
が完全に溶解するまで、均質化を継続する。過剰な発泡を避けるために比較的低
い速度（７００〜３３００ｒｐｍ）で均質化しながら、ポリソルベート８０、Ｎ
Ｆ（０．０４４ｋｇ）を溶液に添加する。
【００４２】 完全に溶解するまで、物質を均質化する。その溶液の半量（７．８５５ｋｇ）
を５〜１０ガロン（１９〜３８リットル）ステンレス鋼容器の中に移す。今後、
元の容器を「容器Ａ」、新しい容器を「容器Ｂ」と称する。過剰な発泡を避ける
ために比較的低い速度（７００〜３３００ｒｐｍ）で均質化しながら、９５％が
１５ミクロン未満の微粉化オメプラゾール（０．９８０ｋｇ）を容器Ａに添加す
る。オメプラゾールを溶液中に完全に分散させ、次いでもう１０分間均質化する
。ホモジナイザーを機械的攪拌機に置換え、懸濁液を被覆工程中、継続的に攪拌
する。容器Ａ中のオメプラゾール懸濁液の約４分の３が消費されたとき、過剰な
発泡を避けるために比較的低い速度（７００〜３３００ｒｐｍ）で均質化しなが
ら、微粉化オメプラゾール０．９８０ｋｇを容器Ｂに添加する。オメプラゾール
を溶液中に完全に分散させ、更に１０分間均質化する。ホモジナイザーを機械的
攪拌機に置換え、懸濁液を被覆工程中、継続的に攪拌する。球形の糖９．９８ｋ
ｇを流動床コーターに添加し、その製品が４０〜４５℃に達するまで予備加熱す
る。容器ＡおよびＢから採った薬物懸濁液をその球体に噴霧する。噴霧化圧は１
．５ないし３．５バールで、ポンプ速度は２〜１００ｍｌ／分である。糖球体の
凝塊を避けるために、噴霧速度を最初の２時間は２０ｍｌ／分を超えないように
する。被覆用懸濁液の表面が攪拌羽根に達したら、攪拌を促進するために、被覆
用懸濁液をもっと小さな容器に移す。被覆用懸濁液が消費された後、ポンプを停
止し、加熱を停止して製品温度が３２℃未満になるまで、流動床コーター中での
流動化を継続する。
【００４３】 その後、ペレットを流動床コーターへ５０℃のオーブン（４５〜５５℃）に移
す。ペレットの水分が２．５％以下になるまで、ペレットを乾燥する。１４メッ
シュおよび２４メッシュの篩を備えたＳＷＥＣＯ分級機を使用して、ペレットを
大きさの異なる画分に分級する。ペレットをポリエチレンで二重にライニングし
たプラスチック容器中に集め、乾燥剤と共に保存する。
【００４４】 腸溶コーティング工程 １０．８４４ｋｇのイソプロピルアルコール、ＵＳＰを適当な大きさのステン
レス鋼容器の中に供給する。１０．８４４ｋｇのアセトンをそのイソプロピルア
ルコールに添加する。最高速度で均質化しながら全物質が完全に溶解するまで、
１．６８３ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｈｙｐｒｏ
ｍｅｌｌｏｓｅ ５５、置換型２００７３１）およびセチルアルコール、ＮＦ（
０．０８４ｋｇ）を溶液に添加する。次いで、ホモジナイザーを取外し、機械的
攪拌機に置換える。
【００４５】 攪拌しながらタルク（１．６８３ｋｇ）を添加する。溶液中に完全に分散する
までタルクを混合し、コーティング工程の全期間中、混合を継続する。流動床コ
ーターを３２℃に予備加熱する。オメプラゾール活性ペレット（１１．５５０ｋ
ｇ）を流動床コーター中に装荷し、温度が３０℃に達するまで予備加熱する。
【００４６】 ２５〜３５℃の製品温度、１．５ないし３．０バールの噴霧化圧、および２０
０〜３００ｍｌ／分のポンプ速度を用いて、被覆用懸濁液をペレット上に噴霧す
る。被覆用懸濁液の表面が攪拌羽根に達したら、攪拌を促進するために、被覆用
懸濁液をもっと小さな容器に移す。
【００４７】 被覆用懸濁液が消費された後、噴霧化圧を２バール以下に下げることを除いて
同じ被覆条件を用い、被覆ペレットを流動床コーター中で２０分乾燥する。被覆
したペレットは二重ポリエチレン袋に受入れる。１４メッシュおよび２４メッシ
ュの篩を備えたＳＷＥＣＯ分級機を使用して、ペレットを大きさの異なる画分に
分級する。１４メッシュより大きいペレットおよび２４メッシュより小さいペレ
ットを廃棄する。１４メッシュを通過し、２４メッシュ上に保持されたペレット
をポリエチレン袋中に保持する。
【００４８】 ブレンド化 オメプラゾール腸溶コートペレット（ナトリウム不含有）のブレンド品は、次
のように調製される。
【００４９】 オメプラゾール腸溶コートペレット（ナトリウム不含有）１４．４００ｋｇを
ブレンダー中に供給する。タルク、ＵＳＰ（０．２２５ｋｇ）をペレット床の上
端に撒き散らし、次いで２８ｒｐｍで５分間ブレンドする。ブレンダーから各試
料０．２ないし０．５ｇを別のバイアル瓶の中に抜取る。ブレンドしたペレット
を二重ポリエチレンでライニングしたプラスチック容器の中に入れる。２４メッ
シュの篩を備えたＳＷＥＣＯ分級機を使用して、余分のタルクを篩って除く。ペ
レットをポリエチレン袋で二重にライニングしたプラスチック容器中に集め、乾
燥剤と共に保存する。
【００５０】 カプセル封入 相対湿度を３５〜６５％の範囲、温度を１５〜２５℃の範囲にしたカプセル封
入室を準備する。オメプラゾール腸溶コートペレット（ナトリウム不含有）のブ
レンド品を、次の装置および指針を用いてカプセル封入する。カプセル機モデル
ＭＡＣＯＦＡＲ ＭＴ−２０を、カプセル機サイズパート１、カプセルマガジン
１を用いて機械設定を４にする手順に備える。目標の充填カプセル重量は４５７
．１５ｍｇである。全重量が目標重量の３％以内に入らなければ、更に調節を実
施しなければならない。カプセル充填の検証を、１０個の個別のカプセルについ
て２０分間隔で実施する。許容されるカプセルをポリエチレン袋で二重にライニ
ングした容器中に集め、乾燥剤の下に配置する。
【００５１】 本発明の一定の好ましく、代替的な実施形態が本発明を開示するために提示さ
れてきたが、当分野の技術者であれば開示された実施形態の改変をなし得る。し
たがって、付随する請求項は、本発明の精神および範囲から離れずに、本発明の
全ての実施形態およびその改変を包含することを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 // Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チョウ、ジョセフ アメリカ合衆国 フロリダ州 33067 コ ーラル スプリングス ノース ウエスト フィフティフォース プレイス 5755番 (72)発明者 コシットプラパ ウンチャリー アメリカ合衆国 フロリダ州 33314 フ ォート ラウダーデイル サウス ウエス ト シックスティセブンス アベニュー 4163番 アパートメント 206シー Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA45 BB01 DD05 DD28 DD51 EE09 EE32 FF31 FF36 GG12 GG14 4C086 AA01 BC39 GA08 MA05 MA35 MA41 MA52 NA03 NA12 ZA68

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 本質的に、 （ａ）オメプラゾールまたは製剤上等価な塩、充填剤、および、リジンおよびア
    ルギニンからなる群から選択されたアルカリ性物質のコア、および （ｂ）有機溶媒系システムから被覆される腸溶コーティング剤の層を含む、前記
    コア上の単一被覆層 からなる経口投与のオメプラゾールの安定な製剤組成物。
  2. 【請求項２】 更に前記コアが、本質的に界面活性剤およびバインダーから
    なり、前記製剤組成物が圧縮された錠剤に形成される請求項１に記載のオメプラ
    ゾールの製剤組成物。
  3. 【請求項３】 更に前記コアが、本質的に不活性コア成分、界面活性剤およ
    びバインダーを含み、前記製剤組成物がペレット化される請求項１に記載の製剤
    組成物。
  4. 【請求項４】 耐酸性成分がセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カル
    ボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエス
    テルからなる群から選択される請求項２に記載のオメプラゾールの製剤組成物。
  5. 【請求項５】 耐酸性成分がセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カル
    ボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエス
    テルからなる群から選択される請求項３に記載のオメプラゾールの製剤組成物。
  6. 【請求項６】 腸溶コーティング剤が不活性加工助剤をも含む請求項１に記
    載のオメプラゾールの製剤組成物。
  7. 【請求項７】 コア周辺の腸溶コーティング剤が、不活性加工助剤をそのコ
    ーティングの重量に対し５ないし５５ｗｔ％含む請求項１に記載のオメプラゾー
    ルの製剤組成物。
  8. 【請求項８】 界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１に
    記載のオメプラゾールの製剤組成物。
  9. 【請求項９】 本質的に、 （ａ）オメプラゾール、バインダー、アルギニンまたはリジンからなる群から選
    択されたアルカリ性物質、充填剤を含む錠剤コア、および （ｂ）前記コア周辺の腸溶コーティング剤であって、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレートおよびタルクを含む前記腸溶コーティング からなる製剤剤形処方。
  10. 【請求項１０】 コアがｎｏｎ−ｐａｒｉｅｌ糖シードを含有する請求項３
    に記載の製剤組成物。
  11. 【請求項１１】 本質的に、 （ａ）オメプラゾール、バインダー、アルギニンおよびリジンからなるリストか
    ら選択されたアルカリ性物質、充填剤および界面活性剤を含む薬物層組成物で被
    覆されたｎｏｎ−ｐａｒｉｅｌ糖シードを含むコア、および （ｂ）前記コア周辺の腸溶コーティング剤であって、有機溶媒系システムから被
    服され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびタルクを含む前
    記腸溶コーティング からなるペレット化製剤剤形処方。
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