JPH05194225A - 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 - Google Patents
安定化された抗潰瘍剤含有製剤Info
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- JPH05194225A JPH05194225A JP32246692A JP32246692A JPH05194225A JP H05194225 A JPH05194225 A JP H05194225A JP 32246692 A JP32246692 A JP 32246692A JP 32246692 A JP32246692 A JP 32246692A JP H05194225 A JPH05194225 A JP H05194225A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズイミ
ダゾール系化合物に安定化剤としてアミノ酸、アミノ酸
の酸塩またはアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤を配合させ
てなる、安定化された抗潰瘍剤含有製剤。 【効果】 酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物に
アミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ酸のアルカリ塩
と緩衝剤を併用して配合した場合、ベンズイミダゾール
系化合物が著しく安定化され、着色が生じないことが見
出された。その結果、これら安定化剤を用いることによ
って、安定化された抗潰瘍剤含有製剤が得られる。
ダゾール系化合物に安定化剤としてアミノ酸、アミノ酸
の酸塩またはアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤を配合させ
てなる、安定化された抗潰瘍剤含有製剤。 【効果】 酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物に
アミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ酸のアルカリ塩
と緩衝剤を併用して配合した場合、ベンズイミダゾール
系化合物が著しく安定化され、着色が生じないことが見
出された。その結果、これら安定化剤を用いることによ
って、安定化された抗潰瘍剤含有製剤が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は安定化された抗潰瘍剤含
有製剤に関する。
有製剤に関する。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｈ+
−Ｋ+ ATPase阻害作用を有するベンズイミダゾール系化
合物は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤とし
て有用である。その作用は強力かつ持続的であるため、
シメチジン等のヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤に変わる次
世代の消化性潰瘍治療剤として注目されている。特に、
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９
７８号公報、特開平１−６２７０号公報等に記載された
ベンズイミダゾール系化合物の胃酸分泌抑制作用は強力
であり、臨床上の有用性が確認されている。しかしなが
ら、これらベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪
く、固体状態では温度、湿度，光に対して不安定で、ま
た酸性から中性域の水溶液中では、速やかに分解し、著
しく着色する。また、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤などの製剤では製剤処方中の他成分に影響され
て不安定になり、経日的な含量低下、着色変化が生じ
る。さらに、これらの製剤のうち錠剤、顆粒剤にコーテ
ィングを施す場合には、腸溶性基剤（セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
クシネート、ポリビニルアセテートフタレート、メタア
クリル酸・アクリル酸共重合物など）との配合性も悪く
含量低下、着色を生じる。このようにベンズイミダゾー
ル系化合物の経口用製剤を製造するには、他成分の配合
および腸溶性基剤のコーティングが必要であるにもかか
わらず、前記のように安定性に悪影響をおよぼすため、
製剤化が困難であった。したがって、これらの化合物を
経口投与形態に製剤化するに当たっては、これらを適切
に安定化させる必要がある。これまでに、抗潰瘍作用を
有するベンズイミダゾール系化合物の安定な製剤を得る
ために、アルカリ反応化合物を配合する方法（特開昭６
２−２５８３２０号公報）、マグネシウムまたはカルシ
ウムの塩基性無機塩を配合する方法（特開昭６２−２７
７３２２号公報）、酸化マグネシウムおよびマンニトー
ルを配合する方法（特開平２−２２２２５号公報）等、
安定化剤、安定化方法について多くの研究がなされてい
るが、さらに有用な安定化製剤の開発が望まれている。
−Ｋ+ ATPase阻害作用を有するベンズイミダゾール系化
合物は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤とし
て有用である。その作用は強力かつ持続的であるため、
シメチジン等のヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤に変わる次
世代の消化性潰瘍治療剤として注目されている。特に、
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９
７８号公報、特開平１−６２７０号公報等に記載された
ベンズイミダゾール系化合物の胃酸分泌抑制作用は強力
であり、臨床上の有用性が確認されている。しかしなが
ら、これらベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪
く、固体状態では温度、湿度，光に対して不安定で、ま
た酸性から中性域の水溶液中では、速やかに分解し、著
しく着色する。また、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤などの製剤では製剤処方中の他成分に影響され
て不安定になり、経日的な含量低下、着色変化が生じ
る。さらに、これらの製剤のうち錠剤、顆粒剤にコーテ
ィングを施す場合には、腸溶性基剤（セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
クシネート、ポリビニルアセテートフタレート、メタア
クリル酸・アクリル酸共重合物など）との配合性も悪く
含量低下、着色を生じる。このようにベンズイミダゾー
ル系化合物の経口用製剤を製造するには、他成分の配合
および腸溶性基剤のコーティングが必要であるにもかか
わらず、前記のように安定性に悪影響をおよぼすため、
製剤化が困難であった。したがって、これらの化合物を
経口投与形態に製剤化するに当たっては、これらを適切
に安定化させる必要がある。これまでに、抗潰瘍作用を
有するベンズイミダゾール系化合物の安定な製剤を得る
ために、アルカリ反応化合物を配合する方法（特開昭６
２−２５８３２０号公報）、マグネシウムまたはカルシ
ウムの塩基性無機塩を配合する方法（特開昭６２−２７
７３２２号公報）、酸化マグネシウムおよびマンニトー
ルを配合する方法（特開平２−２２２２５号公報）等、
安定化剤、安定化方法について多くの研究がなされてい
るが、さらに有用な安定化製剤の開発が望まれている。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑み、ベンズイミダゾール系化合物含有組成物
の安定化を目的として、種々の安定化剤について鋭意検
討を行ったところ、アミノ酸類と緩衝剤を併用すること
によって、上記課題が解決できることを見出し、本発明
を完成させるに至った。すなわち、本発明は、抗潰瘍作
用を有する酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物に
安定化剤としてアミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ
酸のアルカリ塩と緩衝剤を配合させてなる安定化された
抗潰瘍剤含有製剤に関する。本発明において、抗潰瘍作
用を有する酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物と
しては、２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
ベンズイミダゾール系化合物、具体的には前記各公開公
報等に記載された化合物であって、たとえばオメプラゾ
ール （５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，
５−ジメチル−２−ピリジル）メチル〕スルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、ランソプラゾール
（２−〔〔〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジル〕メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）または２−〔〔４−
（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジ
ル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ナトリウム塩等が挙げられる。
な事情に鑑み、ベンズイミダゾール系化合物含有組成物
の安定化を目的として、種々の安定化剤について鋭意検
討を行ったところ、アミノ酸類と緩衝剤を併用すること
によって、上記課題が解決できることを見出し、本発明
を完成させるに至った。すなわち、本発明は、抗潰瘍作
用を有する酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物に
安定化剤としてアミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ
酸のアルカリ塩と緩衝剤を配合させてなる安定化された
抗潰瘍剤含有製剤に関する。本発明において、抗潰瘍作
用を有する酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物と
しては、２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
ベンズイミダゾール系化合物、具体的には前記各公開公
報等に記載された化合物であって、たとえばオメプラゾ
ール （５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，
５−ジメチル−２−ピリジル）メチル〕スルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、ランソプラゾール
（２−〔〔〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジル〕メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）または２−〔〔４−
（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジ
ル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ナトリウム塩等が挙げられる。
【０００３】本発明において、アミノ酸、アミノ酸の酸
塩またはアミノ酸のアルカリ塩とはグリシン、グリシン
塩酸塩、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニン、Ｌ−スレオニ
ン、ＤＬ−スレオニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グ
ルタミン酸塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−
リジンまたはＬ−リジン−Ｌ−グルタミン酸塩などが挙
げられ、これらを併用してもよいが、グリシン、グリシ
ン塩酸塩、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニンまたはＬ−グ
ルタミン酸ナトリウムが好ましい。緩衝剤とはｐＨを８
〜９の弱アルカリ性に調節する添加剤を意味し、たとえ
ばリン酸のアルカリ金属塩（リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三
カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリ
ウムなど）、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウ
ム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化
マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アル
ミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物（商品名：クムラ
イト、協和化学工業）またはアルミニウムグリシネート
（商品名：グリシナール、協和化学工業）などが挙げら
れ、これらを単独または併用して用いることができる
が、リン酸水素二ナトリウムが好ましい。また、それぞ
れの配合量はベンズイミダゾール系化合物１重量部に対
して、アミノ酸類０．０１〜１０重量部、緩衝剤０．０
１〜１０重量部が望ましい範囲であるが、これに限定さ
れるものではない。本発明の安定化剤は、製薬上汎用さ
れている添加剤、たとえば、マンニット、トウモロコシ
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム
（商品名：エクスプロタブ、木村産業）、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ツィーン８０（商品名）等の界面活性剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤などと共に
添加してもよい。
塩またはアミノ酸のアルカリ塩とはグリシン、グリシン
塩酸塩、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニン、Ｌ−スレオニ
ン、ＤＬ−スレオニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グ
ルタミン酸塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−
リジンまたはＬ−リジン−Ｌ−グルタミン酸塩などが挙
げられ、これらを併用してもよいが、グリシン、グリシ
ン塩酸塩、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニンまたはＬ−グ
ルタミン酸ナトリウムが好ましい。緩衝剤とはｐＨを８
〜９の弱アルカリ性に調節する添加剤を意味し、たとえ
ばリン酸のアルカリ金属塩（リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三
カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリ
ウムなど）、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウ
ム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化
マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アル
ミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物（商品名：クムラ
イト、協和化学工業）またはアルミニウムグリシネート
（商品名：グリシナール、協和化学工業）などが挙げら
れ、これらを単独または併用して用いることができる
が、リン酸水素二ナトリウムが好ましい。また、それぞ
れの配合量はベンズイミダゾール系化合物１重量部に対
して、アミノ酸類０．０１〜１０重量部、緩衝剤０．０
１〜１０重量部が望ましい範囲であるが、これに限定さ
れるものではない。本発明の安定化剤は、製薬上汎用さ
れている添加剤、たとえば、マンニット、トウモロコシ
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム
（商品名：エクスプロタブ、木村産業）、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ツィーン８０（商品名）等の界面活性剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤などと共に
添加してもよい。
【０００４】本発明による組成物はベンズイミダゾール
系化合物、安定化剤であるアミノ酸、アミノ酸の酸塩ま
たはアミノ酸のアルカリ塩および緩衝剤、さらに必要に
より上記の添加剤、水を練合機により均一に混和するこ
とによって得られるが、その混和方法は、たとえば予め
ベンズイミダゾール系化合物にアミノ酸、アミノ酸の酸
塩またはアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤を混和したもの
に添加剤を混和してもよいし、ベンズイミダゾール系化
合物と添加剤を混和したものに安定化剤を添加してもよ
く、最終的にベンズイミダゾール系化合物に安定化剤が
均一に接触する方法であればよい。得られた混合物を湿
式造粒法により小粒とし、次いで打錠して錠剤用の素錠
が得られる。あるいは押出し造粒機を用いて造粒し、次
いでマルメライザー（富士パウダル社製）により顆粒剤
用の核顆粒とすることができる。
系化合物、安定化剤であるアミノ酸、アミノ酸の酸塩ま
たはアミノ酸のアルカリ塩および緩衝剤、さらに必要に
より上記の添加剤、水を練合機により均一に混和するこ
とによって得られるが、その混和方法は、たとえば予め
ベンズイミダゾール系化合物にアミノ酸、アミノ酸の酸
塩またはアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤を混和したもの
に添加剤を混和してもよいし、ベンズイミダゾール系化
合物と添加剤を混和したものに安定化剤を添加してもよ
く、最終的にベンズイミダゾール系化合物に安定化剤が
均一に接触する方法であればよい。得られた混合物を湿
式造粒法により小粒とし、次いで打錠して錠剤用の素錠
が得られる。あるいは押出し造粒機を用いて造粒し、次
いでマルメライザー（富士パウダル社製）により顆粒剤
用の核顆粒とすることができる。
【０００５】このようにして得られた素錠、核顆粒に腸
溶性コーティング剤を被覆することによって腸溶性製剤
とすることができるが、腸溶性コーティング基剤による
悪影響をなくすために、素錠、核顆粒上に１〜２層のア
ンダーコーティング層を被覆する。アンダーコーティン
グ用基剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン等が挙げられ、アンダーコーティング層には緩衝作
用を有する制酸性物質、すなわち炭酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシ
ウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、ア
ルミニウムグリシネート、水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈物など、ならびに必要に応じて前記の
緩衝剤を添加することもできる。また、腸溶性コーティ
ング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビ
ニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物（商品
名：オイドラギット）等が用いられる。以上のようにし
て、経口投与に適した剤形である腸溶性の錠剤、顆粒剤
を得ることができ、また顆粒剤をカプセルに充填してカ
プセル剤とすることができる。このようにして得られた
製剤は、長期間保存しても外観の変化が少なく、含量の
低下もほとんどない優れた安定性を示す。本発明の製剤
は優れた胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用を有し、また毒
性が低いので、ヒトを含む哺乳動物の消化器潰瘍等の治
療に用いることができる。
溶性コーティング剤を被覆することによって腸溶性製剤
とすることができるが、腸溶性コーティング基剤による
悪影響をなくすために、素錠、核顆粒上に１〜２層のア
ンダーコーティング層を被覆する。アンダーコーティン
グ用基剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン等が挙げられ、アンダーコーティング層には緩衝作
用を有する制酸性物質、すなわち炭酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシ
ウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、ア
ルミニウムグリシネート、水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈物など、ならびに必要に応じて前記の
緩衝剤を添加することもできる。また、腸溶性コーティ
ング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビ
ニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物（商品
名：オイドラギット）等が用いられる。以上のようにし
て、経口投与に適した剤形である腸溶性の錠剤、顆粒剤
を得ることができ、また顆粒剤をカプセルに充填してカ
プセル剤とすることができる。このようにして得られた
製剤は、長期間保存しても外観の変化が少なく、含量の
低下もほとんどない優れた安定性を示す。本発明の製剤
は優れた胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用を有し、また毒
性が低いので、ヒトを含む哺乳動物の消化器潰瘍等の治
療に用いることができる。
【０００６】
【実施例】以下に、実験例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。 実験例１ オメプラゾール１００ｍｇ、各種アミノ酸１００ｍｇお
よび緩衝剤であるリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰ
Ｏ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）１００ｍｇを２０ｍｌの水に分散さ
せ、２５℃に保存し、白色懸濁液の経日的外観変化を調
べた。また、アミノ酸と緩衝剤の一方を含まない対照液
についても２５℃における経日的外観変化を観察した。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。 実験例１ オメプラゾール１００ｍｇ、各種アミノ酸１００ｍｇお
よび緩衝剤であるリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰ
Ｏ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）１００ｍｇを２０ｍｌの水に分散さ
せ、２５℃に保存し、白色懸濁液の経日的外観変化を調
べた。また、アミノ酸と緩衝剤の一方を含まない対照液
についても２５℃における経日的外観変化を観察した。
【０００７】
【表１】
【０００８】この結果、アミノ酸または緩衝剤の単独に
較べ、両者を用いるとオメプラゾールの着色が抑えら
れ、併用によりオメプラゾールが安定化されることが明
らかになった。
較べ、両者を用いるとオメプラゾールの着色が抑えら
れ、併用によりオメプラゾールが安定化されることが明
らかになった。
【０００９】実施例１ 下記組成のうちオメプラゾール、結晶セルロース、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびマンニットを練合機に取り、約２０
分間混合し、それにグリシンおよびリン酸水素二ナトリ
ウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）を溶解した適量の
精製水を加えて練合を行った後、流動乾燥機中で５０
℃、３０分間乾燥した。乾燥後、篩を用いて１４〜２４
メッシュの顆粒を得た。 オメプラゾール ５．０ｍｇ グリシン ２．５ｍｇ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ２．５ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５６．５ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびマンニットを練合機に取り、約２０
分間混合し、それにグリシンおよびリン酸水素二ナトリ
ウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）を溶解した適量の
精製水を加えて練合を行った後、流動乾燥機中で５０
℃、３０分間乾燥した。乾燥後、篩を用いて１４〜２４
メッシュの顆粒を得た。 オメプラゾール ５．０ｍｇ グリシン ２．５ｍｇ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ２．５ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５６．５ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
【００１０】実施例２ 下記組成物を実施例１に準じて顆粒を得た。なお、Ｌ−
グルタミン酸ナトリウムおよびピロリン酸ナトリウムは
精製水に溶解して配合した。 オメプラゾール ５．０ｍｇ Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．５ｍｇ ポリリン酸ナトリウム １．０ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５８．０ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
グルタミン酸ナトリウムおよびピロリン酸ナトリウムは
精製水に溶解して配合した。 オメプラゾール ５．０ｍｇ Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．５ｍｇ ポリリン酸ナトリウム １．０ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５８．０ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
【００１１】実施例３ 下記組成物を実施例１に準じて顆粒を得た。なお、Ｌ−
アラニンとリン酸水素二カリウム（Ｋ2 ＨＰＯ4 ）は精
製水に溶解して配合した。 オメプラゾール ５．０ｍｇ Ｌ−アラニン １．５ｍｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 １．５ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５８．５ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
アラニンとリン酸水素二カリウム（Ｋ2 ＨＰＯ4 ）は精
製水に溶解して配合した。 オメプラゾール ５．０ｍｇ Ｌ−アラニン １．５ｍｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 １．５ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５８．５ｍｇ 合 計 ７５．０ｍｇ
【００１２】実施例４ 実施例３で得た顆粒に下記組成のコーティングを施し、
腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング１、２は流
動噴霧乾燥機（大川原社）中で給気温度７５℃、排気温
度５５℃で行い、腸溶コーティングは給気温度６５℃、
排気温度５０℃でコーティングを行った。 実施例３の顆粒 ７５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 合成ヒドロタルサイト １．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） 計 ５．５ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン ２．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） 計 ６．５ｍｇ 腸溶性コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０．７ｍｇ セタノール ０．５ｍｇ タルク １．８ｍｇ メチレンクロライド （３３．０ｍｇ） エタノール （８６．０ｍｇ） 精製水 （３３．０ｍｇ） 計 １３．０ｍｇ 合 計 １００．０ｍｇ
腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング１、２は流
動噴霧乾燥機（大川原社）中で給気温度７５℃、排気温
度５５℃で行い、腸溶コーティングは給気温度６５℃、
排気温度５０℃でコーティングを行った。 実施例３の顆粒 ７５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 合成ヒドロタルサイト １．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） 計 ５．５ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン ２．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） 計 ６．５ｍｇ 腸溶性コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０．７ｍｇ セタノール ０．５ｍｇ タルク １．８ｍｇ メチレンクロライド （３３．０ｍｇ） エタノール （８６．０ｍｇ） 精製水 （３３．０ｍｇ） 計 １３．０ｍｇ 合 計 １００．０ｍｇ
【００１３】実施例５ 下記組成のうちオメプラゾール、マンニット、エクスプ
ロタブ、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロ
ピルセルロースを均一に混合し、それにＬ−イソロイシ
ンおよびピロリン酸ナトリウムを溶解した適量の精製水
を加えて、練合を行った後、流動乾燥機中で５０℃、３
０分間乾燥した。乾燥した造粒末を２４メッシュの篩で
整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え混合後、ロー
タリー式打錠機で１錠当たり１３５ｍｇの錠剤（素錠）
を製造した。 オメプラゾール ２０．０ｍｇ Ｌ−イソロイシン ３．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ３．０ｍｇ マンニット ９９．２ｍｇ エクスプロタブ（一般名：カルボキシメチル ８．０ｍｇ スターチナトリウム） ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 合 計 １３５．０ｍｇ
ロタブ、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロ
ピルセルロースを均一に混合し、それにＬ−イソロイシ
ンおよびピロリン酸ナトリウムを溶解した適量の精製水
を加えて、練合を行った後、流動乾燥機中で５０℃、３
０分間乾燥した。乾燥した造粒末を２４メッシュの篩で
整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え混合後、ロー
タリー式打錠機で１錠当たり１３５ｍｇの錠剤（素錠）
を製造した。 オメプラゾール ２０．０ｍｇ Ｌ−イソロイシン ３．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ３．０ｍｇ マンニット ９９．２ｍｇ エクスプロタブ（一般名：カルボキシメチル ８．０ｍｇ スターチナトリウム） ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 合 計 １３５．０ｍｇ
【００１４】実施例６ 実施例５で得られた錠剤（素錠）に下記組成のコーティ
ングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティング
１、２はハイコーター（フロイント産業）を用い、給気
温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１３ｒｐｍで
コーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度５
５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。 実施例５の錠剤 １３５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５ｍｇ クムライト（一般名：水酸化アルミニウム・ ０．４ｍｇ 炭酸水素ナトリウム共沈物） 精製水 （２３．０ｍｇ） 計 １．９ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） 計 ４．１ｍｇ 腸溶性コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．１ｍｇ セタノール ０．２ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） 計 ３．５ｍｇ 合 計 １４４．５ｍｇ
ングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティング
１、２はハイコーター（フロイント産業）を用い、給気
温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１３ｒｐｍで
コーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度５
５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。 実施例５の錠剤 １３５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５ｍｇ クムライト（一般名：水酸化アルミニウム・ ０．４ｍｇ 炭酸水素ナトリウム共沈物） 精製水 （２３．０ｍｇ） 計 １．９ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） 計 ４．１ｍｇ 腸溶性コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．１ｍｇ セタノール ０．２ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） 計 ３．５ｍｇ 合 計 １４４．５ｍｇ
【００１５】実施例７ 下記処方に示した核顆粒を実施例１に準じて製造した。
なお、安定化剤として使用したグリシンとピロリン酸ナ
トリウムは精製水に溶解して配合した。腸溶皮膜と核顆
粒中のオメプラゾールとの間の配合変化を防止する目的
でアンダーコーティング１中にクムライトとリン酸水素
二ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）を配合し
た。フィルムコーティングは流動噴霧乾燥機（大川原
社）を用いて行った。アンダーコーティング１、２は給
気温度７５℃、排気温度５５℃で行い、腸溶コーティン
グは給気温度５５℃、排気温度４０℃でコーティングを
行った。 核顆粒 オメプラゾール ５．０ｍｇ グリシン ２．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ２．０ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５２．５ｍｇ 計 ７０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２ｍｇ クムライト（一般名：水酸化アルミニウム・ １．２ｍｇ 炭酸水素ナトリウム共沈物） Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ０．１ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６０．０ｍｇ） 計 ５．０ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６５．０ｍｇ） 計 ５．０ｍｇ 腸溶性コーティング オイドラギット Ｌ−３０Ｄ−５５（固形分） １５．０ｍｇ （一般名：メタアクリル酸・アクリル酸共重合物） ポリエチレングリコール６０００ １．３ｍｇ ツイーン８０ ０．７ｍｇ タルク ３．０ｍｇ 精製水 （５０．０ｍｇ） 計 ２０．０ｍｇ 合 計 １００．０ｍｇ
なお、安定化剤として使用したグリシンとピロリン酸ナ
トリウムは精製水に溶解して配合した。腸溶皮膜と核顆
粒中のオメプラゾールとの間の配合変化を防止する目的
でアンダーコーティング１中にクムライトとリン酸水素
二ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）を配合し
た。フィルムコーティングは流動噴霧乾燥機（大川原
社）を用いて行った。アンダーコーティング１、２は給
気温度７５℃、排気温度５５℃で行い、腸溶コーティン
グは給気温度５５℃、排気温度４０℃でコーティングを
行った。 核顆粒 オメプラゾール ５．０ｍｇ グリシン ２．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ２．０ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５２．５ｍｇ 計 ７０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２ｍｇ クムライト（一般名：水酸化アルミニウム・ １．２ｍｇ 炭酸水素ナトリウム共沈物） Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ０．１ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６０．０ｍｇ） 計 ５．０ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６５．０ｍｇ） 計 ５．０ｍｇ 腸溶性コーティング オイドラギット Ｌ−３０Ｄ−５５（固形分） １５．０ｍｇ （一般名：メタアクリル酸・アクリル酸共重合物） ポリエチレングリコール６０００ １．３ｍｇ ツイーン８０ ０．７ｍｇ タルク ３．０ｍｇ 精製水 （５０．０ｍｇ） 計 ２０．０ｍｇ 合 計 １００．０ｍｇ
【００１６】
【発明の効果】アミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ
酸のアルカリ塩と緩衝剤をそれぞれ単独で用いて、ベン
ズイミダゾール系化合物に配合した場合、安定化効果は
全く得られなかったが、これらを併用することによっ
て、ベンズイミダゾール系化合物が著しく安定化される
ことが見出され、これらの併用により安定化された抗潰
瘍剤含有製剤が得られた。
酸のアルカリ塩と緩衝剤をそれぞれ単独で用いて、ベン
ズイミダゾール系化合物に配合した場合、安定化効果は
全く得られなかったが、これらを併用することによっ
て、ベンズイミダゾール系化合物が著しく安定化される
ことが見出され、これらの併用により安定化された抗潰
瘍剤含有製剤が得られた。
Claims (10)
- 【請求項１】 抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズ
イミダゾール系化合物に安定化剤としてアミノ酸、アミ
ノ酸の酸塩またはアミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤を配合
させてなる、安定化された抗潰瘍剤含有製剤。 - 【請求項２】 ベンズイミダゾール系化合物が２−
〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
ゾール系化合物である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 ベンズイミダゾール系化合物がオメプラ
ゾール、ランソプラゾールまたは２−〔〔４−（３−メ
トキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕メチ
ルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウ
ム塩である請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】 アミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ
酸のアルカリ塩がグリシン、グリシン塩酸塩、Ｌ−アラ
ニン、ＤＬ−アラニン、Ｌ−スレオニン、ＤＬ−スレオ
ニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ
−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−リジンまたはＬ−リ
ジン−Ｌ−グルタミン酸塩であり、緩衝剤がリン酸のア
ルカリ金属塩、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸
化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アル
ミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物またはアルミニウ
ムグリシネートである請求項１記載の製剤。 - 【請求項５】 錠剤、顆粒剤またはカプセル剤である請
求項１記載の製剤。 - 【請求項６】 アミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ
酸のアルカリ塩がグリシン、グリシン塩酸塩、Ｌ−アラ
ニン、ＤＬ−アラニンまたはＬ−グルタミン酸ナトリウ
ムであり、緩衝剤がリン酸水素二ナトリウムである請求
項１記載の製剤。 - 【請求項７】 ベンズイミダゾール系化合物、安定化剤
であるアミノ酸、アミノ酸の酸塩またはアミノ酸のアル
カリ塩および緩衝剤を配合させてなる核錠に１〜２層の
アンダーコーティング層を被覆し、さらにその上に腸溶
性コーティング剤を被覆してなる請求項１記載の製剤。 - 【請求項８】 アンダーコーティング層に緩衝作用を有
する制酸性物質ならびに必要に応じて緩衝剤を含有する
請求項１および請求項７記載の製剤。 - 【請求項９】 アンダーコーティング層の緩衝作用を有
する制酸性物質が炭酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイト、水酸化アルミニウム、アルミニウムグ
リシネートまたは水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリ
ウム共沈物であり、緩衝剤が酒石酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリ
リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ピロリン酸
ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリ
ウムまたはリン酸三カリウムである請求項８記載の製
剤。 - 【請求項１０】 腸溶性コーティング剤がセルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテー
トサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カ
ルボキシメチルエチルセルロースまたはメタアクリル酸
・アクリル酸共重合物である請求項１および請求項７記
載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32246692A JPH05194225A (ja) | 1991-11-07 | 1992-11-05 | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32123091 | 1991-11-07 | ||
| JP3-321230 | 1991-11-07 | ||
| JP32246692A JPH05194225A (ja) | 1991-11-07 | 1992-11-05 | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194225A true JPH05194225A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26570407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32246692A Pending JPH05194225A (ja) | 1991-11-07 | 1992-11-05 | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194225A (ja) |
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0769888A (ja) * | 1992-08-21 | 1995-03-14 | Eisai Co Ltd | 抗菌剤 |
| WO1998040069A3 (en) * | 1997-03-13 | 1998-12-17 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations |
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-
1992
- 1992-11-05 JP JP32246692A patent/JPH05194225A/ja active Pending
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