JPH11502848A - 経口２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬品として美観を有するオランザピンの固形経口製剤及びそのような製剤を製造するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 経口２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 本発明は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チ エノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（以下、オランザピンと称する） の、改善された、医薬品としての美観を有する錠剤、及びその製造方法を提供す る。 オランザピンは、精神病患者の処置において非常に有望であることが示されて おり、その目的のために現在試験中である。オランザピンのある種の錠剤は、米 国特許第５,２２９,３８２号に記載のごとく公知である。しかし、オランザピン の、湿気に敏感であり、準安定的な性質、既知の錠剤におけるオランザピンの望 ましくない褪色傾向に照らして、そして驚くべき効力を有するオランザピンの性 質のために、改善された経口製剤が望ましい。 ここに特許請求される発明は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、粉砕性を与えるため の乾燥結合剤、及び滑沢剤と十分混合された、オランザピンを含有させるための 、医薬品として美観を有する固形経口製剤を提供するものであって、このような 固体の経口製剤は、以下のものからなる群から選択されるポリマーでコート（被 覆）される；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエ チルメタクリレートメチルアクリレート酸エステル共重合体、エチルアクリレー トーメチルメタクリレート共重合体、メチルセルロース、及びエチルセルロース 。 ポリマーコートは、ポリエチレングリコールを含まないことが特に好ましい。 さらに、本発明は、以下のもの；即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ ロリドン、ジメチルアミノエチル メタクリレートメチルアクリレート酸エステ ル共重合体、エチルアクリレートーメチルメタクリレート共重合体、メチルセル ロ ース、及びエチルセルロースからなる群から選択されるポリマーコートを有する 、医薬品として美観を有する、安定な固形経口オランザピン製剤の製造方法であ って、流動床乾燥過程を伴う高剪断（high shear）水性湿式造粒の使用を含んで なる方法を提供する。 精神病患者の処置における使用に対して有望な活性を示す、効果的な化合物で あるオランザピンは、準安定になる傾向があり、医薬品として望ましくない褪色 を受け、仕上げの施された固形製剤の均質性（homogeniety）を保証するには注 意を要する。 本願出願人は、粉体配合物を含めある種の添加剤と接触させた場合に、オラン ザピンが望ましくない褪色を受けることを発見した。さらに、この褪色は、周囲 の空気の状態、高い温度、及び高湿の環境により悪化する。 この褪色現象は、総関連物質の増加をもたらすものではないが、褐色化及び雑 色化する外観が、商業目的上医薬品として許容し得るものであるとは通常考えら れない。さらに、その医薬品の変化した外観によってとりわけ心配し得るような 精神病患者に錠剤を投与する場合、その褪色は特に妨げとなる。 本願出願人は、コーティング又はサブコーティングとして、以下のもの；即ち 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチル ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタク リレートメチルアクリレート酸エステル共重合体、エチルアクリレート-メチル メタクリレート共重合体、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群 から選択されるポリマーで、固形経口製剤をコートすることにより、均一性、物 理的安定性がもたらされ、製剤における望ましくない褪色現象を効果的に防止す ることを発見した。本製剤は、錠剤の形態であるのが最も好ましいが、顆粒剤な どもまた同様に望ましい。 最も好ましいポリマーコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロースである。特 に好ましいポリマーコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 本製剤は、本明細書中でＩＩ型と称される、オランザピンの最も安定な無水型 を含有するのが特に好ましい。しかし、オランザピンの他の形態は意図される。 ＩＩ型は、以下の格子面間隔で示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する 。 ＩＩ型のＸ線回折パターンの典型的な例を、下に示す。式中、ｄは格子面間隔 を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な比強度を表す。 本明細書に記載した回折パターンは、波長λ＝1.５４１Åの銅Ｋα照射源を有 するSimens Ｄ5000 Ｘ線粉体回折計を使用して得られる。 本発明の製剤は、実質的に純粋なＩＩ型を活性成分として含有する。 本明細書に使用する「実質的に純粋な」なる語は、約５％以下の、オランザピ ンの望ましくない結晶多形（本明細書では「望ましくない形態」と称する）、好 ましくは約２％以下の望ましくない形態、及びさらに好ましくは約１％以下の望 ましくない形態を伴っているＩＩ型を意味する。さらに、「実質的に純粋な」Ｉ Ｉ型は、約０.５％以下の関連物質を含有するであろう。ここで「関連物質」と は、望ましくない化学的不純物又は残留溶媒又は水を意味する。特に、「実質的 に純粋な」ＩＩ型は、好ましくはアセトニトリルを含量約０.０５％以下で、よ り好ましくはアセトニトリルを含量約０.００５％以下で含有する。さらに、Ｉ Ｉ型は、会合した水を０．５％以下で含有することが好ましい。 本明細書で使用する「哺乳類」なる語は、高等脊椎動物の哺乳綱を意味する。 「哺乳類」なる語には、ヒトも含まれるがこれに限られない。本明細書に使用す る「処置」なる語には、指定された状態の予防又は、一旦確立された状態の改善 若しくは排除が含まれる。 ＩＩ型は、既知の、オランザピンの最も安定な無水型であり、したがって、医 薬品として美観を有する製剤の商品開発に重要である。オランザピンは、ある種 の溶媒及び添加剤の存在下に、望ましくない結晶形態を形成することがあり、従 って、本発明の組成物の製造においては、オランザピン基質の解離を必要としな い方法を用いて製剤を製造することが最も好ましい。所望のＩＩ型は、例えば塩 化メチレンと接触することによって、あまり望ましくない多形に変換することが ある。さらに、例えば、ポリエチレングリコールとオランザピン基質が接触する と、特に多湿条件下で、望ましくない褐色を生じる。 本願出願人は、固形経口製剤を製造するための乾燥配合直接圧縮法又は乾燥造 粒法は、用量均一性の低下をまねくことが多いと考える。オランザピンの活性が 強いことを考慮すると、一貫した用量の均一性は重要である。本発明によれば、 本願出願人は、流動床乾燥を伴う高剪断（high shear）水性湿式造粒が、医薬品 として美観を有する、安定な、経口オランザピン製剤を製造する最も効果的な方 法であるということを発見した。 常態（約２３℃、相対湿度４０％）で、褐色の高密度ポリエチレン瓶中で保存 された非コートの錠剤は、２４ヶ月後でも褪色の兆候を示さなかったが、瓶を開 けて錠剤が常態の外気に暴露されるようにすると、５日以内に褪色が起こる。 新規の固形経口製剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサブコーティン グと白色コーティングを使用して製造した。新規製剤は、４０℃、６０℃、４０ ℃／相対湿度７５％、常温／相対湿度７５％又は常温／相対湿度８５％の、開口 した皿に入れての保存で、９０日後でも褪色しなかった。ポリエチレングリコー ルを含まないヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングは、錠剤表面の 褪色を確実に起こさないようにするのには非常に好ましい。これは、刻印を可能 にする媒体として役立つ白色のコートと、製品の着色との間の効果的なバリアー として働く。ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングは、白色コート 中のポリエチレングリコールに帰する褪色を阻止するに十分なバリアーとして働 く。別の可塑剤を含有する、別の白色フィルムコート製剤を調べたが、すべての 実験条件において、９０日の保存後に褪色を阻止できたものはなかった。従って 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコート又はサブコーティングは、驚くべ きものであり、オランザピンの、医薬品として美観を有する経口製剤の重要な成 分である。 希釈剤又は賦形剤は、錠剤の大きさを増すために選択されるものである。当業 者は、既知の方法を利用して、硬度、粉砕性、及び薬学的使用のための満足のゆ く崩壊時間を与える、賦形剤を選択することができる。賦形剤は、患者に望まれ る特性を有し、且つ適用される規制指針に従う錠剤が得られるよう選択する。 特に適当な希釈剤又は賦形剤の１つはラクトースである。ラクトースの様々な 形態が、無水物、水和物及びスプレー乾燥形態を含む製剤に適当である。ラクト ースの最も望ましい形態は、望ましい解離、含量均一性、硬度、粉砕性、及び崩 壊時間に基づいて選択する。当業者は、硬度、粉砕性、及び崩壊時間のための規 定値は知っており、所望の物理的特徴を達成するために既知の技術を使用して希 釈剤又は賦形剤を調整できる。 本製剤は、造粒工程で使用する結合剤を含有する。当業者は、許容し得る粘度 、及び所望の水和に基づいて適当な結合剤を選択できる。ヒドロキシプロピルセ ルロースは、造粒工程で結合剤として使用するのには特に好ましい。ヒドロキシ プロピルセルロースは、粒径を変えることができる。微細な粒度のヒドロキシプ ロピルセルロースは、特許請求した製剤の大部分に特に好ましい。 所望の製剤は、造粒に、並びに崩壊過程におけるランニング（running）粉体 に使用する崩壊剤を含有する。様々な粒度が利用でき、許容し得るバッチの可変 性に基づいて粒度を選択することができる。特に好ましい崩壊剤は、クロスポビ ドンである。微粒度のクロスポビドンは、あらゆるバッチを通じ、特に望ましい 恒常性をもたらす。 当業者は、既知の方法を用いて適当な乾燥結合剤を選択できる。このような結 合剤は、満足のゆく粉砕性の達成を確保するために選択する。乾燥結合剤は、微 晶性セルロースであるのが最も好ましいが、他の適当な乾燥結合剤を選択しても よい。このような微晶性セルロースは、顆粒の形態であってよい。 当業者は、適当な滑沢剤を選択して、圧縮器具への、錠剤のスティッキング（ sticking）やピッキング（picking）を防ぐことができる。好ましい滑沢剤の１ つは、ステアリン酸マグネシウムである。 当業者は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース層の上に塗布するための、他 の適当な水性分散フィルムコート（着色料混合物）を容易に選択できる。典型的 には、着色料混合物は成分の乾燥配合物であり、水中で分散させて固体の製剤に フィルムコートするための水性分散液として使用することができるものである。 代表的な着色料混合物の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエ チレングリコール、ポリソルベート８０、及び二酸化チタンである。 当業者に知られている様々な食用インクが、仕上げの施された製剤の刻印に適 当である。例えば、１つの典型的なインクは、シェラック、エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、プロピレングリコール、水酸 化アンモニウム、及びＦＤ＆Ｃブルーからなる。 固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでサブコートし、色素コー トでコートし、食用インクで印刷するのが最も好ましい。固形製剤は、所望なら カルナウバろうポリシング等の標準的な方法を用いてポリシングする。 オランザピンは、広い投与量範囲にわたり効果的であり、投与する実際の投与 量は、処置する状態に依存する。例えば、成人のヒトの処置においては、１日あ たり、投与量約０.２５〜５０ｍg、好ましくは１〜３０ｍg、さらに最も好まし くは１〜２０ｍgを使用してもよい。分割した投与量を投与してもよいが、１日 １回の投与で通常は十分である。中枢神経系の疾患の治療に関しては、１日あた り、１〜３０ｍg、好ましくは１〜２０ｍgの投与量範囲が適切である。放射能標 識されたＩＩ型２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｉ０Ｈ− チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンは、唾液中に検出できるので コンプライアンスを調べるために患者の体内で化合物を有効にモニターすること ができる。 本発明の好ましい製剤は、約１〜約２０mgのオランザピンを活性成分として含 有する固形経口製剤であって、この固形経口製剤がヒドロキシプロピルメチルセ ルロースでコートされているものである。特に好ましいのは、活性成分の有効量 として１〜２０ｍgの無水のＩＩ型オランザピンを含有し、これがヒドロキシプ ロピルメチルセルロースでコートされている、固形経口製剤である。 最も好ましくは、本固形経口製剤は、湿気と光からこの製剤を保護する包装材 料内に入っている。例えば、適当な包装材料には、褐色の高密度ポリエチレン瓶 、褐色ガラス瓶、及び光の通過を阻止する材料から作られる他の容器が含まれる 。最も好ましくは、包装に乾燥剤パックを入れる。容器をアルミ箔ブリスター（ blister）で密閉して、所望の保護を施し製品の安定性を維持する。 乾燥剤パックを有する褐色瓶中のヒドロキシプロピルメチルセルロースサブコ ーティングを、４０℃、相対湿度７５％の苛酷な条件で６カ月間保存した試験は 、総関連物質が０．４％から約１.２％に増加したが、薬学的に許容し得る安定 性を示した。 本発明のための材料は、購入することができるか又は当業者によく知られてい る様々な手法により製造することができる。オランザピンは、本明細書の一部を 構成する、Chakrabarti，米国特許第５,２２９,３８２号（'３８２）に記載され ているように製造することができる。実質的に純粋な結晶のＩＩ型を含有する、 急速に溶解する製剤を製造することが最も好ましい。このような実質的に純粋な 結晶のＩＩ型オランザピンは、本明細書中後述する製造例の節に記載した方法を 使用して製造することができる。 化合物の特徴化の方法には、例えば、Ｘ線粉体パターン分析、熱重量分析（Ｔ ＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、水の滴定分析、及び溶媒成分のＨ¹−Ｎ ＭＲ分析が含まれる。 ＩＩ型結晶多形が実質的に純粋であることを確かめるために、¹³Ｃ交差分極／ マジックアングルスピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲを使用して本製剤を試験し た。炭素周波数１００.５７７ＭＨzで操作する、完全固体アクセサリー（comple te solids accessory）とVarian ５mm又は７mmＶＴＣＰ／ＭＡＳプローブを備え た Varian Unity 400ＭＨz分光計を使用してスペクトルを得た。測定条件は、オ ランザピンＩＩ型に最適化し、次の通りである。９０°プロトン r.f.パルス４. ５ｍｓ、接触時間１.１ｍｓ、パルス反復時間５ｓ、ＭＡＳ周波数７.０kＨz、ス ペクトル幅５０kＨz、及び取得時間５０ｍｓ。サンプル交換により、化学シフト は、ヘキサメチルベンゼンのＣＨ₃（ｄ＝１７．３ppm）を参照した。実質的に純 粋なＩＩ型結晶多形が、本明細書において特許請求する製剤化過程を通じて保持 されていると決定された。したがって、本発明の製剤は、医薬品としての美観を 有する製剤中に実質的に純粋なＩＩ型オランザピン結晶多形を、望ましくない結 晶多形転移を生ずることなく提供するものである。 以下の実施例は説明を目的として提供されるものであり、特許請求された発明 の範囲の限定と解釈されるべきものではない。 製造例１ 工業用品質のオランザピン 適当な三頸フラスコ中に以下のものを加える。 ジメチルスルホキシド（分析用） ６倍量 中間体１ ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ６当量 中間体１は、当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例え ば、中間体１の製造は、'３８２特許に教示されている。表面下窒素噴出ライン を加えて反応中に形成したアンモニアを除いた。反応物を１２０℃に加熱し、反 応中はその温度で維持した。反応は、未反応の中間体１が５％以下になるまでＨ ＰＬＣで追跡した。反応が完了したら、混合物を２０℃にゆっくりと冷却した（ 約２時間）。次いで、反応混合物を適当な三頸丸底フラスコに移し、水浴中に移 した。この溶液を撹拌しながら、１０倍量の試薬等級のメタノールを加え、反応 物を２０℃で３０分間撹拌した。３倍量の水を約３０分間かけてゆっくりと加え た。反応物のスラリーを０〜５℃に冷却し３０分間撹拌した。生成物を濾過し、 湿潤ケーキを冷メタノールで洗浄した。この湿潤ケーキを、４５℃で一晩真空乾 燥した。生成物は工業用オランザピンであると同定された。 収量：収率７６.７％；力価：９８.１％ 製造例２ ＩＩ型 工業用品質の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ− チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの試料２７０ｇを無水酢酸エチ ル（２．７Ｌ）中に懸濁した。混合物を７６℃に加熱し、７６℃に３０分間維持 した。混合物を２５℃に冷却した。得られた生成物を、吸引濾過を用いて単離し た。この生成物は、Ｘ線粉体分析を用いてＩＩ型であると同定された。 収量：１９７ｇ ＩＩ型を製造するための上記に記載した方法により、９７％以上の力価を有す し、総関連物質が０.５％以下、単離後の収率が７３％以上である、医薬品とし て美観を有する生成物を得る。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースの一部を精製水に溶解して造粒のための溶液を 調製した。非常に微細な粒度の、残りのヒドロキシメチルセルロース（合計４． ０％ｗ／ｗ最終錠剤重量）を、高剪断造粒機中で、オランザピン（１.８％ｗ／ ｗ）、ラクトース（７９．３２％ｗ／ｗ）及びクロスポビドンの一部（５％ｗ／ ｗ）と混合した。すべての成分を、添加前に安全のためふるいにかけ、造粒機中 で乾燥配合した。次いで、この混合物を高剪断造粒機中でヒドロキシプロピルセ ルロース溶液とともに造粒した。顆粒を標準的な方法を用いて湿潤分級（wet si zed）した。次いで、この湿潤顆粒を流動床乾燥機中で乾燥し、分級した。次い で、この材料を転動ビン（tumble bin）ミキサーに加えた。 微晶性セルロース（顆粒状）（１０％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（ ０.５％ｗ／ｗ）及びクロスポビドンの残りからなるランニング粉体を、分級し た顆粒に加えた。混合物を配合し、適当な器具により打錠装置上で圧縮した。サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液を調製した。コア錠剤を大体同じ断片に分割し、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース溶液でスプレーコートした。この操作は、目打ちしたコーティングパン の中で行った。コア錠剤のコーティング 白色色素混合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコ ール、ポリソルベート８０、及び二酸化チタン）を精製水と混合し、コーティン グ懸濁液を調製した。サブコートされた錠剤を大体同じ断片に分割し、このコー ティング懸濁液で上記のようにスプレーコートした。この操作は、目打ちしたコ ーティングパンの中で行った。 コートされた錠剤にカルナウバろうを軽くかけ、適当な表示で刻印する。 実施例２ 実質的に実施例１に上記した過程を、以下の成分を用いて反復し、１錠剤あた りにそれぞれ１、２.５、５、７．５及び１０ｍgのオランザピンを含有する、医 薬品としての美観を有する錠剤を得た。１錠剤あたり１ｍgオランザピン １錠剤あたり２.５ｍgオランザピン １錠剤あたり５.０ｍgオランザピン １錠剤あたり７.５ｍgオランザピン １錠剤あたり１０.０ｍgオランザピン

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１月２８日 【補正内容】 請求の範囲 １．活性成分としてオランザピンを含んでなる、賦形剤、結合剤、崩壊剤、適切 な摩損度を保証する乾燥結合剤、及び滑沢剤と十分混合された固形経口製剤であ って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メ チルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメ タクリレートメチルアクリレート酸エステル共重合体、エチルアクリレート-メ チルメタクリレート共重合体、メチルセルロース、及びエチルセルロースからな る群から選択されるポリマーでコートされる製剤。 ２．ポリマーコートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択 されるものである、請求項１に記載の製剤。 ３．ポリマーコートがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に 記載の製剤。 ４．ポリマーコートがプロピレングリコールを含まない、請求項１〜３のいずれ かに記載の製剤。 ５．賦形剤がラクトースである、請求項４に記載の製剤。 ６．結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、崩壊剤がクロスポビドンで ある、請求項４に記載の製剤。 ７．乾燥結合剤が微晶性セルロースである、請求項１に記載の製剤。 ８．滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の製剤。 ９．ヒドロキシプロピルメチルセルロースがサブコーティングであり、これがさ らに水性分散フィルムコートでコートされるものである、請求項１に記載の製剤 。 １０．固形製剤が食用インクを使用して印刷されるものである、請求項９に記載 の製剤。 １１．オランザピン約１〜約３％ｗ／ｗ、ラクトース約６９．５〜約８７．５％ ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．５〜約４．５％ｗ／ｗ、クロスポ ビドン約４〜約６％ｗ／ｗ、微晶性セルロース約９〜約１１％ｗ／ｗ、及びステ アリン酸マグネシウム約０．２５〜約１％を含有する、請求項９に記載の製剤。 １２．固形製剤が錠剤である、請求項１に記載の製剤。 １３．各錠剤が、１、２.５、５、７.５、１０、１５、及び２０ｍgからなる群 から選択されるオランザピンの用量を与えるものである、請求項１２に記載の製 剤。 １４．オランザピンが、以下の格子面間隔： により示される典型的なＸ−線粉体回折パターンを有する実質的に純粋なＩＩ型 結晶多形である、請求項１に記載の製剤。 １５．活性成分としてオランザピンを含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル ピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレートメチルアクリレート酸エステ ル共重合体、エチルアクリレートーメチルメタクリレート共重合体、メチルセル ロース、及びエチルセルロースからなる群から選択されるポリマーコーティング を有する、安定な、医薬品としての美観を有する固形経口製剤を製造するための 方法であって、流動床乾燥を伴う高剪断水性湿潤造粒を含んでなる方法。 １６．オランザピンが、以下の格子面間隔： により示される典型的なＸ−線粉体回折パターンを有する実質的に純粋なＩＩ型 結晶多形である、請求項１５に記載の方法。 １７．精神病、分裂病、分裂病様障害、軽い不安、胃腸障害、及び急性繰病から なる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項１に記載の製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分としてオランザピンを含んでなる、賦形剤、結合剤、崩壊剤、適切 な粉砕性を確保するための乾燥結合剤、及び滑沢剤と十分混合された固形経口製 剤であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエ チルメタクリレートメチルアクリレート酸エステル共重合体、エチルアクリレー ト-メチルメタクリレート共重合体、メチルセルロース、及びエチルセルロース からなる群から選択されるポリマーでコートされる製剤。 ２．ポリマーコートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択 されるものである、請求項１に記載の製剤。 ３．ポリマーコートがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に 記載の製剤。 ４．ポリマーコートがプロピレングリコールを含まない、請求項１〜３のいずれ かに記載の製剤。 ５．賦形剤がラクトースである、請求項４に記載の製剤。 ６．結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、崩壊剤がクロスポビドンで ある、請求項４に記載の製剤。 ７．乾燥結合剤が微晶性セルロースである、請求項１〜６のいずれかに記載の製 剤。 ８．滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜７のいずれかに記載 の製剤。 ９．ヒドロキシプロピルメチルセルロースがサブコーティングであり、これがさ らに水性分散フィルムコートでコートされるものである、請求項１〜８のいずれ かに記載の製剤。 １０．固形製剤が食用インクを使用して印刷されるものである、請求項９に記載 の製剤。 １１．オランザピン約１〜約３％ｗ／ｗ、ラクトース約６９．５〜約８７．５％ ｗ／ｗ、ヒドロキシプロピルセルロース約３．５〜約４．５％ｗ／ｗ、クロスポ ビドン約４〜約６％ｗ／ｗ、微晶性セルロース約９〜約１１％ｗ／ｗ、及びステ アリン酸マグネシウム約０.２５〜約１％を含有する、請求項９に記載の製剤。 １２．固形製剤が錠剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。 １３．各錠剤が、１、２.５、５、７.５、１０、１５、及び２０ｍgからなる群 から選択されるオランザピンの用量を与えるものである、請求項１２に記載の製 剤。 １４．オランザピンが、以下の格子面間隔： により示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する実質的に純粋なＩＩ型結 晶多形である、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。 １５．活性成分としてオランザピンを含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル ピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレートメチルアクリレート酸エステ ル共重合体、エチルアクリレート-メチルメタクリレート共重合体、メチルセル ロース、及びエチルセルロースからなる群から選択されるポリマーコーティング を有する、安定な、医薬品としての美観を有する固形経口製剤を製造するための 方法であって、流動床乾燥を伴う高剪断水性湿潤造粒を含んでなる方法。 １６．オランザピンが、以下の格子面間隔： により示される典型的なＸ線粉体回折パターンを有する実質的に純粋なＩＩ型結 晶多形である、請求項１５に記載の方法。 １７．精神病、分裂病、分裂病様障害、軽い不安、胃腸障害、及び急性躁病から なる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか に記載の製剤。