ES2232379T3 - Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiacepina de uso oral. - Google Patents

Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiacepina de uso oral.

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ES2232379T3
ES2232379T3 ES00204708T ES00204708T ES2232379T3 ES 2232379 T3 ES2232379 T3 ES 2232379T3 ES 00204708 T ES00204708 T ES 00204708T ES 00204708 T ES00204708 T ES 00204708T ES 2232379 T3 ES2232379 T3 ES 2232379T3
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olanzapine
methyl
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Tommy Clifford Morris
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Una formulación oral sólida que comprende olanzapina en la que la formulación está cubierta con un polímero seleccionado entre hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa sódica, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, dimetilaminoetil metacrilato, copolímero del éster del ácido metil acrilato, copolímero etil acrilatometil metacrilato, metil celulosa, y etil celulosa, con la condición de que la cubierta de polímero esté libre de polietilen glicol.

Description

Formulación de 2-metil-tieno-benzodiacepina de uso oral.
Esta invención proporciona una formulación mejorada farmacéuticamente adecuada en comprimido de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina, denominada en lo sucesivo olanzapina, y procedimientos para la preparación de la misma.
La olanzapina ha supuesto una gran promesa en el tratamiento de pacientes psicóticos y está siendo actualmente evaluada para ese propósito. Son conocidas ciertas formulaciones en comprimidos de olanzapina, como se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.229.382. Sin embargo, las formulaciones orales mejoradas se desearon en vista de la sensibilidad a la humedad, la naturaleza metaestable de la olanzapina, la tendencia de la olanzapina a decolorarse indeseablemente en la formulación en comprimidos conocida, y debido a la naturaleza sorprendentemente potente de la olanzapina.
La invención reivindicada en este momento proporciona una formulación oral sólida farmacéuticamente adecuada, que comprende olanzapina íntimamente mezclada con un agente de carga, aglutinante, disgregante, un aglutinante seco para proporcionar friabilidad y un lubricante; en la que tal formulación oral sólida se cubre con un polímero seleccionado del grupo constituido por hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, polivinil pirrolidona, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometilacrilato, copolímero etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa y etilcelulosa.
Es particularmente preferido que la cubierta polimérica no contenga polietilen glicol.
Además, la invención proporciona un procedimiento para preparar formulaciones de olanzapina orales sólidas estables, farmacéuticamente adecuadas, que tengan una cubierta polimérica seleccionada del grupo constituido por hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, polivinil pirrolidona, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometilacrilato, copolimero etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa, que comprende la utilización de un procedimiento de secado con lecho fluidizado de granulación húmeda de alto cizallamiento.
La olanzapina, un potente compuesto que muestra una prometedora actividad para usar en el tratamiento de pacientes psicóticos, tiende a ser metaestable, sufre una decoloración farmacéuticamente indeseable y exige precaución para asegurar la homogeneidad de la formulación sólida acabada.
Los solicitantes han descubierto que la olanzapina sufre una decoloración indeseable cuando se pone en contacto con ciertos excipientes que incluyen combinaciones de polvos. Además, la decoloración se agrava por condiciones del aire ambiental, a temperaturas elevadas, y por entornos húmedos.
Aunque el fenómeno de decoloración no produce un incremento en el número total de sustancias relacionadas, el pardeamiento y la apariencia de jaspeado no es considerada por lo general farmacéuticamente aceptable para propósitos comerciales. Además, la decoloración es particularmente alarmante cuando una formulación en comprimido se administra a un paciente psicótico, paciente que puede perturbarse especialmente por el cambio de apariencia de su medicación.
Los solicitantes han descubierto que, cubriendo la formulación oral sólida con un polímero seleccionado del grupo constituido por hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, polivinil pirrolidona, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometilacrilato, copolímero etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa como una cubierta o subcubierta proporciona una estabilidad uniforme, física y previene efectivamente el fenómeno de la decoloración indeseada en la formulación. La formulación es más preferida en forma de comprimido; sin embargo, la formulación en gránulo y similares son deseadas como buenas.
Las cubiertas poliméricas más preferidas son hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y etilcelulosa. Una cubierta de polímero especialmente preferida es la hidroxipropil metilcelulosa.
Es especialmente preferido que la formulación contenga la forma anhidra más estable de olanzapina, denominado en este documento Forma II; sin embargo, se contemplan otras formas de olanzapina. La Forma II tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X típico como se representa por el siguiente espaciado interplanar:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr 
6,1459\cr}
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr 
4,7665\cr  4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr 
3,9873\cr  d\cr  3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr 
3,2516\cr  3,134\cr  3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr 
2,8102\cr  2,7217\cr  2,6432\cr 
2,6007\cr}
Un ejemplo típico de un modelo de difracción de rayos X para la Forma II es el siguiente en el que d representa el espaciado interplanar y I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d         \+  \hskip0,8cm  \+   I/I _{1} \cr  10,2689  \+
\+   100,00\cr  8,577   \+  \+   7,96\cr  7,4721   \+  \+   1,41\cr 
7,125  \+  \+   6,50\cr  6,1459   \+ \+    3,12\cr  6,071   \+ \+   
5,12\cr  5,4849   \+ \+   0,52\cr  5,2181  \+  \+   6,86\cr  5,1251 
\+  \+  2,47\cr  4,9874   \+ \+  7,41\cr  4,7665  \+  \+   4,03\cr 
4,7158  \+  \+   6,80\cr  4,4787  \+  \+   14,72\cr  4,3307  \+   
\+  1,48\cr  4,2294  \+  \+    23,19\cr  4,141   \+  \+           
11,28\cr  3,9873  \+  \+   9,01\cr  3,7206  \+  \+        
14,04\cr}
\newpage
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d  \+  \hskip0,8cm  \+   I/I _{1} \cr  3,5645  \+  \+
2,27\cr  3,5366  \+  \+ 4,85\cr  3,3828  \+   \+ 3,47\cr  3,2516  \+
  \+ 1,25\cr  3,134  \+  \+    0,81\cr  3,0848  \+  \+   0,45\cr 
3,0638   \+  \+  1,34\cr  3,0111   \+ \+   3,51\cr  2,8739   \+ \+  
0,79\cr  2,8102  \+  \+   1,47\cr  2,7217   \+   0,20\+\cr  2,6432 
\+  \+   1,26\cr  2,6007  \+  \+  
0,77\cr}
Los modelos de difracción de rayos x expuestos en este documento se obtuvieron usando un difractómetro de polvo de rayos x Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación K\alpha de cobre de longitud de onda, \lambda=1,541A.
La formulación de la invención preferida contiene la Forma II sustancialmente pura como ingrediente activo.
Como se usa en este documento "sustancialmente puro" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente el 5% de forma polimórfica indeseable de olanzapina (en este documento denominada "Forma indeseable"), preferentemente menos del 2% de Forma indeseable, y más preferentemente menos del 1% de Forma indeseable. Además la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente el 0,5% de sustancias relacionadas, en la que "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseables o disolvente residual o agua. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" contiene preferentemente menos del 0,05% de contenido de acetonitrilo, más preferentemente, menos del 0,005% de contenido de acetonitrilo. Adicionalmente, la Forma II preferida contiene menos del 0,5% de agua asociada.
Según se usa en este documento, el término "mamífero" se referirá a la clase Mammalia de vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no está limitado a un humano. El término "tratamiento" como se usa en este documento incluye profilaxis de la enfermedad mencionada o mejora o eliminación de la enfermedad una vez que se ha establecido.
La Forma II es la forma conocida de olanzapina anhidra más estable y, por lo tanto, es importante para el desarrollo comercial de formulaciones farmacéuticas adecuadas. La olanzapina puede formar una forma de cristal indeseable en presencia de ciertos disolventes y excipientes; por lo tanto, al elaborar las composiciones de la invención es más deseado preparar la formulación usando un procedimiento que no requiere disolución de la sustancia olanzapina. La Forma II deseada puede convertirse en las formas polimórficas menos deseables por contacto con cloruro de metileno, por ejemplo. Adicionalmente, por ejemplo, el contacto de polietilen glicol con la sustancia olanzapina produce decoloración no deseada, particularmente en condiciones de humedad.
Los solicitantes creen que un procedimiento de compresión directa de una combinación seca o los procedimientos de granulado seco para preparar formulaciones orales sólidas crean una gran oportunidad para que se produzca una escasa uniformidad de dosis. En vista de la potente naturaleza de la olanzapina, la uniformidad de dosis consistente es imperativa. De acuerdo con esta invención, los solicitantes han descubierto que la granulación húmeda acuosa de alto cizallamiento con secado por lecho fluidizado es el procedimiento más efectivo para preparar formulaciones orales de olanzapina farmacéuticamente adecuadas y estables.
Los comprimidos no recubiertos almacenados en condiciones ambientales (aproximadamente 23ºC y 40% de humedad relativa) en frascos color ámbar de polietileno de alta densidad no muestran signos de decoloración después de 24 meses; sin embargo, si el frasco se abre de modo que los comprimidos se expongan a condiciones ambientales al aire libre, entonces la decoloración ocurre a los 5 días.
Se preparó una nueva formulación oral sólida que usó una subcubierta de hidroxipropil metilcelulosa y una cubierta de color blanco. La nueva formulación no se decoloró después de 90 días de abrir la cubeta de almacenamiento a 40ºC, 60ºC, 40ºC/75% RH (Humedad Relativa), temperatura ambiente con 75% RH, o a temperatura ambiente con 85% RH. La cubierta de hidroxipropil metilcelulosa que está libre de polietilen glicol es muy preferida para garantizar que no ocurra decoloración en la superficie del comprimido. Proporciona una barrera efectiva entre la cubierta de color blanco que proporciona un medio aceptable para la impresión y el revestimiento de color del producto. La cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa proporciona una barrera suficiente para prevenir la decoloración atribuible al polietilen glicol en la cubierta de color blanco. Se evaluaron las fórmulas de cubierta de película blanca que contienen plastificantes alternativos; sin embargo, ninguno fue capaz de prevenir la decoloración en todas las condiciones de prueba después de 90 días de almacenamiento. Por lo tanto, la cubierta o subcubierta de hidroxipropil metilcelulosa es un componente sorprendente e importante de las formulaciones orales sólidas farmacéuticamente adecuadas de olanzapina.
Debería seleccionarse un diluyente o agente de carga para proporcionar un incremento en el tamaño del comprimido. Los técnicos pueden usar procedimientos conocidos para seleccionar un agente de carga que proporcione dureza, friabilidad y tiempo de disgregación que sea satisfactorio para uso farmacéutico. El agente de carga debería seleccionarse para proporcionar un comprimido que tenga las características deseadas por el paciente así como cumplir con las pautas reguladoras aplicables.
Un diluyente o agente de carga especialmente preferido es la lactosa. Varias formas de lactosa son apropiadas para tales formulaciones entre las que se incluyen formas anhidras, hidratadas y de secado por pulverizado. La forma más deseada de lactosa puede seleccionarse basándose en la disolución deseada, uniformidad de contenido, dureza, friabilidad y tiempo de disgregación. El técnico experto es consciente de los requerimentos reguladores de dureza, friabilidad, y tiempo de disgregación y puede ajustar el diluyente o agentes de carga usando procedimientos conocidos para conseguir las características físicas deseadas.
La formulación debería incluir un aglutinante para usar en la etapa de granulación. El técnico puede elegir un aglutinante apropiado basándose en la viscosidad aceptable e hidratación deseada. La hidroxipropil celulosa es especialmente preferida para usar como un aglutinante en la etapa de granulación. La hidroxipropil celulosa puede variar en tamaño de partícula. Es especialmente preferida la hidroxipropil celulosa de excelente calidad para la mayoría de las formulaciones reivindicadas.
La formulación deseada incluye un disgregante para usar en la granulación así como en la operación de pulverizado para facilitar el procedimiento de disgregación. Hay una variedad de calidades disponibles, y la calidad puede seleccionarse basándose en la variabilidad de lote aceptable. Un disgregante preferido particularmente es la crospovidona. Una excelente calidad de crospovidona proporciona una consistencia entre lotes particularmente deseable.
El técnico puede elegir aglutinantes secos apropiados usando procedimientos conocidos. Tales aglutinantes deberían seleccionarse para asegurar que se alcanza una friabilidad satisfactoria. Más preferentemente, el aglutinante seco es celulosa microcristalina; sin embargo, pueden seleccionarse otros aglutinantes secos apropiados. Tal celulosa microcristalina puede estar en forma granular.
El técnico puede elegir un lubricante apropiado para prevenir la adherencia y el picado de los comprimidos en el mecanismo de compactación. Un lubricante preferido es estearato magnésico.
El técnico puede fácilmente elegir otras cubiertas de película de dispersión acuosa (mezcla de color) para aplicar sobre la capa de hidroxipropil metilcelulosa. Típicamente, el preparado de color es una combinación seca de ingredientes que pueden dispersarse en agua y usarse como una dispersión acuosa para formulaciones sólidas de cubiertas de película. Un ejemplo de un preparado de color típico está compuesto de hidroxipropil metilcelulosa, polietilen glicol, polisorbato 80, y dióxido de titanio.
Una variedad de tintas comestibles conocidas por el técnico son apropiadas para impresión de formulaciones acabadas. Por ejemplo, una tinta comestible típica está compuesta de goma laca, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, propilen glicol, hidróxido de amonio y FD&C azul.
La formulación sólida está más preferentemente subcubierta con hidroxipropil metilcelulosa, cubierta con una cubierta de color, e impresa con una tinta comestible. La formulación sólida puede pulirse usando procedimientos estándar tales como cera carnauba, si se desea.
La olanzapina es efectiva en un amplio intervalo de posología, siendo la dosis real administrada dependiente de la enfermedad que esté siendo tratada. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, posologías de 0,25 a 50 mg, preferentemente de 1 a 30 mg, y más preferentemente pueden usarse de 1 a 20 mg por día. La posología es suficiente normalmente una vez al día, aunque pueden administrarse dosis divididas. Para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, es apropiado un intervalo de dosis de 1 a 30 mg, preferentemente de 1 a 20 mg por día. La Forma II radiomarcada de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][ 1,5]benzodiacepina, puede detectarse en la saliva y además el compuesto puede ser potencialmente monitorizado en pacientes para evaluar la adhesión al tratamiento.
Una formulación preferida de la invención es una formulación oral sólida que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg de olanzapina como ingrediente activo, en la que tal formulación oral sólida está cubierta con hidroxipropil metilcelulosa. Es especialmente preferida una formulación oral que comprende de 1 a 20 mg de olanzapina de Forma II anhidra como una cantidad efectiva del ingrediente activo, siempre que tal formulación oral sólida proporcionada esté recubierta con hidroxipropil metilcelulosa.
Más preferentemente, la formulación oral sólida está contenida en materiales de embalaje que protegen la formulación de la humedad y la luz. Por ejemplo, materiales de embalaje apropiados incluyen frascos de color ámbar de polietileno de alta densidad, frascos de cristal de color ámbar, y otros envases hechos de un material que inhibe el paso de la luz. Más preferentemente, el embalaje incluirá una bolsa de desecante. El envase puede sellarse con una lámina transparente de hoja de metal de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto.
Un estudio sobre los comprimidos subcubiertos de hidroxipropil metilcelulosa en un frasco de color ámbar que tiene una bolsa de desecante almacenado en duras condiciones 40ºC/75% RH durante seis meses mostró estabilidad farmacéuticamente aceptable con un incremento del 0,4% al 1,2% en total de sustancias relacionadas.
Los materiales para la presente invención pueden adquirirse o prepararse por una variedad de procedimientos bien conocidos para las personas con experiencia normal en la materia. La olanzapina puede prepararse como describe Chakrabarti en la Patente de EE.UU. Nº 5.229.382 ('382), incorporado en este documento íntegramente como referencia. Es el más deseable para preparar una formulación que se disuelva rápidamente que comprende, Forma II cristalina sustancialmente pura. Dicha olanzapina de Forma II cristalina sustancialmente pura puede prepararse usando las técnicas descritas en este documento en la sección de Preparación más adelante en este documento.
Los procedimientos de caracterización del compuesto incluyen, por ejemplo, análisis de modelo de polvo de rayos x, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis volumétrico para agua, y análisis RMN -H^{1} para contenido de disolvente.
Las formulaciones se estudiaron para asegurar que la Forma II polimórfica era sustancialmente pura usando polarización Cruzada con RMN^{13}C/ángulo mágico de rotación (CP/MAS). Se obtuvieron espectros usando un espectrómetro Varian Unity 400MHz que funciona a una frecuencia de carbono de 100,577 MHz y equipado con un completo accesorio para sólidos y sondas Varian 5 mm o 7 mm VT CP/MAS. Las condiciones de medida se optimizaron para la Forma II de olanzapina y fueron como siguen: pulso r.f. (radio frecuencia) protón 90º 4,5 ms, tiempo de contacto 1,1 ms, tiempo de repetición del pulso 5s, frecuencia MAS 7,0 kHz, ancho de espectro 50 kHz, y tiempo de adquisición 50ms. Se referenciaron desplazamientos químicos al CH_{3} de hexametilbenceno (d= 17,3 ppm) por simple reemplazamiento. Se determinó que la Forma II polimorfa sustancialmente pura se retiene todo el procedimiento de formulación reivindicado en este documento. Por lo tanto, las formulaciones de esta invención proporcionan olanzapina de Forma II sustancialmente pura polimorfa en una formulación farmacéuticamente adecuada sin que se produzcan transformaciones polimórficas indeseadas.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos de ilustración y no han sido elaborados para limitar el ámbito de la invención reivindicada.
Preparación 1
Olanzapina de calidad técnica 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 1
En un matraz apropiado de tres bocas se añadió lo siguiente:
Dimetilsulfóxido (analítico) : 6 volúmenes
Producto intermedio 1 : 75 g
N-metilpiperazina (reactivo) : 6 equivalentes
El producto intermedio 1 puede prepararse usando procedimientos conocidos por el técnico experto. Por ejemplo, la preparación del producto intermedio 1 se enseña en la patente '382.
Se añadió una línea de aspersión de nitrógeno subsuperficial para quitar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y mantuvo a esa temperatura durante toda la duración de la reacción. Las reacciones fueron seguidas por HPLC hasta que \leq 5% del producto intermedio 1 se dejó sin reaccionar. Después de completar la reacción, se dejó enfriar el preparado lentamente a 20ºC (unas 2 horas). El preparado de la reacción se transfirió entonces a un matraz de tres bocas de fondo redondo apropiado y un baño de agua. Se añadieron moviendo a esta solución 10 volúmenes de metanol en calidad de reactivo con agitación y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente tres volúmenes de agua durante más de aproximadamente 30 minutos. El líquido de reacción se enfrió de cero a 5ºC y agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó con metanol enfriado. La torta húmeda se secó al vacío a 45ºC durante la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.
Rendimiento: 76,7%; Potencia: 98,1%
Preparación 2
Forma II
Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina de calidad técnica se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 L). El preparado se calentó a 76ºC y mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. Se permitió enfriar el preparado a 25ºC. El producto resultante se aisló usando filtración de vacío. El producto se identificó como Forma II usando análisis de polvo de rayos x.
Rendimiento: 197 g
El procedimiento descrito anteriormente para preparar la Forma II proporciona un producto farmacéuticamente adecuado que tiene potencia \geq 97%, sustancias relacionadas totales < 0,5% y un rendimiento aislado >73%.
Ejemplo 1
Una parte de la hidroxipropil celulosa se disolvió en agua purificada para formar una solución para granulación. El remanente de hidroxipropil celulosa (total 4,0% p/p del peso final del comprimido), que era de calidad extra fina, se combinó con la olanzapina (1,18% p/p), lactosa (79,32% p/p) y una parte de la crospovidona (5% p/p) en un granulador de alto cizallamiento. Todos los ingredientes fueron filtrados antes de la adición y combinado seco en el granulador. Este preparado se granuló entonces con la solución de hidroxipropil celulosa en el granulador de alto cizallamiento. Se evaluó la humedad de la granulación usando procedimientos estándar. La granulación húmeda se secó entonces en un secador de lecho fluidizado y se evaluó. El material fue añadido entonces a un mezclador de tolva de almacenado.
Los polvos escurridos constituidos por celulosa microcristalina (granular) (10% p/p), estearato magnésico (0,5% p/p), y el remanente de la crospovidona se añadieron a la granulación evaluada. El preparado se combinó y comprimió con la mecanización apropiada en un equipo de compresión de comprimidos.
Subcubierta
La hidroxipropil metilcelulosa (10% p/p) se mezcló con agua purificada para formar una solución. Los comprimidos principales se dividieron en secciones iguales aproximadamente y recubrieron con un pulverizado de la solución de hidroxipropil metilcelulosa. La operación se llevó acabo en una criba de recubrimiento perforada.
Recubrimiento de los comprimidos del núcleo
El color blanco preparado (hidroxipropil metilcelulosa, polietilen glicol, polisorbato 80, y dióxido de titanio) se mezcló con agua purificada para formar la suspensión de cubierta. Los comprimidos subcubiertos se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron con pulverizado con la suspensión de cubierta descrita anteriormente. La operación se llevó a cabo en una criba de recubrimiento perforada.
Los comprimidos recubiertos fueron espolvoreados ligeramente con cera carnauba e impresos con la identificación apropiada.
Ejemplo 2
El procedimiento sustancialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 1 fue repetido usando los siguientes ingredientes para proporcionar formulaciones de comprimidos farmacéuticamente adecuadas que contienen 1, 2,5, 5, 7,5 y 10 mg de olanzapina, respectivamente, por comprimido:
1 mg de olanzapina por comprimido 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombres de Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo
Olanzapina 1,0
Otros Ingredientes
Lactosa 67,43
Hidroxipropil celulosa 3,40
Crospovidona 4,25
Celulosa microcristalina 8,50
Estearato magnésico 0,42
Subcubierta
Hidroxipropil metilcelulosa 1,70
Cubierta
Preparado de color blanco 3,47
Brillo
Cera Carnauba trazas
Impresión
Tinta azul comestible trazas 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos de 2,5 mg de Olanzapina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombres de Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo
Olanzapina 2,5
Otros Ingredientes
Lactosa 102,15
Hidroxipropil celulosa 5,20
Crospovidona 6,50
Celulosa microcristalina 13,00
Estearato magnésico 0,65
Subcubierta
Hidroxipropil metilcelulosa 2,60
Cubierta
Preparado de color blanco 5,30
Brillo
Cera Carnauba trazas
Impresión
Tinta azul comestible trazas
Comprimidos de 5,0 mg de Olanzapina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombres de Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo
Olanzapina 5,00
Otros Ingredientes
Lactosa 156,00
Hidroxipropil celulosa 8,00
Crospovidona 10,00
Celulosa microcristalina 20,00
Estearato magnésico 1,00
Subcubierta
Hidroxipropil metilcelulosa 4,00
Cubierta
Preparado de color blanco 8,16
Brillo
Cera Carnauba trazas
Impresión
Tinta azul comestible trazas 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos de 7,5 mg de Olanzapina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombres de Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo
Olanzapina 7,50
Otros Ingredientes
Lactosa 234,00
Hidroxipropil celulosa 12,00
Crospovidona 15,00
Celulosa microcristalina 30,00
Estearato magnésico 1,50
Subcubierta
Hidroxipropil metilcelulosa 6,00
Cubierta
Preparado de color blanco 12,24
Brillo
Cera Carnauba trazas
Impresión
Tinta azul comestible trazas
Comprimidos de 10,0 mg de Olanzapina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombres de Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo
Olanzapina 10,00
Otros Ingredientes
Lactosa 312,00
Hidroxipropil celulosa 16,00
Crospovidona 20,00
Celulosa microcristalina 40,00
Estearato magnésico 2,00
Subcubierta
Hidroxipropil metilcelulosa 8,00
Cubierta
Preparado de color blanco 16,32
Brillo
Cera Carnauba trazas
Impresión
Tinta azul comestible trazas

Claims (16)

1. Una formulación oral sólida que comprende olanzapina en la que la formulación está cubierta con un polímero seleccionado entre hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa sódica, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, dimetilaminoetil metacrilato, copolímero del éster del ácido metil acrilato, copolímero etil acrilatometil metacrilato, metil celulosa, y etil celulosa, con la condición de que la cubierta de polímero esté libre de polietilen glicol.
2. Una formulación oral sólida recubierta según la reivindicación 1 que comprende olanzapina como un ingrediente activo íntimamente mezclado con un agente de carga, aglutinante, disgregante, un aglutinante seco para asegurar la adecuada friabilidad y un lubricante.
3. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la cubierta polimérica se selecciona entre el grupo constituido por hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa.
4. Una formulación según la reivindicación 3 en la que la cubierta polimérica es hidroxipropilmetil celulosa.
5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que la cubierta polimérica está libre de propilen glicol.
6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el agente de carga es lactosa.
7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el aglutinante es hidroxipropil celulosa y el disgregante es crospovidona.
8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la que el aglutinante seco es celulosa microcristalina.
9. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que el lubricante es estearato magnésico.
10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que la hidroxipropil metilcelulosa es una subcubierta que está además cubierta con una cubierta de película de dispersión acuosa.
11. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que la formulación sólida se imprime usando una tinta comestible.
12. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la que la formulación comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3% p/p de olanzapina; entre aproximadamente 69,5 y aproximadamente 87,5% p/p de lactosa; entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 4,5% p/p de hidroxipropil celulosa; entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6% p/p de crospovidona; entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11% p/p de celulosa microcristalina; y entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 1% de estearato magnésico.
13. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la que la formulación sólida es un comprimido.
14. Una formulación según la reivindicación 13 en la que cada comprimido proporciona una dosis de olanzapina seleccionada entre un grupo constituido por 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 y 20 mg.
15. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la que olanzapina es una Forma II polimorfa sustancialmente pura que tiene un modelo de difracción de polvo de rayos x típico como se representa en los siguientes espaciados interplanares:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d  (A)\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr 
5,1251\cr}
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 4,9874\cr  4,7665\cr  4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr 
4,141\cr  3,9873\cr  3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr 
3,2516\cr  3,134\cr  3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr 
2,8102\cr  2,7217\cr  2,6432\cr 
2,6007\cr}
16. Una formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por psicosis, esquizofrenia, un trastorno esquiziforme, ansiedad banal, un trastorno gastrointestinal, y manía aguda.
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