DE69634053T2

DE69634053T2 - Oral anzuwendende Arzneizusammensetzung enthaltend 2-Methyl-thienobenzodiazepin

Info

Publication number: DE69634053T2
Application number: DE69634053T
Authority: DE
Inventors: George Randall Indianapolis Cochran; Tommy Clifford Indianapolis Morris
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2016-03-23
Also published as: LT97149A; JPH11502848A; DE19681287T1; EP1093815B1; MX9707186A; DK109097A; EP0733367B1; RO118370B1; US5919485A; TW426526B; ES2232379T3; CO4700474A1; EA199700260A1; AU696601B2; CN1179102A; TR199701018T1; US7229643B2; US6190698B1; NZ306111A; SI0733367T1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte pharmazeutische elegante Tablettenformulierung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3,b][1,5]benzodiazepin, das hierin als Olanzapin bezeichnet wird, und Verfahren zu deren Herstellung.
Olanzapin hat bei der Behandlung psychotischer Patienten viel versprochen und wird derzeit zu diesem Zweck evaluiert. Bestimmte Tablettenformulierungen von Olanzapin sind bekannt, wie dies in US 5 229 382 A beschrieben ist. In Anbetracht der feuchtigkeitsempfindlichen metastabilen Natur von Olanzapin, dessen Tendenz zu einer unerwünschten Verfärbung der bekannten Tablettenformulierungen und der überraschend starken Wirksamkeit von Olanzapin, besteht aber noch immer der Wunsch nach verbesserten oralen Formulierungen.
Hier schafft die vorliegende Erfindung nun Abhilfe durch eine pharmazeutisch elegante feste orale Formulierung, die Olanzapin in innigem Gemisch mit einem Streckmittel – Füllstoff –, einem Bindemittel, einem Zerfallhilfsstoff, einem trockenen Bindemittel zur Sicherstellung einer geeigneten Brechbarkeit und einem Gleitmittel enthält, wobei diese feste orale Formulierung mit einem Polymer beschichtet ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylsäurecopolymer, Ethacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose.
Besonders bevorzugt enthält die Polymerbeschichtung kein Polyethylenglycol.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch eleganter stabiler fester orale Formulierungen von Olanzapin, die eine Polymerbeschichtung aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylatsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose, welche hergestellt ist durch eine wässrige Nassgranulation unter hohen Scherkräften und eine Wirbelschichttrocknung.
Olanzapin ist zwar eine starke Verbindung mit einer vielversprechenden Wirksamkeit zur Verwendung bei der Behandlung psychotischer Patienten, tendiert aber zu einer Metastabilität, zeigt eine pharmazeutisch unerwünschte Verfärbung und muss sorgfältig formuliert werden, um eine Homogenität der fertigen festen Formulierung sicher zu stellen.
Es wurde nun erkannt, dass sich Olanzapin dann unerwünscht verfärbt, wenn es mit bestimmten Hilfsstoffen einschließlich Pulvermischungen in Kontakt kommt. Weiter wird diese Verfärbung noch verstärkt durch umgebende Luftbedingungen, erhöhte Temperaturen und feuchte Umgebungen.
Das Phänomen einer Verfärbung kann zwar keine Erhöhung der Menge und Anzahl der gesamten Begleitsubstanzen hervorrufen, doch wird das damit verbundene bräunliche und gesprenkelte Aussehen aus kommerziellen Gründen allgemein als pharmazeutisch nicht annehmbar erachtet. Des Weiteren ist eine solche Verfärbung besonders dann störend, wenn eine Tablettenformulierung an einen psychotischen Patienten verabreicht werden soll, der durch ein so verändertes Aussehen seiner Medikation besonders beunruhigt wird.
Es wurde nun erkannt, dass eine Beschichtung der festen oralen Formulierung mit einem aus der Gruppe ausgewählten Polymer, welche besteht aus Hydroxypropylmethycellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrroli don, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylatsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose, als eine Beschichtung oder Unterbeschichtung in der Formulierung für eine gleichförmige, physikalisch stabile und wirksame Verhinderung des Phänomens einer unerwünschten Verfärbung sorgt. Diese Formulierung liegt in ihrer bevorzugtesten Ausführungsform in Form einer Tablette vor, kann jedoch genauso gut auch eine Granulatformulierung oder dergleichen sein.
Die am meisten bevorzugten Polymerbeschichtungen beruhen auf Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose. Eine besonders bevorzugte Polymerbeschichtung basiert auf Hydroxypropylmethylcellulose.

Besonders bevorzugt ist eine Formulierung, welche die stabilste wasserfreie Form von Olanzapin enthält, die hierin als Form II bezeichnet wird. Andere Formen von Olanzapin kommen aber ebenfalls in Betracht. Die Form II hat ein typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver, welches die folgenden Interplanarabstände aufweist:

d (A)	d (A) (Fortsetzung)
10,2689	3,9873
8,577	3,7206
7,4721	3,5645
7,125	3,5366
6,1459	3,3828
6,071	3,2516
5,4849	3,134
5,2181	3,0848
5,1251	3,0638
4,9874	3,0111
4,7665	2,8739
4,7158	2,8102
4,4787	2,7217
4,3307	2,6432
4,2294	2,6007
4,141

Im folgenden ist ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für die Form II angegeben, wobei d die Interplanarabstände bedeutet und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten zeigt:

d (A)	I/I₁
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12

6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Die hierin dargestellten Röntgenbeugungsmuster sind bestimmt worden mittels des D5000 Pulverröntgendiffraktometers von Siemens mit einer Bestrahlungsquelle von Kupfer K_α der Wellenlänge λ = 1,541.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält als Wirkstoff vorzugsweise eine im Wesentlichen reine Form II.
Unter im Wesentlichen rein wird hierin eine Form II verstanden, die weniger als etwa 5% einer unerwünschten polymorphen Form von Olanzapin enthält, welche hierin als unerwünschte Form bezeichnet wird, und die vorzugsweise weniger als etwa 2% an unerwünschter Form und insbesondere weniger als etwa 1% an unerwünschter Form aufweist. Weiter bezieht sich die Angabe im Wesentlichen rein auf eine Form II, die weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen enthält, wobei unter Begleitsubstanzen unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser zu verstehen sind. Insbesondere enthält eine im Wesentlichen reine Form II vorzugsweise weniger als etwa 0,05% Acetonitril und bevorzugter weniger als etwa 0,005% hiervon. Weiter enthält die Form II vorzugsweise weniger als 0,5% assoziiertes Wasser.
Der hierin verwendete Ausdruck Säuger bezieht sich auf die Klasse der Säugetiere der höheren Vertebraten. Der Ausdruck Säuger beinhaltet somit auch den Menschen. Der hierin verwendete Ausdruck Behandlung beinhaltet auch eine Prophylaxe des jeweils angegebenen Zustands oder eine Verbesserung oder Eliminierung eines einmal aufgetretenen Zustands.
Die Form II ist die stabilste bekannte wasserfreie Form von Olanzapin und daher für die kommerzielle Entwicklung pharmazeutisch eleganter Formulierungen wichtig. Olanzapin kann in Gegenwart bestimmter Lösemittel und Hilfsstoffe eine unerwünschte Kristallform bilden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist es daher höchst erwünscht, die jeweilige Formulierung unter Anwendung eines Verfahrens herzustellen, die keine Auflösung der Olanzapinsubstanz erfordert. Die gewünschte Form II kann durch Behandlung mit beispielsweise Methylenchlorid auch in weniger erwünschte polymorphe Formen umgewandelt werden. Ferner ist zu bemerken, dass beispielsweise ein Kontakt der Olanzapinsubstanz mit Polyethylenglycol zu einer unerwünschten Verfärbung führt, und zwar insbesondere unter feuchten Bedingungen.
Es wird angenommen, dass eine Direktverpressung einer trockenen Mischung oder ein trockenes Granulierverfahren zur Herstellung fester oraler Formulierungen mit größerer Wahrscheinlichkeit zu einer schlechteren Gleichförmigkeit der jeweiligen Dosierung führen. Olanzapin ist aber ein von Natur aus starker Wirkstoff, was eine beständige Gleichförmigkeit der Wirkstoffdosis unerlässlich macht. Erfindungsgemäß wurde daher nun erkannt, dass eine wässrige Nassgranulierung unter hoher Scherwirkung unter einer Wirbelschichttrocknung die wirksamste Methode ist, um pharmazeutisch elegante stabile orale Formulierungen von Olanzapin herzustellen.
Nicht beschichtete Tabletten, die bei Umgebungsbedingungen – etwa 23°C und 40% relative Feuchtigkeit – in braunen Flaschen aus hochdichtem Polyethylen gelagert werden, zeigen nach 24 Monaten noch keine Anzeichen einer Verfärbung. Wird die Flasche aber geöffnet, so dass die Tabletten Umgebungsbedingungen einer freien Luft ausgesetzt sind, dann kommt es innerhalb von fünf Tagen zu einer Verfärbung.
Dies wird anhand einer neuen festen oralen Formulierung gezeigt, die hergestellt wird unter Verwendung einer Unterbeschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose und einer weißfarbigen Beschichtung. Diese neue Formulierung verfärbt sich nicht nach 90 Tagen bei Lagerung in einem offenen Schälchen bei 40°C, 60°C, 40°C/75% RF, Umgebungstemperatur mit 75% RF oder Umgebungstemperatur mit 85% RF. Die Beschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, welche frei von Polyethylengycol ist, ist daher zur Sicherstellung bevorzugt, dass es auf der Oberfläche der Tablette zu keiner Verfärbung kommt. Sie sorgt für eine wirksame Sperre zur weißfarbenen Schicht, die ein annehmbares Mittel zur Bedruckung und farblichen Gestaltung des Produkts darstellt. Weiter sorgt die Beschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose für eine ausreichende Sperre zur Verhinderung einer Verfärbung, welche auf das in der weißfarbenen Schicht enthaltene Polyethylenglycol zurückzuführen wäre. Es sind auch alternative weiße Filmbeschichtungsformulierungen geprüft worden, die alternative Weichmacher enthalten. Durch keine dieser Formulierungen konnte aber eine Verfärbung bei allen Testbedingungen nach einer Lagerung von 90 Tagen verhindert werden. Eine Beschichtung oder Unterbeschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose ist daher eine überraschende und wichtige Komponente pharmazeutisch eleganter fester oraler Formulierungen von Olanzapin.
Das jeweilige Verdünnungsmittel oder Streckmittel sollte so gewählt werden, dass sich eine Erhöhung des Tablettenvolumens ergibt. Der Fachmann kann auf bekannte Methoden zurückgreifen, um ein Streckmittel zu wählen, welches für die gewünschte Härte, Brechbarkeit und Zerfallszeit sorgt, die für eine pharmazeutische Anwendung notwendig ist. Das Streckmittel soll so gewählt werden, dass sich eine Tablette ergibt, welche die vom Patienten gewünschten Eigenschaften aufweist und auch mit den jeweiligen regulatorischen Vorschriften konform ist.
Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Streckmittel ist Lactose. Für solche Formulierungen sind verschiedene Formen von Lactose geeignet, wie unter anderem wasserfreie, wasserhaltige und sprühgetrocknete Formen. Die am meisten bevorzugte Lactoseform kann auf Grundlage der erwünschten Auflösung, Inhaltsgleichförmigkeit, Härte, Brüchigkeit und Zerfallszeit ausgewählt werden. Der Fachmann kennt die regulatorischen Vorschriften bezüglich Härte, Brüchigkeit und Zerfallszeit und kann die Verdünnungsmittel und Streckmittel daher unter Anwendung bekannter Techniken so einstellen, dass sich die gewünschten physikalischen Eigenschaften ergeben.
Die Formulierung sollte für die Stufe der Granulierung auch ein Bindemittel enthalten. Auch hier kann der Fachmann auf Basis der akzeptablen Viskosität und gewünschten Hydration ein geeignetes Bindemittel auswählen. Hydroxypropylcellulose ist als Bindemittel für die Stufe der Granulierung jedoch besonders bevorzugt. Die Teilchengröße der hierfür zu verwendenden Hydroxypropylcellulose kann schwanken, Eine feinteilige Hydroxypropylcellulose ist für die meisten beanspruchten Formulierungen jedoch besonders bevorzugt.
Die jeweils gewünschte Formulierung enthält auch ein Zerfallhilfsmittel zur Verwendung bei der Granulierung und auch bei fließfähigen Pulvern, um den Zerfallprozess zu erleichtern. Zu diesem Zweck ist eine Vielfalt an Sorten solcher Mittel erhältlich, woraus auf Basis der akzeptablen Batchvariabilität jeweils ausgewählt werden kann. Ein besonders bevorzugtes Zerfallhilfsmittel ist Crospovidon. Eine feine Sorte an Crospovidon sorgt für eine besonders wünschenswerte Konsistenz zwischen den verschiedenen Ansätzen.
Ferner kann der Fachmann auch geeignete Trockenbindemittel durch bekannte Verfahren auswählen. Diese Auswahl soll so getroffen werden, dass sich eine zufriedenstellende Brüchigkeit bzw. Bröckeligkeit ergibt. Das bevorzugte Trockenbindemittel ist mikrokristalline Cellulose, wobei aber auch andere geeignete trockene Bindemittel gewählt werden können. Diese mikrokristalline Cellulose kann in granulärer Form vorliegen.
Der Fachmann kann auch geeignete Gleitmittel auswählen, um ein Haften und Kleben der Tabletten am Presswerkzeug zu verhindern. Ein hierfür bevorzugtes Gleitmittel ist Magnesiumstearat.
Der Fachmann kann auch leicht andere geeignete wässrige Dispersionsfilmbeschichtungen (Farbmischungen) für einen Auftrag über der Hydroxypropylmethylcelluloseschicht auswählen. Typischerweise ist die Farbmischung ein trockenes Gemisch von Bestandteilen, das sich in Wasser dispergieren und als wässrige Dispersion durch Filmbeschichtung auf feste Formulierungen aufbringen lässt. Ein Beispiel für eine typische Farbmischung enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid.
Dem Fachmann ist eine Vielzahl essbarer Farben bekannt, die zum Bedrucken der fertigen Formulierungen geeignet sind. Eine typische essbare Farbe dieser Art, die gelegentlich auch Tinte genannt wird, besteht beispielsweise aus Schellack, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid und FD & C Blue.
Die feste Formulierung wird am bevorzugtesten mit Hydroxypropylmethylcellulose grundbeschichtet, dann mit einer Farbbeschichtung versehen und schließlich mit einer essbaren Farbe bedruckt. Schließlich kann die feste Formulierung auch noch mittels üblicher Verfahren poliert werden, wie beispielsweise mit Carnaubawachs, falls dies gewünscht ist.
Olanzapin ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die tatsächlich benötigte Dosis in Abhängigkeit vom zu behandelnden Zustand verabreicht wird. Zur Behandlung erwachsener Menschen eignen sich beispielsweise Dosierungen von etwa 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und am bevorzugtesten 1 bis 20 mg, pro Tag. Eine Dosierung einmal pro Tag ist normalerweise ausreichend, obgleich auch unterteilte Dosen verabreicht werden können. Zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems ist ein Dosierungsbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise von 1 bis 20 mg, pro Tag geeignet. Die radioaktiv markierte Form II von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3,b][1,5]benzodiazepin kann in der Saliva detektiert und hierdurch potentiell in Patienten verfolgt werden, um die jeweilige Compliance zu ermitteln.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung ist eine feste orale Formulierung, die etwa 1 bis etwa 20 mg Olanzapin als Wirkstoff enthält und mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet ist. Speziell bevorzugt ist eine orale Formulierung, die 1 bis 20 mg einer wasserfreien Form II von Olanzapin als Wirkstoff enthält, sofern diese feste orale Formulierung mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet ist.
Am meisten bevorzugt ist eine feste orale Formulierung, welche in Verpackungsmaterialien enthalten ist, die die jeweilige Formulierung vor Feuchtigkeit und Licht schützen. Zu Beispielen für geeignete derartige Verpackungsmaterialien gehören braun gefärbte Flaschen aus hochdichtem Polyethylen, braun gefärbte Glasflaschen und andere Behältnisse aus einem Material, das den Durchtritt von Licht hemmt. Besonders bevorzugt enthält das Verpackungsmaterial auch eine Trockenmittelpackung. Das Behältnis kann mit einer Aluminiumfolie verschlossen werden, um für den gewünschten Schutz und eine Aufrechterhaltung der Stabilität des Produkts zu sorgen.
Eine Untersuchung von mit Hydroxypropylmethylcellulose grundbeschichteten Tabletten in einer eine Trocknungsmittelpackung enthaltenden braun gefärbten Flasche, welche unter extremen Bedingungen bei 40°C und 75% RF – relative Luftfeuchtigkeit – während 6 Monaten gelagert wird, ergibt eine pharmazeutisch annehmbare Stabilität mit einer Zunahme von 0,5% bis etwa 1,2% an gesamten Begleitsubstanzen.
Die erfindungsgemäß benötigten Materialien können im Handel bezogen oder durch eine Reihe an Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Olanzapin kann beispielsweise gemäß US 5 229 382 A von Chakrabarti hergestellt werden, wobei dieses Dokument hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt ist. Am meisten bevorzugt ist die Herstellung einer sich rasch auflösenden Formulierung, welche im Wesentlichen eine reine kristalline Form II enthält. Eine solche und im Wesentlichen reine kristalline Form von Olanzapin lässt sich unter Anwendung von Techniken herstellen, wie sie im Folgenden unter den die Herstellungen betreffenden Abschnitten beschrieben sind.
Zu den Charakterisierungsverfahren für den erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoff gehören beispielsweise eine Röntgenmusteranalyse am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Diffe rentialabtastkalorimetrie (DSC), titrametrische Analyse auf Wasser und H¹-NMR Analyse auf Lösemittelgehalt.
Die Formulierungen werden zur Sicherstellung, dass das Polymorph der Form II im Wesentlichen rein ist, mittels ¹³C Querpolymerisation/Magic Angle Spinning NMR (CP/MAS) untersucht. Die Spektren werden dabei mittels eines Varian Unity 400 MHz Spektrometers erhalten, das mit einer Kohlenstoffquelle von 100,577 MHz arbeitet und mit einer vollständigen Feststoffdatenbank sowie mit Varian 5 mm oder 7 mm VT CP/MAS Sonden ausgerüstet ist. Die Messbedingungen sind für die Form II von Olanzapin optimiert und wie folgt: 90° Protonen r. f. Puls 4,5 ms, Kontaktzeit 1,1 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS Frequenz 7,0 kHz, Spektralbreite 50 kHz und Akquisitionszeit 50 ms. Die chemischen Verschiebungen sind auf das CH₃ von Hexamethylbenzol (d = 17,3 ppm) durch Probenaustausch bezogen. Hierbei ergibt sich, dass das im Wesentlichen reine Polymorph der Form II während des hierin beanspruchten gesamten Formulierungsverfahrens erhalten bleibt. Die erfindungsgemäßen Formulierungen ergeben durch das darin enthaltene Polymorph von Olanzapin in der im Wesentlichen reinen Form II daher eine pharmazeutisch elegante Formulierung, ohne dass es dabei zu einer unerwünschten Polymorphtransformation kommt.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, durch welche der Schutzumfang der Erfindung aber in keiner Weise beschränkt werden soll.
Herstellung 1
Olanzapin mit technischer Reinheit
Zwischenprodukt 1
Ein geeigneter Dreihalskolben wird mit folgenden Bestandteilen versetzt:

Dimethylsulfoxid (analytisch rein) 6 Volumenteile

Zwischenprodukt 1 75 g

N-Methyfpiperazin (reagenzrein) 6 Äquivalente
Das Zwischenprodukt 1 kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden. Diese Herstellung wird beispielsweise in US 5 229 382 A beschrieben.
Unter die Oberfläche wird eine Leitung zum Spülen mit Stickstoff eingeführt, um hierdurch den während der Reaktion gebildeten Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion wird auf 120°C erhitzt und während der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen werden solange mit HPLC verfolgt, bis nur noch ≤ 5% des Zwischenprodukts 1 in nicht umgesetzter Form verbleiben. Nach beendeter Reaktion lässt man das Gemisch langsam auf 20°C abkühlen (etwa 2 h). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalskolben gegeben, der sich in einem Wasserbad befindet. Hierauf wird die darin befindliche Lösung unter Rührung mit 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit versetzt und die Reaktion 30 min bei 20°C gerührt. Sodann werden 3 Volumina Wasser langsam während etwa 30 min zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0°C bis 5°C gekühlt und während 30 min gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, und der nasse Filterkuchen wird mit kaltem Methanol gewaschen. Sodann wird der nasse Kuchen unter Vakuum bei 45°C über Nacht getrocknet. Hierauf wird das Produkt als technisches Olanzapin indentifiziert.
Ausbeute 76,7%, Stärke 98,1%
Herstellung 2
Form II
Eine Probe von 270 g des technisch reinen 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyf)-10H-thieno[2,3,b][1,5]benzodiazepins wird in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l) suspendiert. Das Gemisch wird auf 76°C erhitzt und während 30 min auf 76°C gehalten. Sodann lässt man das Gemisch auf 25°C abkühlen. Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert. Hierauf wird das Produkt mittels Röntgenanalyse am Pulver als Form II identifiziert.
Ausbeute: 197 g
Das oben zur Herstellung der Form II beschriebene Verfahren ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Reinheit von ≥ 97%, einer Gesamtmenge an Begleitsubstanzen von unter 0,5% und einer isolierten Ausbeute von über 73%.
Beispiel 1
Ein Teil der Hydroxypropylcellulose wird in gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung zur Granulation gelöst. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0% G/G des Tablettenendgewichts), welche eine extra feine Qualität darstellt, wird mit dem Olanzapin (1,18% G/G), der Lactose (79,32% G/G) und einem Teil des Crospovidons (5% G/G) in einem Granulator mit hoher Scherkraft vereinigt. Alle Bestandteile werden vor der Zugabe zur Sicherheit gesiebt und trocken im Granulator vermischt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit der Hydroxypropylcelluloselösung im Granulator unter hohen Scherkräften granuliert. Die Granulation wird in üblicher Weise auf eine bestimmte Größe eingestellt. Dieses nasse Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und einer Größeneinstellung unterzogen. Sodann wird das Material in die Trommel eines Taumelmischers gegeben.
Hierauf werden die laufenden Pulver, die aus mikrokristalliner Cellulose (granulär) (10% G/G), Magnesiumstearat (0,5% G/G) und dem Rest des Crospovidons bestehen, zum größeneingestellten Granulat gegeben. Das Gemisch wird gemischt und dann mit einem geeigneten Werkzeug auf einer Tablettiermaschine verpresst.
Grundbeschichtung
Man vermischt Hydroxypropylmethylcellulose (10% G/G) mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung. Tablettenkerne werden in etwa gleiche Sektionen geteilt und mit der Hydroxypropylmethyl celluloselösung sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt.
Beschichtung der Tablettenkerne
Eine weiße Farbmischung (Color Mixture White) auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Beschichtungssuspension vermischt. Grundbeschichtete Tabletten werden in etwa gleiche Sektionen aufgeteilt und mit der soeben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird in einer perforierten Beschichtungspfanne durchgeführt.
Die beschichteten Tabletten werden leicht mit Carnaubawachs bestäubt und dann mit einer geeigneten Identifizierung versehen.
Beispiel 2
Das im Wesentlichen im obigen Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der folgende Inhaltsstoffe zwecks Herstellung pharmazeutisch eleganter Tablettenformulierungen wiederholt, die jeweils 1, 2,5, 5, 7,5 und 10 mg Olanzapin pro Tablette enthalten.
1 mg Olanzapin pro Tablette
2,5 mg Olanzapin pro Tablette
5,0 mg Olanzapin pro Tablette
7,5 mg Olanzapin pro Tablette
10,0 mg Olanzapin pro Tablette

Claims

Feste orale Formulierung, die Olanzapin enthält, wobei diese Formulierung mit einem Polymer beschichtet ist, das ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylat/Methacrylatsäureestercopolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose, mit der Maßgabe, dass die Polymerbeschichtung frei von Polyethylenglycol ist.
Beschichtete feste orale Formulierung nach Anspruch 1, die Olanzapin als Wirkstoff innig vermischt mit einem Füllstoff, einem Bindemittel, einem Zerfallhilfsstoff, einem trockenen Bindemittel zur Sicherstellung der geeigneten Bröckeligkeit und einem Gleitmittel enthält.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Polymerbeschichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose.
Formulierung nach Anspruch 3, worin die Polymerbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Polymerbeschichtung freie Form Propylenglycol ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Füllstoff Lactose ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Bindemittel Hydroxypropylcellulose und der Zerfallhilfsstoff Crospovidon ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das trockene Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Hydroxypropylmethylcellulose eine Grundbeschichtung ist, die weiter mit einer wässrigen Dispersionsfilmbeschichtung beschichtet ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die feste Formulierung mittels einer essbaren Farbe bedruckt ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Formulierung etwa 1 bis etwa 3% G/G Olanzapin, etwa 69,5 bis etwa 87,5% G/G Lactose, etwa 3,5 bis etwa 4,5% G/G Hydroxypropylcellulose, etwa 4 bis etwa 6% G/G Crospovidon, etwa 9 bis etwa 11% G/G mikrokristalline Cellulose und etwa 0,25 bis etwa 1% Magnesiumstearat enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die feste Formulierung eine Tablette ist.
Formulierung nach Anspruch 13, worin jede Tablette eine Olanzapindosis bereitstellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 und 20 mg.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Olanzapin ein im Wesentlichen reines Polymorph der Form II ist, das ein typisches Rötgenbeugungsmuster am Pulver aufweist, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände gezeigt ist. d (Å) d (Å) (Fortsetzung) 10,2689 3,9873 8,577 3,7206 7,4721 3,5645 7,125 3,5366 6,1459 3,3828 6,071 3,2516 5,4849 3,134 5,2181 3,0848 5,1251 3,0638 4,9874 3,0111 4,7665 2,8739 4,7158 2,8102 4,4787 2,7217 4,3307 2,6432 4,2294 2,6007 4,141
Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Psychose, Schizophrenie, einer schizophrenen Störung, schwachen Angstzuständen, einer gastrointestinalen Störung und akuter Manie.