-
Die Erfindung betrifft die Verwendung
von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,
im Folgenden als Olanzapin bezeichnet, zur Herstellung eines Arzneimittels
für die
Behandlung von Autismus und mentaler Retardation.
-
Autismus und mentale Retardation
sind ernsthaft unfähig
machende Zustände,
wofür es
bisher nur unzureichende Behandlungsmöglichkeiten gibt. Ein an Autismus
leidender Patient hat eine tiefgreifende und andauernd geschädigte Kontakt-
und Kommunikationsstörung.
Die Kommunikationsstörung
ist sowohl ausgeprägt
als auch dauernd vorhanden. Der autistische Patient leidet an eingeschränkten repetitiven
und stereotypen Verhaltensmustern, Interessen und Aktivitäten, die
nicht funktional und/oder abnormal sind in ihrer Intensität und/oder
ihrem Herd. Ferner zeigen sich beim juvenilen Patienten, der jünger ist
als drei Jahre, Verzögerungen
auf wenigstens einem der folgenden Bereiche: soziale Kontakte, in
der sozialen Kommunikation verwendete Sprache oder symbolische oder
imaginative Gestik.
-
Der an mentaler Retardation leidende
Patient verfügt über eine
unterdurchschnittliche allgemeine intellektuelle Entwicklung. Sowohl
die mentale Retardation als auch der Autismus können Schwächezustände sein, die in schweren Fällen eine
Unterbringung in Anstalten erfordern können.
-
Es ist bekannt, dass Olanzapin eine
antipsychotische Wirksamkeit entfalten kann, sodass es derzeit bezüglich dieser
Anwendungsmöglichkeit
untersucht wird. Olanzapin ist eine bekannte Verbindung, über welche
in
US 5 229 382 A berichtet
wird, dass sie geeignet sein soll zur Behandlung von Schizophrenie,
schizophrenen Störungen,
akuter Manie, schwachen Angstzuständen und Psychosen. Es war
bisher aber nicht bekannt, dass Olanzapin auch zur Behandlung von
Autismus und mentaler Retardation brauchbar sein könnte. Vielmehr
wurde erst jetzt erkannt, dass Olanzapin zur Behandlung von Autismus
und/oder mentaler Retardation angewandt werden kann. Olanzapin könnte daher
einem lange empfundenen Bedürfnis
nach Behandlungsmöglichkeiten
abhelfen, die ein günstiges
Sicherheitsprofil aufweisen und eine wirksame Abhilfe für Patienten
ergeben, die an Autismus und/oder mentaler Retardation leiden.
-
Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher
die Verwendung von Olanzapin oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von Autismus bei einem Säuger.
-
Weiter sorgt die vorliegende Erfindung
für die
Verwendung von Olanzapin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz
hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von mentaler
Retardation bei einem Säuger.
-
Olanzapin entspricht der folgenden
Formel
oder ist ein Säureadditionssalz
hiervon.
-
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich beim Olanzapin um die polymorphe Form II von Olanzapin
mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster,
wie es den folgenden Interplanarabständen entsricht:
| d (Å) | d
(Å) (Fortsetzung) |
| 10,2689 | 3,9873 |
| 8,577 | 3,7206 |
| 7,4721 | 3,5645 |
| 7,125 | 3,5366 |
| 6,1459 | 3,3828 |
| 6,071 | 3,2516 |
| 5,4849 | 3,134 |
| 5,2181 | 3,0848 |
| 5,1251 | 3,0638 |
| 4,9874 | 3,0111 |
| 4,7665 | 2,8739 |
| 4,7158 | 2,8102 |
| 4,4787 | 2,7217 |
| 4,3307 | 2,6432 |
| 4,2294 | 2,6007 |
| 4,141 | |
-
Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters
für die
Form II ist wie folgt, worin d die Interplanarabstände bedeuten
und I/I1 für die typischen relativen Intensitäten stehen:
-
-
Die hierin beschriebenen Röntgenbeugungsmuster
wurden mit einem Siemens D 5000 Röntgendiffraktometers am Pulver
mit einer Strahlenquelle von Kupfer Kα der
Wellenlänge λ = 1,541 Å erhalten.
-
Es ist weiter bevorzugt, dass die
polymorphe Form II von Olanzapin als im Wesentlichen reine polymorphe
Form II von Olanzapin verabreicht wird.
-
Dabei wird hierin unter im Wesentlichen
rein verstanden, dass die Form II weniger als etwa 5% der Form I,
vorzugsweise weniger als etwa 2% der Form I, und insbesondere weniger
als etwa 1% der Form I, enthält.
Ferner enthält
die im Wesentlichen reine Form II weniger als etwa 0,5% verwandte
Substanzen, wobei sich die Angabe verwandte Substanzen auf unerwünschte chemische
Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser bezieht.
Insbesondere sollte die im Wesentlichen reine Form II weniger als
etwa 0,05% Acetonitril und bevorzugter weniger als etwa 0,005% Acetonitril
enthalten. Weiter sollte die erfindungsgemäße polymorphe Form II weniger
als 0,5% assoziiertes Wasser enthalten.
-
Die nach dem in
US 5 229 382 A beschriebenen
Verfahren erhältliche
polymorphe Form wird als Form I bezeichnet und hat ein typisches
Röntgenbeugungsmuster
am Pulver im Wesentlichen wie folgt, und zwar wiederum erhalten
unter Verwendung des Röntgendiffraktometers
am Pulver von Siemens D 5000, worin d die Interplanarabstände bedeutet:
| d | d
(Fortsetzung) |
| 9,9463 | 3,8254 |
| 8,5579 | 3,7489 |
| 8,2445 | 3,6983 |
| 6,8862 | 3,5817 |
| 6,3787 | 3,5064 |
| 6,2439 | 3,3392 |
| 5,5895 | 3,2806 |
| 5,3055 | 3,2138 |
| 4,9815 | 3,1118 |
| 4,8333 | 3,0507 |
| 4,7255 | 2,948 |
| 4,6286 | 2,8172 |
| 4,533 | 2,7589 |
| 4,4624 | 2,6597 |
| 4,2915 | 2,6336 |
| 4,2346 | 2,5956 |
| 4,0855 | |
-
Ein typisches Beispiel für ein Röntgenbeugungsmuster
der Form I ist wie folgt, worin d die Interplanarabstände bedeutet
und I/I1 für die typischen relativen Intensitäten steht:
-
-
Die Röntgenbeugungsmuster am Pulver
wurden hierin mit Kupfer Kα der Wellenlänge λ = 1,541 Å erhalten.
Die in der Spalte d angegebenen Interplanarabstände sind auf Å bezogen.
Die typischen relativen Intensitäten
befinden sich in der mit I/I1 überschriebenen
Tabelle.
-
Die hierin verwendete Angabe Säuger bezieht
sich auf die Mammaliaklasse der höheren Vertebraten. Die Angabe
Säuger
beinhaltet auch einen Menschen. Die hierin verwendete Angabe Behandlung
beinhaltet eine Prophylaxe des jeweiligen Zustands oder eine Verbesserung
oder Eliminierung des Zustands nach dessen Etablierung.
-
Die hierin verwendete Angabe Autismus
bezieht sich auf eine Störung,
die in DSM-IV-R als Kategorie 299.** klassifiziert ist. Eingeschlossen
sind dabei die Kategorien 299.00 (autistische Störung), 299.80 (Asperger-Syndrom, pervasive
Entwicklungsstörung,
Rett-Syndrom) und 299.10 (disintegrative Störung in der Kindheit). Hierzu
wird beispielsweise hingewiesen auf Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, überarbeitete
4. Auflage (1994). Die Verwendung von Olanzapin zur Herstellung
eines Arzneimittels für
die Behandlung der Störung
gemäß Kategorie
299.00 (autistisches Syndrom) ist besonders bevorzugt. Die Angabe mentale
Retardation bezieht sich daher auf den Zustand, der in DSM-IV-R
charakterisiert ist durch die Kategorien 317.**, 318.** und 319.
Eingeschlossen sind hierbei die Kategorien 317 (schwache mentale
Retardation), 318.0 (mittlere mentale Retardation), 318.1 (starke
mentale Retardation), 318.2 (profunde mentale Retardation) und 319
(mentale Retardation mit einer unspezifischen Stärke). Besonders bevorzugt ist
die Verwendung von Olanzapin zur Herstellung eines Arzneimittels
für die
Behandlung der Kategorie 318.* (mittlere mentale Retardation, schwere
mentale Retardation oder profunde mentale Retardation).
-
Das DSM (diagnostisches und statistisches
Manual psychischer Störungen)-IV-R
wurde von der American Psychiatric Association herausgegeben und
beinhaltet klare Beschreibungen diagnostischer Kategorien. Selbstverständlich weiß der Fachmann,
dass es alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifikationssysteme
für pathologische
psychologische Zustände
gibt und dass diese Systeme mit fortschreitender medizinischer Wissenschaft
weiter entwickelt werden.
-
Die Ergebnisse pharmakologischer
Studien zeigen, dass Olanzapin über
eine mucarincholinerge Rezeptoraktivität verfügt. Die Verbindung ist wirksam
bei den Rezeptoren von Dopamin D-1 und D-2, was belegt wird durch
einen IC50-Wert von weniger als 1 μM in den
3H-SCH233390 (Billard et al., Life Sciences 35: 1885 (1984)) und
3H-Spiperon (Seeman et al., Nature 216: 717 (1976)) in Bindungsassays.
Ferner ist Olanzapin auch wirksam am 5-HT-2 Rezeptor und 5-HT1C
Rezeptor. Das komplexe pharmakologische Profil dieser Verbindung
liefert daher ein Arzneimittel, das zur Behandlung von Autismus
und/oder mentaler Retardation brauchbar sein kann.
-
Die Brauchbarkeit der Verbindung
zur Behandlung von Autismus und/oder mentaler Retardation kann durch
die im Folgenden beschriebenen Studien belegt werden.
-
I. Klinische Beobachtungen
-
Zur Bestimmung der Sicherheit und
Wirksamkeit von Olanzapin wird ein Doppelblind-Mulizentrum-Klinikversuch erstellt.
Die jeweiligen Patienten werden statistisch mit Olanzapin oder Placebo
versorgt. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Olanzapin
zur Behandlung von Autismus brauchbar sein kann.
-
Ferner legen die Ergebnisse dieser
Studie nahe, dass Olanzapin auch brauchbar sein kann zur Behandlung
von mentaler Retardation.
-
Olanzapin ist über einen breiten Dosierungsbereich
wirksam, wobei die tatsächlich
zu verabreichende Dosis abhängig
ist von dem zu behandelnden Zustand. Bei erwachsenen Menschen können beispielsweise Wirkstoffdosen
von 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und besonders bevorzugt
1 bis 20 mg, pro Tag verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung
ist normalerweise ausreichend, obgleich auch unterteilte Dosen verabreicht
werden können.
Für Autismus
eignet sich ein Dosierungsbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise
2,5 bis 30 mg, pro Tag. Für
mentale Retardation ist ein Dosierungsbereich von 1 bis 30 mg pro
Tag bevorzugt. Radiomarkiertes Olanzapin kann in der Salvia detektiert
werden, sodass die Verbindung in Patienten möglicherweise überwacht
werden kann, um die Compliance zu beurteilen. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung
ist eine feste orale Formulierung, die 1 bis 30 mg oder 1 bis 10
mg Olanzapin als eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthält.
-
Am bevorzugtesten ist die feste orale
Formulierung in Packmaterialien vorhanden, welche die Formulierung
vor Feuchtigkeit und Licht schützen.
Zu geeigneten Packmaterialien gehören beispielsweise bernsteinfarbene
Fläschchen
aus Polyethylen mit hoher Dichte, bernsteinfarbene Glasfläschchen
und sonstige Behältnisse,
welche aus einem Material hergestellt sind, das den Durchtritt von
Licht hemmt. Am meisten bevorzugt enthält die Verpackung ein Trockenmittelsäckchen.
Das Behältnis
kann mit einem Aluminiumfolienblister versiegelt sein, um so für den gewünschten
Schutz zu sorgen und das Produkt stabil zu halten.
-
Olanzapin wird normalerweise oral
oder durch Injektion verabreicht, und wird für diesen Zweck gewöhnlich in
Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
-
Demnach können pharmazeutische Zusammensetzungen
hergestellt werden, die Olanzapin als Wirkstoff in Verbindung mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Herstellung
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
kann unter Anwendung von Techniken erfolgen, wie sie für die Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen herkömmlich sind. Beispielsweise
wird der Wirkstoff gewöhnlich
mit einem Träger
vermischt oder mit einem Träger
verdünnt
oder in einem Träger
eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Säckchens,
eines Papiers oder eines anderen Behältnisses vorliegen kann. Dient
der Träger
als Verdünnungsmittel,
dann kann dieses ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als
Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff fungiert. Der
Wirkstoff kann an einem granulatartigen festen Träger, beispielsweise
in einem Säckchen,
adsorbiert sein. Einige Beispiele für geeignete Träger sind
Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi,
Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose,
Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat
oder Mineralöl.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
gewünschtenfalls
so formuliert sein, dass sich eine rasche, anhaltende oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
-
In Abhängigkeit vom Weg der Verabreichung,
können
die Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen des zentralen Nervensystems
formuliert sein als Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen zur
parenteralen Anwendung, Gele oder Suspensionen für eine transdermale Versorgung,
Suspensionen oder Elixiere zur oralen Anwendung oder Suppositorien.
Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen als Einheitsdosierungsform
formuliert, wobei jede Dosierung 0,25 bis 30 mg, und bevorzugter
1 bis 30 mg, des Wirkstoffs enthält.
-
Die erfindungsgemäßen Materialien können gekauft
oder zubereitet werden durch eine Reihe von Verfahren, wie sie dem
Durchschnittsfachmann bekannt sind. So kann Olanzapin beispielsweise
gemäß der Beschreibung
von Chakrabarti in
US
5 229 382 A zubereitet werden. Darüber hinaus zeigen die folgenden
Präparationen
ein Verfahren zur Herstellung des besonders bevorzugten Olanzapin-Polymorphs
der Form-II. Verfahren zur Charakterisierung der Verbindung beinhalten
beispielsweise Röntgenbeugungsanalysen
am Pulver, thermogravimetrische Analysen(TGA), Differentialabtastkalorimetrie(DSC),
titrimetrische Analysen für
Wasser und H
1-NMR Analysen für den Lösemittelgehalt.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur
weiteren Erläuterung
der Erfindung.
-
Präparation
1
Technisch reines Olanzapin
-
Zwischenprodukt 1
-
In einen geeigneten Dreihalskolben
werden die folgenden Materialien gegeben:
| Dimethylsulfoxid
(analytisch) | 6
Volumina |
| Zwischenprodukt | 75
g |
| N-Methylpiperazin(reagenzrein) | 6 Äquivalente |
-
Das Zwischenprodukt 1 kann unter
Anwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Hierzu wird beispielsweise auf
US 5 229 382 A verwiesen.
-
Es wird eine Stickstoffspülung unter
die Oberfläche
eingeführt,
um das während
der Umsetzung gebildete Ammoniak zu entfernen. Das Reaktionsgemisch
wird auf 120°C
erhitzt und während
der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen
werden solange durch HPLC verfolgt, bis nur noch ≤5% des Zwischenprodukts
1 in nicht umgesetzter Form vorhanden ist. Nach beendeter Umsetzung
lässt man
das Reaktionsgemisch langsam auf 20°C (etwa 2 h) abkühlen. Das
Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalskolben übertragen,
der sich in einem Wasserbad befindet. Die Lösung wird mit 10 Volumina reagenzreinem
Methanol versetzt und 30 min bei 20°C gerührt. Sodann werden 3 Volumina
Wasser während etwa
30 min zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0°C bis 5°C gekühlt und
30 min gerührt.
Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, und der feuchte Filterkuchen
mit kaltem Methanol gewaschen. Sodann wird der feuchte Filterkuchen
unter Vakuum über
Nacht bei 45°C
getrocknet. Das Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute:
76,7%, Stärke
98,1%
-
Präparation 2
-
Polymorphe Form II von
Olanzapin
-
Man suspendiert 270 g technisch reines
2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin
in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l). Das Gemisch wird auf 76°C erhitzt
und während
30 min auf dieser Temperatur gehalten. Sodann lässt man das Gemisch auf 25°C abkühlen. Das
erhaltene Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert. Die Identifizierung
dieses Produkts als die Form II erfolgt durch Röntgenanalyse am Pulver.
Ausbeute:
197 g.
-
Das oben beschriebene Verfahren zur
Herstellung der Form II ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt
mit einer Stärke
von ≥97%,
wobei die Gesamtmenge an verwandten Substanzen <0,5% ausmacht und die isolierte Ausbeute >73% beträgt.
-
Beispiel 1
-
Ein Teil der Hydroxypropylcellulose
wird in Wasser unter Bildung einer Lösung zur Granulation gelöst. Die
restliche Hydroxypropylcellulose (Gesamtmenge von 4,0 Gew.-% des
Gewichts der fertigen Tablette), bei welcher es sich um eine besonders
reine Cellulose handelt, wird in einem Hochleistungsgranulator mit
dem Olanzapin (1,18 Gew.-%), der Lactose (79,32 Gew.-%) und einem
Teil des Crospovidons (5 Gew.-%) vereinigt. Alle Bestandteile werden
vor der Zugabe einer Sicherheitssiebung unterzogen und trocken in
den Granulator eingemischt. Sodann wird das Gemisch im Hochleistungsgranulator
mit der Lösung
der Hydroxypropylcellulose granuliert. Das Granulat wird einer üblichen
nassen Klassierung unterzogen. Hierauf wird das feuchte Granulat
in einem Fließbetttrockner
getrocknet und wiederum klassiert. Sodann gibt man das Material
in einen Taumelmischer. Die darin laufenden Pulver, welche aus mikrokristalliner
Cellulose (granulatartig) (10 Gew.-%), Magnesiumstearat (0,5 Gew.-%)
und dem Rest des Crospovidons bestehen, werden zum klassierten Granulat gegeben.
Das Gemisch wird weiter durchmischt und dann mit einem geeigneten
Werkzeug in einer Tablettenmaschine verpresst.
-
Unterbeschichtung
-
Man vermischt Hydroxypropyhnethylcellulose
(10 Gew.-%) mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung. Tablettenkerne
werden in etwa gleiche Abschnitte unterteilt und mit der Lösung von
Hydroxypropylmethylcellulose einer Sprühbeschichtung unterzogen. Dieser
Vorgang wird in einer perforierten Beschichtungspfanne durchgeführt.
-
Beschichtung der Tablettenkerne
-
Man vermischt ein weißes Farbgemisch
(Hydroxypropyhnethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80
und Titandioxid) mit gereinigtem Wasser unter Bildung der Beschichtungssuspension.
Die mit einer unteren Beschichtung versehenen Tabletten werden in
etwa gleiche Abschnitte aufgeteilt und mit der beschriebenen Beschichtungssuspension
beschichtet. Dieses Verfahren wird wiederum in einer perforierten
Beschichtungspfanne durchgeführt.
-
Abschließend werden die beschichteten
Tabletten leicht mit Carnaubawachs bestäubt und mit einer geeigneten
Identifizierung bedruckt.
