KR19990087714A

KR19990087714A - 물질 남용의 치료 방법

Info

Publication number: KR19990087714A
Application number: KR1019980707181A
Authority: KR
Inventors: 찰스 엠. 주니어 비즐리; 커트 라스무센; 게리 디. 톨레프슨
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1999-12-27
Also published as: NZ331845A; CA2248738A1; ATE295731T1; AU2067297A; NO984196L; CN1213308A; EP1007050A1; TR199801801T2; IL126158A0; DE69733321D1; JP2000517287A; PL328924A1; EP1007050B1; BR9708037A; CZ290398A3; EP1007050A4; WO1997033586A1; NO984196D0; AU725940B2

Abstract

본 발명은 물질 남용의 치료를 요하는 환자에게 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는 물질 남용의 치료 방법을 제공한다.

Description

물질 남용의 치료 방법

역사가 기록되는 동안, 모든 사회는 기분, 생각 및 감정을 전환시키는 약물을 사용하여 왔다. 또한, 약물학의 발전은 때때로 처음에 치료 목적으로 소비된 약물에 대한 신체적 의존뿐만 아니라 불운한 습관성 의존성과 평행되었다. 따라서, 역사의 전기간동안 원하지 않는 신체적 의존성과 정신적 의존성 및 물질의 내성을 완화시키거나 결국 중단시키기 위해 시도되었다. 그러한 중독성 물질 및(또는) 정신 전환 물질의 중단을 위해 이용가능한 몇몇 치료법이 있지만, 더 안전하고 더 효과적인 치료법이 필요하다.

환자의 병원 수용이나 공공 시설 수용을 최소화시킬 수 있는 효과적인 치료를 제공하는 것이 특히 요망된다. 치료는 비중독성이어야 하고, 양호한 부작용 프로파일을 제공해야 한다. 물질 복용을 중지하기를 원하고, 원하지 않는 물질의 복용을 중지했을 때 금단 효과를 완화시키기를 원하는 환자를 도울 수 있는 방법을 제공하는것이 특히 요망된다. 상기 방법이 물질 남용의 재발 경우를 최소화시키는 것이 특히 바람직하다. 본 출원인은 올란자핀이 상기 필요들을 충족시킬 수 있는 것으로 믿는다.

올란자핀은 항정신병 활성을 제공할 수 있는 것으로 알려져 있다. 올란자핀은 공지 화합물이며 정신분열병, 정신분열병 형태 장애, 급성 조증, 완화한 불안 상태 및 정신병의 치료에 유용한 것으로서 미국 특허 제5,229,382호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,229,382호의 전문을 본원에 참고로 인용하였다. 놀랍게도 본 발명에 따라, 본 출원인은 올란자핀이 물질 남용과 그러한 원하지 않는 신체적 및(또는) 정신적 중독성 물질로부터의 금단증의 치료에 유용할 수 있음을 발견하기에 이르렀다.

본 발명은 규제 물질에 대한 의존성을 치료하기 위한 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 (이후 "올란자핀"으로 칭함)의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 약물 복용을 중단하고, 약물 금단의 부증상을 적게하고, 약물 남용을 재발하는 것을 최소화하기를 원하는 환자를 돕기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 신체적 및(또는) 정신적 중독성 물질의 남용 중지 또는 중단에 의해 야기되는 반응 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 상태의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 물질 남용의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 물질 남용의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 정신, 사고 또는 기분 전환 물질에 대한 의존성의 치료를 요하거나 그러한 치료를 원하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신, 사고 또는 기분 전환 물질에 대한 의존성을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 정신, 사고 또는 기분 전환 물질의 복용 중지를 원하는 환자를 돕는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 환자가 원하지 않는 물질의 복용을 중지했을 때 역 금단 효과를 완화시키기 위한 방법을 제공한다. 결국, 본 발명은 물질 남용의 재발 경우를 최소화시키는 방법을 제공한다.

상기 물질은 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 물질은 또한 알코올을 포함한다.

마지막으로, 본 발명은 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 알코올 금단증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 금단증의 치료 방법을 제공한다.

올란자핀은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가염이다.

올란자핀이 하기 면간격으로 나타낸 바와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체(polymorph)인 것이 특히 바람직하다.

d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007

II형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같고, 여기에서 d는 면간격을 나타내고, I/I₁은 전형적인 상대 강도를 나타낸다.

d	I/I₁
10.2689	100.00
8.577	7.96
7.4721	1.41
7.125	6.50
6.1459	3.12
6.071	5.12
5.4849	0.52
5.2181	6.86
5.1251	2.47
4.9874	7.41
4.7665	4.03
4.7158	6.80
4.4787	14.72
4.3307	1.48
4.2294	23.19
4.141	11.28
3.9873	9.01
3.7206	14.04
3.5645	2.27
3.5366	4.85
3.3828	3.47
3.2516	1.25
3.134	0.81
3.0848	0.45
3.0638	1.34
3.0111	3.51
2.8739	0.79
2.8102	1.47
2.7217	0.20
2.6432	1.26
2.6007	0.77

여기에 기재한 x-선 회절 패턴은 파장 l=1.541Å인 구리 Kα 방사선원을 갖는 시멘스(Siemens) D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 얻었다.

II형 올란자핀 동질이상체를 실질적으로 순수한 II형 올란자핀 동질이상체로서 투여하는 것이 더욱 바람직하다.

본원에서 용어 "실질적으로 순수한"은 약 5% 미만, 바람직하게는 약 2% 미만, 더 바람직하게는 약 1% 미만의 I형과 결합된 II형을 나타낸다. 또한, "실질적으로 순수한" II형은 약 0.5% 미만의 관련 물질을 함유할 것이며, 여기에서, "관련 물질"은 원하지 않는 화학적 불순물 또는 잔류 용매나 물을 의미한다. 특히, "실질적으로 순수한" II형은 아세토니트릴을 약 0.05% 미만의 함량, 더 바람직하게는 약 0.005% 미만의 함량으로 함유해야 한다. 또한, II형이 0.5% 미만의 결합수를 함유하는 것이 바람직하다.

'382 특허에 교시된 방법으로 얻을 수 있는 동질이상체는 I형으로 지정되며, 시멘스 D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 얻을 때 실질적으로 다음과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다).

d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956

I형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같고, 여기에서, d는 면간격을 나타내고, I/I₁은 전형적인 상대 강도를 나타낸다.

d	I/I₁
9.9463	100.00
8.5579	15.18
8.2445	1.96
6.8862	14.73
6.3787	4.25
6.2439	5.21
5.5895	1.10
5.3055	0.95
4.9815	6.14
4.8333	68.37
4.7255	21.88
4.6286	3.82
4.533	17.83
4.4624	5.02
4.2915	9.19
4.2346	18.88
4.0855	17.29
3.8254	6.49
3.7489	10.64
3.6983	14.65
3.5817	3.04
3.5064	9.23
3.3392	4.67
3.2806	1.96
3.2138	2.52
3.1118	4.81
3.0507	1.96
2.948	2.40
2.8172	2.89
2.7589	2.27
2.6597	1.86
2.6336	1.10
2.5956	1.73

여기에서 x-선 분말 회절 패턴은 파장 l=1.541Å의 구리 Kα를 사용하여 얻었다. 칸에서 "d"로 표시한 면간격은 Å(옹스트롬) 단위이다. 전형적인 상대 강도는 칸에서 "I/I₁"로 표시하였다.

본원에서 용어 "물질 남용"은 약물에 대한 바람직하지 않은 신체적 및(또는) 정신적 의존성을 나타낸다. 이 용어가 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 물질에 대한 의존성을 나타내는 것이 가장 바람직하다. 신체적 및(또는) 정신적 의존성을 일으키는 추가의 화합물이 또한 고려된다. 이 용어가 알코올에 대한 의존성을 나타내는 것이 더욱 바람직하다. 추가의 바람직한 태양에서 이 용어는 니코틴에 대한 의존성을 나타낸다.

본원에서 "남용 중지를 원하는 환자를 돕는"은 환자가 더 합리적인 사고를 하도록 신체적 또는 정신적 중독성 물질의 생각 전환 효과를 최소화시키는 것을 의미한다. 그러한 합리적인 사고는 당업자에게 공지되어 있는 표준 척도 또는 수단을 이용하여 판단할 수 있다.

용어 "정신, 사고 또는 기분 전환 물질" 또는 "신체적 또는 정신적 중독성"은 사고 과정을 전환시키는 물질을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 물질은 또한 원하지 않는 신체적 및(또는) 정신적 의존성이나 내성을 일으킨다. 상기 물질은 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 물질은 알코올을 포함할 수 있다. 또한, 상기 물질은 니코틴을 포함할 수 있다.

용어 "역 금단 효과"는 물질의 남용 중지 또는 중단, 또는 정신, 기분 또는 생각 전환 물질의 중단으로 야기되는 역 질환을 나타내며, 역 금단 효과는 다른 질환에 기인하지는 않는다.

본원에서 용어 "포유동물"은 고등 척추동물문의 포유강을 의미한다. 용어 "포유동물"은 사람을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 용어 "치료하는"은 지명된 질환에 감수성이 있는 환자에서의 예방, 또는 일단 확립된 질환의 개선 또는 제거를 포함한다.

본원에서 용어 "물질 남용"은 환자가 물질의 섭취로 인한 신체적인 영향으로 고통받고, 그러한 물질의 소비를 중지하지 못하거나 중지하고 싶어하지 않는 질환을 나타내며, 상기 물질의 중단을 용이하게 하기 위한 치료가 요망된다. 본원에서 용어 "알코올 남용"은 환자가 알코올 섭취로 인한 신체적인 영향으로 고통받으며, 그러한 알코올의 소비를 중지하지 못하거나 중지하고 싶어하지 않는 질환을 나타내며, 알코올의 소비 중단을 용이하게 하기 위한 치료가 요망하다.

본원에서 용어 "알코올 중독" 또는 "알코올에 대한 신체적 의존성"은 알코올의 과도한 소비로 인한 질환을 나타낸다. 알코올 중독으로 고통받는 환자는 심한 의존성이나 중독성, 및 음주와 관련된 행동의 반복된 패턴으로 확인된다. 상습적인 중독은 쉽게 알 수 있고 파괴적이며, 개인의 사회화 및 근무 능력을 저해한다. 많은 알코올 중독자들은 결혼 파탄과 해고될 수도 있는 장기간의 결근을 경험한다. 알코올 중독자들은 음주에 대해 의료적 치료를 추구할 수 있으며, 음주와 관련된 신체 손상으로 고통받을 수 있으며, 음주 운전중에 체포될 수도 있다. 결국, 알코올 중독자들은 만취하여 체포될 수 있고(있거나) 진전섬망증 또는 간경화로 인해 입원할 수도 있다.

본원에서 "알코올 금단증"은 장기간의 대량 알코올 사용의 중지 (또는 감소) 이후 발병되는 특징적인 금단증을 나타낸다. 알코올 금단증은 문헌[Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 563 (9판, 1996, McGraw Hill, New York)]에 요약되어 있다. 더 명확하게 나타내기 위해, 알코올 금단증은 DSM-IV-R [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3판 (1994)]에서 범주 291.8로서 특징지워져 있다. DSM-IV-R은 미국 정신 의학회의 명명 및 통계에 관한 특별 조사단 (the Task Force on Nomenclature and Statistics)에 의해 작성되었고, 진단 범주를 명확하게 설명하고 있다. 당업계의 기술자는 병리학상의 심리적 질환에 대한 다른 명명법, 질병 분류학 및 구분 시스템이 있으며, 이들 시스템이 의학의 발달과 함께 발전하는 것을 이해할 것이다.

과도한 알코올 소비의 중단 또는 감소는 전형적으로 알코올 금단증을 일으킨다. 알코올 금단증은 보통 알코올 섭취의 상당한 감소후 12 내지 48시간에 시작되는 알코올 금단에 동반하는 연속적인 증상 및 징후이다. 예를 들면, 그러한 증상은 진전, 허약, 발한, 위장관 증상, 혼란 증가, 수면 부족 및(또는) 심한 우울증을 포함한다. 이들 증상은 종종 임상적으로 상당한 곤란이나, 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 손상을 일으킨다. 본 발명은 가장 바람직하게는 알코올 금단에 기인하는 증상을 완화시키기 위해 사용되며, 상기 증상은 일반적인 의학적 질환으로 인한 것이 아니며, 더욱 정신 장애에서 기인하지 않는다.

본 발명은 또한 정신, 사고 또는 기분 전환 물질의 금단의 부정적인 증상을 완화시키며, 상기 증상은 일반적인 의학적 질환으로 인한 것이 아니며, 더욱 정신 장애에서 기인하지 않는다.

본 발명의 방법은 지속된 금주를 보장하도록 교육 및(또는) 행동 변경 프로그램과 함께 관리하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법은 또한 상기한 프로그램 과정에 걸쳐 알코올 금단증을 경험하는 환자를 경감시킴으로써 그러한 프로그램에 매우 유익하다. 따라서, 프로그램은 교육 및 행동 변경 목적에 집중하고, 프로그램 비완료의 발생을 더욱 감소시킴으로써 더 효과적일 수 있다.

약물 연구의 결과는 올란자핀이 무스카린 콜린작동성 수용체 활성을 갖는 것을 보여준다. 이 화합물은 3H-SCH233390 결합 분석[빌라드(Billard) 등, Life Sciences 35: 1885 (1984)]과 3H 스피페론 결합 분석[시맨(Seeman) 등, Nature 216: 717 (1976)]에서 각각 1uM 미만의 IC50으로 나타나는 바와 같이 도파민 D-1 및 D-2 수용체에 대해 활성이다. 또한, 올란자핀은 5-HT-2 수용체 및 5-HT1C 수용체에 대해 활성이다. 이 화합물의 복합 약물 프로파일은 환자가 의존성을 일으킨 물질의 사용 중지 및 중단에 따른 질환의 치료에 유용할 수 있는 의약을 제공한다. 또한, 이 화합물의 복합 약물 프로파일은 남용 주기의 영구화를 매개하는 '쾌감 경로'를 저해하도록 전뇌내측속을 조정하는데 유용할 수 있는 의약을 제공한다. 문헌[씨.케이. 에릭슨(C.K. Erickson), Alcohol & Alcoholism, 31 Sup. 1, pp 5-11 (1996)]을 참조하시오.

의존성 유발 물질의 사용 중지 및 중단에 따른 질환을 치료하는데 있어서 상기 화합물의 유효성은 하기한 바와 같은 연구에 의해 지지될 수 있다.

I. 청각 경악(驚愕) 반응

수컷 롱 에반스(Long Evans) 래트 (할란 스프라그 다울리(Harlan Sprague Dawley))를 12시간 주야 주기로 제어된 환경에서 개별적으로 수용하였다. 래트를 사료와 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 모든 처리군은 8 내지 10마리의 래트를 포함한다.

래트를 할로탄으로 마취시키고, 알제트(Alzet) 삼투 미니펌프 (앨자 코오퍼레이션(Alza Corporation, 캘리포니아주 팔로 알토 소재))를 피하 이식하였다. 오피오이드와 같은 의존성 유발 물질을 식염수에 용해시켜 제공하였다. 펌프에 오피오이드 (6㎎/㎏ 기준/일) 또는 적절한 비히클을 채웠다. 펌프 이식 12일 후, 래트를 할로탄으로 마취시키고 펌프를 제거하였다. (본 연구를 또한 마리화나 등과 같은 다른 의존성 유발 물질로 수행하였다.)

청각 경악 반응을 관찰하였다.

각각의 래트의 지각 운동 반응 [청각 경악 반응 (피크 크기, Vmax)]을 샌 디에고 인스트루먼트 (San Diego Instruments, 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 경악실을 이용하여 기록하였다. 경악 기간은 70+/-2 dBA의 배경 소음 수준에서 5분의 적응기 직후 8초 간격으로 25회의 청각 자극 (120+/-3 dBA의 소음, 50 ms 지속 시간)으로 이루어진다. 피크 경악 크기는 각각의 기간에 대해 25회의 자극 모두에 대해 평균된다. 청각 경악 반응은 물질 중단 이후 1 내지 4일에 24시간 간격으로 매일 평가한다.

또한, 원하지 않는 중독성 물질의 복용을 중지하거나, 역 금단 증상을 적게하거나, 남용의 재발 발생을 최소화시키기를 원하는 환자를 돕기 위한 화합물의 유효성은 다음 연구를 이용하여 나타낼 수 있다.

임상 관찰

올란자핀의 안전성과 효능을 평가하기 위해 이중 맹검 다중심 임상 시험을 계획하였다. 환자를 올란자핀 또는 위약에 무작위로 배치하였다. 이 연구의 결과는 올란자핀이 중독성 물질 금단증의 치료에 유용할 수 있음을 제시한다.

올란자핀은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이며, 투여된 실제 투여량은 치료할 질환에 의존한다. 예를 들면, 성인의 치료에서 약 0.25 내지 50㎎/일, 바람직하게는 1 내지 30㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 25㎎/일의 투여량을 사용할 수 있다. 일일 1회의 투여량이 보통 충분하지만, 분할 투여량을 투여할 수도 있다. 중독성 물질의 사용 중지 및 중단에 따른 질환의 치료를 위해, 1 내지 30㎎/일, 바람직하게는 1 내지 20㎎/일의 투여량 범위가 적당하다. 알코올 남용의 치료를 위해, 더 적은 투여량이 더욱 적절할 수 있다. 유사하게, 니코틴 소비의 중지의 치료를 위해, 더 적은 투여량이 더 적절할 수 있다.

본 발명의 바람직한 제형은 활성 성분의 유효량으로서 약 1 내지 약 25㎎ 또는 1 내지 15㎎의 올란자핀을 함유하는 고체 경구 제형이다.

가장 바람직하게는, 고체 경구 제형은 습기와 광으로부터 제형을 보호하는 포장재 내에 담는다. 예를 들면, 적당한 포장재는 호박색의 고밀도 폴리에틸렌병, 호박색의 유리병 및 광을 차단시키는 재료로 제조된 기타 용기를 포함한다. 가장 바람직하게는, 포장은 건조제 팩을 포함할 것이다. 원하는 보호를 제공하고 제품의 안정성을 유지시키기 위해 용기를 알루미늄 호일 발포제로 밀봉시킬 수 있다.

올란자핀은 보통 경구 또는 주사 투여될 것이며, 이 목적을 위해 일반적으로 제약 조성물 형태로 사용된다.

따라서, 활성 성분으로서 올란자핀을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 제약 조성물을 제조하기 위한 종래의 기법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐제, 사세제, 페이퍼제 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체내에 담을 것이다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 성분을 과립 고체 용기, 예를 들면, 사세제에 흡수시킬 수 있다. 적합한 담체의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필-히드록시-벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 광유이다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우 환자에게 투여된 후 활성 성분을 신속, 지속 또는 지연 방출시키도록 제형화시킬 수 있다.

투여 방법에 따라, 중추 신경계 질환 치료용 조성물을 정제, 캡슐제, 비경구 투여용 주사액제, 경피 전달용 젤제 또는 현탁액제, 경구 투여용 현탁액제 또는 엘릭서제, 또는 좌제로 제형화시킬 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 각각 0.25 내지 25㎎, 더 일반적으로 1 내지 25㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화시킬 수 있다.

본 발명을 위한 재료는 구입할 수 있거나 당업계의 기술자에게 공지된 많은 절차에 의해 제조할 수 있다. 올란자핀은 그 전문을 본원에 참고로 인용한 채크라바르티(Chakrabarti)의 미국 특허 제5,229,382호('382)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 하기 제조예는 특히 바람직한 II형 올란자핀 동질이상체의 제조 방법을 예시한다.

화합물의 특성화 방법은 예를 들면, x-선 분말 패턴 분석, 열중량 분석(TGA), 시차 스캐닝 열량 분석(DSC), 물에 대한 적정 분석 및 용매 함량에 대한 H¹-NMR 분석을 포함한다.

하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

제조예 1

기술 등급 올란자핀

적당한 3경 플라스크에 하기 재료들을 첨가하였다:

디메틸술폭시드 (분석용) : 6 용적

중간체 1 : 75g

N-메틸피페라진 (시약) : 6 당량

중간체 1은 당업계의 숙련인에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간체 1의 제조 방법은 '382 특허에 교시되어 있다.

반응 중에 형성되는 암모니아를 제거하기 위해 표면하 질소 살포 라인(sparge line)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 전체 반응 동안 이 온도에서 유지하였다. ≤5%의 중간체 1이 반응되지 않고 남을 때까지 HPLC로 반응을 추적하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 20℃로 서서히 냉각시켰다 (약 2시간). 이어서, 반응 혼합물을 적절한 3경 둥근 바닥 플라스크 및 수조에 옮겼다. 이 용액에 10 용적의 시약 등급 메탄올을 교반하면서 첨가하고, 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 3 용적의 물을 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 냉 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 진공에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 기술 등급의 올란자핀으로 확인되었다. 수율: 76.7%, 효능: 98.1%.

제조예 2

II형 올란자핀 동질이상체

기술 등급 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 270g 시료를 무수 에틸 아세테이트 (2.7ℓ) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 76℃로 가열하고 76℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 생성물을 진공 여과를 이용하여 단리하였다. 생성물은 x-선 분말 분석을 이용하여 II형으로서 확인되었다. 수율: 197g.

II형을 제조하기 위해 상기 설명한 방법으로 ≥97%의 효능, <0.5%의 총 관련 물질 및 >73%의 단리 수율을 갖는 제약학적으로 우수한 제품을 제공한다.

실시예 1

일부의 히드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 과립화용 용액을 형성하였다. 초미세 등급인 나머지 히드록시프로필 셀룰로스 (총 4.0% w/w 최종 정제 중량)를 고전단 과립기내에서 올란자핀 (1.18% w/w), 락토스 (79.32% w/w) 및 일부의 크로스포비돈 (5% w/w)과 혼합하였다. 모든 성분들은 첨가하기 전에 보호 체질하고 과립기내에서 건조 배합시켰다. 이어서, 이 혼합물을 고전단 과립기내에서 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 사용하여 과립화시켰다. 과립을 표준 방법을 이용하여 습식으로 크기별 분류하였다. 이어서, 습윤 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고 크기별 분류하였다. 이어서, 이 물질을 텀블 빈(tumble bin) 혼합기에 첨가하였다.

미세결정성 셀룰로스(과립) (10% w/w), 스테아르산마그네슘 (0.5% w/w) 및 나머지 크로스포비돈으로 이루어진 전개 분말을 크기별로 분류된 과립에 첨가하였다. 혼합물을 배합하고 정제 압축 장치 상에서 적절한 기구로 압축시켰다.

서브코팅:

히드록시프로필 메틸셀룰로스(10% w/w)를 정제수와 혼합하여 용액을 형성하였다. 코어 정제를 대략 동일한 부분으로 나누고, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액으로 분무 코팅하였다. 이 조작은 천공된 코팅 팬에서 수행하였다.

코어 정제의 코팅:

착색 혼합물 백색 (히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80 및 이산화티탄)을 정제수와 혼합하여 코팅 현탁액을 형성하였다. 서브코팅된 정제를 대략 동일한 부분으로 나누고, 상기 설명한 코팅 현탁액으로 분무 코팅하였다. 이 조작은 천공된 코팅 팬에서 수행하였다.

코팅된 정제에 카르나우바 왁스를 가볍게 살포하고, 적절한 확인물을 새겼다.

Claims

올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 물질 남용의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 물질 남용의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 물질 남용이 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물에 대한 신체적 의존성인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 신체적 의존성이 오피오이드에 대한 것인 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

제 2 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 신체적 또는 정신적 중독성 물질의 사용 중지 및 중단에 의해 야기되는 반응 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 상태의 치료 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 반응이 물질 금단증인 방법.

제 7 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

제 7 항에 있어서, 상기 유효량이 약 1㎎ 내지 약 25㎎/일인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 유효량이 약 1㎎ 내지 약 20㎎/일인 방법.
올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 물질 남용의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 물질 남용의 치료 방법.
올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을, 신체적 또는 정신적 중독성인 물질의 남용 중단 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 중독성 물질의 남용 중단을 원하는 환자를 돕는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 물질 남용이 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물에 대한 신체적 의존성인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 화합물이 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 신체적 의존성이 오피오이드에 대한 것인 방법.

제 16 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 정신, 사고 또는 기분 전환 물질의 남용 중단 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 물질의 남용 중단을 원하는 환자를 돕는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 알코올인 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 니코틴인 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 코카인, 오피오이드 및 암페타민으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물인 방법.
올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 신체적 또는 정신적 중독성의 정신, 사고 또는 기분 전환 물질로부터의 역 금단 효과 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 역 금단 효과를 완화시키는 방법.
제 23 항에 있어서, 상기 물질이 신체적 중독성 물질인 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 알코올인 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 니코틴인 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물인 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 정신, 사고 또는 기분 전환 물질이 코카인, 오피오이드 및 암페타민으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물인 방법.
올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 정신, 사고 또는 기분 전환 물질에 신체적으로 중독된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 물질 남용의 재발 빈도를 최소화시키는 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 남용 물질이 오피오이드, 불안완화제 및 수면제, 코카인, 사이키델릭제, 마리화나, 암페타민, 환각제, 펜시클리딘 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물인 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 남용 물질이 알코올인 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 남용 물질이 니코틴인 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 포유동물이 지난 2년 내에 정신, 사고 또는 기분 전환 물질에 신체적으로 중독된 방법.
올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 알코올 남용의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 남용의 치료 방법.
제 34 항에 있어서, 상기 알코올 남용이 알코올에 대한 신체적 의존성인 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 알코올에 대한 신체적 의존성이 알코올 중독증인 방법.

제 34 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

제 35 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 알코올 남용의 중지 및 중단에 기인하는 반응 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 반응 상태의 치료 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 반응이 알코올 금단증인 방법.

제 39 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.

제 39 항에 있어서, 상기 유효량이 약 1㎎ 내지 약 25㎎/일인 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 유효량이 약 1㎎ 내지 약 20㎎/일인 방법.
물질 남용의 재발 빈도를 최소화하는데 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
정신, 사고 또는 기분 전환 물질의 남용 중단을 원하는 환자를 돕는데 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
알코올 남용의 중지 및 중단으로 인한 반응 상태의 치료에 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
알코올 남용 치료에 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
신체적 또는 정신적 중독성의 정신, 사고 또는 기분 전환 물질로부터의 역 금단 효과를 완화시키는데 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
신체적 또는 정신적 중독성 물질의 사용 중지 및 중단에 따른 반응 상태의 치료에 사용하기 위한 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.