JP2002530339A - ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法 - Google Patents
２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒトの精神病の治療に２−ヒドロキシメチルオランザピンを利用する方法及び組成物が開示される。２−ヒドロキシメチルオランザピンはオランザピンよりも薬物−薬物相互作用を示す不都合が少なくそしてオランザピンよりもより予測可能な投与計画を可能とする。２−ヒドロキシメチルオランザピンは急性躁病、軽度の不安状態、不安障害、精神分裂症、双極性障害、多動性注意欠陥障害、自閉性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎の治療にも有用である。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は精神病、急性躁病、軽度の不安状態、精神分裂症、双極性障害、自閉
性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害
及び真菌性皮膚炎を治療する方法に関する。
性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害
及び真菌性皮膚炎を治療する方法に関する。
【０００２】 発明の背景 オランザピンＩは経口的に活性な、強力な抗精神薬である。
【０００３】
【外１】
【０００４】 オランザピンはイーライ・リリー社から Zyprexa（登録商標）として市販されて
いる。文献によれば、オランザピンの抗精神効果は、ドーパミンＤ2 受容体の遮
断及び５−ＨＴ拮抗作用に帰せられる。
いる。文献によれば、オランザピンの抗精神効果は、ドーパミンＤ2 受容体の遮
断及び５−ＨＴ拮抗作用に帰せられる。
【０００５】 オランザピンの主要な血清代謝物の一つは２−ヒドロキシメチルオランザピン
IIであり、チオフェン環の２−位のメチル基の酸化により形成される。IIの化学
名は４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−２−メタノールであり、以下には２−ヒドロキシメチルオランザ
ピンと呼ばれる。
IIであり、チオフェン環の２−位のメチル基の酸化により形成される。IIの化学
名は４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−２−メタノールであり、以下には２−ヒドロキシメチルオランザ
ピンと呼ばれる。
【０００６】
【外２】
【０００７】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンの生成はＰ４５０系の酵素により肝臓で起
こる。２−ヒドロキシメチルオランザピンはチトクロームＰ４５０・２Ｄ６（Ｃ
ＹＰ２Ｄ６）により形成される。ＣＹＰ２Ｄ６はヒト集団で多型的に発現される
。この突然変異対立遺伝子は劣性を構成する。この突然変異のホモ接合体保持者
はＣＹＰ２Ｄ６を完全に欠き、不良代謝者と呼ばれる。「正常な」対立遺伝子の
ホモ接合及びヘテロ接合の人は強代謝者である。用量計画の変動性から生ずる問
題に加えて、ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物と、多様な抗不整脈薬、β−ア
ドレナリン受容体遮断薬及び三環系抗うつ薬などのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤とを臨床
使用すると、オランザピンの代謝が阻害されうる。
こる。２−ヒドロキシメチルオランザピンはチトクロームＰ４５０・２Ｄ６（Ｃ
ＹＰ２Ｄ６）により形成される。ＣＹＰ２Ｄ６はヒト集団で多型的に発現される
。この突然変異対立遺伝子は劣性を構成する。この突然変異のホモ接合体保持者
はＣＹＰ２Ｄ６を完全に欠き、不良代謝者と呼ばれる。「正常な」対立遺伝子の
ホモ接合及びヘテロ接合の人は強代謝者である。用量計画の変動性から生ずる問
題に加えて、ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される薬物と、多様な抗不整脈薬、β−ア
ドレナリン受容体遮断薬及び三環系抗うつ薬などのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤とを臨床
使用すると、オランザピンの代謝が阻害されうる。
【０００８】 従って、患者集団においてより予測可能な用量計画を可能とし且つ薬物−薬物
相互作用の機会を減少させる化合物であって、オランザピンの長所を持つものを
発見することが望まれている。
相互作用の機会を減少させる化合物であって、オランザピンの長所を持つものを
発見することが望まれている。
【０００９】 発明の概要 本発明は精神病、急性躁病、軽度の不安状態、不安障害、精神分裂症、双極性
障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、過剰攻撃、物質乱用
、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療する
ための２−ヒドロキシメチルオランザピンの使用に関する。この化合物はこの有
効な治療を提供する一方、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく
且つその程度も軽く、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少
なく、そして用量計画の予測可能性がオランザピンよりも大きい。
障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、過剰攻撃、物質乱用
、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療する
ための２−ヒドロキシメチルオランザピンの使用に関する。この化合物はこの有
効な治療を提供する一方、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく
且つその程度も軽く、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少
なく、そして用量計画の予測可能性がオランザピンよりも大きい。
【００１０】 本発明は２−ヒドロキシメチルオランザピンを含む医薬組成物にも関する。一
つの実施態様では、該医薬組成物には、２−ヒドロキシメチルオランザピンを含
む錠剤又はカプセルなどの固体の単位投与剤形が含まれる。
つの実施態様では、該医薬組成物には、２−ヒドロキシメチルオランザピンを含
む錠剤又はカプセルなどの固体の単位投与剤形が含まれる。
【００１１】 発明の詳細な説明 本発明の組成物及び方法の活性化合物は２−ヒドロキシメチルオランザピンで
ある。それはカリガロら〔Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30 (1997)〕に
よって記述されたようにして調製しうる。この文献の開示は参照により本明細書
にインコーポレートされる。カリガロは「全ての代謝物はオランザピンよりも活
性が有意に小さいことをデータが証明する。従って、これらの物質がその親化合
物の全体としての薬理学的特性に寄与することはありそうにない。」と結論する
。ギャラシス〔 Annual Reports in Medicinal Chemistry 32, 313 (1997) 〕も
オランザピンの「１０種の代謝産物は不活性である」と述べる。カンドら〔 The
Annals of Pharmacotherapy, 31, 1325-1334 (1997)〕は、その代謝物類が「観
察された濃度では抗精神活性を欠いている」と報告する。
ある。それはカリガロら〔Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30 (1997)〕に
よって記述されたようにして調製しうる。この文献の開示は参照により本明細書
にインコーポレートされる。カリガロは「全ての代謝物はオランザピンよりも活
性が有意に小さいことをデータが証明する。従って、これらの物質がその親化合
物の全体としての薬理学的特性に寄与することはありそうにない。」と結論する
。ギャラシス〔 Annual Reports in Medicinal Chemistry 32, 313 (1997) 〕も
オランザピンの「１０種の代謝産物は不活性である」と述べる。カンドら〔 The
Annals of Pharmacotherapy, 31, 1325-1334 (1997)〕は、その代謝物類が「観
察された濃度では抗精神活性を欠いている」と報告する。
【００１２】 今や、２−ヒドロキシメチルオランザピンが急性躁病及び精神分裂症などの精
神病、軽度の不安状態、不安障害、双極性障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障
害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び
真菌性皮膚炎を治療するための優れた薬剤であることが発見された。とりわけ、
本発明の方法及び組成物はこのような状態を患う人を治療するために使用しうる
。２−ヒドロキシメチルオランザピンはこの有効な治療を提供する一方、それは
重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく且つその程度も軽く、薬物
−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく、そして用量計画の予
測可能性がオランザピンよりも大きい。
神病、軽度の不安状態、不安障害、双極性障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障
害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び
真菌性皮膚炎を治療するための優れた薬剤であることが発見された。とりわけ、
本発明の方法及び組成物はこのような状態を患う人を治療するために使用しうる
。２−ヒドロキシメチルオランザピンはこの有効な治療を提供する一方、それは
重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく且つその程度も軽く、薬物
−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく、そして用量計画の予
測可能性がオランザピンよりも大きい。
【００１３】 オランザピンの害作用には、体位低血圧症、便秘、口腔乾燥、体重増加、めま
い、急速心拍、人格障害、及び静座不能が含まれる。オランザピンの他の副作用
には、頻拍、不整脈拍、発汗、不整脈、流感症候群、悪心、嘔吐、血尿、子宮出
血、尿失禁、腹痛、月経前症候群、傾眠、興奮、不眠症、神経質、頭痛、呼吸困
難、振せん、ミオグロブリン尿症（横紋筋融解症）、薬物誘導振せん麻痺、弱視
、及び無力症が含まれる。
い、急速心拍、人格障害、及び静座不能が含まれる。オランザピンの他の副作用
には、頻拍、不整脈拍、発汗、不整脈、流感症候群、悪心、嘔吐、血尿、子宮出
血、尿失禁、腹痛、月経前症候群、傾眠、興奮、不眠症、神経質、頭痛、呼吸困
難、振せん、ミオグロブリン尿症（横紋筋融解症）、薬物誘導振せん麻痺、弱視
、及び無力症が含まれる。
【００１４】 本発明は精神病の治療を必要とする人に２−ヒドロキシメチルオランザピン又
は薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含む、精神病を治療する
方法であって、該量がその精神状態の症状を緩和するのに充分なものである方法
を包含する。人で特に利益のある精神状態としては、ＡＤＨＤ、精神分裂症及び
急性躁病が挙げられるが、これらに限定されない。
は薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含む、精神病を治療する
方法であって、該量がその精神状態の症状を緩和するのに充分なものである方法
を包含する。人で特に利益のある精神状態としては、ＡＤＨＤ、精神分裂症及び
急性躁病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】 本発明は薬学的に許容しうる経口投与用の担体と２−ヒドロキシメチルオラン
ザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む経口組成物をも包含
する。この組成物は錠剤又はカプセルの剤形であることが好ましく、その錠剤又
はカプセル中の２−ヒドロキシメチルオランザピンの量は約１〜１５０ｍｇであ
ることが好ましい。
ザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む経口組成物をも包含
する。この組成物は錠剤又はカプセルの剤形であることが好ましく、その錠剤又
はカプセル中の２−ヒドロキシメチルオランザピンの量は約１〜１５０ｍｇであ
ることが好ましい。
【００１６】 本発明の医薬組成物は、治療上有効量の２−ヒドロキシメチルオランザピン又
は薬学的に許容しうるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容しうる担体に加え
て、選択的なセロトニン再吸収阻害剤の治療上有効量をも含みうる。選択的なセ
ロトニン再吸収阻害剤としては、パロキセチン（ PAXIL（登録商標))、フルオキ
セチン（ PROZAC(登録商標))、セルタリン（ ZOLOFT ( 登録商標))、フルボキサ
ミン（ LUVOX (登録商標))、ベンラファクシン（ EFFEXOR (登録商標))、及びネ
ファゾドン( SERZONE(登録商標))並びにこれらの化合物のいずれかの光学的に純
粋な異性体又は代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。
は薬学的に許容しうるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容しうる担体に加え
て、選択的なセロトニン再吸収阻害剤の治療上有効量をも含みうる。選択的なセ
ロトニン再吸収阻害剤としては、パロキセチン（ PAXIL（登録商標))、フルオキ
セチン（ PROZAC(登録商標))、セルタリン（ ZOLOFT ( 登録商標))、フルボキサ
ミン（ LUVOX (登録商標))、ベンラファクシン（ EFFEXOR (登録商標))、及びネ
ファゾドン( SERZONE(登録商標))並びにこれらの化合物のいずれかの光学的に純
粋な異性体又は代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】 本発明は双極性障害、不安障害、チック障害、自閉性障害、過剰攻撃、ＡＤＨ
Ｄ、物質乱用、及び抑鬱の徴候及び症状を治療する方法、及びこれらのいずれか
により惹起され又は寄与される状態を治療する方法をさらに包含する。この方法
はこのような治療を必要とする人に２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学
的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の状態
の症状を緩和するのに充分な量である。
Ｄ、物質乱用、及び抑鬱の徴候及び症状を治療する方法、及びこれらのいずれか
により惹起され又は寄与される状態を治療する方法をさらに包含する。この方法
はこのような治療を必要とする人に２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学
的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の状態
の症状を緩和するのに充分な量である。
【００１８】 本発明は真菌性皮膚炎及び機能性腸障害を治療する方法をさらに包含する。こ
の方法はこのような治療を必要とする人に２−ヒドロキシメチルオランザピン又
は薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、且つこの量がその
特定の状態の症状を緩和するのに充分なものである。
の方法はこのような治療を必要とする人に２−ヒドロキシメチルオランザピン又
は薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、且つこの量がその
特定の状態の症状を緩和するのに充分なものである。
【００１９】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンを利用すると、結果として用量予測性の向
上及び治療指数の改善が得られる。とりわけ、２−ヒドロキシメチルオランザピ
ンはいわゆる強代謝者と不良代謝者の間の患者集団における変動がオランザピン
よりも小さいことを示す。２−ヒドロキシメチルオランザピンは、オランザピン
の投与と関連する有害な心臓事象を最小にし又は回避しつつ、種々の状態又は障
害を治療するためにも用いられうる。さらに、２−ヒドロキシメチルオランザピ
ンは、肝臓機能に対する如何なる影響（例えば、肝臓の酵素異常）をも最小にし
又は回避しつつ、種々の状態又は障害を治療するために投与することができる。
上及び治療指数の改善が得られる。とりわけ、２−ヒドロキシメチルオランザピ
ンはいわゆる強代謝者と不良代謝者の間の患者集団における変動がオランザピン
よりも小さいことを示す。２−ヒドロキシメチルオランザピンは、オランザピン
の投与と関連する有害な心臓事象を最小にし又は回避しつつ、種々の状態又は障
害を治療するためにも用いられうる。さらに、２−ヒドロキシメチルオランザピ
ンは、肝臓機能に対する如何なる影響（例えば、肝臓の酵素異常）をも最小にし
又は回避しつつ、種々の状態又は障害を治療するために投与することができる。
【００２０】 本明細書で用いるとき用語「精神状態」とは、精神病の又は精神病の特性と関
連がある病理学的精神状態を意味する。このような状態には、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ
，即ち「改訂精神障害の診断的及び統計的マニュアル」第４版（１９９４年）で
特性決定された、精神分裂症及び急性躁症などの精神障害が含まれるが、これら
に限定されない。このＤＳＭ−ＩＶ−Ｒはアメリカ学会の命名法及び統計に関す
るタスクフォースにより作成され、診断のカテゴリーの明解な記述を提供する。
熟練した技術者は病理学的精神状態に対する別の命名法、疾病分類学、及び分類
系があること、そしてこれらの系が医学的科学的進歩と共に発展することを認識
するはずである。
連がある病理学的精神状態を意味する。このような状態には、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ
，即ち「改訂精神障害の診断的及び統計的マニュアル」第４版（１９９４年）で
特性決定された、精神分裂症及び急性躁症などの精神障害が含まれるが、これら
に限定されない。このＤＳＭ−ＩＶ−Ｒはアメリカ学会の命名法及び統計に関す
るタスクフォースにより作成され、診断のカテゴリーの明解な記述を提供する。
熟練した技術者は病理学的精神状態に対する別の命名法、疾病分類学、及び分類
系があること、そしてこれらの系が医学的科学的進歩と共に発展することを認識
するはずである。
【００２１】 本明細書で用いるとき用語「双極性障害」とは、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒのカテゴリ
ー296.xxに双極性障害として特徴付けられている状態を指し、双極性障害Ｉ及び
双極性障害IIの両方を含む。
ー296.xxに双極性障害として特徴付けられている状態を指し、双極性障害Ｉ及び
双極性障害IIの両方を含む。
【００２２】 本明細書で用いるとき用語「自閉性障害」とは、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒのカテゴリ
ー299.xxに自閉性障害として特徴付けられた状態を意味し、299.00、299.80、及
び299.10を含み、299.00が好ましい。
ー299.xxに自閉性障害として特徴付けられた状態を意味し、299.00、299.80、及
び299.10を含み、299.00が好ましい。
【００２３】 用語「不安障害」には、脅迫観念障害、精神活性薬物不安障害、外傷後ストレ
ス障害、広汎性不安障害、不安障害ＮＯＳ、及び器官不安障害が含まれるが、こ
れらに限定されない。
ス障害、広汎性不安障害、不安障害ＮＯＳ、及び器官不安障害が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００２４】 本明細書で用いられるとき用語「物質乱用」とは、望ましくない肉体的及び／
又は精神的薬物依存性を意味する。この用語はコカイン、精神異常発現性薬物、
マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発性薬物、フェンシクリジン、ベンゾジア
ゼピン、アルコール及びニコチンなどの物質への依存性を指す。
又は精神的薬物依存性を意味する。この用語はコカイン、精神異常発現性薬物、
マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発性薬物、フェンシクリジン、ベンゾジア
ゼピン、アルコール及びニコチンなどの物質への依存性を指す。
【００２５】 本明細書で用いられるとき用語「多動性注意欠陥障害」及び「ＡＤＨＤ」とは
、不注意、機能亢進、衝動性、又はこれらの組合せにより特徴付けられる状態又
は障害を意味する。
、不注意、機能亢進、衝動性、又はこれらの組合せにより特徴付けられる状態又
は障害を意味する。
【００２６】 本明細書で用いられるとき用語「過剰攻撃」とは、個人の日常の職務、関係を
妨害する程に過剰な、そして例えば、暴力的自殺が予想される状態での個人の安
全を脅かすような攻撃により特徴付けられる状態を意味する。ここに請求された
方法を用いて治療しうる過剰攻撃は精神病の状態とは無関係であり、薬物又は他
の物質の服用とは直接の関係はない。
妨害する程に過剰な、そして例えば、暴力的自殺が予想される状態での個人の安
全を脅かすような攻撃により特徴付けられる状態を意味する。ここに請求された
方法を用いて治療しうる過剰攻撃は精神病の状態とは無関係であり、薬物又は他
の物質の服用とは直接の関係はない。
【００２７】 チックは、種々の長さの時間にわたって抑えきれずに経験する、突然の、直ぐ
に再発する、無周期の、常同症的運動又は発声である。普通の単純な運動性チッ
クには、目の瞬き、首を動かすこと、肩をすくめること、顔をゆがめること、及
び咳をすることが含まれる。普通の単純な発声チックには、のどの清掃、うなる
こと、鼻をすすること、鼻を鳴らすこと、及び吠えることが含まれる。普通の複
雑運動性チックには、顔のジェスチュア、身繕い動作、ジャンプ、接触、足を踏
みならすこと、及び物体の匂いを嗅ぐことが含まれる。普通の複雑発声チックに
は、脈絡のない言葉又はフレーズの反復、醜語症（社会的に許容されない言葉、
しばしば卑猥な言葉の使用）、言語反復症（自分の音又は言葉を反復すること）
、及び反響音声症（最後に聞いた音、言葉又はフレーズを繰り返すこと）が含ま
れる。本明細書で用いられるとき用語「チック障害」とは、一つ以上の運動性チ
ック及び一つ以上の運動性チックと複数の発声チック、及び複数の発声チックを
特徴とするチック障害を意味する。例としては、一過性チック障害、トゥーレッ
ト障害、クロニック発声チック障害、及びＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに記述されたように
別に特定されていないチック障害が挙げられる。
に再発する、無周期の、常同症的運動又は発声である。普通の単純な運動性チッ
クには、目の瞬き、首を動かすこと、肩をすくめること、顔をゆがめること、及
び咳をすることが含まれる。普通の単純な発声チックには、のどの清掃、うなる
こと、鼻をすすること、鼻を鳴らすこと、及び吠えることが含まれる。普通の複
雑運動性チックには、顔のジェスチュア、身繕い動作、ジャンプ、接触、足を踏
みならすこと、及び物体の匂いを嗅ぐことが含まれる。普通の複雑発声チックに
は、脈絡のない言葉又はフレーズの反復、醜語症（社会的に許容されない言葉、
しばしば卑猥な言葉の使用）、言語反復症（自分の音又は言葉を反復すること）
、及び反響音声症（最後に聞いた音、言葉又はフレーズを繰り返すこと）が含ま
れる。本明細書で用いられるとき用語「チック障害」とは、一つ以上の運動性チ
ック及び一つ以上の運動性チックと複数の発声チック、及び複数の発声チックを
特徴とするチック障害を意味する。例としては、一過性チック障害、トゥーレッ
ト障害、クロニック発声チック障害、及びＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに記述されたように
別に特定されていないチック障害が挙げられる。
【００２８】 「機能性腸障害」という用語は、（１）腹痛又は（２）排便妨害症状（緊急性
、緊張性、不完全排便の感覚、便の変形（堅さ）及び排便頻度及び時間の変更の
）又は（３）鼓脹（膨満）又はそれらの組合せにより現れる機能性胃腸障害を指
す。「機能性腸障害」という用語には、刺激性腸症候群、過剰運動性、イクラシ
ア（ichlasia) 、高張性食道下部括約筋、急性胃炎、便秘、及び刺激性腸症候群
と関連する過剰運動性が含まれるが、これらに限定されない。
、緊張性、不完全排便の感覚、便の変形（堅さ）及び排便頻度及び時間の変更の
）又は（３）鼓脹（膨満）又はそれらの組合せにより現れる機能性胃腸障害を指
す。「機能性腸障害」という用語には、刺激性腸症候群、過剰運動性、イクラシ
ア（ichlasia) 、高張性食道下部括約筋、急性胃炎、便秘、及び刺激性腸症候群
と関連する過剰運動性が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】 本明細書に記載されたとき用語「治療する」には、列挙された状態の予防又は
一旦発生した状態の緩和又は完治が含まれる。
一旦発生した状態の緩和又は完治が含まれる。
【００３０】 病気の急性の処置又は長期にわたる処置における２ーヒドロキシメチルオラン
ザピンの予防的又は治療的用量の大きさは処置すべき状態の重篤度及び投与経路
により変わる。この用量及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重及
び応答に従って変動する。一般に、本明細書に記載の状態に対する２ーヒドロキ
シメチルオランザピンの総一日用量範囲は１回投与又は分割投与で約１ｍｇから
150 ｍｇ までである。患者を処置する場合、治療は低い用量で、おそらく約１
ｍｇで開始し、患者の全身的応答に依存して所望の用量まで増加すべきである。
さらに、子供や６５歳を超える患者及び腎機能又は肝機能に損傷を持つ患者には
、最初低い用量を与え、個体の応答及び血中レベルに基づいて投与することが推
奨される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量
を用いることが必要となることがありうる。さらに、臨床医又は治療医は個々の
患者の応答との関連で何時如何にして治療を中断し、調整し、又は停止すべきか
を知っていることに注意すべきである。
ザピンの予防的又は治療的用量の大きさは処置すべき状態の重篤度及び投与経路
により変わる。この用量及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重及
び応答に従って変動する。一般に、本明細書に記載の状態に対する２ーヒドロキ
シメチルオランザピンの総一日用量範囲は１回投与又は分割投与で約１ｍｇから
150 ｍｇ までである。患者を処置する場合、治療は低い用量で、おそらく約１
ｍｇで開始し、患者の全身的応答に依存して所望の用量まで増加すべきである。
さらに、子供や６５歳を超える患者及び腎機能又は肝機能に損傷を持つ患者には
、最初低い用量を与え、個体の応答及び血中レベルに基づいて投与することが推
奨される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量
を用いることが必要となることがありうる。さらに、臨床医又は治療医は個々の
患者の応答との関連で何時如何にして治療を中断し、調整し、又は停止すべきか
を知っていることに注意すべきである。
【００３１】 ２ーヒドロキシメチルオランザピンの相対活性、効能、及び特異性は、ナイベ
ルグら〔Psychopharmacology 119, 345-348 (1995)〕の方法により動物における
薬理学的研究により求めることができる。このテストは相対活性、効能の評価を
可能とし、特異性の尺度を通じて治療指数の評価を可能とする。使用しうる他の
動物研究としては、条件回避行動、アポモルフィン誘導クライミング、及び５ー
ヒドロキシトリプトファン誘導頭ひきつり行動の遮断を含む研究が挙げられるが
、これらに限定されない。患者集団の中における代謝の相違は人の臨床研究によ
り求めることができるが、時間はかかるがより安価な方法がカーら〔Biochem. P
harmacol. 47, 1969-1979 (1994)〕及びカラムら〔Drug Metab. Dispos. 24, 10
81-1087 (1996)〕の方法により提供される。同様に、薬物ー薬物相互作用の可能
性は臨床的にはリーチら〔Epilepsia 37, 1100-1106 (1996)〕の方法により、ま
たインビトロではカーら〔上掲〕及びターナーとレントン〔Can. J. Physiol. P
harmacol. 67, 582-586 (1989)〕の方法により評価しうる。さらに、２ーヒドロ
キシメチルオランザピンの相対活性、効能、及び特異性は、ドーパミン受容体、
セロトニン受容体、アドレナリン性受容体、及びムスカリン性受容体に関する検
定法を含むがこれらに限定されない種々のインビトロ受容体検定法を用いてテス
トしうる。
ルグら〔Psychopharmacology 119, 345-348 (1995)〕の方法により動物における
薬理学的研究により求めることができる。このテストは相対活性、効能の評価を
可能とし、特異性の尺度を通じて治療指数の評価を可能とする。使用しうる他の
動物研究としては、条件回避行動、アポモルフィン誘導クライミング、及び５ー
ヒドロキシトリプトファン誘導頭ひきつり行動の遮断を含む研究が挙げられるが
、これらに限定されない。患者集団の中における代謝の相違は人の臨床研究によ
り求めることができるが、時間はかかるがより安価な方法がカーら〔Biochem. P
harmacol. 47, 1969-1979 (1994)〕及びカラムら〔Drug Metab. Dispos. 24, 10
81-1087 (1996)〕の方法により提供される。同様に、薬物ー薬物相互作用の可能
性は臨床的にはリーチら〔Epilepsia 37, 1100-1106 (1996)〕の方法により、ま
たインビトロではカーら〔上掲〕及びターナーとレントン〔Can. J. Physiol. P
harmacol. 67, 582-586 (1989)〕の方法により評価しうる。さらに、２ーヒドロ
キシメチルオランザピンの相対活性、効能、及び特異性は、ドーパミン受容体、
セロトニン受容体、アドレナリン性受容体、及びムスカリン性受容体に関する検
定法を含むがこれらに限定されない種々のインビトロ受容体検定法を用いてテス
トしうる。
【００３２】 ２ーヒドロキシメチルオランザピンの有効用量を患者に投与するには、任意の
適切な投与経路を採用することができる。経直腸、経口、非経口（皮下、筋肉内
、静脈内）、経皮などの投与の形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口
投与剤型には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、柔らかい弾
性のあるゼラチンカプセル、などが含まれる。
適切な投与経路を採用することができる。経直腸、経口、非経口（皮下、筋肉内
、静脈内）、経皮などの投与の形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口
投与剤型には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、柔らかい弾
性のあるゼラチンカプセル、などが含まれる。
【００３３】 本発明の医薬組成物は活性成分として２ーヒドロキシメチルオランザピン又は
薬学的に許容しうるその塩を含み、そして薬学的に許容しうる担体、及び任意選
択的に他の治療用成分をも含みうる。好ましい態様では、本発明の医薬組成物は
２ーヒドロキシメチルオランザピンを選択的なセロトニン再吸収阻害剤と組み合
わせで含んでいる。
薬学的に許容しうるその塩を含み、そして薬学的に許容しうる担体、及び任意選
択的に他の治療用成分をも含みうる。好ましい態様では、本発明の医薬組成物は
２ーヒドロキシメチルオランザピンを選択的なセロトニン再吸収阻害剤と組み合
わせで含んでいる。
【００３４】 「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうるその塩」という用語は薬
学的に許容しうる非毒性の酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は塩基性
であるから、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸から調
製されうる。本発明の化合物のための薬学的に許容しうる適切な酸付加塩には、
酢酸、ベンゼンスルホン産（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、
クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（pamoic）、パントテ
ン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる
。
学的に許容しうる非毒性の酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は塩基性
であるから、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸から調
製されうる。本発明の化合物のための薬学的に許容しうる適切な酸付加塩には、
酢酸、ベンゼンスルホン産（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、
クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（pamoic）、パントテ
ン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる
。
【００３５】 本発明の組成物には、懸濁液、溶液、エリキシル又は固体の投与剤型が含まれ
る。澱粉類、糖類、及び微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、
崩壊剤、などの担体は、経口用固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の
場合に適切であり、経口用固体調製物は経口用液体調製物よりも好ましい。２ー
ヒドロキシメチルオランザピンに適切な経口用投与剤型は米国特許第５，２２９
，３８２号及び第５，６０５，８９７号、及びＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１７００
に記述されている。これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされ
る。
る。澱粉類、糖類、及び微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、
崩壊剤、などの担体は、経口用固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の
場合に適切であり、経口用固体調製物は経口用液体調製物よりも好ましい。２ー
ヒドロキシメチルオランザピンに適切な経口用投与剤型は米国特許第５，２２９
，３８２号及び第５，６０５，８９７号、及びＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１７００
に記述されている。これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされ
る。
【００３６】 上述の普通の投与剤型に加え、本発明の化合物は当分野で周知の放出制御製剤
により投与することもできる。直腸投与に適切な組成物は欧州出願６４５１４０
に記述されている。この開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
により投与することもできる。直腸投与に適切な組成物は欧州出願６４５１４０
に記述されている。この開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３７】 経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェー、又は錠剤など
の分離された単位として提供されうる。その単位のそれぞれは、予め定められた
量の該活性成分を、粉末又は顆粒として、または溶液として、又は水溶液、非水
溶液、水中油乳剤若しくは油中水液体乳剤中の懸濁液として含んでいる。このよ
うな組成物は薬学の任意の方法により調製されうるが、全ての方法が一つ以上の
必要成分からなる担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、この組成物は
活性成分と液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方とを均一に且つ
完全に混合し、次いで必要なときはその生産物を所望の剤型に成形することによ
り調製される。
の分離された単位として提供されうる。その単位のそれぞれは、予め定められた
量の該活性成分を、粉末又は顆粒として、または溶液として、又は水溶液、非水
溶液、水中油乳剤若しくは油中水液体乳剤中の懸濁液として含んでいる。このよ
うな組成物は薬学の任意の方法により調製されうるが、全ての方法が一つ以上の
必要成分からなる担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、この組成物は
活性成分と液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方とを均一に且つ
完全に混合し、次いで必要なときはその生産物を所望の剤型に成形することによ
り調製される。
【００３８】 例えば、錠剤は任意選択的に一つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形すること
により調製されうる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒などの自由流動型の活性成
分を、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に
混合して、適当な機械中で圧縮することにより調製されうる。成形された錠剤は
湿らせた粉末の化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械中で成形する
ことにより調製されうる。錠剤又はカプセルはそれぞれ約１ｍｇから約１５０ｍ
ｇまでの活性成分を含むことが望ましい。
により調製されうる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒などの自由流動型の活性成
分を、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に
混合して、適当な機械中で圧縮することにより調製されうる。成形された錠剤は
湿らせた粉末の化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械中で成形する
ことにより調製されうる。錠剤又はカプセルはそれぞれ約１ｍｇから約１５０ｍ
ｇまでの活性成分を含むことが望ましい。
【００３９】 ポリアクリレート Eudragit L ( 登録商標) 及び Eudragit S ( 登録商標) シ
リーズなどの腸溶被覆剤はこの被覆用ポリマーの水性分散剤を用いて適用するこ
とが好ましい。他の強度の錠剤は、賦形剤又はその錠剤の最終重量に対する活性
成分の割合を変えることにより調製されうる。
リーズなどの腸溶被覆剤はこの被覆用ポリマーの水性分散剤を用いて適用するこ
とが好ましい。他の強度の錠剤は、賦形剤又はその錠剤の最終重量に対する活性
成分の割合を変えることにより調製されうる。
【００４０】 別の一実施態様では、経口投与に適する本発明の医薬組成物は、従来の方法（
例えば、エバート， Pharm. Tech., 1 (5): 44-50 (1977)を参照) に従って柔ら
かい弾力姓のあるゼラチンカプセルの単位投与剤型に製剤化されうる。柔らかい
弾力姓のあるゼラチンカプセルは、固いゼラチンカプセルの殻よりも幾らか厚い
、柔らかい、球状のゼラチン殻を持つ。このゼラチンはグリセリン、ソルビトー
ル又は類似のポリオールの添加により可塑性が与えられている。カプセルの殻の
固さはゼラチンの型や可塑剤及び水の量を変えることにより変えることができる
。柔らかいゼラチン殻は黴の成長を防止するため、メチルパラベンやプロピルパ
ラベンやソルビン酸などの保存剤を含みうる。活性成分は、植物油若しくは鉱油
、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類、トリグ
リセリド類、ポリソルベートなどの界面活性剤、又はそれらの組み合わせなどの
適切な液体ビークル若しくは液体担体に溶解又は懸濁させることができる。
例えば、エバート， Pharm. Tech., 1 (5): 44-50 (1977)を参照) に従って柔ら
かい弾力姓のあるゼラチンカプセルの単位投与剤型に製剤化されうる。柔らかい
弾力姓のあるゼラチンカプセルは、固いゼラチンカプセルの殻よりも幾らか厚い
、柔らかい、球状のゼラチン殻を持つ。このゼラチンはグリセリン、ソルビトー
ル又は類似のポリオールの添加により可塑性が与えられている。カプセルの殻の
固さはゼラチンの型や可塑剤及び水の量を変えることにより変えることができる
。柔らかいゼラチン殻は黴の成長を防止するため、メチルパラベンやプロピルパ
ラベンやソルビン酸などの保存剤を含みうる。活性成分は、植物油若しくは鉱油
、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類、トリグ
リセリド類、ポリソルベートなどの界面活性剤、又はそれらの組み合わせなどの
適切な液体ビークル若しくは液体担体に溶解又は懸濁させることができる。
【００４１】 本発明は、本発明の組成物の調製を詳細に述べる下記の実施例を参照して、そ
れらの利用性と共にさらに明らかにする。本発明から逸脱することなく、物質及
び方法の両面で多くの変更がなされうることは当業者に明らかである。
れらの利用性と共にさらに明らかにする。本発明から逸脱することなく、物質及
び方法の両面で多くの変更がなされうることは当業者に明らかである。
【００４２】 実施例 実施例１−２０ｍｇ錠剤
【００４３】
【表１】
【００４４】 実施例１ ２−ヒドロキシメチルオランザピンと二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカル
メロースの第一の部分を添加し、この混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸
マグネシウムを添加し、乾燥混合する。この混合物をローラーコンパクター及び
粉砕機に通す。得られる乾燥顆粒を残りの三つの成分と混合し、錠剤に圧縮する
。
メロースの第一の部分を添加し、この混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸
マグネシウムを添加し、乾燥混合する。この混合物をローラーコンパクター及び
粉砕機に通す。得られる乾燥顆粒を残りの三つの成分と混合し、錠剤に圧縮する
。
【００４５】 実施例２−１０ｍｇ錠剤
【００４６】
【表２】
【００４７】 実施例２ 上記の成分を上記の割合で高剪断ミキサー中で均一な顆粒が生ずるまで良く混
合する。この混合物を真空下４０℃で所望の固さになるまでトレー乾燥する。こ
の顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュより小さくなるまで粉砕し、錠剤
に圧縮する。
合する。この混合物を真空下４０℃で所望の固さになるまでトレー乾燥する。こ
の顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュより小さくなるまで粉砕し、錠剤
に圧縮する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月１９日（２０００．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/15 Ａ６１Ｋ 31/15 31/443 31/443 31/496 31/496 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA53 BB01 CC01 DD27 DD29 DD41 EE16 EE38 4C084 DC50 MA02 MA17 MA21 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA03 ZA12 ZA18 4C086 AA01 BC21 BC56 BC60 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA17 MA21 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA63 MA66 ZA02 ZA03 ZA12 ZA18 4C206 AA01 FA08 FA17 HA08 MA02 MA04 MA37 MA41 MA43 MA55 MA57 MA72 MA75 MA80 MA83 MA86 ZA02 ZA03 ZA12 ZA18
Claims (23)
- 【請求項１】 ヒトに２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学的に許容
しうるその塩の治療上有効量を投与する工程を含む精神病を治療する方法。 - 【請求項２】 精神分裂症が治療されるものである請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 急性躁病が治療されるものである請求項１記載の方法。
- 【請求項４】 軽度の不安状態を治療する方法であって、２−ヒドロキシメ
チルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与す
る工程を含む方法。 - 【請求項５】 双極性障害を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチル
オランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項６】 自閉性障害を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチル
オランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項７】 多動性注意欠陥障害を治療する方法であって、２−ヒドロキ
シメチルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投
与する工程を含む方法。 - 【請求項８】 過剰攻撃を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチルオ
ランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程
を含む方法。 - 【請求項９】 物質乱用を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチルオ
ランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程
を含む方法。 - 【請求項１０】 抑鬱性徴候及び症状を治療する方法であって、２−ヒドロ
キシメチルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに
投与する工程を含む方法。 - 【請求項１１】 チック障害を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチ
ルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する
工程を含む方法。 - 【請求項１２】 機能性腸障害を治療する方法であって、２−ヒドロキシメ
チルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与す
る工程を含む方法。 - 【請求項１３】 真菌性皮膚炎を治療する方法であって、２−ヒドロキシメ
チルオランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与す
る工程を含む方法。 - 【請求項１４】 不安障害を治療する方法であって、２−ヒドロキシメチル
オランザピン又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項１５】 該不安障害が脅迫観念障害、外傷後のストレス障害、精神
活性薬物障害、広汎性不安障害、器官の不安障害、及び不安障害ＮＯＳから成る
群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンが経口的に投与される
ものである、請求項１〜請求項１５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 投与される２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学的
に許容しうるその塩の量が１日当たり約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである請求
項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンが選択的なセロトニン
再吸収阻害剤の治療上有効量と組合せて投与されるものである請求項１〜請求項
１５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１９】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンがパロキセチン (paro
xetine) 、フルオキセチン (fluoxetine) 、セルタリン (sertaline)、フルボキ
サミン (fluvoxamine)、ベンラファクシン (venlafaxine)及びネファゾドン (ne
fazodone) から選ばれる一つの薬物と組み合わせて投与されるものである請求項
１〜請求項１５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２０】 ２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学的に許容しう
るその塩、及び一つ以上の薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項２１】 一錠剤又は一カプセルの剤形中に経口治療用の薬学的に許
容しうる担体及び２−ヒドロキシメチルオランザピン又は薬学的に許容しうるそ
の塩の治療上有効量を含む請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 選択的なセロトニン再吸収阻害剤又は薬学的に許容しうる
その塩の治療上有効量をさらに含む、請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 パロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサ
ミン、ベンラファクシン及びネファゾドンから選択される一つの薬物の治療上有
効量をさらに含む、請求項２０記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10955298P | 1998-11-23 | 1998-11-23 | |
| US60/109,552 | 1998-11-23 | ||
| PCT/US1999/027640 WO2000030648A1 (en) | 1998-11-23 | 1999-11-22 | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002530339A true JP2002530339A (ja) | 2002-09-17 |
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ID=22328269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000583531A Pending JP2002530339A (ja) | 1998-11-23 | 1999-11-22 | ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法 |
Country Status (6)
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